ΠΑΡΑΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΕΣ ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΕΣ ΝΟΣΟΙ ΚΑΙ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ. Νικόλαος Π. Σαµπάνης MD, MSc Επιµελητής Β Νεφρολογίας Γ. Ν.

Transcript

1 ΠΑΡΑΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΕΣ ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΕΣ ΝΟΣΟΙ ΚΑΙ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ Νικόλαος Π. Σαµπάνης MD, MSc Επιµελητής Β Νεφρολογίας Γ. Ν. Έδεσσας

2 ΠΑΡΑΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΕΣ ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΕΣ ΝΟΣΟΙ Σπάνιες παρανεοπλασµατικές εκδηλώσεις του καρκίνου του πνεύµονα Εκδηλώσεις: 1. σπειραµατική µικρο-/ µακροσκοπική αιµατουρία 2. ήπια έως µέτρια λευκωµατουρία 3. νεφρωσικό σύνδροµο 4. νεφριτιδικό σύνδροµο 5. αρτηριακή υπέρταση Χρονικές Συσχετίσεις Ταυτόχρονα µε τη διάγνωση της νεοπλασίας Προηγούνται της διάγνωσης της νεοπλασίας Έπονται της διάγνωσης της νεοπλασίας(σπανιότερα) Paraneoplastic Syndromes and the Kidney, S J Kidney Dis Transpl 2010

3 Μεµβρανώδης Σπειραµατοπάθεια (ΜΝ) Επίπτωση: 10/1,000,000 ανά έτος Η συχνότερη αιτία νεφρωσικού συνδρόµου σε ενήλικες Χαρακτηριστικά Ιστοπαθολογικά Ευρήµατα που οφείλονται σε υποεπιθηλιακές ανοσοεναποθέσεις επακόλουθη πάχυνση της σπειραµατικής βασικής µεµβράνης 30% υφίεται αυτόµατα 30-40% προοδευτική εγκατάσταση ESRD τελικού σταδίου εντός 5-15 ετών 75-80% ιδιοπαθής 20-25% δευτεροπαθής 1. Αυτοάνοσα 2. Λοιµώξεις 3. Φάρµακα 4. Κακοήθειες ΜΝ η συχνότερη παρανεοπλασµατικής αιτιολογίας σπειραµατική νόσος στον καρκίνο του πνεύµονα Daniel Cattran, Primer in Kidney Diseases, 2005

4 Παθοφυσιολογικοί µηχανισµοί Δευτεροπαθούς Μεµβρανώδους Νεφροπάθειας ποδοκύτταρο θυριδωτό ενδοθήλιο σπειραµατική βασική µεµβράνη Beck, Membranous Nephropathy and Malignancy, Sem In Nephr, 2010 Α1. Αυτοαντισώµατα εναντίον νεοπλασµατικών αντιγόνων πανοµοιότυπων µε ποδοκυτταρικά αντιγόνα Α2. Αυτοαντισώµατα εναντίον νεοπλασµατικών αντιγονικών επιτοπίων παρόµοιων των ενδογενών ποδοκυτταρικών αντιγόνων Δηµιουργία ανοσοσυµπλεγµάτων στον υποεπιθηλιακό χώρο

5 Παθοφυσιολογικοί µηχανισµοί Δευτεροπαθούς Μεµβρανώδους Νεφροπάθειας ποδοκύτταρο θυριδωτό ενδοθήλιο σπειραµατική βασική µεµβράνη Beck, Membranous Nephropathy and Malignancy, Sem In Nephr, 2010 Β1. Κυκλοφορούντα ανοσοσυµπλέγµατα διαπερνούν τον σπειραµατικό ηθµό και παγιδεύονται στον υποεπιθηλιακό χώρο Β2. Κυκλοφορούντα νεοπλασµατικά αντιγόνα και αυτοαντισώµατα διαπερνούν ξεχωριστά τον σπειραµατικό ηθµό και σχηµατίζουν ανοσοσυµπλέγµατα στον υποεπιθηλιακό χώρο

6 Παθοφυσιολογικοί µηχανισµοί Δευτεροπαθούς Μεµβρανώδους Νεφροπάθειας ποδοκύτταρο σπειραµατική βασική µεµβράνη θυριδωτό ενδοθήλιο Beck, Membranous Nephropathy and Malignancy, Sem In Nephr, 2010 i. Σχηµατισµός ανοσοσυµπλεγµάτων υπενδοθηλιακά ii. Αποχωρισµός αντιγόνου από αντίσωµα iii. Επανασχηµατισµός ανοσοσυµπλεγµάτων σε υποεπιθηλιακές θέσεις Νεοπλασµατικά αντιγόνα εµφυτεύονται σε υποεπιθηλιακές θέσεις αρχικά και επόµενο στάδια αλληλεπιδρούν µε κυκλοφορούντα αυτοαντισώµατα Υποεπιθηλιακές ανοσοεναποθέσεις: µακρός χρόνος ηµιζωής λόγω της ανεπαρκούς κάθαρσης από τους ενδογενείς ανοσολογικούς µηχανισµούς vs υπενδοθηλιακών ανοσοεναποθέσεων

7 Παθοφυσιολογικοί µηχανισµοί Δευτεροπαθούς Μεµβρανώδους Νεφροπάθειας ποδοκύτταρο θυριδωτό ενδοθήλιο σπειραµατική βασική µεµβράνη Beck, Membranous Nephropathy and Malignancy, Sem In Nephr, 2010 Εξωγενής διαδικασία Λοίµωξη από ογκογόνο ιό ή και διαταραγµένη ανοσιακή απάντηση προϊόντα ογκογονιδίων Νεοπλασία ανεπαρκής ανοσολογική επιτήρηση εκδήλωση αυτοανοσίας Μεµβρανώδης σπειραµατοπάθεια

8 Χρονικές Συσχετίσεις µεταξύ Μεµβρανώδους Σπειραµατοπάθειας και Νεοπλασµάτων 80% ταυτόχρονη διάγνωση µεµβρανώδους νεφροπάθειας και νεοπλασµατικής νόσου ή εντός 12 µηνών από την αρχική διάγνωση της µεµβρανώδους νεφροπάθειας (Β + C) 20% η διάγνωση της νεοπλασίας ακολουθεί τη διάγνωση της µεµβρανώδους νεφροπάθειας (C) ~ 20% η διάγνωση του νεοπλάσµατος προηγείται της εµφάνισης πρωτεϊνουρίας (A) Beck, Membranous Nephropathy and Malignancy, Sem In Nephr, 2010

9 Χρονικές Συσχετίσεις µεταξύ Μεµβρανώδους Σπειραµατοπάθειας και Νεοπλασµάτων Ύφεση και υποτροπή της πρωτεϊνουρίας παράλληλα µε την επιτυχή θεραπευτική αντιµετώπιση του νεοπλάσµατος την επανεµφάνιση του όγκου αντίστοιχα 30% ΜΝ Αυθόρµητη ύφεση της πρωτεϊνουρίας που µπορεί να συµπίπτει µε την επιτυχή θεραπευτική αντιµετώπιση της κακοήθειας Η υποτροπή της πρωτεϊνουρίας µε την επανεµφάνιση της νόσου: το ισχυρότερο διαγνωστικό κριτήριο παρανεοπλασµατικής σπειραµατοπάθειας Beck, Membranous Nephropathy and Malignancy, Sem In Nephr, 2010

10 Χρονικές Συσχετίσεις µεταξύ Μεµβρανώδους Σπειραµατοπάθειας και Νεοπλασµάτων Επιµονή πρωτεϊνουρίας µετά την επιτυχή αντιµετώπιση του όγκου: 1. Παρουσία µόνιµων υπολειµµατικών δοµικών βλαβών του νεφρού 2. Υπολειπόµενος όγκος (smoldering) που συντηρεί µέσω ανοσιακής απάντησης χαµηλού επιπέδου τη διαρκή σπειραµατική βλάβη (D) Υποτροπή όγκου χωρίς επανεµφάνιση πρωτεϊνουρίας: Απώλεια έκφρασης ειδικού νεοπλασµατικού αντιγόνου σχετιζόµενου µε τη σπειραµατοπάθεια µετά την θεραπεία Beck, Membranous Nephropathy and Malignancy, Sem In Nephr, 2010

11 Cellular Response in Membranous Nephropathy Nangaku et al, J Am Soc Nephrol, 2016 Μεµβρανώδης Σπειραµατοπάθεια: Ποδοκυτταρική βλάβη επαγόµενη από την ενεργοποίηση των οδών του συπληρώµατος MAC (Membrane Attack Complex) 1. Ενεργοποίηση πρωτεασών 2. Παραγωγή οξειδωτικών ριζών 3. Ενεργοποίηση οδού προστανοειδών 4. Ενεργοποίηση προφλεγµονωδών κυτοκινών Υποεπιθηλιακές εναποθέσεις δεν προκαλούν φλεγµονώδη απάντηση άµεσα αλλά Επάγουν την ποδοκυτταρική βλάβη διαµέσου εξαρτώµενων από το συµπλήρωµα διαδικασιών

12 Cellular Response in Membranous Nephropathy Δοµική βλάβη DNA απώλεια πολλαπλασιασµού MAC (Membrane Attack Complex) ROS & TGF-β Αγγειοτενσίνη ΙΙ Μείωση VEGF επαγωγή αποπτωτικού θανάτου 1. Απώλεια λειτουργικής και δοµικής ακεραιότητας του σπειραµατικού ηθµού 2. Μαζική πρωτεϊνουρία 3. Προοδευτική έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας

13 Distribution of glomerular IgG subclass deposits in malignancy-associated membranous nephropathy M= Malignancy - MN (n=15) I= Idiopathic MN (n=15) Η ιδιοπαθής µεµβρανώδης θεωρείται IgG4 διαµεσολαβούµενη σπειραµατοπάθεια Στην παρανεοπλασµατική µεµβρανώδη σπειραµατοπάθεια κυριαρχούν οι υποτάξεις IgG1 και IgG2 ανοσοσφαιρινών Η παρουσία τους επιβάλλει ενδελεχή έλεγχο για υποκείµενη κακοήθεια Ohtani et al, Nephrol Dial Transplant, 2004

14 Επιδηµιολογικές συσχετίσεις Μεµβρανώδους Σπειραµατοπάθειας και Καρκίνου του Πνεύµονα Μελέτη παρατήρησης σε 240 ασθενείς µε ΜΝ Ο κίνδυνος εµφάνισης νεοπλασίας σε ασθενείς µε ΜΝ είναι ~10x σε όλες τις ηλικίες και στα δύο φύλα σε σχέση µε τον γενικό πληθυσµό Lefaucheur et al, Kidney International, 2006

15 Επιδηµιολογικές συσχετίσεις Μεµβρανώδους Σπειραµατοπάθειας και Καρκίνου του Πνεύµονα Οι συχνότεροι τύποι νεοπλασιών : αδενοκαρκίνωµα πνεύµονα, βρογχογενές καρκίνωµα πνεύµονα, αδενοκαρκίνωµα προστάτη, νεοπλασίες ΓΕΣ Στατιστικά σηµαντική συσχέτιση (p<0.001) ελάττωσης της βαρύτητας πρωτεϊνουρίας και της κλινικής ύφεσης του νεοπλάσµατος µετά από επιτυχή θεραπεία Lefaucheur et al, Kidney International, 2006

16 Κλινικά και Εργαστηριακά Χαρακτηριστικά ασθενών µε παρανεοπλασµατικής αιτιολογίας ΜΝ 52% ήταν συµπτωµατικοί τη στιγµή της διάγνωσης 48% κλινικά «σιωπηλός» όγκος Οµάδες υψηλού κινδύνου: Ασθενείς µε ηλικία > 65 ετών Ασθενείς µε ιστορικό καπνίσµατος > 20πακετο-έτη Η βαρύτητα της πρωτεϊνουρίας δεν ήταν στατιστικά σηµαντικός παράγοντας Lefaucheur et al, Kidney International, 2006

17 Ιστολογικά Χαρακτηριστικά ασθενών µε παρανεοπλασµατικής αιτιολογίας ΜΝ Η παρουσία > 8 φλεγµονωδών κυττάρων (µονοπυρήνων ή πολυµορφοπυρήνων) αποτελεί χρήσιµο εργαλείο στην αναζήτηση ασθενών µε υποκείµενη κακοήθεια Υποεπιθηλιακές ανοσοεναποθέσεις: εµπεριέχουν νεοπλασµατικά αντιγόνα που πιθανώς επάγουν την απελευθέρωση προφλεγµονωδών κυτοκινών Idiopathic MN Paraneoplastic MN Lefaucheur et al, Kidney International, 2006

18 Επιβίωση ασθενών µε παρανεοπλασµατικής αιτιολογίας Μεµβρανώδη Σπειραµατοπάθεια 66.7% µε παρανεοπλασµατικής αιτιολογίας ΜΝ απεβίωσαν κατά τη διάρκεια του follow up Το αντίστοιχο ποσοστό για εκείνους µε ιδιοπαθή ΜΝ ήταν 8.3% Μέση επιβίωση σε ασθενείς µε παρανεοπλασµατικής αιτιολογίας ΜΝ: 13 µήνες 41.7% παρανεοπλασµατικής αιτιολογίας ΜΝ ανέπτυξαν CKD σταδίου IV Το αντίστοιχο ποσοστό για εκείνους µε ιδιοπαθή ΜΝ ήταν 33% Lefaucheur et al, Kidney International, 2006

19 Μακροχρόνιος Κίνδυνος εµφάνισης Κακοηθών Νεοπλασµάτων σε ασθενείς µε ΜΝ Αναδροµική Μελέτη Παρατήρησης σε 161 ασθενείς µε Μεµβρανώδη Σπειραµατοπάθεια Follow-up περίοδος: 0-15 έτη από την αρχική διάγνωση της ΜΝ Σε 33 ασθενείς διαγνώσθηκε νεοπλασία (21%) Σε 9 από αυτούς η διάγνωση της νεοπλασίας προηγούταν της ΜΝ (~21 µήνες) Σε 24 η διάγνωση της νεοπλασίας έγινε µετά τη διάγνωση της ΜΝ (follow-up περιόδος) Bjørneklett et al, Am J Kidney Dis, 2007

20 Μακροχρόνιος Κίνδυνος εµφάνισης Κακοηθών Νεοπλασµάτων σε ασθενείς µε ΜΝ ΠΙΘΑΝΕΣ ΕΞΗΓΗΣΕΙΣ I. «Σιωπηλός» όγκος που µέσω ανοσολογικών µηχανισµών επάγει τη νεφρική βλάβη Ασθενείς> 60ετών και ΜΝ Παρουσιάζουν σηµαντική αύξηση αθροιστικού κινδύνου για ανάπτυξη κακοήθειας έως και 15 έτη από την αρχική διάγνωση σε σχέση µε το γενικό πληθυσµό II. Χορήγηση ανοσοκατασταλτικών φαρµάκων που επιταχύνουν τις ογκογένετικές διαδικασίες III. Ενδογενείς ή εξωγενείς παράγοντες που επάγουν ταυτόχρονα την ογκογενετική διαδικασία και την εµφάνιση ΜΝ IV. Γήρανση: προοδευτική έκπτωση GFR - αλλαγές στα επίπεδα κυτοκινών του ορµονικού και ανοσολογικού προφίλ Στενή παρακολούθηση έως και 15 έτη από την αρχική διάγνωση ΜΝ Bjørneklett et al, Am J Kidney Dis, 2007

21 Prevalence of Cancer in Membranous Nephropathy: A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies 6 µελέτες µε συνολικό αριθµό ασθενών 785 Η επίπτωση κακοηθειών σε ασθενείς µε ΜΝ είναι 10% Στο 20% των περιπτώσεων η διάγνωση της κακοήθειας προηγούταν εκείνης της ΜΝ Η συχνότερη κακοήθεια ήταν ο καρκίνος του πνεύµονα (26%) Μέση ηλικία διάγνωσης 66 έτη Μετρίου βαθµού ετερογένεια λόγω των διαφορών των µελετών στη διάρκεια follow-up Leeaphorn et al, Am J Nephrol, 2014

22 Διαγνωστικά Κριτήρια Παρανεοπλασµατικής Αιτιολογίας Σπειραµατοπάθειας 1. Ύφεση ΜΝ µετά την επιτυχή χειρουργική, ΧΜΘ ή άλλη αντιµετώπιση του νεοπλάσµατος 2. Υποτροπή ΜΝ που συνοδεύει την επανεµφάνιση του νέοπλάσµατος 3. Ανάδειξη παθοφυσιολογικής συσχέτισης µεταξύ τους στη βάση ανίχνευσης νεοπλασµατικών αντιγόνων και αντίστοιχων αντισωµάτων στις υποεπιθηλιακές ανοσοεναποθέσεις Η ανεύρεση νεοπλασµατικών αντιγόνων ή και αντισωµάτων δεν είναι συνήθης κλινική πρακτική µπορεί να υποδηλώνει παθητική διέλευσή τους από τον σπειραµατικό ηθµό στα πλαίσια αυξηµένης διαβατότητας 2009: αναγνωρίζεται ο διαµεµβρανικός υποδοχέας PLA2R1 ως ο κύριος αντιγονικός στόχος στην ιδιοπαθή ΜΝ Σπάνια ανεύρεση του αντίστοιχου αυτοαντισώµατος στη δευτεροπαθή ΜΝ Επιπλέον η απουσία IgG4 αυτοαντισώµατος αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα υποκείµενης κακοήθειας Ronco et al, Clin J Am Soc Nephrol, 2012

23 Νεότερα Δεδοµένα στη Διάγνωση της Παρανεοπλασµατικής Μεµβρανώδης Σπειραµατοπάθειας Πρόσφατη διάγνωση MN σε ασθενή>65 ετών Α. Αποκλεισµός άλλων αιτιών ΜΝ Β. 1. Αναζήτηση παραγόντων κινδύνου (κάπνισµα) 2. Ενδελεχής φυσική εξέταση 3. Παρακλινικός έλεγχος που περιλαµβάνει Low dose Chest Computed Tomography PSA Mammography Colonoscopy Ronco et al, Clin J Am Soc Nephrol, 2012 Γ. Περιοδικός έλεγχος λόγω αυξηµένου κινδύνου ανάπτυξης κακοήθειας µελλοντικά

24 Παρανεοπλασµατικές σπειραµατοπάθειες Νόσος Ελαχίστων αλλοιώσεων Αποτελεί το 10% αιτιών ΝΣ ενηλίκων Ιδιοπαθής Δευτεροπαθής Λοιµώξεις Αλλεργικές αντιδράσεις Φάρµακα (NSAID) κακοήθειες acute onset Baccetta et al, Paraneoplastic glomerular diseases and malignancies, Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2009

25 Παρανεοπλασµατικές σπειραµατοπάθειες Νόσος Ελαχίστων αλλοιώσεων Τh 2 µακροφάγα Κυτοκίνες IL-13 IL-17 VEGF αύξηση διαπερατότητας σπειραµατικού φραγµού απώλεια αρνητικών φορτίων µεταβολές στη δοµή των πρωτεϊνών των slit diaphragms

26 Παρανεοπλασµατικές σπειραµατοπάθειες Εστιακή Τµηµατική Σπειραµατοσκλήρυνση (FSGS) 20% ΝΣ ενηλίκων Ιδιοπαθής Δευτεροπαθής Παχυσαρκία Φάρµακα HIV λοίµωξη Δρεπανοκυτταρική νόσος Κυστεοουρητηρική παλινδρόµηση Μεµβρανώδης ΣΝ Κακοήθειες 1. Ύπουλη εισβολή 2. Μη εκλεκτική πρωτεϊνουρία 3. Νεφρωσικό σύνδροµο 4. Μικροσκοπική αιµατουρία 5. Αρτηριακή υπέρταση 6. Έκπτωση GFR Πιθανός παθοφυσιολογικός µηχανισµός Υπερπαραγωγή VEFG από νεοπλασµατικά κύτταρα Baccetta et al, Paraneoplastic glomerular diseases and malignancies, Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2009

27 Παρανεοπλασµατικές σπειραµατοπάθειες Εστιακή Τµηµατική Σπειραµατοσκλήρυνση (FSGS) Άνδρας 61 ετών, βαρύς καπνιστής (90-pack-years) Νεφρωσικό σύνδροµο (8,450 gr/ 24h) NSCLC και παράταση του χρόνου ροής >10 min Bιοψία νεφρού: FSGS Παρανεοπλασµατικής αιτιολογίας FSGS 1. Πλήρης ύφεση ΝΣ µετά την επιτυχή θεραπεία 2. Οµαλοποίηση χρόνου ροής (λειτουργικές διαταραχές PLT στα πλαίσια συνυπάρχοντος παρανεοπλασµατικού συνδρόµου) Lin et al, The Association of Non Small-Cell Lung Cancer, Focal Segmental Glomerulosclerosis, and Platelet Dysfunction, Am J Med Sci, 2002

28 Παρανεοπλασµατικές σπειραµατοπάθειες Μεµβρανοϋπερπλαστική Σπειραµατονεφρίτιδα Ιδιοπαθής Δευτεροπαθής Λοιµώξεις (HCV) Αυτοάνοσα (ΣΕΛ) Χρόνια TMP Κακοήθειες (λεµφοϋπερπλαστικά νοσήµατα, σπάνια σε συµπαγείς όγκους) Κλινικά Χαρακτηριστικά 1. Πρωτεϊνουρία 2. Νεφρωσικό σύνδροµο 3. Μίκρο- ή µακροσκοπική σπειραµατική αιµατουρία 1. Εξελισσόµενη νεφρική βλάβη Παθοφυσιολογικός Μηχανισµός In situ σχηµατισµός ΑΝΣ Υπενδοθηλιακή εναπόθεση κυκλοφορούντων ΑΝΣ Baccetta et al, Paraneoplastic glomerular diseases and malignancies, Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2009

29 Δευτεροπαθής IgA Νεφροπάθεια Ιδιοπαθής µορφή: η συχνότερη πρωτοπαθής ΣΝ παγκοσµίως Δευτεροπαθείς µορφές 1. Ηπατική κίρρωση 2. Εντεροπάθεια γλουτένης 3. Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα Σπάνιες δευτεροπαθείς µορφές 1. Νεοπλασίες αναπνευστικής οδού 2. Ρινοφάρυγγα 3. Στοµατικής κοιλότητας Ιστοπαθολογικά χαρακτηρίζεται από 1. Μεσαγγειακή υπερπλασία 2. Αύξηση εξωκυττάριας θεµέλιας ουσίας 3. Διάχυτες εναποθέσεις IgA ανοσοσφαιρίνης µεσαγγειακά και παραµεσαγγειακά 4. Σπανιότερα δηµιουργία µηνοειδών σχηµατισµών Ronco et al, Clin J Am Soc Nephrol, 2012

30 Δευτεροπαθής IgA Νεφροπάθεια Κλινική Εικόνα συµπτωµατικός ασθενής + 1. ασυµπτωµατική µικροσκοπική αιµατουρία µε πρωτεϊνουρία (<1gr/ d) 2. σπανιότερα, λευκωµατουρία νεφρωσικού εύρους 3. ONA οξείας σωληναριακής νέκρωσης ταχέως εξελισσόµενης σπειραµατονεφρίτιδας µε µηνοειδείς σχηµατισµούς 4. Λευκωµατουρία (500mg-3gr / d) 5. Αρτηριακή Υπέρταση 6 ασθενείς µε υποκείµενη κακοήθεια (23% ) 26 Ασθενείς >60 ετών 184 ασθενείς µε IgA νεφροπάθεια 20 ασθενείς ιδιοπαθής ή άλλα αίτια 158 ασθενείς <60 ετών Κανένας µε υποκείµενη κακοήθεια Ασθενείς µε IgA νεφροπάθεια > 60 ετών, ιδίως µε ιστορικό χρόνιου αλκοολισµού, απαιτούν ενδελεχή κλινική εξέταση και αναζήτηση υποκείµενης κακοήθειας ανώτερου ή κατώτερου αναπνευστικού συστήµατος Mustonen et al, Contrib Nephrol, 1984

31 Δευτεροπαθής Henoch-Schönlein Purpura HSP ενηλίκων: συστηµατική αγγειϊτιδα µικρού µεγέθους αγγείων δέρµατος ΓΕΣ σπειραµατικών τριχοειδών αρθρώσεων 19 ασθενείς µε HSP και υποκείµενη κακοήθεια: 32% κακόηθες νεόπλασµα πνεύµονα Χαρακτηριστικά: Ασθενείς > 60 ετών απουσία εκλυτικού παράγοντα: λοίµωξη, φάρµακα Παρουσία υψηλής συχνότητας και βαρύτητας συστηµατικών εκδηλώσεων Νεκρωτικές δερµατικές βλάβες αρθρίτιδα Pertuiset, Seminars In Arthritis an Rheumatism, 2000

32 Δευτεροπαθής Henoch-Schönlein Purpura Υποψία παρανεοπλασµατικής HSP: Ασθενείς >60 ετών + νεκρωτικές δερµατικές βλάβες επί απουσίας κρυοσφαιριναιµίας +αρθρίτιδα + απουσία εκλυτικού παράγοντα 5χ σχετικός κίνδυνος υποκείµενης κακοήθειας Pertuiset, Seminars In Arthritis an Rheumatism, 2000 Μηχανισµός βλάβης καρκινικά νεοαντιγόνα ανοσοσυµπλέγµατα αγγειακό τοίχωµα αντιενδοθηλιακά Ab (µηχανισµός µοριακής µίµησης) προφλεγµονώδεις κυτοκίνες µειωµένη κάθαρση ΑΝΣ υποκείµενη διαταραχή µεταβολισµού IgA1 προδιάθεση σε εναπόθεση πολυµερών IgA1 στο µεσάγγειο και το αγγειακό τοίχωµα

33 Παρανεοπλασµατικές σπειραµατοπάθειες Ταχέως Εξελισσόµενη Σπειραµατονεφρίτιδα (RPGN) Ετερογενής οµάδα αυτοάνοσων διαταραχών Κοινός Παθοφυσιολογικός Μηχανισµός Φλεγµονή αγγειακού τοιχώµατος Ιστική ισχαιµία Βλάβη τελικών οργάνων-στόχων Παρανεοπλασµατική αγγειϊτιδα 5% αγγειϊτιδικών συνδρόµων Συχνότερα σε αιµατολογικές κακοήθειες Baccetta et al, Paraneoplastic glomerular diseases and malignancies, Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2009 Παρουσία µηνοειδών σχηµατισµών στο χώρο του Bowman

34 Παρανεοπλασµατικές αγγειϊτιδες: Χρονικές συσχετίσεις Αναδροµική Μελέτη Παρατήρησης 15 ασθενών µε παρανεοπλασµατική αγγεϊτιδα Μέση ηλικία 72,5 έτη Συχνότερα: Δερµατική λευκοκυτταροκλαστική αγγεϊτιδα 40% ταυτόχρονη διάγνωση 46,6% πρώτη εκδήλωση αγγειϊτιδα 13,4% πρώτη διάγνωση καρκίνος 40% νεοπλάσµατα ουροποιητικού 26,7% νεοπλάσµατα πνεύµονα 26,7% νεοπλάσµατα ΓΕΣ 86,6% ταυτόχρονη ύφεση αγγεϊτιδας µε επιτυχή θεραπεία νεοπλάσµατος 46,6% ταυτόχρονη υποτροπή αγγειϊτιδας - νεοπλάσµατος Συµπεράσµατα: 1. Αγγειϊτιδα: πρώτη εκδήλωση κακοήθειας σε ασθενείς > 65 ετών 2. Μη ανταπόκριση στη θεραπεία µε KS ή κυτταροτοξικά 3. Υποψία υποτροπής όγκου αν επανεµφανιστεί Solans-Laque et al, Paraneoplastic Vasculitis in Patients with Solid Tumors: Report of 15 Cases, The Journal of Rheumatology 2008

35 Παρανεοπλασµατικές αγγειϊτιδες: Χρονικές συσχετίσεις 10ετής Αναδροµική Μελέτη Παρατήρησης: 60 ασθενείς µε παρανεοπλασµατική αγγειϊτιδα Μέση ηλικία 62 έτη Αιµατολογικές κακοήθειες 63,1% Συµπαγείς όγκοι 36,9% 45% δερµατική λευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδα 36,7% οζώδης πολυαρτηρίτιδα 6,7% κοκκιωµάτωση Wegener 5% µικροσκοπική πολυαγγειϊτιδα 5% HSP 63,3% ταυτόχρονη διάγνωση αγγειϊτιδας νεοπλασίας ή η διάγνωση της αγγειϊτιδας προηγούταν 36,6% διάγνωση αγγειϊτιδας µετά τη διάγνωση νεοπλασίας Fain et all, Vasculitides Associated With Malignancies: Analysis of Sixty Patients, Arthritis & Rheumatism, 2007

36 ANCA αρνητική RPGN σε ασθενή µε adenosqumous cell carcinoma πνεύµονα Ασθενής 76 ετών Μεταστατικό καρκίνωµα πνεύµονα (T3N2M1b) 6 µήνες µετά την αρχική διάγνωση Πορφυρικό εξάνθηµα άκρων Περιφερικά οιδήµατα Ταχέως εξελισσόµενη ΣΝ ANCA (-) Υποκείµενος Παθοφυσιολογικός Μηχανισµός???? προσέλκυση πολυµορφοπυρήνων απελευθέρωση πρωτεασών ενδοθηλιακή βλάβη µηνοειδής RPGN Morikawa et al, AP-VAS 2012 case report: a case of ANCA-negative pauci-immune crescentic glomerulonephritis associated with IL-6-producing adenosquamous cell carcinoma of the lung, CEN Case Rep,2013

37 Thrombotic Microangiopathy in Cancer Patients Werner et al, Management of Cancer-Associated Thrombotic Microangiopathy: What is the Right Approach?, American Journal of Hematology, 2007

38 Thrombotic Microangiopathy in Cancer Patients Cancer associated TMP Drug associated TMP Μεταστατική νόσος Εκδηλώσεις ΤΤΡ Συνύπαρξη DIC - Υψηλή LDH Αδενοκαρκίνωµα πνεύµονα Ελεγχόµενη νεοπλασµατική νόσος Τυπικό HUS ή εντοπισµένη TMA στο νεφρό >15% TMA κατά την τελευταία 10ετία Χρονική συσχέτιση µε χορήγηση φαρµάκου Carcinocythemia carcinoma cell Μη ελεγχόµενη υπέρταση + πρωτεϊνουρία leukemia Λευκοερυθροβλαστική αντίδραση Διαφορική διάγνωση από ανοσοκαταστολή ή ΧΜΘ Διήθηση µυελού των οστών (µέτρηση ΔΕΚ) Eremina et al, VEGF Inhibition and Renal Thrombotic Microangiopathy, The New England Journal Of Medicine, 2008 adenocarcinoma Mucin / DRUG Αλληλεπίδραση RBC µε κυκλοφορούντα tumor cells Νεοπλασµατικά έµβολα στη µικροκυκλοφορία Αυτοαντισώµατα κατά του ADAMS13 σπειραµατικού VEGF Αυτοαντισώµατα κατά του ADAMS13 Επίκτητη έλλειψη παράγοντα Η Γενετική προδιάθεση

39 Thrombotic Microangiopathy in Cancer Patients On the Left 1. mesangiolysis (single arrow), 2. prominent endothelial swelling (arrowhead), 3. red-cell fragments (double arrows), 4. thrombi in capillary loops. On the Right 1. double contours of capillary basement membranes (arrows)

40 Glomerular endothelial cell fenestrations: an integral component of the glomerular filtration barrier Izzedine et al, Thrombotic Microangiopathy, Cancer and Cancer Drugs, Am J Kidney Dis, 2015

41 Emerging Therapies for Cancer Drug Induced TMA Izzedine et al, Thrombotic Microangiopathy, Cancer and Cancer Drugs, Am J Kidney Dis, 2015

42 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 1. Η µεµβρανώδης σπειραµατοπάθεια αποτελεί τη συχνότερη παρανεοπλασµατική σπειραµατική νόσο στον καρκίνο του πνεύµονα 2. Χρονικές συσχετίσεις ύφεσης ή υποτροπής της λευκωµατουρίας παράλληλα µε την ύφεση ή υποτροπή του νεοπλάσµατος αντίστοιχα υποδηλώνουν σαφή αιτιολογική συσχέτιση 3. Η υποψία παρανεοπλασµατικής σπειραµατοπάθειας απαιτεί ενδελεχή διερεύνηση του ασθενούς για υποκείµενη κακοήθεια 4. Απαιτείται στενή παρακολούθηση του ασθενούς για χρονικό διάστηµα έως και 15 έτη µετά την αρχική διάγνωση 5. Η θεραπευτική προσέγγιση αφορά πρωτίστως τη θεραπεία της υποκείµενης νεοπλασίας 6. Η χορήγηση κορτικοστεροειδών ή κυτταροτοξικών φαρµάκων θεωρητικά µπορεί να επιταχύνει την εκδήλωση ενός κλινικά «σιωπηλού» όγκου 7. Ασθενείς µε καρκίνο του πνεύµονα θα πρέπει να ελέγχονται περιοδικά για πιθανή εκδήλωση σπειραµατοπάθειας, ιδιαίτερα όταν υποβάλλονται σε νεότερες στοχευµένες θεραπείες µε anti-vegf παράγοντες προσδιορισµό λευκωµατουρίας µικροσκοπική εξέταση ούρων αναζήτηση δύσµορφων RBC Ανάγκη συνεργασίας ογκολόγων νεφρολόγων καθώς τα νεότερα δεδοµένα καθιστούν επιτακτική την καθιέρωση ενός νέου επιστηµονικού κλάδου, της Ογκονεφρολογίας