ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΥΣ ΑΔΕΝΑ

Transcript

1 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΥΣ ΑΔΕΝΑ

2 Ο θυρεοειδής αδένας εκκρίνει: α) από τα θυλακιώδη κύτταρα τις ορμόνες θυροξίνη (Τ4) τρι-ιωδο ιωδο-θυρονίνη (Τ3) που ρυθμίζουν τα επίπεδα μεταβολισμού στους ιστούς, απαραίτητα για τη φυσιολογική λειτουργία τους β) από τα ορμόνη τα παραθυλακιώδη κύτταρα την καλσιτονίνη

3 Η έκκριση των ορμονών Τ3 και Τ4 από το θυρεοειδή ελέγχεται μέσω μηχανισμού αρνητικής ανάδρασης (endocrine feedback system) που περιλαμβάνει τον υποθάλαμο και την υπόφυση.

4 Όταν η υπόφυση "αισθανθεί" πτώση των επιπέδων Τ3 και Τ4 στο αίμα αυξάνει την έκκριση της ΤSH διεγείρει το θυρεοειδή αδένα αύξηση του μεγέθους του (υπερτροφία) απελευθέρωση περισσότερης Τ3 και Τ4 στην κυκλοφορία του αίματος.

5 Επομένως, για την καλή λειτουργία του θυρεοειδούς απαιτείται α) φυσιολογική λειτουργία υποθαλάμου - υπόφυσης β) μικρή αλλά σταθερή πρόσληψη ιωδίου καθημερινά και γ) διατήρηση των μηχανισμών σύνθεσης των ορμονών

6 Υπερπαραγωγή των ορμονών Τ3 και Τ4 επιταχύνει το μεταβολισμό Μείωση της παραγωγής των ορμονών Τ3 και Τ4 επιβραδύνει το μεταβολισμό. Και στις δύο περιπτώσεις έχουμε διόγκωση του θυρεοειδούς αδένα και την εμφάνιση βρογχοκήλης (goiter).

7 Lullmann H, Mohr K, Ziegler A, Bieger D. Color Atlas of Pharmacology (1993). Dietary iodine 150 μg/day 1-3 mu/lt stomach I 2 I - GI absorption Extracellular fluids * * T1/2 =3-4 d Υπερθυρεοειδισμός Μυξοίδημα T1/2 =9-10 d T1/2 =1,5 d T1/2 =7 d *

8 Ο θυρεοειδής αδένας δεν είναι μεν ουσιώδης για την ύπαρξη της ζωής, ασκεί όμως ουσιώδη ρόλο στην ανάπτυξη- αύξηση του οργανισμού και στο μεταβολισμό, με συνέπεια υπολειτουργία του (υποθυρεοειδισμός) οδηγεί σε βραδυκαρδία και πνευματική καθυστέρηση (κρετινισμό στα βρέφη), ενώ υπερλειτουργία του (υπερθυρεοειδισμός) οδηγεί σε ταχυκαρδία, αρρυθμίες, απώλεια βάρους και υπερπαραγωγή θερμότητας.

9 Ο θυρεοειδής αδένας είναι μοναδικός ανάμεσα στα ενδοκρινή όργανα εξωκυττάριο τμήμα, ο θυλακώδη αυλός (follicular lumen), όπου αποθηκεύεται η θυρεοσφαιρίνη. πολλαπλά θυλάκια (multiple follicles), τα οποία συνιστούν ένα μονό στρώμα ενδοθηλιακών κυττάρων που περιβάλλει τον αυλό.

10 (Brondy TM, Larner J, Minneman KP, Neu HC. Human Pharmacology (2nd edition, 1994). Iωδιούχα (θυρεοειδή) Ιωδιούχα (πλάσμα) > 100 διέγερση του θυρεοειδούς

11 Θυρεοειδική υπεροξειδάση Οξείδωση ιωδιούχων Ιωδίωση μορίων τυροσίνης πλεόνασμα Ιωδίου (Wolff-Chaikoff effect) (modified from Brondy TM, Larner J, Minneman KP, Neu HC. Human Pharmacology (2nd edition, 1994).

12 Στο αίμα, οι ορμόνες Τ3 και Τ4 συνδέονται με πρωτεϊνες του πλάσματος TBG (Τhyroxine με την TBG hyroxine-βinding με μεγάλη χημική συγγένεια με την τρανσθυρετίνη (ΤΒPA) inding Globulin) (~60 και ασθενέστερα (~60-70%) (Thyroxine-Binding inding PreAlbumin) και την αλβουμίνη.

13 Πρωτεϊνη πλάσματος Ποσοστά σύνδεσης της Τ4 Ποσοστά σύνδεσης της Τ3 ΤΒG 55% 65% αλβουμίνη 10% 35% TBPA 35% -

14 Λίγο πριν την είσοδο στα κύτταρα-στόχους στόχους, οι ορμόνες απελευθερώνονται από τις πρωτεϊνες του πλάσματος και εκεί, στους περιφερειακούς ιστούς, γίνεται η αποϊωδίωση της Τ4 σε Τ3. Ο θυρεοειδής απελευθερώνει κυρίως Τ4. Η ενεργή μορφή όμως είναι η Τ3.

15 (modified from Brondy TM, Larner J, Minneman KP, Neu HC. Human Pharmacology (2nd edition, 1994).

16 Μηχανισμός δράσης - φαρμακολογικές ενέργειες Οι ορμόνες Τ3 και Τ4 δρουν μέσω πυρηνικών υποδοχέων επηρεάζοντας τη μεταγραφή - έκφραση εξειδικευμένων γονιδίων στους ιστούς-στόχους στόχους

17 Τα κλινικά ευρήματα του υπο- και υπερ-θυρεοειδισμού είναι το καθαρό αποτέλεσμα των δράσεων των πρωτεϊνών που κωδικοποιούνται από γονίδια, των οποίων η ρύθμιση της έκφρασης γίνεται μέσω της Τ3

18 κατανομή των υποδοχέων των Τ3 και Τ4 ορμονών σε πολλά όργανα και ιστούς υπόφυση ήπαρ νεφροί καρδιά γραμμωτοί μυς ΓΕΣ πνεύμονες πλειοτροπική δράση

19 Επίσης, οι οι ορμόνες αυτές επηρεάζουν το νευρικό ιστό τους σκελετικούς μυς και τα γεννητικά όργανα και επιδρούν επί του μεταβολισμού φαρμάκων υδατανθράκων λιπών πρωτεϊνών βιταμινών σε αλληλεπίδραση και με άλλες ορμόνες

20 Χορήγηση της Τ4 σηματοδοτεί καταστολή της έκκρισης TSΗ (πιθανά, μέσω μείωσης του αριθμού των υποδοχέων της TRH στην υπόφυση) οπότε ο θυρεοειδής αδένας ανενεργοποιείται υπολειτουργεί παρατηρείται μείωση του μεγέθους του

21 παρόλο που η Τ3 είναι η ενεργή μορφή και απορροφάται καλύτερα από το γαστρεντερικό σωλήνα χορήγηση της Τ4 οδηγεί σε πιο σταθερά επίπεδα της ορμόνης στο αίμα Επειδή η απορρόφηση της Τ4 από άδειο στομάχι είναι καλύτερη, χορηγείται περίπου μισή ώρα πριν το πρόγευμα.

22 Οι ορμόνες Τ3 και Τ4 μεταβολίζονται μέσω του μικροσωμικού συστήματος P-450 φάρμακα που επάγουν το σύστημα αυτό (rifampin, φαινοβαρβιτάλη) επάγουν και το μεταβολισμό των ορμονών αυτών.

23 οξείες και χρόνιες παθολογικές διαταραχές ασιτία οξεία λοίμωξη χρόνιες καρδιοπάθειες πνευμονοπάθειες ηπατίτιδα νεοπλάσματα συνοδεύονται από ανωμαλίες στη μετατροπή της Τ4 σε Τ3

24 Διαγνωστικά tests ( ) ενδοκρινολογικών διαταραχών του θυρεοειδούς αδένα Οι εξαιρετικά χαμηλές τιμές των ελεύθερων ορμονών Τ3 και Τ4 στο πλάσμα σε συνδυασμό με τη σύνδεσή τους με πρωτεϊνες του πλάσματος καθιστούν δύσκολη και περίπλοκη την εργαστηριακή διάγνωση διαταραχών του θυρεοειδούς.

25 ΟλικάΟλικά επίπεδα της Τ4 και Τ3 στον ορό Αλλαγές των επιπέδων των πρωτεϊνών του πλάσματος τροποποιούν την ολική Τ4 και Τ3, αλλά δεν επηρεάζουν τα επίπεδα της ελεύθερης ορμόνης. απαιτείται προσδιορισμός των επιπέδων των ελεύθερων ορμονών

26 TBG

27 Resin T3 uptake value (RT3u( RT3u) Βιοψία Θυρεοειδούς (Fine -needle aspiration, FNA) Δείκτης ελεύθερης θυροξίνης (FTI) Eλεύθερη Τ4 4 (Free( T4) T Ελεύθερη Τ3 (T3-RIA) Επίπεδα TSH στον ορό (Serum TSH) Θυρεοειδικά αντισώματα Επίπεδα θυρεοσφαιρίνης (Tg) στον ορό Πρόσληψη ραδιενεργού ιωδίου (RAIU : Radioactive Iodine Uptake) Υπέρηχοι (Thyroid ultrasound)

28 Ιώδιο και λειτουργία θυρεοειδούς αδένα Για τη φυσιολογική λειτουργία του θυρεοειδούς απαιτείται επαρκής πρόσληψη ιωδίου μέσω της διατροφής ( μg την ημέρα). Aλλιώς, δεν παράγονται φυσιολογικές ποσότητες Τ3 και Τ4, η υπόφυση εκκρίνει περίσσεια TSH αύξηση του μεγέθους του θυρεοειδούς αδένα (βρογχοκήλη, simple or non-toxic goiter).

29 Lullmann H, Mohr K, Ziegler A, Bieger D. Color Atlas of Pharmacology (1993) Ιf an euthyroid goiter has not persisted for too long, increasing the iodine supply (KI tablets) can also be effective in reversing overgrowth of the gland

30 Σε περιοχές (π.χ. Ινδία) με σοβαρή έλλειψη ιωδίου παρατηρούνται περιπτώσεις ενδημικού κρετινισμού (με ή χωρίς βρογχοκήλη) και η μη έγκαιρη διάγνωση και θεραπευτική αντιμετώπισή του οδηγεί σε μη φυσιολογική ανάπτυξη και πνευματική καθυστέρηση. Προσθήκη ιωδίου στο μαγειρικό άλας έχει σχεδόν εξαλείψει τον κρετινισμό.

31 Όζος Κάθε «περιγεγραμμένη» θυρεοειδική διόγκωση συνήθως σκληρότερη από το γύρω παρέγχυμα Δ.Α. Κούτρας, Καθηγητής Πανεπιστημίου Αθηνών: «Pharma Forum Health 2002», ΟΛΠ, Πειραιάς

32 Mη τοξική βρογχοκήλη μη νεοπλασματική Δεν συνοδεύεται από υπερθυρεοειδισμό Θυρεοειδική διόγκωση Διάχυτες (ομοιογενείς) Οζώδεις (ανθεκτικές) Υποχωρούν με κατασταλτική αγωγή (χορήγηση Τ4 ΤSH ) Όχι σε ηλικιωμένους Πολλοί όζοι είναι «αυτόνομοι» Σε μη «αυτόνομους» όζους κατασταλτική αγωγή Απαιτείται αποκλεισμός κακοήθειας Σε κακοήθεια Εγχείρηση, 131 Ι

33 Υπoλειτουργία του θυρεοειδούς αδένα Πρωτοπαθής Υποθυρεοειδισμός Δευτεροπαθής Τριτοπαθής

34 ΜΥΞΟΙΔΗΜΑ Ατροφία-εκφύλιση του θυρεοειδούς η πιό σοβαρή μορφή υποθυρεοειδισμού Μπορεί να προέλθει από θεραπεία με 131 Ι Εγχείρηση Graves ασθένεια Θεωρείται, το τελικό στάδιο της ασθένειας Αντιμετωπίζεται ως επείγον περιστατικό

35 Υπερλειτουργία του θυρεοειδούς αδένα υπερβολική επιτάχυνση του μεταβολισμού με υπερβολική παραγωγή θερμότητας αυξημένη κινητική δραστηριότητα διέγερση του συμπαθητικού συστήματος Μπορεί να παρατηρηθεί μυοπάθεια οστεοπόρωση λόγω αυξημένης απώλειας ασβεστίου

36 Υπερλειτουργία του θυρεοειδούς αδένα δύο κύριες μορφές α) ασθένεια Graves' ' (diffuse( toxic goiter) ή εξόφθαλμος βρογχοκήλη. β) Σε ηλικιωμένα άτομα εμφανίζεται η ασθένεια Plummer (toxic nodular goiter), ), συνήθως ως εξέλιξη μακροχρόνιας τοξικής βρογχοκήλης μη μακροχρόνιας μη (non-toxic goiter)

37 AΥΤΟΑΝΟΣΕΣ ΑΣΘΕΝΕΙΕΣ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΥΣ ΑΔΕΝΑ ΥΠΟΘΥΡΕΟΕΙΔΙΣΜΟΣ ΥΠΕΡΘΥΡΕΟΕΙΔΙΣΜΟΣ Hashimoto s θυρεοειδίτιδα Aτροφική θυρεοειδίτιδα Εξόφθαλμος βρογχοκήλη μείωση μεγέθους του αδένα λόγω εκτεταμένης ίνωσης

38 Στον αυτοάνοσο υποθυρεοειδισμό παραγωγή αντισωμάτων έναντι θυρεοσφαιρίνης (Tg-Ab) θυρεοειδικής υπεροξειδάσης (TPO-Ab)

39 Στααρχικάστάδια Πτώση θυροξίνης (T4) TSH διεγείρει τα εναπομείναντα θυρεοειδικά ενδοθηλιακά κύτταρα υπερπλασία (βρογχοκήλη) παραγωγή επαρκών ποσών θυροξίνης για φυσιολογική λειτουργία. Σε προχωρημένο στάδιο η TSH δεν μπορεί να εξισορροπήσει την κατάσταση και τα επίπεδα της θυροξίνης μειώνονται αρκετά κάτω από τα φυσιολογικά όρια

40 "Αργά" αντανακλαστικά Βρογχοκήλη (Goiter) ΑΥΤΟΑΝΟΣΟΣ ΥΠΟΘΥΡΕΟΕΙΔΙΣΜΟΣ Πληθυσμιακή Κατανομή: 1% στις γυναίκες, 0.1% στους άνδρες Ενδείξεις Ψυχρό-ξηρό δέρμα Παχυσαρκία Διάχυτη απώλεια μαλλιών Βραδυκαρδία

41 Συμπτώματα "Φτωχή" όρεξη αλλά ΑΥΞΗΣΗ βάρους Ξηρότητα δέρματος και μαλλιών Λιπογένεση υπερχοληστεριναιμία Δυσκοιλιότητα Μεταβολές εμμήνου ρύσεως Απώλεια ενέργειας Κατάθλιψη Αίσθημα "ψύχους"

42 Διάγνωση TSH ελεύθερη Τ4 Τ3 (μπορεί και φυσιολογική τιμή) Αντισώματα έναντι θυρεοσφαιρίνης (TG) και υπεροξειδάσης του θυρεοειδούς (TPO) Μπορεί το Ι 2 Παράγοντες κινδύνου α) επίπεδα ιωδίου στη διατροφή β) εγκυμοσύνη γ) βακτηριακές ή ιϊκές λοιμώξεις απαραίτητο για την «αναγνώρηση» των «επιτοπίων» απόταβήτ κύτταρα

43 ΕΞΟΦΘΑΛΜΟΣ ΒΡΟΓΧΟΚΗΛΗ Ενδείξεις Θερμές- ιδρωμένες παλάμες Αδυνάτισμα (λιπόλυση) Ταχυκαρδία Διάχυτη Βρογχοκήλη (Diffuse Goiter) Συμπτώματα "Αυξημένη" όρεξη και ΜΕΙΩΣΗ βάρους Ευερεθιστότητα Αίσθημα "θερμότητας" - αυξημένη έκκριση ιδρώτα Αυξημένοι παλμοί Μεταβολές εμμήνου ρύσεως (ολιγομηνόρροια) Τρέμουλο

44 Lullmann H, Mohr K, Ziegler A, Bieger D. Color Atlas of Pharmacology (1993) Στην εξόφθαλμο βρογχοκήλη ηπαραγωγή διεγερτικών του υποδοχέα TSH αντισωμάτων (TSH Receptor-Ab) επάγει την υπερθυρεοειδική κατάσταση TSH από την υπόφυση βρογχοκήλη ως αποτέλεσμα υπερτροφίας και υπερπλασίας των θυρεοειδικών ενδοθηλιακών κυττάρων

45 OΦΘΑΛΜΟΠΑΘΕΙΑ, σε ένα ποσοστό ~60% των ασθενών με φλεγμονή διόγκωση στην περιοχή γύρω από το μάτι διπλωπία μειωμένη όραση σε ένα 5% αυτών εμφανίζεται σε πολύ σοβαρή μορφή αυξημένη θνησιμότητα λόγω παραμόρφωσης οπτικών σημάτων συμπίεσης του οπτικού νεύρου από τους διογκωμένους μυς που το περιβάλλουν

46 Α-Ι Κανελλόπουλος, ΙΑΤΡΙΚΑ, 25/6/2002

47 Διάγνωση ελεύθερη Τ3 και Τ4 TSH Αντισώματα έναντι TG και TPO σε 75% των πασχόντων Αντισώματα έναντι του υποδοχέα TSH σε 95% των πασχόντων. Παράγοντες κινδύνου: α) επίπεδα ιωδίου στη διατροφή β) εγκυμοσύνη γ) ορμόνες φύλου δ) stress ε) μολύνσεις Κορτιζόνη αδρεναλίνη επηρεάζουν παραγωγή αντισωμάτων

48 10% του πληθυσμού έχει τη γενετική προδιάθεση για να αναπτύξει εξόφθαλμο βρογχοκήλη Μόνο το 1 / 10 θα αναπτύξει τελικά την ασθένεια ΣΥΜΜΕΤΟΧΗ περιβαλλοντικών παραγόντων

49 Σκευάσματα θυρεοειδών ορμονών. α) προϊόντα ζωϊκής προέλευσης (αποξηραμένος θυρεοειδής, θυρεοσφαιρίνη, τα οποία δεν χρησιμοποιούνται πλέον). Θυρεοειδής: αποτελεί αποξηραμένο και κονιοποιημένο θυρεοειδή αδένα από διάφορα ζώα (πρόβατα, μόσχο, χοίρο) β) συνθετικά, όπως: Νατριούχος λεβοθυροξίνη: Αποτελεί συνθετικό άλας της λεβοθυροξίνης υπό μορφή δισκίων και ενέσιμου διαλύματος (THYRORMONE, THYRO-4, Levo Levo-THYROXIN) Νατριούχος λιοθυρονίνη (T3R): Κυρίως σε περιπτώσεις μυξοιδηματικού κώματος Liotrix: Μίγμα των συνθετικών ορμονών Τ3 και Τ4 σε αναλογία 4 : 1

50 Α. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΥΠΟΘΥΡΕΟΕΙΔΙΣΜΟΥ λεβοθυροξίνη (T4) μια φορά την ημέρα, λόγω του μεγάλου χρόνου ημιζωής (7 ημέρες). Καλύτερα να δίνεται το πρωϊ, για να αποφεύγεται η αϋπνία όταν χορηγείται το βράδυ. Σταθερά επίπεδα ορμόνης επιτυγχάνονται σε 6-8 εβδομάδες. Χορηγείται για μια ζωή, μια και διακοπή του φαρμάκου θα οδηγήσει σε υποτροπή.

51 1:4.000 μωρά συγγενή υποθυρεοειδισμό χωρίς θεραπευτική αντιμετώπιση Απώλεια 3-5 IQ / μήνα!!! Επειδή υπάρχει κίνδυνος επιπλοκών από το καρδιαγγειακό σύστημα (στηθάγχη, έμφραγμα του μυοκαρδίου) λόγω της ταχείας ενεργοποίησης του μεταβολισμού, ΠΡΕΠΕΙ ο υποθυρεοειδισμός να "διορθωθεί" σταδιακά

52 Β. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΥΠΕΡΘΥΡΕΟΕΙΔΙΣΜΟΥ ασθένεια Graves Plummers βρογχοκήλη θυρεοειδίτιδα (φλεγμονή του θυρεοειδούς, με πολύ χαμηλή τιμή RAIU). ).

53 Σκοπός της θεραπευτικής αγωγής η μειωμένη σύνθεση και/ή απελευθέρωση της περίσσειας ορμόνης

54 απομακρύνοντας μέρος του θυρεοειδούς αδένα εμποδίζοντας τη σύνθεση των ορμονών μπλοκάροντας την απελευθέρωση των ορμονών από τα θυλάκια του θυρεοειδούς εμποδίζοντας την αποϊωδίωση της Τ4 σε Τ3 στους περιφερικούς ιστούς.

55 Αντιθυρεοειδικά φάρμακα και μηχανισμός δράσης 2005

56 Χορήγηση Ιωδίου μπορεί Να εμποδίσει πρόκληση Υποθυρεοειδισμού Σε περιοχές με έλλειψη ιωδίου Να προκαλέσει υπερθυρεοειδισμό Σε περιπτώσεις ευθυρεοειδικών ατόμων Σε περιπτώσεις ενδημικής βρογχοκήλης Να αποκαταστήσει ευθυρεοειδισμό Σε υπερθυρεοειδικά άτομα Αναστολή σχηματισμού ιωδο-τυροσινών Να προκαλέσει υποθυρεοειδισμό

57 Βιβλία - Σημειώσεις Mycek MJ, Harvey RA, Champe PC. Pharmacology (2nd edition, 1997) Mechanisms of Disease. An introduction to clinical science (edited by Tomlison S, Heagery AM, Weetman AP) (1997). Brondy TM, Larner J, Minneman KP, Neu HC. Human Pharmacology (2nd edition, 1994). Andreoli TE, Bennett JC, Carpenter CJ, Plum F. Cecil Essentials of Medicine (4nd edition, 1997). Lullmann H, Mohr K, Ziegler A, Bieger D. Color Atlas of Pharmacology (1993). Τσιφτσόγλου Α.Σ., Νιώπας Ι. Σημειώσεις Εφαρμοσμένης Φαρμακολογίας (1992) Goodman and Gilman's. The Pharmacological Basis of Therapeutics (8th edition, 1990) Λ. Παπαδοπούλου: Σημειώσεις Εφαρμοσμένης Φαρμακολογίας και Θεραπευτικής (μέρος Α), Α.Π.Θ.,., 2001 Άρθρα σε διεθνή περιοδικά Brent GA. The Molecular basis of thyroid hormone action. N Eng J Med, 331(13): , 1994