ΜΕΙΩΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡ ΙΑΓΓΕΙΑΚΟΥ ΚΙΝ ΥΝΟΥ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ

Transcript

1 Μακροχρόνια Αντιµετώπιση Ασθενών Με Νόσο των Εγκεφαλικών Αγγείων ΜΕΙΩΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡ ΙΑΓΓΕΙΑΚΟΥ ΚΙΝ ΥΝΟΥ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΙΣΧΑΙΜ ΜΙΚΟ ΑΕΕ Χαράλαµπος Μηλιώνης Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Ιατρική Σχολή Πανεπιστηµίου Ιωαννίνων

2 Μακροχρόνια Αντιµετώπιση Ασθενών Με Νόσο των Εγκεφαλικών Αγγείων Επιδηµιολογία

3 10% of All Deaths Worldwide Are Due to Stroke Tuberculosis Diarrheal disease Perinatal causes 3% 3% 2% Chronic obstructive 4% pulmonary disease 5% HIV/AIDS 5% Malaria Other 27% Respiratory tract infection 7% Injury 9% Stroke 10% Cancer 12% Coronary heart disease 13% HIV/AIDS=human immunodeficiency virus/acquired immunodeficiency syndrome. Adapted from World Health Organization. Global Burden of Stroke Available at:

4 Ten leading causes of death by income group, 2001 Lopez AD et al. Lancet 2006; 367:

5 Age- and Gender-specific Stroke Prevalence NHANES Men Women Age Gro oups Percent of Population American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics 2006 Update. Dallas, Texas.: American Heart Association; 2006.

6 ΑΕΕ - καταγραφή 2008 Περίπου Αµερικανοί υφίστανται ένα ΑΕΕ ετησίως. Κατά µέσον όρον, ένα ΑΕΕ συµβαίνει κάθε 40 sec. Τα ΑΕΕ ευθύνονται για θανάτους ετησίως. ηλαδή 1 στους 16 θανάτου υς. Παραµένουν η 3 η αιτία θανάτου µετά τις καρδιοπάθειες και τον καρκίνο. Ένας Αµερικανός πεθαίνει από ΑΕΕ κάθε 3 min. Οι Αµερικανοί Americans πλήρωσαν περίπου $63 δισεκατοµµύρια το 2007 σε κόστος επιπλοκών των ΑΕΕ. American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics 2008 Update. Dallas, Tex.: American Heart Association; 2008.

7 Stroke Produces More Disability Than Other Chronic Diseases, Especially in the Elderly Stroke Chronic Conditions CHF Diabetes Arthritis IHD Osteoporosis COPD Cancer Age 75 years years Population Needing Help With ADL (%) CHF = congestive heart failure; IHD = ischemic heart disease; COPD = chronic obstructive pulmonary disease; ADL = activities of daily living. Adapted from National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III),

8 Μακροχρόνια Αντιµετώπιση Ασθενών Με Νόσο των Εγκεφαλικών Αγγείων Παθογένεια

9 Pathogenesis in Cerebrovascular Disease Ischemic Stroke (80%) Atherothrombotic Cerebrovascular Disease (30-40%) Cryptogenic (25-30%) Hemorrhagic Stroke (20%) Intracerebral Hemorrhage (70%) Lacunar (20-25%) (small vessel disease) Cardioembolic (20-25%) Subarachnoid Hemorrhage (30%) Albers GW, et al. Chest. 2001;119:300S-320S. Albers GW. Personal communication. February 27, Rosamond WD, et al. Stroke. 1999;30:

10 ΑΕΕ: Αιτιολογία

11 Εκδηλώσεις Αγγειακής Νόσου Εγκεφαλοαγγειακή νόσος - ΤΙΑs - Ισχαιµικό ή αιµορραγικό ΑΕΕ - Αγγειακή άνοια Στεφανιαία νόσος - ΟΕΜ - Στηθά άγχη - Συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια Χρόνια Νεφρική Νόσος - Υπερτασική νεφροπάθεια (GFR < 60 ml/min/1.73 m 2 ) - Αλβουµινουρία Περιφερική αρτηριοπάθεια - ιαλείπουσα χωλότητα - Κρίσιµη ισχαιµία

12 Ηλικία Φύλο ΑΕΕ: Παράγοντες κινδύνου /Επιδηµ µιολογία Οικογενειακό Ιστορικό / Φυλή Ιστορικό ΑΕΕ / TIA Υπέρταση Σ. ιαβήτης Στεφανιαία νόσος / βαλβιδοπάθεια Αρτηριακή νόσος καρωτίδων / περιφερικών αγγείων Παχυσαρκία Υπερχοληστερολαιµία Μείωση σωµατικής δραστηριότητας

13 Causes of Death During Different Time Intervals after First-Ever Stroke 100% 90% Proportion of de eaths (%) 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% Unknown Non-vascular Cardiovascular Recurrent stroke Related to first stroke 0% < 30 days 30d 6m 6m 1yr 1 3yr 3 5yr Time Hankey GJ. Stroke 2000; 31:

14 Long-term Mortality due to Vascular Causes in Stroke Patients Incident stroke Recurrent stroke Cardiovascular event 40% 35% 30% 29% 31% 34% Deaths s* 25% 20% 15% 19% 19% 17% 10% 8% 7% 8% 5% 0% NOMASS 1 Perth Stroke Study 2 Oxfordshire Stroke Project 3 *Death occurring between 1 month and 5 years. 1. Hartmann A, et al. Neurology. 2001;57: Hankey GJ, et al. Stroke. 2000;31: Dennis MS, et al. Stroke. 1993;24:

15 Προηγούµενοο ΑΕΕ: Ισχυρότερος Παράγοντας Kινδύνου Θνησιµότητας Κίνδυνος Θανάτου από ΑΕΕ 4,2 x υψηλότερ ρος σε ασθενείς 65 ετών µε ιστορικό ΑΕΕ Σηµασία δευτερογ γενούς πρόληψης Αύξηση θνητότητας από ΑΕΕ (%) Προηγούµενο Κολπική Μαρµαρυγή ΑΕΕ ΑΥ (ΣΑΠ>163 mm Hg) Μειωµένη ανοχή γλυκόζης 60 Κάπνισµα 38 ΣΝ MacKay J, Mensah GA. The Atlas of Heart Disease and Stroke.

16 Υποτροπή ΑΕΕ Οι ασθενείς που επιβιώνουν ενός ΑΕΕ ή ΤΙΑ έχουν αυξηµένο κίνδυνο ενός 2 ου ΑΕΕ Το 2 ο ΑΕΕ είναι συνηθέστερα βαρύτερο ή θανατηφόρο ~ 20%-40% των ΑΕΕ επέρχονται µετά από ένα TIA ή ένα µέτριας βαρύτητας ΑΕΕ (Rothwell et al. Lancet Neurol 2006; 5: ) Χρυσή Ευκαιρία για την Πρόληψη των ΑΕΕ!

17 ευτερογενής Πρόληψη AEE Αντιµετώπιση παραγόντων αγγειακού κινδύνου Αντιθροµβωτική αγωγή Χειρουργική παρέµβαση και αγγειοπλαστική

18 Fighting Risk Factors for Stroke

19 Μακροχρόνια Αντιµετώπιση Ασθενών Με Νόσο των Εγκεφαλικών Αγγείων Υπέρταση

20 Παράγοντες κινδύνου ΑΕΕ Risk vs. prevalence Υπέρταση 35% Τα ποσοστά Υπερλιπιδαιµία 27% εκφράζουν τον επιπολασµό Κάπνισµα 27% Καθιστική ζωή 27% Παχυσαρκία 18% Στένωση καρωτίδων 4% Κολπική Μαρµαρυγή 2% Σχετικός κίνδυνος Alberts. Curr Med Res Opin 2003;19:

21 Έλεγχος της Αρτηριακής Πίεσης Μετα-ανάλυση 7 µελετών, ασθενείς 1-14 µήνες µετά από ΑΕΕ ή ΤΙΑ Η αντιυπερτασική αγωγή µειώνει τον κίνδυνο υποτροπής του ΑΕΕ (RR 0.74; 95%CI ) 1 ΟΕΜ (RR 0.79; ) αγγειακών συµβαµάτων (0.79; ) 1: Rashid P et al.: Stroke (2003) 34:2741-8

22 Preventing second stroke PROGRESS: Perindopril 6,105 patients with a history of stroke within 2,916 were hypertensive (SBP 160 mmhg Reduction in relative risk of recurre ent stroke (%) Blood pressure reduction (SBP/DBP, mmhg) Non-hypertensives Hypertensives p = ns Perindopril 4 mg alone (n = 1,281) 5/3 p = ns PROGRESS Collaborative +/- Indapamide the 5 previous years or DBP 90 mmhg) p < 0.05 p < 0.05 Perindopril 4 mg + Indapamide 2.5 mg (n = 1,770) 12/5 Group. Lancet 2001;358:

23 Preventing second stroke Effect of different antihypertensive classes Meta-analysis of 7 randomized clinical trials Much of the inter-class differences are due to blood pressure reduction Odds ratio β-agonists ACE inhibitors Diuretics Diuretics + ACE inhibitors Rashid et al. Stroke 2003;34:

24 Event rate per patient-years Preventing second stroke MOSES: Eprosartan vs Nitrendipine 1,405 patients had cerebral ischaemia, a ΤΙΑ, prolonged reversible neurological deficit or intracerebral haemorrhage 24 m before enrolment Nitrendipine Eprosartan 25% * P<0.05 vs Nitrendipine Includes recurrent events * Cerebrovacular 25% Cardiovascular 21% Schrader J et al. Stroke 2005;36: * Total

25 PRoFESSTrial: Pr rimary Endpoint Explorator ry Analysis Stroke recurr rence (%) 5% 4% 3% 2% 1% 0% 3,4% n = 10,000 0 p = ,2% n = 10,000 0 Telmisartan Placebo There was no significant difference in the rates of recurrent stroke between the Telmisartan and placebo groups in the first 6 months of the trial. HR % CI Cerebrovascular Dis. 2007; 23/ESC 2008

26 PRoFESSTrial: Pr rimary Endpoint Explorator ry Analysis p = Stroke recurren nce (%) 6% 5% 4% 3% 2% 1% 5,3% n = 10,000 6,0% Beyond 6 months, Telmisartan was associated with a lower stroke recurrence rate. n = 10,000 HR % CI % Telmisartan Placebo Cerebrovascular Dis. 2007; 23/ESC 2008

27 Effects of BP lowering on fatal and non- in patients with fatal recurrent strokes previous TIA or stroke 0.63 ( ) 2p< ( ) 2p= ( ) 2p= Rothwell PM et al. Lancet 2011;317:

28 ESH ESC 2009: Στόχοι της ΑΠ Όλοι και Σακχαρώδης ιαβήτης Χρόνια νεφρική νόσος Υψηλού κινδύνου ασθενείς (ΟΕΜ, ΑΕΕ) Συνετή σύσταση Στόχος ΑΠ (mmhg) <140/ /80-85 Task Force of ESH ESC. J Hypertens 2009;27:

29 Reappraisal of ESH ESC guidelines 2009: Achieved SBP Task Force of ESH ESC. J Hypertens 2009;27:

30 Μακροχρόνια Αντιµετώπιση Ασθενών Με Νόσο των Εγκεφαλικών Αγγείων Σ. ιαβήτης

31 Σακχαρώδης ιαβήτης Ο Σ.. είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου ΑΕΕ Η βελτίωση του γλυχαιµικού ελέγχου µπορεί να µην οδηγήσει σε µείωση του κινδύνου ΑΕΕ 1 Συνιστάται µείωση της ΑΠ <130/80mmHg 2 Θεραπεία µε Στατίνη των αγγειακών συµβαµάτων (+ΑΕΕ) 3 Η υπεργλυχαιµία στην πρώιµ µη φάση του ΑΕΕ σχετίζεται µε αυξηµένο κίνδυνο θνητότητας & δυσµενή πρόγνωση 1: Turner RC et al. JAMA (1999) 281: : Mancia GJ: Hypertens Suppl (2007) 25:S7-12 3: Sever PS et al. Diabetes Care (2005) 28:1151-7

32 Σακχαρώδης ιαβήτης Στους διαβητικούς µε Σ τύπου 2 µε Ηx ΑΕΕ η pioglitazone µειώνει τον κίνδυνο θανατηφόρου και µη ΑΕΕ (HR 0.53; 95%CI ; P= =0.0085) 1 Επιπρόσθετα, µειώνει τη θνητότητα και τα µείζονα αγγειακά συµβάµατα (HR 0.78; 95%CI ; P=0.067) 1 1: Wilcox R et al.: Stroke (2007) 38:865-73

33

34 Μακροχρόνια Αντιµετώπιση Ασθενών Με Νόσο των Εγκεφαλικών Αγγείων υσλιπιδαιµία

35

36

37

38 SPARCL: Study design Stroke or TIA in 6 months, no known CHD, LDL-C mg/dl N = 4731 Atorvastatin 80 mg daily n = 2365 Rando omized Double blind Placebo n = 2366 Primary end point: Fatal/nonfatal stroke Secondary end points: Major coronary or CV events Follow-up: ~5 years (until >540 primary end points) SPARCL Investigators. N Engl J Med. 2006;355:

39 SPARCL: High-dose statin treatment reduces fatal/nonfatal stroke Primary outcome % RRR* HR 0.84 ( ) P = 0.03 Placebo NNT = 46 patients for 5 years Fatal/ nonfatal stroke (%) 8 4 Atorvastatin Time since randomization (years) *Adjusted SPARCL Investigators. N Engl J Med. 2006;355:

40 SPARCL: Treatment effect on stroke and TIA N = 4731 Aggressive statin therapy HR* (95% CI) P Primary outcome Stroke (total) Fatal Nonfatal Better Worse 0.84 ( ) 0.57 ( ) 0.87 ( ) Secondary outcomes Stroke or TIA 0.77 ( ) <0.001 TIA 0.74 ( ) Hazard ratio 1.7 *Adjusted SPARCL Investigators. N Engl J Med. 2006;355:

41 SPARCL: Reductions in major coronary events 10 Major coronary events* (%) % RRR HR 0.65 ( ) P = Placebo Atorvastatin Time since randomization (years) *Cardiac death, MI, resuscitated cardiac arrest SPARCL Investigators. N Engl J Med. 2006;355:

42 AEE Όφελος από τη Θεραπεία µε στατίνες SPARCL Γυναίκες και Άνδρες 1 Νέοι και Ηλικιωµένοι (έως 85 ετών) 2 Όλοι οι τύποι ΑΕΕ 3 Ασθενείς µε Καρωτιδική Αθηρωµατική Νόσο (συµπτωµατική ασυµπτωµατική), Σακχαρώδη ιαβήτη ή Χρόνια Νεφρική νόσο 3 1: Stroke 2008; 39: : Neurology 2009; 72: : Stroke 2009 ; 40: : Stroke 2008: 39:

43 Statin Therapy for Stroke Prevention - Meta-Analysis All- stroke prevention: 16% RRR (RR 0.84, CI ) O Regan C. Am J Med 2008;121;24-33

44 Υπερχοληστερολαιµία Θεραπεία µε στατίνες Η Atorvastatin (80mg) µειώνει τον κίνδυνο υποτροπής ΑΕΕ κατά 16% 1 Η Simvastatin (40mg) µειώνει τον κίνδυνο αγγειακών συµβαµάτων σε ασθενείς µε Hx ΑΕΕ και τον κίνδυνο ΑΕΕ σε ασθ θενείς µε άλλου είδους αγγειακή νόσο (RR 0.76) 2 Η µείωση του απόλυτουυ κινδύνου είναι µικρή µε τη θεραπεία µε στατίνη (NNT για 1 χρόνο) 1 Η διακοπή της στατίνης στο οξύ στάδιο του ΑΕΕ µπορεί να είναι επιζήµια 3 1: Amarenco P et al.: N Engl J Med (2006) 355: : Heart Protection Study: Lancet (2002) 360:7-22 3: Blanco M et al.: Neurology (2007) 69:904-10

45 Post-discharge statin therapy reduces 10-yr recurrence after a first-ever acute ischemic stroke 35% HR=0.65 (95%CI 0.39 to 0.97, p<0.01) Milionis et al. Neurology 2009;72:

46 Post-discharge statin therapy improves 10-yr survival after a first-ever acute ischemicc stroke Figure 2. 1,0 rvival 0,8 0,6 0,4 Cumulative Sur0,6 0,2 0,0 Statins upon discharge No Yes Log rank p<0.001 HR=0.43 (95%CI 0.29 to 0.61, p<0.01) Time (months) Milionis et al. Neurology 2009;72:

47 υσλιπιδαιµία και Κίνδυνος Αγγειακών Συµβαµάτων σε Ασθενείς µε ΑΕΕ: SPARCL study Νέο ΑΕΕ Hazard ratio (95% CI) HDL-C (0.82, 0.99) Μείζονα Αγγειακά Συµβάµατα HDL-C 0.91 (0.83, 0.99) TRG 1.13 (1.00, 1.27) LDL-C:HDL-C (1.03, 1.45) ApoB:ApoA (1.08, 1.67) P Amarenco P et al. Atherosclerosis 2009;204:515 20

48 190 - NCEP ATP III: Στόχοι LDL-C Υψηλού Κινδύνου ΣΝ ή ισοδύναµα ΣΝ κινδύνου (10- ετής κίνδυνος >20) (τροποποιήσεις ) Μέτρια Υψηλού Κινδύνου 2 Π.Κ. (10-ετήςς κίνδυνος 20%) Μέτριου Κινδύνου 2 Π.Κ. (10-ετής Χαµηλού Κινδύνου < 2 Π.Κ. 10 κίνδυνος <10%) Στόχος 160 mg/dl Επίπεδα LD DL-C Στόχος 100 mg/dl ή προαιρετικά 70 mg/dl* *Θεραπευτική επιλογή Στόχος 130 mg/dl ή προαιρετικά 100 mg/dl* Στόχος 70 mg/dl =1.8 mmol/l; 100 mg/dl = 2.6 mmol/l; 130 mg/dl = 3.4 mmol/l; 160 mg/dl = 4.1 mmol/l Grundy SM et al. Circulation 2004;110: mg/dl Ισχύοντες στόχοι LDL-C Προτεινόµενοι στόχοι LDL-C Grundy SM et al. Circulation 2004;110:

49 Μακροχρόνια Αντιµετώπιση Ασθενών Με Νόσο των Εγκεφαλικών Αγγείων Αντιθροµ µβωτική θεραπεία

50 Μακροχρόνια Αντιµετώπιση Ασθενών Με Νόσο των Εγκεφαλικών Αγγείων Εγκεφαλική Ισχαιµία Αρτηριακής Αιτιολογίας

51 Αντιθροµβωτική θεραπεία Ασπιρίνη 13% σχετική µείωση του κινδύνου ΑΕΕ µετά από ΑΕΕ ή TIA 1 Περισσότερο µελετήθηκα αν ηµερήσιες δόσεις mg οσοεξαρτώµενη επίπτωση επιπλοκών του ΓΕΣ Παρόµοια αποτελεσµατικότητα σχηµάτων χαµηλής (<160mg), µέσης ( mg) ή υψηλής ( mg) δόσης ασπιρίνης 1: Antithrombotic Trialists' Collaboration: BMJ (2002) 324:71-86

52 Efficacy of Antiplatelet Therapy on Vascular Events* ATC Category % OR Acute MI Acute stroke Prior MI Prior stroke/tia Other high risk: Coronary artery disease (unstable angina, heart failure) Peripheral arterial disease (intermittent claudication) High risk of embolism (atrial fibrillation) Other (diabetes mellitus) Mean consistent benefit across all patient groups 22% ± 2% All trials OR=odds reduction. *Vascular events, MI, stroke, or vascular death Antiplatelet Better Control Better Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.

53 Efficacy of Aspirin at Various Doses in Reducing Vascular Events in High-risk Patients* ATC Aspirin Dose No. of Trials OR (%) Odds Ratio 500 mg 1500 mg mg 325 mg mg 150 mg 12 <75 mg 3 Any aspirin *Vascular events included nonfatal MI, nonfatal stroke, and death from vascular causes. Treatment effect P< Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002; ;324: Antiplatelet Better Antiplatelet Worse

54 Anticoagulants in Non-Cardioembolic IS No benefit, and increased risk of bleeding SPIRIT: warfarin (INR 3-4.5) vs ASA 30 mg/day stopped early due to 2.3 fold increase in death Bleeding increased 1.43 fold per 0.5 increase in INR WARSS: - warfarin (INR ) vs ASA 325 mg/day no difference in prevention of early recurrent IS or death ESPRIT (warfarin vs ASA arm) no superiority of warfarin WASID: warfarin (INR 2-3) vs ASA 1300 mg/day stopped early, due to increased mortality (4.3% vs 9.7%, p=0.02) and major hemorrhage (3.2% vs 8.3%, p= 0.01) with warfarin NSD in patients with atherosclerotic intracranial arterial stenosis

55 Αντιθροµβωτική θεραπεία Κλοπιδογρέλη CAPRIE: H κλοπιδογρέλη ήταν ελαφρώς πιο αποτελεσµατική από τη µέση δόση ασπιρίνης (RRR 8.7%, ARR 0,5%) στην πρόληψη αγγειακών συµβαµάτων σε ασθενείς µε ιστορικό ΑΕΕ, ΟΕΜ ή ΠΑΝ 1 N=19,815 20% pts with TIA/stroke Mean FU 1.9 yrs RRR 7.3% (-5.7 to 18.7) 1: CAPRIE Steering Committee: Lancet (1996) 348:

56 Clopidogrel: Clinically Important* Adversee Events Rash Diarrhea Indigestion/nausea/ vomiting Any bleeding disorder = ASA Clopidogrel Intracranial hemorrhage Gastrointestinal hemorrhage = * Severe = Statistically significant (p<0.05) Clopidogrel 75 mg/day (n=9,599) ASA 325 mg/day (n=9,586) Incidence (%) Adapted from CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:

57 Αντιθροµβωτική θεραπεία Dipyridamole plus aspirin ESPS II: η σχετική µείωση της αγγειακής θνητότητας, του κινδύνου ΑΕΕ ή ΟΕΜ µε το συνδυασµό ήταν σηµαντικά µεγαλύτερη µε το συνδυασµό (RR 0.82; 95%CI ) σε σύγ γκριση µε τη µονοθεραπεία µε ασπιρίνη 1,2 ARR 1.0% per year (NNT 100) 2 Η κεφαλαλγία εξαιτίας της διπυριδαµόλης µειώνεται µε την αύξηση της δόσης βαθµιαία 3 1: Diener HC et al.: J Neurol Sci (1996) 143:1-13 2: Halkes P et al.: Lancet (2006) 367: : Chang YJ et al.: Cerebrovasc Dis (2006) 22:258-62

58 Αντιθροµβωτική θεραπεία Dipyridamole plus aspirin versus aspirin: Meta-analysis 1 Μείωση του αγγειακού καταληκτικού σηµείου (αγγειακή θνητότητα, ΑΕΕ, ΟΕΜ) µε το συνδυασµό διπυριδαµόλης/ασπιρίνης 1: Halkes P et al.: Lancet (2006) 367:

59 ESPS-2: Safety Severe or Fatal Bleeding Placebo ER DP ASA ER DP + ASA (0.4%) (0.4%) (1.2%) (1.6%) no significant difference ER DP = Extended release dipyridamole ASA = Acetylsalicylic acid Diener et al. J Neurol Sci 1997;151:S1-S77

60 Αντιθροµβωτική θεραπεία Clopidogrel plus aspirin Σε σύγκριση µε την µονοθεραπεία µε κλοπιδογρέλη, ο συνδυασµός κλοπιδογρέλης/ασπιρίνης δεν µειώνει περισσότερο τον κίνδυνο ισχαιµικού ΑΕΕ, ΟΕΜ, την αγγειακή θνησιµότητα ή τι ις επανεισαγωγές 1 Σε σύγκριση µε την µονοθεραπεία µε ασπιρίνη, ο συνδυασµός δεν µειώνει τον κίνδυνο ΟΕΜ, ΑΕΕ ή την καρδιαγγειακή θνησιµότητα 2 Αύξηση των σοβαρών αιµ µορραγικών επιπλοκών 1,2 1: Diener H et al.: Lancet (2004) 364: : Bhatt D et al.: N Engl J Med (2006) 354:

61 Primary Endpoint MATCH IS, MI, VD, Rehospitalization for Acute Ischemic Event Event Rate Cumulative Placebo + clopidogrel ASA + clopidogrel N= 7559 RRR: 6.4% P= Months of Follow-up Diener HC, et al. Lancet. 2004;364:

62 Cumulative Event Rate (%) Overall Population: Primary and Secondary Efficacy Endpoints CHARISMA N= 1 Primary Efficacy Endpoint* (MI, Stroke, or CV Death) 10 8 Placebo + Aspirin 7.3% 6 4 Clopidogrel +Aspirin 2 6.8% Months Since Randomization 15,603 Secondary Efficacy Endpoint (MI, Stroke, CV Death, or Hospitalization) Cumulative Event Rate (%) Placebo + Aspirin 17.9% Clopidogrel +Aspirin 16.7% Months Since Randomization RRR: 7.1% (95% CI: -4.5% 17.5%) P=0.22 RRR: 7.7% (95% CI: 0.5% 14.4%) P=0.042 *First occurrence of MI, stroke (any cause), CV death (including hemorrhagic) First occurrence of MI, stroke, CV death, hospitalization for unstable angina, TIA, or revascularization Bhatt DL, et al. N Engl J Med. 2006;354:

63 CHARISMA: Primary Efficacy Results (MI/Stroke/CV Death)* by Inclusion Criteria Population Documented CV disease Coronary Cerebrovascular PAD Multiple risk factors Overall population n RR (95% CI) P Value 12, (0.77, 0.998) (0.71, 1.05) (0.65, 0.997) (0.67, 1.13) (0.91, 1.59).20 15, (0.83, 1.05) Clopidogrel better Placebo better *First occurrence of MI (fatal or nonfatal), stroke (fatal or nonfatal), or CV death. Bhatt DL, et al. N Engl J Med. 2006;354:

64 CHARISMA Stroke Substudy 667 patients assigned placebo and 664 assigned to clopidogrel were randomized within 30 days of their qualifying event (TIA or ischemic stroke) No significant difference on severe bleeding For treatment started <30 days after the event, trend for fewer strokes with clopidogrel + aspirin (RR, 26%; P=0.18) over placebo + aspirin Hemorrhagic stroke was uncommon in both treatment groups Hankey GJ et al. Int J Stroke 2011;6:3-9

65 PRoFESS Primary Outcome: Stroke Recurrence Sacco RL et al. N Engl J Med 2008;359: published online 27 August 2008.

66 PRoFESS Secondary Outcome: Stroke, MI, Vascular Death Sacco RL et al. N Engl J Med 2008;359: published online 27 August 2008.

67 PRoFESS Major Hemorrhagic Event Sacco RL et al. N Engl J Med 2008;359: published online 27 August 2008.

68 Αντιθροµβωτική θεραπεία Triflusal οµική οµοιότητα µε την ασπιρίνη Παρόµοια αποτελεσ σµατικότητα στην πρόληψη των αγγειακών συµβαµάτων (RR 1.03, ) Μικρότερος κίνδυνος αιµορραγίας (RR 0.63, ) Costa J et al. Cohrane Database Syst Rev 2005;3:CD004296

69 Αντιθροµβωτική θεραπεία Cilostasol Αναστολέας της φωσφοδιεστεράσης-3 Μεγαλύτερη µείωση του κινδύνου νέου ΑΕΕ vs. ASA (RR 0..74, ) Μικρότερος κίνδυνος αιµορραγίας (RR 0.46, ) Shinohara Y et al. Lancet Neurol 2010;9:959-68

70 Αντιθροµβωτική θεραπεία Terutroban Ειδικός ανταγωνιστής του υποδοχέα της θροµβοξάνης Α2 Μελέτη PERFORM (Ν=19119) Παρόµοια αποτελεσµατικότητα µε την ασπιρίνη στην πρόληψη ΑΕΕ/ΤΙΑ Bousser MG et al. Lancet In press

71 Αντιθροµβωτική θεραπεία Prevention Secondary Συστάσεις (1/4) Οι ασθενείς πρέπει να λαµβάνουν αντιθροµβωτική θεραπεία (Class I, Level A) Οι ασθενείς που δεν χρήζουν αντιπηκτικής αγωγής πρέπει να παίρνουν αντιαιµοπεταλ λιακή θεραπεία (Class I, Level A). Όπου είναι δυνατό, πρέπει να δίνεται συνδυασµός ασπρίνης µε διπυριδαµόλη ή κλοπιδογρέλη σε µονοθεραπεία. Εναλλακτικά, µπορεί να χορηγηθεί ασπιρίνη ή τριφλουζάλη σε µονοθεραπεία (Class I, Level A). Guidelines Ischaemic Stroke 2008

72 Αντιθροµβωτική θεραπεία Prevention Secondary Συστάσεις (2/4) Ο συνδυασµός ασπιρίνης και κλοπιδογρέλης δεν συνιστάται σε ασθενείς µε πρόσφατο ισχαιµικό ΑΕΕ, εκτός ειδικών ενδείξεων (π.χ. ασταθής στηθάγχη or non-q- wave ΟΕΜ τους τελευτ ταίους 12 µήνες, πρόσφατη αγγειοπλαστική µε stenting). Η θεραπεία πρέπει να δίνεται για 9 µήνες µετά το συµβάν (Class I, Level A) Ασθενείς µε ΑΕΕ υπό αντιαιµοπεταλιακή αγωγή πρέπει να επανεκτιµηθούν ως προς την αιτιοπαθογένεια και τους παράγοντες κινδύνου (Class IV, GCP) Guidelines Ischaemic Stroke 2008

73 Μακροχρόνια Αντιµετώπιση Ασθενών Με Νόσο των Εγκεφαλικών Αγγείων Εγκεφαλική Ισχαιµία Καρδιακής Αιτιολογίας

74 Pathogenesis in Cerebrovascular Disease Ischemic Stroke (80%) Atherothrombotic Cerebrovascular Disease (30-40%) Cryptogenic (25-30%) Hemorrhagic Stroke (20%) Intracerebral Hemorrhage (70%) Lacunar (20-25%) (small vessel disease) Cardioembolic (20-25%) Subarachnoid Hemorrhage (30%) Albers GW, et al. Chest. 2001;119:300S-320S. Albers GW. Personal communication. February 27, Rosamond WD, et al. Stroke. 1999;30:

75 Μακροχρόνια Αντιµετώπιση Ασθενών Με Νόσο των Εγκεφαλικών Αγγείων Κολπική µαρµαρυγή

76 CHADS 2 Stroke Risk Stratification Scheme for Patients With Nonvalvular AF CHADS 2 Score Relationship Between CHADS 2 Score and Annual Risk of Stroke Risk factors Score 20,0 18,2 C Recent congestive 1 heart failure H Hypertension 1 A Age 75 yrs 1 D Diabetes mellitus 1 Stroke Rate (%) 15,0 10,0 5,0 1,9 2,8 4,0 5,9 8,5 12,5 S 2 History of stroke/tia 2 0, CHADS 2 Score Hersi A and Wyse DG. Curr Probl Cardiol 2005 ;30:

77 CHA 2 DS 2 VASc Stroke Risk Stratification Scheme for Patients With Nonvalvular AF CHA 2 DS 2 VASc system Risk factors Score C Congestive HF 1 H Hypertension 1 15 Relationship Between CHA 2 DS 2 VASc Score and Annual Risk of Stroke 14,2 A 2 Age 75 yrs 2 D Diabetes mellitus 1 S 2 History of stroke/tia 2 V PVD, CHD, Aortic plaque A Age 65 yrs 1 1 Stroke Rate (%) ,7 1,9 4,7 2,3 3,9 4,5 10,1 100% S Female CHADS 2 Score Lip GYH. Am J Med 2011 ;124:111 4.

78 Clinical flowchart for the use of oral anticoagulation for stroke prevention in AF et al. Eur Heart J 2010;31:

79 Αντιπηκτική Αγωγή Η per os αντιπηκτική αγωγή (στόχος INR ) Μειώνει τον κίνδυνο υποτροπής ΑΕΕ σε ασθενής µε AF (EAFT) 1 Αποδεδειγµένα µειώνει τον κίνδυνο εµβολής σε περιπτώσεις µηχανικής προσθετικής βαλβίδας, ρευµατικής βαλβιδοπάθειας, ανευρύσµατος της ΑΡ κοιλίας και µυοκαρδιοπάθειας εν υπάρχει ένδειξη για αντιπηκτική αγωγή σε ασθενείς µε ισχαιµικό ΑΕΕ µη καρδιογενούς αιτιολογίας 2 1: EAFT Study Group: Lancet (1993) 342: : Mohr JP et al.: N Engl J Med (2001) 345:

80 ACTIVE W Trial: Primary Efficacy Outcome: Stroke, Non-CNS Systemic Embolism, MI & Vascular Death 0,10 RR = %/year Cumulative Hazard Rates 0,08 0,06 0,04 0,02 p= Clopidogrel+ASAA Warfarin 3.93 %/year 0,00 Number at Risk C+A 0,0 3,335 0,5 3,149 OAC 3,371 3,220 Years 1,0 1,5 2, , OAC oral anticoagulation Active W=The Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events" Connolly S. et al. Lancet. 2006;367:

81 ACTIVE A Effects of Addition of Clopidogrel to Aspirin in Patients with Atrial Fibrillation who are Unsuitable for Vitamin K Antagonists The ACTIVE Investigators. N Engl J Med 2009;360:

82 Primary Outcom me (Stroke, MI, non- Vascular CNS Systemic Embolism, Death) N= 7554 Cumulative Hazard Rates HR=0.89 ( ) p=0.014 Placebo+Aspirin Clopidogrel+Aspirin No. at Risk C+A ASA Years The ACTIVE Investigators. N Engl J Med 2009;360:

83 ACTIVE A: Stroke N= 7554 Cumulative Hazard Rates HR=0.72 ( ) p= Placebo+ +Aspirin Clopidogrel+Aspirin No. at Risk C+A ASA Years The ACTIVE Investigators. N Engl J Med 2009;360:

84 ACTIVE A Bleeding Outcome Clopidogrel + Aspirin # rate/ year Major Aspirin # rate/ year Clopidogrel + Aspirin versus Aspirin RR 95% CI P <0.001 Severe <0.001 Fatal Intra-cranial Extra-cranial <0.001 The ACTIVE Investigators. N Engl J Med 2009;360:

85 Αντιθροµβωτική θεραπεία Dabigatran Άµεσος αναστολέας της θροµβίνης Μελέτη RE-LY(Ν>12Ν 2000, 20% µε ΑΕΕ/ΤΙΑ) Παρόµοια αποτελεσµατικότητα µε τους VKAs στη δόση των 110 mg και υπέρτερη στη δόση των 150 mg Ικανοποιητικό προφίλ ασφάλειας Conolly SJ et al. NEJM 2009;361:

86 Αντιθροµβωτική θεραπεία Rivaroxaban Aναστολέας του παράγοντα Χα Μελέτη ROCKET AF (Ν>14000, Ν 55% µε ΑΕΕ/ΤΙΑ) Μη κατωτερότητα σε σύγκριση µε τους VKAs (RR 0.88, ) Ικανοποιητικό προφίλ ασφάλειας

87 Αντιθροµβωτική θεραπεία Apixaban Aναστολέας του παράγοντα Χα Μελέτη AVEROES (Ν Ν=5599 µε αυξηµένο κίνδυνο ΑΕΕ µη κατάλληλοι για αντιπηκτική αγωγή) ) Ανωτερότητα σε σύγκριση µε την ασπιρίνη (RR 0.45, ) Ικανοποιητικό προφίλ ασφάλειας Conolly SJ et al. NEJM 2011;364:806-17

88 Μακροχρόνια Αντιµετώπιση Ασθενών Με Νόσο των Εγκεφαλικών Αγγείων Επιθετική Πολυ υ-παραγοντική Αντιµετώπιση & Μακροχρόνιο Όφελος

89 Πολλαπλή Προσέγγιση για την 2 ο γενή Πρόληψη Αγγειακών Συµβαµάτων µετά από ΑΕΕ Συνδυασµός 5 στρατηγικών µε αποδεδειγµένο όφελος: διαιτητική τροποποίηση, άσκηση, ασπιρίνη, στατίνη και αντιυπερτασική αγωγή Μείωση του σχετικού κινδύνου νέου ΑΕΕ κατά 80% Hackam DG et al. Stroke 2007;38:1881 5

90 Relative and Cumulative Effects of Lipid & Blood Pressure Control in SPARCL trial Hazard rat tio of recurrent stroke and major CVD events 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0,98 0, ,62 Optimal control of No factors 1. LDL-C <70 mg/dl 2. HDL-C >50 mg/dl 3. TG <50 mg/dl 4. SBP/DBP <120/80 mmhg 0, Amarenco P et al. Stroke 2009;40:

91 AEE: Πολυπαραγοντική Παρέµβαση Υπολιπιδαιµική Στατίνη θεραπεία Ρύθµιση της HbA Γλυχαιµίας 1C <7% Μείω ωση ΚΑ κινδύ ύνου Αλλαγή του τρόπου ζωής Ρύθµιση της ΑΠ Αντιαιµοπεταλιακή / Αντιπηκτική Tx