ΙΩΑΝΝΗΣ ΤΖΑΝΑΚΗΣ ΥΠΟΜΑΓΝΗΣΙΑΙΜΙΑ. ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ, ΚΛΙΝΙΚΗ ΣΗΜΑΣΙΑ ΚΑΙ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ

Transcript

1 ΙΩΑΝΝΗΣ ΤΖΑΝΑΚΗΣ ΥΠΟΜΑΓΝΗΣΙΑΙΜΙΑ. ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ, ΚΛΙΝΙΚΗ ΣΗΜΑΣΙΑ ΚΑΙ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ

2 ΣΥΓΚΡΟΥΣΗ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ ΤΙΠΟΤΑ ΠΡΟΣ ΔΗΛΩΣΗ

3 ΜΑΓΝΗΣΙΟ-ΓΕΝΙΚΑ Eίναι το όγδοο κατά σειρά ποσότητας στοιχείο στη γη ~ 2% Διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στο ζωικό και φυτικό βασίλειο Είναι βασικό συστατικό της χλωροφύλληςφωτοσύνθεση

4 ΜΑΓΝΗΣΙΟ - ΧΗΜΙΚΗ ΤΑΥΤΟΤΗΤΑ ΑΤΟΜΙΚΟΣ ΑΡΙΘΜΟΣ 12 ΣΘΕΝΟΣ 2 ΑΤΟΜΙΚΟ ΒΑΡΟΣ 24,3 1 mmol = 2 meq = 24,3 mg Φυσιολογικά επίπεδα ορού: 0, mmol/l ή 1,30-1,80 meq/l ή 1,55-2,15 mg/dl

5 4 0 κατιόν στον οργανισμό 2 0 κατιόν στον ενδοκυττάριο χώρο ΜΑΓΝΗΣΙΟ-ΑΝΘΡΩΠΟΣ Ολικό ποσό Mg στον άνθρωπο: gr / mmol 1% ΕΞΩΚΥΤΤΑΡΙΟ 60% ιοντισμένο-ελεύθερο-διηθήσιμο= η βιολογικά δραστική μορφή 40% δεσμευμένο (πρωτεΐνες, κιτρικά, θειικά, φωσφορικά άλατα) 40-45% ΕΝΔΟΚΥΤΤΑΡΙΟ (μυς, ήπαρ, κύτταρα αίματος, τοίχωμα αγγείων) 50-55% ΟΣΤΑ (1/3 είναι ανταλλάξιμο = αποθήκη σταθερού smg) Navarro JF, Sem Dial 2009

6 ΕΝΔΟΚΥΤΤΑΡΙΟ ΜΑΓΝΗΣΙΟ 10% ιονισμένο-ελεύθερο (η βιολογικά δραστική μορφή) 90% δεσμευμένο (ATP, ADP, DNA, RNA, πρωτεΐνες) Ενδοκυττάρια συγκέντρωση mmol/l (συνολικά) mmol/l (ελεύθερο) mmol/l (ερυθρά αιμ/ρια) Elin, Magnes Res 2010

7 smg (meq/l) smg (meq/l) ΜΑΓΝΗΣΙΟ ΟΡΟΥ - ΟΛΙΚΟ ΜΑΓΝΗΣΙΟ Το Mg ορού δεν είναι αντιπροσωπευτικό του συνολικού Mg ,2 1,4 1,6 1,8 2 2,2 IcMg (nmol/g protein) r = 0,17, ns Fig.1. Correlation between intracellular (IcMg) and serum magnesium (smg) in normal subjects IcMg (nmol/g protein) r = -0,108, ns Fig.2. Correlation between intracellular (IcMg) and serum magnesium (smg) in patients. Tzanakis et al, Mag Res 2004 Χαμηλό smg: μειωμένο ολικό Mg Φυσιολογικό ή υψηλό smg : καμία συσχέτιση

8 ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΦΟΡΤΙΣΗΣ Χορηγείται διάλυμα που περιέχει 30 mmol (720 mg) μαγνησίου ενδοφλεβίως εντός 8 ωρών και προσδιορίζεται η ποσότητα του αποβαλλόμενου με τα ούρα μαγνησίου τις επόμενες 24 ώρες αποβαλλόμενη ποσότητα είναι <70-80% (20-25 mmol): μειωμένη ποσότητα μαγνησίου στον οργανισμό αποβαλλόμενη ποσότητα είναι >90% (27 mmol): αποθήκες του οργανισμού είναι πλήρεις Ismaili et al, 2013

9 ΜΑΓΝΗΣΙΟ-ΑΝΘΡΩΠΟΣ-ΙΣΟΖΥΓΙΟ Ημερήσια διαιτητική πρόσληψη: mg Αρνητικό ισοζύγιο επί λήψεως <100 mg ημερησίως ΤΟ ΙΣΟΖΥΓΙΟ ΡΥΘΜΙΖΕΤΑΙ ΑΠΟ Την πρόσληψη Την εντερική απορρόφηση Την νεφρική αποβολή Οστά: μεγάλη αποθήκη

10 ενεργητική παθητική απορρόφηση ενεργητική απορρόφηση TRPM 6 Απορρόφηση του διαιτητικά προσλαμβανόμενου μαγνησίου από τον γαστρεντερικό σωλήνα : 20-80% Η ενεργητική απορρόφηση γίνεται μέσω των ειδικών διαύλων transient receptor potential melastatin 6 (TRPM 6) Στη ΧΝΝ η εντερική πρόσληψη είναι μειωμένη: Βιταμίνη D? Cabezas-Bratesco, Curr Med Chem 2015 Navarro, Sem Dial 2009

11 TRPM 6 TRPM 6

12 ΔΙΑΚΥΤΤΑΡΙΑ ΜΕΤΑΚΙΝΗΣΗ ΜΑΓΝΗΣΙΟΥ ΕΙΣΟΔΟΣ (INFLUX) ενεργητική μεταφορά παθητική μεταφορά Antunes et al, 2013

13 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ TRPM 6/7 ΔΙΑΥΛΩΝ/ΜΕΤΑΦΟΡΕΩΝ ΜΑΓΝΗΣΙΟΥ TRPM 7 PPI s TRPM 6 Gittelmans

14 ΔΙΑΚΥΤΤΑΡΙΑ ΜΕΤΑΚΙΝΗΣΗ ΜΑΓΝΗΣΙΟΥ ΕΞΟΔΟΣ (EFFLUX) Mn ++ /Mg ++ antiporter Cl - / Mg ++ co-transporter Η έξοδος είναι ενεργητική διαδικασία Οι Na + /Mg ++ και Ca ++ /Mg ++ αντλίες: ΛΜΚΑ - Μυοκάρδιο Ηπαρ, Ερυθρά αιμ/ρια Antunes et al, 2013

15 ΒΙΟΛΟΓΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΜΑΓΝΗΣΙΟΥ (ΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΕΠΙΠΕΔΟ) ΣΥΜΜΕΤΕΧΕΙ ΣΤΙΣ ΕΝΕΡΓΕΙΑΚΕΣ ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΕΣ ΤΟΥ ΚΥΤΤΑΡΟΥ Ενεργοποιεί το ATP και τις εξαρτώμενες αντλίες Είναι αναγκαίο συστατικό σε ενζυμικές αντιδράσεις όπως διφωσφωρυλίωση, τον μεταβολισμό των υδατανθράκων, την σύνθεση και διάσπαση του DNA, Συνολικά το μαγνήσιο καταλύει ή ενεργοποιεί πάνω από 320 ένζυμα ΡΥΘΜΙΖΕΙ ΤΗΝ ΔΙΑΒΑΤΟΤΗΤΑ ΤΩΝ ΚΥΤ. ΜΕΜΒΡΑΝΩΝ ΣΕ ΗΛΕΚΤΡΟΛΥΤΕΣ ΚΑΙ ΆΛΛΕΣ ΟΥΣΙΕΣ Ρυθμίζει την ενδοκυττάριο συγκέντρωση Ca ++ Na + K + (βιολογικός ανταγωνιστής του Ca ++ ) Rubin H, Arch Biochem Biophys 2007

16 ΜΑΓΝΗΣΙΟ: ΡΥΘΜΙΣΗ ΔΙΑΒΑΤΟΤΗΤΑΣ ΜΕΜΒΡΑΝΩΝ ΣΕ ΗΛΕΚΤΟΛΥΤΕΣ Ενεργοποίηση των ATP-ase αντλιών Δέσμευση των διαύλων ασβεστίου, L και Τ, από το μαγνήσιο Ismail et al, 2013

17 ΒΙΟΛΟΓΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΜΑΓΝΗΣΙΟΥ (ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΕΠΙΠΕΔΟ) Το μαγνήσιο παίζει σημαντικό ρόλο στην ρύθμιση: της νευρομυϊκής λειτουργίας της καρδιακής διεγερσιμότητας του αγγειοκινητικού τόνου Iseri &French, Am Heart J 1984 Finn et al, J Clin Invest 1991

18 ΕΛΛΕΙΨΗ ΜΑΓΝΗΣΙΟΥ (ΚΛΙΝΙΚΟ ΕΠΙΠΕΔΟ) Υπομαγνησιαιμία: μία οξεία ή υποξεία ηλεκτρολυτική διαταραχή Xρόνια έλλειψη μαγνησίου: χρόνια διαταραχή η οποία σχετίζεται με διάφορες παθολογικές καταστάσεις όπως υπέρταση, επασβεστώσεις αγγείων, αθηρωματική νόσος σακχαρώδης διαβήτης 2, μεταβολικό σύνδρομο οξειδωτικό στρες λιθίαση ουροποιητικού ημικρανίες, κρίσεις βρογχικού άσθματος διαταραχές της ανοσίας, κλπ.

19 ΜΑΓΝΗΣΙΟ ΚΑΙ ΥΠΕΡΤΑΣΗ AG II ALDOSTERONE + Downregualation of TRPM7 results to reduced mg influx and subsequent to hypertension Cunha et al, J Am Soc Hypertens 2013 Sontia et al, Hypertension 2015

20 ΜΑΓΝΗΣΙΟ ΚΑΙ ΑΣΒΕΣΤΩΣΕΙΣ ΑΓΓΕΙΩΝ Πρωταρχικός ρόλος Φωσφόρου/Ασβεστίου Massy and Drüeke, Clin Kidney J 2012 Το Μαγνήσιο αναστέλλει την εξωκυττάριο (παθητική) και την ενδοκυττάριο (ενεργητική) διαδικασία αρτηριακής επασβέστωσης

21 ΠΡΟΚΛΗΣΗ ΑΓΓΕΙΑΚΩΝ ΕΠΑΣΒΕΣΤΩΣΕΩΝ ΜΕ ΦΩΣΦΟΡΟ ΚΑΙ ΕΝ ΣΥΝΕΧΕΙΑ ΕΞΑΦΑΝΙΣΗ ΜΕ ΤΗΝ ΠΡΟΣΘΗΚΗ ΜΑΓΝΗΣΙΟΥ Salem S et al. Am J Nephrol 2012

22 ΑΚΤΙΝΟΓΡΑΦΙΕΣ ΠΡΙΝ ΚΑΙ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΜΑΓΝΗΣΙΟΥ Tzanakis et al, Int Urol Nephrol 2014

23 ΜΑΓΝΗΣΙΟ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ Serum magnesium, phosphorus, and calcium are associated with risk of incident heart failure: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study Pamela L Lutsey, Alvaro Alonso, Erin D Michos, Laura R Loehr, Brad C Astor, Josef Coresh, and Aaron R Folsom 2014; 100(3): Conclusions low serum magnesium was independently associated with greater risk of incident cardiovascular disease in this population-based cohort

24 ΥΠΟΜΑΓΝΗΣΙΑΙΜΙΑ Συχνή ηλεκτρολυτική διαταραχή η οποία συνήθως διαλάθει της προσοχής, ή υποεκτιμάται Απαντάται στο 12-15% των νοσηλευομένων ασθενών Στις ΜΕΘ έως και 60% των ασθενών Συγκέντρωση μαγνησίου ορού <0,70 mmol/l Κλινικές εκδηλώσεις επί smg<0,50 mmol/l Συνυπάρχει συνήθως με υποκαλιαιμία, υπασβεστιαιμία ή μεταβολική αλκάλωση Tong et al, J Intensive Care Med 2005

25 Μειωμένη Πρόσληψη Άστοχες διαιτητικές συνήθειες, Μαλακό ύδωρ Ψυχογενής ανορεξία, Εξαντλητικές δίαιτες Ασιτία, Αλκοολισμός, Ιδρυματισμός Ασθενείς ΜΕΘ, Παρεντερική διατροφή Αίτια Υπομαγνησιαιμίας Μειωμένη Εντερική Απορρόφηση Διαρροϊκά σύνδρομα, Κατάχρηση καθαρτικών Πεπτικά συρίγγια, Εντερικές παρακάμψεις Εντερεκτομή, Φλεγμονώδεις εντεροπάθειες Σύνδρομα δυσαπορρόφησης, Αλκοολισμός, Αναστολείς αντλίας πρωτονίων (PPIs), Έλλειψη βιταμίνης D Συγγενείς υπομαγνησιαιμίες Αυξημένη Νεφρική Αποβολή Διουρητικά (πλην καλιοσυντηρητικών) Αμινογλυκοσίδες, πλατινόλη, CNIs, sirolimus, αμφοτερικίνη Β, πενταμιδίνη Πολυουρικά σύνδρομα, σ. Διαβήτης Αλδοστερινισμός, Υπερθυρεοειδισμός σ. Gittelman, σ. Barter, Νεφροσωληναριακές οξεώσεις Λοιπές συγγενείς υπομαγνησιαιμίες Αυξημένες Δερματικές Απώλειες Εκτεταμένα εγκαύματα Έντονη άσκηση/άθληση Μετακίνηση-Ανακατανομή Οξεία παγκρεατίτιδα, Μαζικές μεταγγίσεις αίματος Μετά παραθυρεοειδεκτομή

26 ΜΑΓΝΗΣΙΟ ΚΑΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΚΑΛΣΙΝΕΥΡΙΝΗΣ Οι CNIs προκαλούν μαγνησιουρία (regf, TRPM6) Η υποmg αυξάνει την νεφροτοξικότητα των CNIs μαγνησιουρία Χορήγηση μαγνησίου προλαμβάνει την τοξικότητα της CsA Σε ασθενείς με ιστολογικές αλλοιώσεις τοξικότητας CsA τα χαμηλότερα επίπεδα smg σχετιζόταν με αυξημένους ρυθμούς απώλειας λειτουργίας του νεφρικού μοσχεύματος Ledegank, NDT 2014 de Baaij, Physiol Rev 2015

27 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΠΡΩΤΟΝΙΩΝ ΚΑΙ ΥΠΟΜΑΓΝΗΣΙΑΙΜΙΑ PPIs Αλκαλικό γαστρικό PH Καταστολή διαύλων TRPM 6 εντέρου Μειωμένη απορρόφηση Μαγνησίου William et al, World J Nephrol 2016

28 ΥΠΟΜΑΓΝΗΣΙΑΙΜΙΑ-ΥΠΟΚΑΛΙΑΙΜΙΑ ΥΠΟΜΑΓΝΗΣΙΑΙΜΙΑ προκαλεί ή συνοδεύει ΥΠΟΚΑΛΑΙΜΙΑ ανθεκτική στην χορήγηση ΚΑΛΙΟΥ κοινό αίτιο Επίδραση στους διαύλους καλίου (ROMK) καλιούρηση Huang CL and Kuo E, JASN 2007 Η διαταραχή αυτή δεν ανατάσσεται εάν δεν γίνει αναπλήρωση του μαγνησίου

29 ΥΠΟΜΑΓΝΗΣΙΑΙΜΙΑ-ΥΠΑΣΒΕΣΤΙΑΙΜΙΑ Η ΥΠΟΜΑΓΝΗΣΙΑΙΜΙΑ προκαλεί ΥΠΑΣΒΕΣΤΙΑΙΜΙΑ ανθεκτική στην χορήγηση ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ μείωση έκκρισης PTH αντίσταση των οστών στην PTH Η διαταραχή αυτή δεν ανατάσσεται εάν δεν γίνει αναπλήρωση του μαγνησίου Sutton and Dirks 2007

30

31 ΥΠΟΜΑΓΝΗΣΙΑΙΜΙΑ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΝΕΥΡΟΜΥΪΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΣΕ ΧΡΟΝΙΑ ΠΑΡΑΤΕΤΑΜΕΝΗ ΥΠΟΜΑΓΝΗΣΙΑΙΜΙΑ: ΑΝΑΙΜΙΑ

32 ΥΠΟΜΑΓΝΗΣΙΑΙΜΙΑ ΝΕΥΡΟΜΥΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΝΕΥΡΟΜΥΪΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Τα συμπτώματα οφείλονται σε μείωση της ουδού της νευρομυϊκής διεγερσιμότητας αύξηση των τενόντιων αντανακλαστικών, τρόμος, κράμπες, θετικά σημεία Chvostek και Trousseau, ημικρανίες ψυχιατρικές εκδηλώσεις: απάθεια, σύγχυση, παραλήρημα τετανία, γενικευμένοι σπασμοί κώμα και θάνατος

33 ΥΠΟΜΑΓΝΗΣΙΑΙΜΙΑ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ οι εκδηλώσεις αποδίδονται σε μείωση του ενδοκυττάριου καλίου και αύξηση του ενδοκυττάριου Ca αύξηση τοξικότητας δακτυλίτιδας, αρρυθμίες κοιλιακές αρρυθμίες οι οποίες είναι ανθεκτικές στην χορήγηση καλίου και υποχωρούν μόνο με την χορήγηση Mg, torsades de pointe επέκταση εμφράγματος; μείωση συσταλτικότητας μυοκαρδίου, ανακοπή

34 ΥΠΟΜΑΓΝΗΣΙΑΙΜΙΑ-ΘΕΡΑΠΕΙΑ Αναζήτηση αιτίου Εκτίμηση και θεραπεία τυχόν συνοδών ελλειμμάτων Κ, Ca Ειδική θεραπεία

35 . ΚΛΑΣΜΑΤΙΚΗ ΑΠΕΚΡΙΣΗ ΜΑΓΝΗΣΙΟΥ (ΚΑ mg) Χ 100 ΚΑ mg > 5%, νεφρική απώλεια μαγνησίου ΚΑ mg < 2%, εξωνεφρικά αίτια υπομαγνησιαιμίας Elisaf et al Mag Res 1997

36 ΥΠΟΜΑΓΝΗΣΙΑΙΜΙΑ - ΕΙΔΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Ήπια-Μέτρια υποmg: smg 0,50-0,75 mmol/l τροφές πλούσιες σε Mg χορήγηση Mg από το στόμα 6-10 mmol ( mg) ημερησίως επί νεφρικών απωλειών: καλιοσυντηρητικά διουρητικά+ Βιτ.D μεταμοσχευμένοι: mg ημερησίως Ασθενείς ΜΕΘ - μη δυνάμενοι να σιτισθούν παρεντερική διατροφή - συρίγγια 8-10 mmol ημερησίως Καλιοσυντηρητικά διουρητικά (αμιλορίδη, α-aldo) υπομg οφειλόμενη σε διουρητικα σ. Barter, σ. Gittelman

37 ΥΠΟΜΑΓΝΗΣΙΑΙΜΙΑ-ΘΕΡΑΠΕΙΑ Σοβαρή-συμπτωματική υποmg: smg<0,50 mmol/l παρεντερική χορήγηση Mg mmol ( mg) ημερησίως IV κλινική εκτίμηση (τενόντια αντ/κά) παρακολούθηση ΗΚΓκή, νεφρικής λειτουργίας, smg Σκευάσματα Mg πινδολικό Mg (Mag2): oral amp. 5 mmol, I.M. amp. 3,5 mmol ασπαρτικό HCL Mg (Trofocard): tab. 2,5 mmol, sac. 5 mmol, I.V-I.M amp 2,5 mmol θειικό Mg: amp 10 mmol Παρενέργειες: p.o. διάρροιες >250mg I.M επώδυνες I.V. υπόταση, θρόμβωση φλεβών

38 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Το μαγνήσιο είναι ένα σημαντικό, κυρίως ενδοκυττάριο ιόν, βιολογικός ανταγωνιστής του ασβεστίου και ρυθμιστής των ενεργειακών και λοιπών ηλεκτρολυτικών διεργασιών του κυττάρου. Η έλλειψη μαγνησίου μπορεί να εμφανισθεί σαν υπομαγνησιαιμία η οποία είναι μία οξεία ή υποξεία ηλεκτρολυτική διαταραχή με εκδηλώσεις από το ΚΔ και ΝΜ σύστημα ή σαν χρόνια έλλειψη μαγνησίου η οποία σχετίζεται με αρκετές παθολογικές καταστάσεις κυρίως από το καρδιαγγειακό σύστημα. Η θεραπεία της υπομαγνησιαιμίας συνίσταται στην αναγνώριση και αντιμετώπιση του υπεύθυνου αιτίου καθώς και στην κατά περίπτωση χορήγηση μαγνησίου από το στόμα ή παρεντερικά Μία πληθώρα κυτταρικών διαύλων έχουν ταυτοποιηθεί τα τελευταία χρόνια οι οποίοι είναι υπεύθυνοι για την διακυττάρια διακίνηση του μαγνησίου και διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στις συγγενείς και επίκτητες διαταραχές του μαγνησίου, και πιθανώς να αναδείξουν μελλοντικά νέους θεραπευτικούς στόχους

39 ΜΑΓΝΗΣΙΟ - ΚΑΛΙΟ ΟΜΟΙΟΤΗΤΕΣ Ενδοκυττάρια ιόντα (99%) Σχετιζόμενους μηχανισμούς εισόδου/εξόδου (influx/efflux) στα κύτταρα Νεφρός κύριος ρυθμιστής του ισοζυγίου Σημαντικό ρόλο στη καρδιαγγειακή λειτουργία ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΗ

40 ΕΝΔΟΚΥΤΤΑΡΙΟ ΜΑΓΝΗΣΙΟ Το ενδοκυττάριο προσδιορίζεται σε ερυθρά αιμοσφαίρια, σε περιφερικά λεμφοκύτταρα στα οστά, ή σε σκελετικούς μύες Το μαγνήσιο των οστών είναι ο καλύτερος δείκτης του ολικού μαγνησίου Η ισορροπία του συνολικού ενδο/εξωκυττάριου Mg αποκαθίσταται εντός 1-10 ημερών, ενώ του ιονισμένου εντός ωρών Spiegel D, Sem Dial, 2007 Ketteler, Clin Kidney J 2012

41 ΧΑΜΗΛΟ ΜΑΓΝΗΣΙΟ ΚΑΙ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΥΝΣΗ. ΣΧΗΜΑΤΙΚΗ ΠΑΡΑΣΤΑΣΗ ΤΩΝ ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΜΗΧΑΝΙΣΜΩΝ Παραγωγή κυτοκινών Tzanakis & Oreopoulos,Vancuver 2009

42 ΕΝΔΟΚΥΤΤΑΡΙΑ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΗ AG II ALDOSTERONE ΕΙΣΟΔΟΣ - INFLUX Antunes et al, 2013