Για πρακτικούς λόγους και για να

Transcript

1 Άρθρο Ανασκόπησης Ελληνική Καρδιολογική Επιθεώρηση 2013, 54: Αρρυθμιολογικός Αιφνίδιος Καρδιακός Θάνατος: Υπόστρωμα, Μηχανισμοί και Σύγχρονες Στρατηγικές Διαστρωμάτωσης Κινδύνου στον Μετεμφραγματικό Ασθενή Πέτρος Αρσένος 1, Κωνσταντίνος Γκατζούλης 1, Πολυχρόνης Δηλαβέρης 1, Γεώργιος Μανής 2, Δημήτριος Τσιαχρής 1, Στέφανος Αρχοντάκης 1, Απόστολος-Ηλίας Βουλιώτης 1, Σκεύος Σιδερής 1, Χριστόδουλος Στεφανάδης 1 1 Α Καρδιολογική Κλινική, Ιατρικής Σχολής, Εθνικού & Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, 2 Τμήμα Πληροφορικής, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιωάννινα Λέξεις ευρετηρίου: Αιφνίδιος Καρδιακός Θάνατος, Διαστρωμάτωση Κινδύνου, Μετεμφραγματικός Ασθενής, Μη Επεμβατικός Έλεγχος, Ηλεκτροφυσιολογική Μελέτη, Δυναμική Καρδιακού Ρυθμού. Ημερ. παραλαβής εργασίας: 26 Ιουλίου 2012^ Ημερ. αποδοχής: 29 Απριλίου 2013 Διεύθυνση Επικοινωνίας: Πέτρος Αρσένος Χαλκίδος Αθηνών 12, Αυλώνας Αττικής arspetr@otenet.gr Για πρακτικούς λόγους και για να υπερκερασθούν αντιφάσεις προηγούμενων ορισμών προτάθηκε η διατύπωση ότι αιφνίδιος καρδιακός θάνατος (ΑΚΘ) είναι ο φυσικός θάνατος από καρδιακά αίτια ο οποίος συμβαίνει εντός της πρώτης ώρας από την έναρξη των οξέων συμπτωμάτων. 1 Επειδή η κοιλιακή ταχυκαρδία/μαρμαρυγή (ΚΤ/ΚΜ) προκαλεί ΑΚΘ, η οντότητα του ΑΚΘ προβλήθηκε και ως ένα υποκατάστατο/ισοδύναμο επεισοδίου ταχυαρρυθμίας και χρησιμοποιήθηκε ως καταληκτικό σημείο για την ταξινόμηση των ασθενών στις σχετικές κλινικές μελέτες. 2 Εντούτοις, πολλές άλλες παθοφυσιολογικές καταστάσεις οι οποίες εξελίσσονται ραγδαία μπορούν εξίσου να οδηγήσουν σε ξαφνικό θάνατο με αποτέλεσμα η κλινική διάγνωση του ΑΚΘ να μην είναι ισοδύναμη και με ΚΤ/ ΚΜ στην περίπτωση όλων των ασθενών που πληρούν κάθε φορά τα κριτήρια αυτής της κλινικής διάγνωσης. 3 Επιπροσθέτως, πρόσφατες μελέτες σε ασθενείς που φέρουν Εμφυτευμένο Αντιταχυκαρδιακό Βηματοδότη Απινιδωτή (ΕΑΒΑ) δείχνουν ότι αρκετοί εκ των θανάτων οι οποίοι είχαν συμβατικά προσδιοριστεί ως ΑΚΘ στην πράξη δεν οφειλόταν σε ταχυαρρυθμία. 4 Ως εκ τούτων, όταν κανείς εξισώνει τον ΑΚΘ με τις κοιλιακές ταχυαρρυθμίες οφείλει να λαμβάνει υπ όψιν τον παρακάτω εννοιολογικό περιορισμό: ότι δηλαδή, ο ΑΚΘ, ενώ συνήθως στην προέλευση του είναι αρρυθμιολογικός, εντούτοις τούτο δεν ισχύει πάντα. Το παρόν κείμενο διαπραγματεύεται με περιεκτικό τρόπο το θέμα του αρρυθμιολογικού ΑΚΘ σε ασθενείς οι οποίοι πάσχουν από Στεφανιαία Νόσο (ΣΝ). Το παθοφυσιολογικό υπόστρωμα και οι μηχανισμοί πρόκλησης αρρυθμίας συνδέονται με τις σύγχρονες στρατηγικές διαστρωμάτωσης κινδύνου οι οποίες περιγράφονται με έμφαση ως προς την κλινική τους εφαρμογή. Επιδημιολογικά δεδομένα συσχετισμού ΣΝ και ΑΚΘ Γενικώς θεωρείται ότι η ετήσια επίπτωση του ΑΚΘ στην Ευρώπη και στη Βόρεια Αμερική είναι 1 συμβάν/1000 άτομα/ έτος. 5 Εξετάζοντας τον ΑΚΘ σε σχέση με τη ΣΝ υπάρχουν δεδομένα από διαφoρετικές πηγές τα οποία συγκλίνουν στο ότι περί το 50% των θανάτων σε επιβιώσαντες από Οξύ Έμφραγμα του Μυοκαρδίου (ΟΕΜ) είναι αιφνίδιοι. 5,6 Ο κίνδυ- (Ελληνική Καρδιολογική Επιθεώρηση) HJC 89

2 Π. Αρσένος και συν. νος του ΑΚΘ στους μετεμφραγματικούς ασθενείς παρουσιάζει συγκεκριμένη κατανομή στο χρόνο με την υψηλότερη συχνότητα θανάτων να παρατηρείται τους πρώτους 6 μήνες μετά το ΟΕΜ, ενώ επίσης η συχνότητα των συμβαμάτων διατηρείται υψηλή και για τα επόμενα 2 έτη. 7 Προφύλαξη από ΑΚΘ Προηγούμενες μελέτες τεκμηρίωσαν το ρόλο του ΕΑΒΑ στην προφύλαξη από τις κακοήθης κοιλιακές ταχυαρρυθμίες 8-10 ενώ οι τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες συστήνουν τον ΕΑΒΑ για πρωτογενή προφύλαξη από ΑΚΘ σε μετεμφραγματικούς ασθενείς με KEAK<35%. 11 Εντούτοις εμφύτευση ΕΑΒΑ σε όλους τους ασθενείς με χαμηλό κλάσμα δεν προδιαγράφει ότι θα ενεργοποιηθούν και όλες αυτές οι συσκευές, αφού είναι γνωστό ότι για να σωθεί τελικά από ΑΚΘ ένας ασθενής πρέπει 11 μετεμφραγματικοί ασθενείς να θεραπευτούν με ΕΑΒΑ επί μια ελάχιστη περίοδο 3 ετών. 12 Η επιλογή των υποψήφιων ασθενών για εμφύτευση απινιδωτή με μια στρατηγική διαστρωμάτωσης κινδύνου η οποία στηρίζεται αποκλειστικά στο κριτήριο του ΚΕΑΚ οδηγεί σε μια πολιτική υγείας υψηλού οικονομικού κόστους 13 με χαμηλή σχέση προσδοκώμενου συνολικού οφέλους προς τη συνολική δαπάνη, ενώ ταυτόχρονα μεταξύ των ασθενών οι οποίοι έχουν διατηρημένη συστολική λειτουργία της αριστεράς κοιλίας (ΚΕ- ΑΚ>35%) υποκρύπτεται, διαλάθοντας του ελέγχου, μια υποομάδα ασθενών υψηλού κινδύνου οι οποίοι δεν προφυλάσσονται από τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες. 14 Επιπροσθέτως επειδή το συνολικό μέγεθος του πληθυσμού των ασθενών με ΚΕ- ΑΚ>40% είναι ιδιαίτερα μεγάλο, ως αποτέλεσμα, και ο τελικός απόλυτος αριθμός των θυμάτων από ΑΚΘ εντός αυτού του μεγάλου πληθυσμού είναι επίσης ιδιαίτερα υψηλός. 15,16 Αυτοί οι ασθενείς πρέπει να ανιχνευτούν. Για αυτούς τους λόγους η βελτίωση των μεθόδων διαστρωμάτωσης κινδύνου είναι υψίστης σημασίας. Αναγκαίες συνθήκες και μηχανισμοί αρρυθμιογένεσης Στην οξεία φάση του εμφράγματος η αρρυθμία πυροδοτείται από την οξεία ισχαιμία. 17 Για τους ασθενείς που επιβιώνουν της οξείας φάσης ο ΑΚΘ μπορεί να πυροδοτηθεί από διαφορετικά υποστρώματα: έτσι μετεμφραγματικές περιοχές με τμηματική ή ενδοτοιχωματική ίνωση και σχάρες οι οποίες παραμένουν ηλεκτρικά ανερέθιστες μπορούν να προκαλέσουν τοπικές συνθήκες για επανείσοδο και συντήρηση κυκλώματος. 18,19 Η επιδείνωση της συσταλτικότητας της αριστεράς κοιλίας προκαλεί το σύνδρομο της καρδιακής ανεπάρκειας με επακόλουθη ενεργοποίηση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος και του συστήματος ρενίνης αγγειοτενσίνηςαλδοστερόνης. 20 Η συμπαθητικοτονία προδιαθέτει σε ηλεκτρική αστάθεια και αρρυθμιογένεση. 21 Επίσης η διάταση της αριστεράς κοιλίας προκαλεί ηλεκτρική ανομοιογένεια και χρονική διασπορά στην επαναπόλωση. 22,23 Αυτές οι συνθήκες μπορεί να οδηγήσουν σε αρρυθμιογένεση. Το ηλεκτροφυσιολογικό υπόστρωμα το οποίο προδιαθέτει στην εκδήλωση κοιλιακής μαρμαρυγής είναι η ηλεκτρική ανομοιογένεια. Διαταραχές που προδιαθέτουν σε έκλυση ΚΜ μπορεί να προκληθούν όταν το ανατομικό και λειτουργικό υπόστρωμα αλληλεπιδράσει με παροδικές καταστάσεις οι οποίες μπορούν να ενεργοποιήσουν τους βασικούς μηχανισμούς αρρυθμίας: της επανεισόδου, του αυτοματισμού και της πυροδοτούμενης δραστηριότητας. 24 Η επανείσοδος αποτελεί τον κύριο μηχανισμό εισαγωγής κοιλιακών αρρυθμιών τόσο στην οξεία όσο και στη χρόνια ΣΝ, και συσχετίζεται σημαντικά με την ετερογένεια. Παροδικές καταστάσεις ικανές να πυροδοτήσουν αρρυθμίες αποτελούν οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές, η οξέωση, η ισχαιμία, η αιμοδυναμική αστάθεια, η υπερφόρτωση όγκου, η ταχεία αύξηση στην ενδοκοιλιακή πίεση της αριστεράς κοιλίας, η προαρρυθμική δράση καρδιολογικών ή άλλων φαρμάκων και οι διαταραχές καναλιών ιόντων. 24,25 Από καταγραφές Holter προκύπτει ότι το 80% των ΑΚΘ οφείλεται σε ταχυαρρυθμίες, ενώ το 20% σε βραδυαρρυθμίες. 26 Αντιστοίχιση των προγνωστικών δεικτών προς το παθοφυσιολογικό υπόστρωμα του ΑΚΘ Οι τεχνικές διαστρωμάτωσης βασίζονται σε δείκτες οι οποίοι ταυτοποιώντας το αρρυθμιολογικό υπόστρωμα και την ενεργότητα των υπαρχόντων μηχανισμών αρρυθμιογένεσης θεωρείται ότι μπορούν να ποσοτικοποιήσουν τον κίνδυνο για ΑΚΘ. 27 Συνοπτικά οι δείκτες (πίνακας 1) μπορούν να αντανακλούν: 1. Βλάβες στο μυοκαρδιακό υπόστρωμα και μετεμφραγματική ίνωση. 2. Τη διαταραγμένη επαναπόλωση (παράταση, διασπορά). 3. Την επηρεασμένη λειτουργία του αυτόνομου νευρικού συστήματος. 4. Τη διεγερσιμότητα. 90 HJC (Ελληνική Καρδιολογική Επιθεώρηση)

3 Διαστρωμάτωση Kινδύνου για τον Αρρυθμιολογικό Αιφνίδιο Καρδιακό Θάνατο Σύγχρονες στρατηγικές και μέθοδοι διαστρωμάτωσης κινδύνου για ΑΚΘ Κλάσμα Εξώθησης Αριστεράς Κοιλίας (ΚΕΑΚ) Η επηρεασμένη απόδοση της αριστεράς κοιλίας είναι το αποτέλεσμα μετεμφραγματικής ίνωσης. Η έκπτωση της συστολικής λειτουργίας συνοδεύεται και από άλλες διαταραχές όπως επιμήκυνση του δυναμικού ενέργειας, αλλαγές στην ομοιόσταση του ενδοκυττάριου ασβεστίου, αύξηση της διασποράς της επαναπόλωσης, εναπόθεση συνδετικού ιστού στις χασματικές κυτταρικές συνδέσεις και νευροορμονική ενεργοποίηση. Κατά συνέπεια το χαμηλό κλάσμα αντανακλά πέραν της ανατομικής δυσλειτουργίας και την ηλεκτρική αστάθεια που προδιαθέτει σε ΚΤ/ ΚΜ. 27 Η ετήσια αρρυθμιολογική θνησιμότητα αυξάνει όσο το ΚΕΑΚ εκπίπτει. Έτσι η αρρυθμιολογική θνησιμότητα όταν το ΚΕΑΚ ήταν μεγαλύτερο από 30% καταγράφηκε στο 3,2%, όταν το ΚΕΑΚ έπεσε μεταξύ 21-30% ανέβηκε σε 7,7% και όταν το ΚΕ- ΑΚ μειώθηκε κάτω από 20% η θνησιμότητα εκτινάχθηκε σε 9,4%. 28 Μεταανάλυση 20 μελετών βρήκε ότι η κριτική ζώνη του ΚΕΑΚ <30-40% συσχετίζεται με σχετικό κίνδυνο 4.3 για μείζονα αρρυθμιολογικά συμβάματα με ευαισθησία 59% και ειδικότητα 77%. 29 Η σχέση μεταξύ συστολικής δυσλειτουργίας αριστεράς κοιλίας και θανάτου από έκπτωση αντλίας και κοιλιακές ταχυαρρυθμίες σε ασθενείς με Έμφραγμα Μυοκαρδίου (ΕΜ) είναι από παλιά καλά τεκμηριωμένη. 30 Επίσης παρά τις σύγχρονες θεραπευτικές προόδους με την εφαρμογή θρομβόλυσης και b blockers η προγνωστική αξία του ΚΕΑΚ διατηρείται. 31 Εντούτοις υπάρχουν περιορισμοί όσον αφορά το ΚΕΑΚ. 1) Παρατηρείται μεταβλητότητα στις μετρήσεις ΚΕΑΚ τόσο σε διαδοχικές μετρήσεις από τον ίδιο τον εξεταστή, όσο και στις μετρήσεις από διαφορετικούς εξεταστές. 2) Υπάρχει διαχρονική μεταβλητότητα στη συστολική λειτουργία που μπορεί να αντανακλά παρεμβάσεις όπως η αορτοστεφανιαία παράκαμψη, η αγγειοπλαστική, τα φάρμακα, η φυσική εξέλιξη της νόσου. 3) Φαίνεται ότι το ΚΕΑΚ συσχετίζεται περισσότερο με την ολική θνησιμότητα παρά με τον ΑΚΘ. 4) Παρουσιάζει μικρή ευαισθησία αφού τα 2/3 των ΑΚΘ παρατηρούνται σε ασθενείς με ΚΕΑΚ>30%. QRS Πίνακας 1. Συσχετισμός παθοφυσιολογικού υποστρώματος προς τους σύγχρονους προγνωστικούς δείκτες. 1. Βλάβες στο μυοκαρδιακό 3. Επηρεασμένη λειτουργία του υπόστρωμα και αυτόνομου νευρικού μετεμφραγματική ίνωση συστήματος LVEF HR QRS & LBBB HRV SAECG HRT fragmented QRS DC MRI BRS PVBs & NSVT HR recovery after exercise ΝΥΗΑ τάξη 6 λεπτη βάδιση 2. Διαταραγμένη επαναπόλωση 4. Διεγερσιμότητα QT EPT QTd T wave alternans Τ wave variability QT/RR QTVI LVEF= (Left Ventricular Ejection Fraction) Κλάσμα Εξώθησης Αριστεράς Κοιλίας, QRS= QRS διάστημα, LBBB=(Left bundle branch block,) Αποκλεισμός Αριστερού Σκέλους, SAECG= (Signal averaged electrocardiogram) Ηλεκτροκαρδιογράφημα Συγκερασμού, fragmented QRS= Κατακερματισμένα QRS, MRI= (Magnetic resonance imaging) Μαγνητική Τομογραφία, PVBs= (Premature ventricular beats), Έκτακτες Κοιλιακές Συστολές, NSVT=(Non sustained ventricular tachycardia), Μη Εμμένουσα Κοιλιακή Ταχυκαρδία, NYHA=(New York Heart Association functional class of Heart Failure) Λειτουργικό Στάδιο Καρδιακής Ανεπάρκειας κατά Ταξινόμηση Νέας Υόρκης, QT= QT διάστημα, QTd= (QT dispersion) Διασπορά QT Διαστήματος, T wave alternans = Εναλλαγές του Τ κύματος, Τ wave variability= Μεταβλητότητα των Δυναμικών του Τ κύματος, QT/RR= (QT Dynamics) Δυναμική QT, QTVI= (QT Variability Index) Δείκτης Μεταβλητότητας QT, HR= (Heart Rate) Καρδιακή Συχνότητα, HRV= (Heart Rate Variability) Μεταβλητότητα του Καρδιακού Ρυθμού, HRT= (Heart Rate Turbulence) Στροβιλισμός του Καρδιακού Ρυθμού, DC= Deceleration Capacity) Ικανότητα Επιβράδυνσης του Καρδιακού Ρυθμού, BRS=(Baroreflex Sensitivity) Ευαισθησία Τασεουποδοχέων, EPT= (Electrophysiological Τesting) Ηλεκτροφυσιολογική Μελέτη. Το διάστημα QRS ποσοτικοποιεί τη διάρκεια της κοιλιακής εκπόλωσης. Όσο πιο παρατεταμένο καταγράφεται το QRS διάστημα στο ΗΚΓ επιφανείας τόσο πιο εκτεταμένη αναμένεται η υποκείμενη ισχαιμία ή ίνωση, 32 και ως συνέπεια το παρατεταμένο QRS διάστημα συσχετίζεται με μειωμένη επιβίωση. Η παρουσία αποκλεισμoύ αριστερού σκέλους (LBBB) ήταν ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας καρδιαγγειακής θνησιμότητας οφειλόμενης σε ΑΚΘ, 33 ενώ υποανάλυση από ανεξάρτητη αρχή των δεδομένων της MADIT II κατέληξε στο συμπέρασμα ότι το QRS>120 ms αποτελούσε σημαντικό προγνωστικό δείκτη όσον αφορά το ποιοι από τους ασθενείς επρόκειτο να ωφεληθούν από ενεργοποίηση ΕΑ- ΒΑ 34 και παρομοίως υποανάλυση της MUSTT συμπέρανε ότι οι ασθενείς με ενδοκοιλιακή καθυστέρηση αγωγής ή αποκλεισμό αριστερού σκέλους (όχι όμως και δεξιού) παρουσίαζαν 50% αύξηση στον κίνδυνο καρδιακής ανακοπής και ολικής θνησιμότη- (Ελληνική Καρδιολογική Επιθεώρηση) HJC 91

4 Π. Αρσένος και συν. τας ανεξαρτήτως του ΚΕΑΚ και των αποτελεσμάτων του ΗΦΕ. 35 Signal Averaged ECG (Ηλεκτροκαρδιογράφημα Συγκερασμού και παρουσία Όψιμων Δυναμικών) Η παρουσία Όψιμων Δυναμικών (ΟΔ) υποδηλώνει παρουσία παθολογικού ρεύματος εκπόλωσης από εστίες μετεμφραγματικής ισχαιμίας/ίνωσης. Αυτές οι περιοχές δυνητικά μπορούν να δημιουργήσουν κύκλωμα επανεισόδου και έκλυση μονόμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας. Ρεύμα χαμηλών δυναμικών και υψηλής συχνότητας εντοπιζόμενο στο τελευταίο τμήμα του συμπλέγματος QRS (Όψιμα Δυναμικά) μπορεί να αποκαλυφθεί και να ποσοτικοποιηθεί με τη μέθοδο ανάλυσης του ηλεκτρικού σήματος που προσφέρει το Ηλεκτροκαρδιογράφημα Συγκερασμού (ΗΚΣ) και μετά από εφαρμογή ειδικών κριτηρίων επί των ανιχνευόμενων δυναμικών. 36 Το ΗΚΣ βελτιώνει τη σχέση της ανιχνευόμενης πραγματικής ηλεκτρικής δραστηριότητας προς το θόρυβο (ψευδής δραστηριότητα) διευκολύνοντας την ταυτοποίηση δυναμικών που συνιστούν ΟΔ. Μετά από μια συνεχώς επαναλαμβανόμενη διαδικασία εισαγωγής και κατακράτησης QRS συμπλεγμάτων προς ανάλυση, τα έκτοπα ή πρώιμα συμπλέγματα περιορίζονται δραστικά με το να συγκρίνονται και τελικά να κατακρατούνται προς ανάλυση μόνον εκείνα από τα εισερχόμενα συμπλέγματα QRS τα όποια μοιάζουν με ένα προκαθορισμένο πρότυπο QRS το οποίο αποτελεί και πραγματικό ορθότοπο σύμπλεγμα εκπόλωσης. Σύμφωνα με τα καθιερωμένα κριτήρια, η παρουσία ηλεκτρικού δυναμικού μπορεί να αποδοθεί σε πραγματικά ΟΔ όταν πληρούνται τα κάτωθι 3 κριτήρια: 1) Το εύρος του συνολικά διηθημένου QRS να είναι μεγαλύτερο από 114 ms [fqrs>114 ms], 2) η ανιχνευόμενη ηλεκτρική δραστηριότητα των χαμηλών δυναμικών <40 μv εντός του τελευταίου τμήματος του QRS συμπλέγματος να διατηρείται για παρατεταμένο χρονικό διάστημα τουλάχιστον άνω των 38 ms [LAS>38 ms] και 3) αυτή η δραστηριότητα να αντιστοιχεί πράγματι σε ρεύμα χαμηλών δυναμικών < 20 μv για το τελευταίο τμήμα των 40 ms του διηθημένου QRS συμπλέγματος [RMS <20 μv]. 37 Έχει προταθεί να μην εφαρμόζονται τα συγκεκριμένα κριτήρια σε ασθενείς με αποκλεισμούς σκελών και διευρυμένο QRS>120 ms με την υπόθεση ότι η ενδογενής καθυστερημένη ενδοκοιλιακή αγωγή μπορεί να συγκαλύψει ή να μιμηθεί τέτοια παθολογικά δυναμικά. Έτσι οι κλινικοί χρησιμοποίησαν το ΗΚΣ σε ασθενείς δίχως αποκλεισμό σκελών και με QRS<120 ms. Εντούτοις υπάρχουν μελέτες που δείχνουν αποτελεσματικότητα του ΗΚΣ και στους ασθενείς με καθυστέρηση ενδοκοιλιακής αγωγής ή αποκλεισμό σκέλους αφού προηγηθεί τροποποίηση των υφιστάμενων κριτηρίων για την ανίχνευση παρουσίας ΟΔ. 38 Οι πρώτες μελέτες σταδιοποίησης του κινδύνου με ΗΚΣ σε μετεμφραγματικούς ασθενείς διενεργήθηκαν κατά την προ-θρομβολυτική περίοδο και έδειξαν χαμηλή θετική αλλά υψηλή αρνητική προγνωστική αξία όσον αφορά την πρόβλεψη αρρυθμιολογικών συμβαμάτων 16,39 ανεξαρτήτως της παρουσίας άλλων καλά τεκμηριωμένων προγνωστικών δεικτών Έδειξαν επίσης ότι η παρουσία ΟΔ διαχωρίζει το ηλεκτρικό από το ανατομικό αρρυθμιολογικό υπόστρωμα, 41 ενώ επίσης κατέδειξαν εκτεταμένη μεταβλητότητα της παρουσίας των ΟΔ κατά την περίοδο των πρώτων 60 μετεμφραγματικών ημερών. 42 Αυτές οι μελέτες ανέφεραν ότι η ταυτοποίηση ΟΔ παρουσίαζε ευαισθησία 30-76% και ειδικότητα 63-96% όσον αφορά την πρόγνωση ΑΚΘ και μειζόνων αρρυθμιολογικών συμβαμάτων. Στη συνέχεια με την είσοδο των αποτελεσματικών θεραπειών επαναιμάτωσης και την τροποποίηση στην εξέλιξη της διαμόρφωσης της μετεμφραγματικής σχάρας που επέφεραν αυτές οι δραστικές θεραπείες, τροποποιήθηκε και η ανάπτυξη των ΟΔ στο έγκαιρα διασωζόμενο μυοκάρδιο. Κατ αυτόν τον τρόπο ελαττωμένη παρουσία και κατά συνέπεια και ελαττωμένη προγνωστική δύναμη των ΟΔ αναφέρθηκε από τις πρόσφατες μελέτες μετεμφραγματικών ασθενών οι οποίοι αντιμετωπίστηκαν με θρομβόλυση 45 και διαδερμική επαναγγείωση 46,47 συνεπιφέροντας ερωτηματικά για τη χρησιμότητα του ΗΚΣ στη διαστρωμάτωση κινδύνου στην εποχή της έγκαιρης επαναιμάτωσης. 48 Συνοψίζοντας, τα υπάρχοντα στοιχεία υποδεικνύουν ότι η έγκαιρη επαναιμάτωση κατά τη διάρκεια ενός εξελισσόμενου εμφράγματος, περιορίζει όχι μόνο την έκταση της ινωτικής σχάρας αλλά επιπροσθέτως και την παρουσία ΟΔ. Αντιθέτως, σε ασθενείς με εκτεταμένη ισχαιμία και παγιωμένη μετεμφραγματική σχάρα, τα ΟΔ είναι συχνά παρόντα και υποδεικνύουν τους ασθενείς οι οποίοι διατρέχουν και κίνδυνο ΑΚΘ. 43,44 Το ΗΚΣ συστήνεται ως μέθοδος διαστρωμάτωσης κινδύνου Τάξης ΙΙβ και επιπέδου τεκμηρίωσης Β για τους μετεμφραγματικούς ασθενείς. 49 Κοιλιακές έκτακτες συστολές και μη εμμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία Θεωρείται ότι οι έκτακτες κοιλιακές συστολές (ΕΚΣ) και η μη εμμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία 92 HJC (Ελληνική Καρδιολογική Επιθεώρηση)

5 Διαστρωμάτωση Kινδύνου για τον Αρρυθμιολογικό Αιφνίδιο Καρδιακό Θάνατο (ΜΕΚΤ) αναδύονται από ιστικές περιοχές με αυξημένο αυτοματισμό. Τον αυτοματισμό επηρεάζουν: ο τόνος του αυτόνομου νευρικού συστήματος, η ισχαιμία/επαναιμάτωση, οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές και καρδιοτοξικοί παράγοντες. 6,50 Η παρουσία πολύμορφων ΕΚΣ και ΜΕΚΤ αυξάνει και τον κίνδυνο πολύμορφης ΚΤ ή ΚΜ. Ενώ οι κοιλιακές εκτακτοσυστολές (ΕΚΣ) μπορεί να εκδηλωθούν και στη φυσιολογική καρδιά δίχως να έχουν κάποια σημασία, εντούτοις φαίνεται ότι σε ασθενείς με υπόστρωμα ΣΝ αποκτούν προγνωστική αξία ειδικά παρουσία ισχαιμίας και/η συστολικής δυσλειτουργίας της αριστεράς κοιλίας. Οι περισσότερες από τις σχετικές μελέτες κατέληξαν στις 10 ΕΚΣ/ώρα ως το κριτικό όριο πάνω από το οποίο αυξάνει ο σχετικός κίνδυνος για ΑΚΘ σε μετεμφραγματικούς ασθενείς. 30,51-53 Ενώ η θετική προγνωστική αξία των ΕΚΣ όσον αφορά τις αρρυθμίες είναι χαμηλή (5-15%) η αρνητική προγνωστική αξία είναι υψηλή (>90%). 54 Επιπροσθέτως εάν οι ΚΕΣ συνδυαστούν και με άλλους δείκτες, η προγνωστική ισχύ αυξάνεται. 55 Ως ΜΕΚΤ θεωρούνται 3 τουλάχιστον κοιλιακές εκτακτοσυστολές εν σειρά με συχνότητα άνω των 100 παλμών/λεπτό και οι οποίες τερματίζονται αυτομάτως εντός διαστήματος 30 δευτερολέπτων. Μετεμφραγματικοί ασθενείς με συστολική δυσλειτουργία της αριστεράς κοιλίας και ΜΕΚΤ που παρουσιάζουν προκλησιμότητα εμμένουσας κοιλιακής ταχυκαρδίας κατά τη διάρκεια της Προγραμματισμένης Κοιλιακής Διέγερσης βρίσκονται σε υψηλότερο κίνδυνο για ΑΚΘ. 8,9 Ακόμη και στην εποχή των σύγχρονων θεραπειών με b-blockers η ΜΕΚΤ διατηρεί την προγνωστική της αξία, ενώ αποδείχτηκε στατιστικά σημαντικός και ανεξάρτητος από διαβήτη, ηλικία και ΚΕΑΚ προγνωστικός δείκτης ΑΚΘ και μάλιστα στην ομάδα ασθενών με διατηρημένη συστολική λειτουργία αριστεράς κοιλίας και ΚΕΑΚ>35%. 56 Διάρκεια QT και QTc Η διάρκεια της επαναπόλωσης καθορίζεται από τη διάρκεια του δυναμικού ενέργειας (ΔΕ). Έτσι η παράταση του ΔΕ συνεπάγεται και παράταση της επαναπόλωσης. Στην περίπτωση που το ΔΕ παρατείνεται, πρώιμες μετεκπολώσεις μπορεί δυνητικά να παρουσιαστούν οι οποίες περαιτέρω μπορεί να πυροδοτήσουν αρρυθμίες. 57 Η εκσεσημασμένη διατοιχωματική ετερογένεια του ΔΕ επίσης μειώνει την ουδό προς διατοιχωματική επανείσοδο. 58 Όλες αυτές οι υποκείμενες αρρυθμιογόνες διαταραχές αντανακλώνται στην παράταση της επαναπόλωσης η οποία ποσοτικοποιείται με έναν απλό δείκτη από το ΗΚΓ επιφανείας: Το QT διάστημα. Έχουν περιγραφεί διάφοροι μέθοδοι μέτρησης του διαστήματος QT και έχουν αναπτυχτεί και αυτόματες μέθοδοι προσδιορισμού. 59,60 Κύριο μειονέκτημα της τεχνικής αποτελεί η μεγάλη διαπαρητηριακή απόκλιση στις μετρήσεις η οποία μπορεί να ανέλθει και στο 25-42%. Όσο η καρδιακή συχνότητα αυξάνεται τόσο το διάστημα QT βραχύνεται. Για αυτό το λόγο και για να είναι δυνατή η σύγκριση διαστημάτων QT διαφορετικών ασθενών οι οποίοι έχουν και διαφορετική βασική καρδιακή συχνότητα προτείνεται η διόρθωση του διαστήματος QT ως προς την καρδιακή συχνότητα. Οι πλέον συνήθεις τύποι διόρθωσης είναι του Bazett (QTc= QT/ RR) και του Fridericia (QTc=QT/ ³RR). Όταν η καρδιακή συχνότητα είναι ιδιαιτέρως γρήγορη ή αργή, τότε ο τύπος του Bazett υπερδιορθώνει ή υποδιορθώνει αντίστοιχα. Ο τύπος με την κυβική ρίζα του Fridericia, ενώ παρουσιάζει τον ίδιο περιορισμό στις χαμηλές συχνότητες θεωρείται ότι επιτυγχάνει πιο ακριβή διόρθωση σε ασθενείς με ταχυκαρδία. Μετεμφραγματικοί ασθενείς με QTc >450 msec παρουσιάζουν 2-3πλάσιο κίνδυνο για ΑΚΘ εν συγκρίσει προς εκείνους με QTc <450 msec. 61,62 Άλλες τεχνικές οι οποίες εκτιμούν διαφορετικές πτυχές της επαναπόλωσης είναι η διασπορά του QT, 63 η Δυναμική του QT, 64 η Μεταβλητότητα των Δυναμικών του Τ κύματος, 65 ο Δείκτης Μεταβλητότητας του QT 66 και η γωνία QRS-T στο χώρο. 67,68 Εναλλαγή Τ Κυμάτων (T Wave alternans) και ισοδύναμα αυτών από καταγραφές περιπατητικής ηλεκτροκαρδιογραφίας Δυναμικού τύπου ηλεκτρική αστάθεια με τη μορφή των Εναλλαγών του Τ Κύματος (ΕΤΚ) μπορεί να προκύψει από μεταβολές στο voltage της κυτταρικής μεμβράνης ως αποτέλεσμα απότομης αποκατάστασης του Δυναμικού Ενεργείας (ΔΕ) δηλαδή της σχέσης ΔΕ και του διαστολικού διαστήματος που πρoηγείται. Οι εναλλαγές στον ενδοκυττάριο κύκλο ασβεστίου αποτελούν επίσης σημαντικό μηχανισμό για έκλυση ΕΤΚ. Τέτοιες εναλλαγές μπορεί να παρουσιαστούν σε κάθε περίπτωση που η καρδιακή συχνότητα αυξάνεται. Οι αποσυγχρονισμένες εναλλαγές θεωρούνται ιδιαιτέρως αρρυθμιογόνες διότι συνεπιφέρουν απότομη εγκατάσταση ετερογενών κλίσεων επαναπόλωσης οι οποίες οδηγούν σε επανείσοδο και ΚΤ/ΚΜ. 69 Οι ΕΤΚ αντανακλούν την έκταση της χωροχρονικής ετερογένειας κατά την επαναπόλωση και συνεισφέ- (Ελληνική Καρδιολογική Επιθεώρηση) HJC 93

6 Π. Αρσένος και συν. ρουν στην αρρυθμιογένεση με το να ενισχύουν την ετερογένεια κατά την επαναπόλωση. 70 Έχουν καθιερωθεί δύο τεχνικές για την ανίχνευση της παρουσίας ΕΤΚ. Η φασματική μέθοδος αναλύει με τεχνική Ταχέως Μετασχηματισμού Fourier ενσωματωμένη στο λογισμικό του υπολογιστή τις διακυμάνσεις του Τ κύματος. Σύμφωνα με την επικρατούσα μεθοδολογία η αποκάλυψη των ΕΤΚ απαιτεί κλιμακούμενη άσκηση του ασθενή ώστε να αυξηθεί η καρδιακή συχνότητα με ταυτόχρονη εφαρμογή ειδικών ηλεκτροδίων και διαδικασία καταγραφής με υψηλή πιστότητα των ΕΤΚ σε κλίμακα μv (microvolt). Τυπικά ως παθολογικές ορίζονται οι ΕΤΚ όταν παρουσιαστούν εναλλαγές ύψους 1.9 μv αρχόμενες σε καρδιακή συχνότητα μικρότερη από 110 παλμούς/λεπτό. 70 Η μέθοδος του Τροποποιημένου Μέσου Όρου Μετακίνησης συσσωρεύει διαχωρίζοντας τις μονές από τις ζυγές ακολουθίες Τ κυμάτων και δημιουργεί δυο συστοιχίες, την Α και τη Β. Από τον υπολογισμό της μέγιστης απόλυτης διαφοράς μεταξύ των Α και Β προκύπτουν οι ΕΤΚ. Το πλεονέκτημα της μεθόδου έγκειται στο ότι μπορεί ενσωματωμένη στο κατάλληλο λογισμικό να αναλύσει δεδομένα και από ένα συμβατικό Holter 24ωρου. Τιμές ΕΤΚ 53 μv μετρημένες κατά τη μέγιστη καρδιακή συχνότητα από Holter 24 ωρου έχουν αναφερθεί ως κριτικό όριο το οποίο προσδιορίζει ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο για ΑΚΘ και καρδιαγγειακή θνησιμότητα. 71 Κατά την πρώτη κλινική μελέτη των ΕΤΚ 83 ασθενείς υποβλήθηκαν κατά τη διάρκεια ΗΦΕ σε κολπική βηματοδότηση προς αποκάλυψη ΕΤΚ. 72 Εν συνεχεία εφαρμόστηκε μεθοδολογία άσκησης σε εργομετρικό ποδήλατο για την αποκάλυψη παρουσίας ΕΤΚ μετά από αύξηση της καρδιακής συχνότητας σε 290 ασθενείς οι οποίοι είχαν αναφερθεί για ΗΦΕ. Η προγνωστική αξία των ΕΤΚ ήταν καλύτερη από των ΟΔ από το ΗΚΣ, ενώ ο συνδυασμός των δυο μεθόδων αύξησε ακόμη περισσότερο την τελική προγνωστική ικανότητα. 73 Οι προηγούμενες μελέτες έδειξαν επίσης ότι μεταξύ των ασθενών με καρδιακή νόσο και ΚΕΑΚ<40% οι ΕΤΚ μπορούσαν όχι μόνον να προσδιορίσουν μια ομάδα ασθενών υψηλού κινδύνου, αλλά επίσης και μια υποομάδα ασθενών χαμηλού κινδύνου οι οποίοι είχαν λίγες πιθανότητες να ωφεληθούν μετά από προφύλαξη με εμφύτευση ΕΑΒΑ 74 και ότι τα αποτελέσματα της επιλογής ασθενών προς εμφύτευση απινιδωτή που βασίζεται στον αναίμακτο έλεγχο με ΕΤΚ είναι συγκρίσιμα με αυτά που προκύπτουν μετά εμφυτεύσεις οι οποίες καθοδηγούνται από ΗΦΕ όσον αφορά την πρόβλεψη του κινδύνου για κοιλιακές ταχυαρρυθμίες η ΑΚΘ σε ασθενείς οι οποίοι έχουν ΣΝ, ΚΕΑΚ<0,40% και ΜΕΚΤ. 75 Επιπροσθέτως τα αποτελέσματα μελέτης για τις ΕΤΚ που προκλήθηκαν και μετρήθηκαν μετά πρωτόκολλο άσκησης παρουσίασαν παρόμοιο Σχετικό Κίνδυνο (2,75 έναντι 2,94) με τα αποτελέσματα μελέτης που εξήγαγε τις εναλλαγές επαναπόλωσης από Holter όσον αφορά το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο του καρδιακού θανάτου ή της καρδιακής ανακοπής, 76 και ότι οι ΕΤΚ ήταν προγνωστικές για σοβαρά αρρυθμιολογικά επεισόδια σε μετεμφραγματικούς ασθενείς με διατηρημένο ΚΕ- ΑΚ>40%. 77 Επίσης το μέγεθος των ΕΤΚ που υπολογίστηκε με τη μέθοδο του τροποποιημένου μέσου όρου μετακίνησης του Τ κύματος από Holter 24 ωρου ήταν επίσης προγνωστικό για ΚΜ ή αρρυθμιολογικό θάνατο. 71,78 Σε αντίθεση με τα θετικά αποτελέσματα των παραπάνω μελετών, υπήρξαν και ορισμένες άλλες οι οποίες ανέφεραν αρνητικά αποτελέσματα ως προς τη χρησιμότητα των ΕΤΚ στην εκτίμηση του κινδύνου μελλοντικών αρρυθμιών Οπωσδήποτε για τις ΕΤΚ ισχύει ότι έχουν υψηλή αρνητική προγνωστική αξία για σοβαρές κοιλιακές ταχυαρρυθμίες και ΑΚΘ. 82 Οι τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες συστήνουν τις ΕΤΚ που μετρούνται από Holter ως Τάξης Ι και επιπέδου τεκμηρίωσης Α και τις ΕΤΚ που μετρούνται Ηλεκτροκαρδιογραφικά μετά πρωτόκολλο άσκησης ως Τάξης ΙΙα και επιπέδου τεκμηρίωσης Α μεθόδους για την αξιολόγηση ασθενών με κοιλιακές αρρυθμίες. 49 Aυτόνομο νευρικό σύστημα Η μέση Καρδιακή συχνότητα Ο αυτοματισμός στο φλεβόκομβο δίνει γένεση στον ενδογενή καρδιακό ρυθμό. Πέραν της συμμετοχής του ενδογενούς μηχανισμού η τελική διαμόρφωση της καρδιακής συχνότητας (ΚΣ) ηρεμίας συμβαίνει μετά από συνεπίδραση και του εξωγενούς μηχανισμού ελέγχου της ΚΣ ο οποίος συμπεριλαμβάνει τα 2 σκέλη του αυτόνομου νευρικού συστήματος (ΑΝΣ) (του συμπαθητικού που εκλύει νορεπινεφρίνη επιταχύνοντας την ΚΣ και του παρασυμπαθητικού που εκλύει ακετυλχολίνη δια του πνευμονογαστρικού στο επίπεδο του φλεβόκομβου επιβραδύνοντας την ΚΣ. 83 Έτσι η ΚΣ αποτελεί ένα απλό δείκτη που αντανακλά τις τελικές αλληλεπιδράσεις των συμπαθητικών και παρασυμπαθητικών εξωγενών εκφορτίσεων με τήν ενδογενή συχνότητα στο επίπεδο του φλεβόκομβου. 84 Αυτές οι αλληλεπιδράσεις αποδίδονται με τον τύπο: HR=m n HRo (HR=καρδιακή συχνότητα, m= επίδραση του συμπαθητικού, n=επίδραση του παρασυμπαθητικού, HRo = ενδογενής συχνότητα 94 HJC (Ελληνική Καρδιολογική Επιθεώρηση)

7 Διαστρωμάτωση Kινδύνου για τον Αρρυθμιολογικό Αιφνίδιο Καρδιακό Θάνατο του φλεβόκομβου. 85 Νόσοι που επηρεάζουν την κατάσταση του καρδιαγγειακού όπως έμφραγμα, μυοκαρδιακή ισχαιμία, και καρδιακή ανεπάρκεια συνεπιφέρουν και αλλαγές στη λειτουργία του αυτόνομου νευρικού συστήματος. Αυτές οι αλλαγές μπορούν να αντανακλώνται στην ΚΣ αλλά και σε δείκτες όπως η Μεταβλητότητα Καρδιακής Συχνότητας (Heart Rate Variability, 86 ο Στροβιλισμός του Καρδιακού Ρυθμού (Heart Rate Turbulence), 87 η Ευαισθησία Τασεουποδοχέων (Baroreceptor Sensitivity), 88 και η Ικανότητα Επιβράδυνσης του Καρδιακού Ρυθμού (Deceleration Capacity). 89 Έχει δειχτεί ότι η μέση ΚΣ 24ώρου συσχετίζεται ισχυρά με τους άλλους δείκτες της Μεταβλητότητας της Καρδιακής Συχνότητας (ΜΚΣ) και ότι επίσης η αυξημένη ΚΣ αποτελεί ανεξάρτητο Προγνωστικό Δείκτη ΑΚΘ στο γενικό πληθυσμό καθώς και σε ασθενείς με Ισχαιμική νόσο. 90,91 Προηγούμενες μελέτες ανέφεραν 5πλάσια αύξηση στην επίπτωση του ΑΚΘ στην υποομάδα με αυξημένη ΚΣ > 90/λεπτο εν συγκρίσει προς την υποομάδα με συχνότητα<60/λεπτό, 92 14,3% θνησιμότητα για τους ασθενείς με ΚΣ>100/λεπτό έναντι 0,6% θνησιμότητα για τους ασθενείς με ΚΣ <60λεπτό, 93 και τετραπλάσιο κίνδυνο για ΑΚΘ στην ομάδα με ΚΣ ηρεμίας >75 παλμούς/λεπτό συγκριτικά ως προς την υποομάδα ασθενών με συχνότητα <60 παλμούς/ λεπτό. 94 Το διαχωριστικό όριο των 70 παλμών/λεπτό προέβλεπε την ολική θνησιμότητα αλλά όχι και τον ΑΚΘ σε μετεμφραγματικούς ασθενείς με συστολική δυσλειτουργία της αριστεράς κοιλίας στην προοπτική εξελισσόμενη μελέτη APRET (Arrhythmia Prevention Trial). 95 Στην εικόνα 1 παρουσιάζονται τα διαγράμματα των ΚΣ δύο διαφορετικών ασθενών της APRET και η συσχέτιση με την επιβίωση. Η Μεταβλητότητα της Καρδιακής Συχνότητας (Heart Rate Variability) (bpm) Marker 0 (bpm) Marker Hour Στους υγιείς η διάρκεια των καρδιακών κύκλων παρουσιάζει φυσιολογική μεταβλητότητα η οποία αποδίδεται στη δυναμική ισορροπία συμπαθητικού-παρασυμπαθητικού κατά την εξωγενή επίδρασή τους επί του φλεβόκομβου. Αντιθέτως στις καρδιαγγειακές παθήσεις το ΑΝΣ είναι επηρεασμένο με αποτέλεσμα να χάνεται αυτή η φυσιολογική μεταβλητότητα. Κυριαρχούσα συμπαθητικοτονία, απώλεια μέρους της δραστηριότητας του παρασυμπαθητικού, είτε και τα δύο, αποτελούν συνέπεια των καρδιαγγειακών νόσων που οδηγούν σε διαταραχή της ισορροπίας του ΑΝΣ η όποια περαιτέρω μπορεί να προδιαθέσει σε κοιλιακές αρρυθμίες και σε αυξημένη θνησιμότητα. 84,96-98 Η ΜΚΣ ποσοτικοποιώντας το εύρος αυτής της μεταβλητότητας αντανακλά την κατάσταση του ΑΝΣ. Το καρδιακό σήμα από Holter 24ωρου μπορεί να θεωρηθεί ότι αντιπροσωπεύει μια συνεχή χρονοσειρά η οποία διαμορφώνεται από τους εν σειρά καρδιακούς παλμούς στο χρόνο. Αυτή η χρονοσειρά μπορεί να αναλυθεί με ειδικές μεθόδους, ώστε να εξαχθεί η εμπεριεχόμενη προγνωστική πληροφορία. Οι κλασσικές μέθοδοι ανάλυσης ΜΚΣ είναι Α) η ανάλυση των καρδιακών χρονοσειρών στη διάσταση του χρόνου (εικόνα 2 ΑΙΙ και 2 ΒΙΙ) 86,99 και Β) η φασματική ανάλυση των εμπεριεχόμενων συχνοτήτων του σήματος (εικόνα 2 ΑΙΙΙ και 2 ΒΙΙΙ). 86,100 Επιπλέον μπορεί να χρησιμοποιηθούν η κατά προσέγγιση εντροπία, 101 η αποτασιοποιημένη ανάλυση της μεταβλητότητας, 102,-105 η μεικτή μέθοδος ανάλυσης κατανομής εμπεριεχόμενων συχνοτήτων στη διάσταση του χρόνου με ανάλυση κυματιδίων πολλαπλού διαχωρισμού. 106,107 Οι προδιαγραφές των καταγραφών του σήματος και των αναλύσεων έχουν τεθεί από την ομάδα εργασίας μελέτης της ΜΚΣ. 86 Μέθοδοι ανάλυσης της ΜΚΣ Ανάλυση ΜΚΣ στο χρόνο (time domain) Ο υπολογισμός της μεταβλητότητας των καρδιακών χρονοσειρών στις πρώτες μελέτες έγινε με απλές μεθόδους της περιγραφικής στατιστικής. Υπολογίστη- HR Hour Εικόνα 1. Άνω διάγραμμα: Μέση Καρδιακή Συχνότητα 77 παλμοί/λεπτό από Holter 24 ώρου ασθενούς με ΣΝ 3 αγγείων, ΝΥ- ΗΑ ΙΙΙ, ΚΕΑΚ 25%, και SDNN/HRV 60 ms. Κάτω διάγραμμα: Μέση Καρδιακή Συχνότητα 66 παλμοί/λεπτό από Holter 24 ώρου ασθενούς με ΣΝ 2 αγγείων, ΝΥΗΑ ΙΙ, ΚΕΑΚ 25% και SDNN / HRV 77 ms Κατά το follow up μετά από 14,8 μήνες ο πρώτος ασθενής καταγράφηκε ως νεκρός από έκπτωση αντλίας, ενώ ο δεύτερος ήταν ζωντανός. Αρχείο μελέτης APRET HR (Ελληνική Καρδιολογική Επιθεώρηση) HJC 95

8 Π. Αρσένος και συν. (ms) Marker 0 Α Ι. Ταχόγραμμα RR (Holter 24h) RR Hour ΙI. Ανάλυση ΜΚΣ κατά χρόνο RR Histogram from 14:42 to 14:42 (ms) Marker Β Ι. Ταχόγραμμα RR (Holter 24h) RR Hour ΙI. Ανάλυση ΜΚΣ κατά χρόνο RR Histogram from 13:42 to 12:04 MeanHR = bpm MeanRR = 544 ms SD = ms MeanHR = 57.9 bpm MeanRR = 1037 ms SD = ms ms ms ΙΙI. Ανάλυση ΜΚΣ κατά συχνότητες ΙΙI. Ανάλυση ΜΚΣ κατά συχνότητες ms/hz 6 4 FFT from 14:42:51 to 14:42:41 Power (ms²) T 66 VLF 44 LF 5 HF 3 ms/hz 6 4 FFT from 13:42:18 to 12:04:19 Power (ms²) T 4041 VLF 2737 LF 829 HF Hz Hz Εικόνα 2. Ανάλυση ΜΚΣ συγκριτικά δύο ασθενών με διαφορετική πρόγνωση και επιβίωση. Ο ασθενής των εικόνων της κολώνας Α (άντρας 55 ετών που νοσηλευόταν εντός της μονάδος με ΟΕΜ- ίδιος με τις εικόνες 3,4) παρουσιάζει ιδιαιτέρως μειωμένη ΜΚΣ εν συγκρίσει προς των ασθενή της κολώνας Β. Παρατηρώντας το ταχόγραμμα (Α Ι) της κατανομής RR διαστημάτων στο 24 ωρο, η μέση τιμή RR είναι περί τα 544 msec που αντιστοιχεί σε ιδιαιτέρως υψηλή μέση KΣ 110 παλμούς/λεπτό. Παρατηρείται ελάχιστη διακύμανση (variability) των διαστημάτων RR. Αναλύοντας τη ΜΚΣ κατά χρόνο (Α ΙΙ) εξάγεται ιδιαιτέρως ελαττωμένο SDNN=32 msec. Ανάλυση ΜΚΣ κατά συχνότητες (Α ΙΙΙ) δίνει ιδιαιτέρως ελαττωμένες όλες τις υποκατηγορίες των συχνοτήτων. Ο ασθενής κατέληξε από ηλεκτρική θύελλα εντός της μονάδας. Στην Κολώνα Β ανάλυση 43 χρονου ασθενούς με παλαιότερο STEMI και PTCA (1 αγγείο), ΚΕΑΚ 30%, ΝΥΗΑ ΙΙ ο οποίος ζει και κατά το follow up δεν καταγράφονται ταχυαρρυθμίες. Ταχόγραμμα (Β Ι): μέση τιμή RR=1037 msec, μέση ΚΣ=57 bpm. Ανάλυση ΜΚΣ κατά χρόνο (Β ΙΙ) SDNN=142 Ανάλυση ΜΚΣ κατά συχνότητες (Β ΙΙΙ) δίνει ικανοποιητικές τιμές συχνοτήτων. Αρχείο μελέτης APRET καν στατιστικοί δείκτες στο χρόνο οι οποίοι προκύπτουν είτε από άμεσες μετρήσεις των διαστημάτων RR και τα αποτελέσματα αυτών εκφράζονται με μονάδες χρόνου (msec) είτε δείκτες μετρήσεων που εξάγονται από τις διαφορές μεταξύ RR διαστημάτων και τα αποτελέσματα αυτών αναφέρονται ως ποσοστό. 86,99 1. SDNN: standard deviation of the normal to normal RR interval. Σταθερή απόκλιση όλων των μεσοδιαστημάτων ΝΝ των φυσιολογικών καρδιακών κύκλων κατά τη διάρκεια 24 ώρου. (Μονάδες σε msec). 96 HJC (Ελληνική Καρδιολογική Επιθεώρηση)

9 Διαστρωμάτωση Kινδύνου για τον Αρρυθμιολογικό Αιφνίδιο Καρδιακό Θάνατο SDNN = Ν i = 1 (ΝΝ i - ΝΝ) 1 2 N N= ο αριθμός των RR διαστημάτων τα οποία συμπεριλαμβάνονται εντός του αθροίσματος των RR NNi= φυσιολογικό RR διάστημα NN = η μέση τιμή όλων των φυσιολογικών RR διαστημάτων. Αποτελεί τον απλούστερο δείκτη ο οποίος αντιπροσωπεύει τη συνολική ΜΚΣ των διαστημάτων ΝΝ για όλη τη διάρκεια του σήματος και αντανακλά και μακροχρόνιες επιδράσεις όπως αυτές των κιρκαδιανών ρυθμών επί των χρονοσειρών στο 24ωρο. Τα αποτελέσματα της μεταβλητότητας αποδίδονται σε μονάδες χρόνου (msec). (Εικόνα 2 ΑII και 2 ΒII). 2. SDANN index: Standard deviation of 5-minute average NN intervals. Σταθερά απόκλιση της μέσης τιμής των φυσιολογικών ΝΝ διαστημάτων κάθε 5λεπτου της 24ωρης καταγραφής. (Μονάδες σε msec). 3. SDNN index: Mean of the standard deviations of all NN intervals for all 5-minute segments in 24 hours. Μέση τιμή της σταθεράς απόκλισης όλων των ανά 5λεπτο φυσιολογικών ΝΝ διαστημάτων μιάς 24ωρης καταγραφής. (Μονάδες σε msec). 4. RMSSD: Square root of the mean of the squares of successive NN interval differences. Τετραγωνική ρίζα του μέσου αθροίσματος των τετραγώνων των διαφορών μεταξύ διαδοχικών ΝΝ διαστημάτων μιας 24ωρης καταγραφής. (Μονάδες σε msec). 5. PNN50: The percentage of intervals longer than 50 msec from the preceding interval. Το ποσοστό των ΝΝ που διαφέρουν πάνω από 50 msec από το αμέσως προηγούμενο διάστημα ΝΝ σε μια 24ωρη καταγραφή. (Μονάδες σε ποσοστό %). Οι δύο τελευταίοι δείκτες επειδή εξάγoνται από μετρήσεις διαδοχικών ΝΝ θεωρείται ότι ποσοτικοποιούν τις επιδράσεις του παρασυμπαθητικού επί του φλεβόκομβου. Έτσι ο RMSSD και ο PNN50 συσχετίζονται ισχυρά και με τις Υψηλές Συχνότητες (HF) του σήματος που προκύπτουν από τη φασματική ανάλυση του σήματος. 108 Αλλαγές στη διάρκεια ΝΝ από τον ένα καρδιακό κύκλο προς τον επόμενο καρδιακό κύκλο μπορούν να προκύψουν μόνο μετά από την ταχεία επίδραση του πνευμονογαστρικού του οποίου η δράση επί του φλεβοκόμβου εκδηλώνεται εντός 400 msec. Αντιθέτως η επίδραση μετά ερεθισμό του συμπαθητικού εκδηλώνεται επί της καρδιακής συχνότητας με καθυστέρηση 5 sec και εγκαθιστά τη μέγιστη απάντηση εντός sec. 109 Φασματοσκοπική ανάλυση συχνοτήτων της ΜΚΣ (frequency domain) Φασματικές μέθοδοι χρησιμοποιούνται στην ανάλυση της ΜΚΣ απo ετών. 110 Υπολογίζουν το πώς ή ισχύς του καρδιακού σήματος κατανέμεται σε συνάρτηση προς τα διαφορετικά τμήματα των συχνοτήτων. Ανεξαρτήτως της μεθόδου που θα εφαρμοστεί μόνον μια κατά προσέγγιση εκτίμηση της πραγματικής φασματικής πυκνότητας του σήματος μπορεί να επιτευχτεί. Η μέθοδος που χρησιμοποιείται ευρέως είναι o ταχύς μετασχηματισμός Fourier. Σύμφωνα με τη μέθοδο το ΗΚΓκο σήμα διασπάται στις εμπεριεχόμενες συχνότητες. Αυτές οι εμπεριεχόμενες συχνότητες του ΗΚΓτος εν συνεχεία μετασχηματίζονται έτσι ώστε από ένα σήμα το οποίο αναπτύσσεται στη διάσταση του χρόνου περνάμε σε μια φασματική αναπαράσταση της χρονοσειράς στην οποία το ΗΚ- Γκο σήμα μπορεί να επανερμηνευτεί ως το άθροισμα των πολλαπλών (ημιτονοειδών) κυμάτων γνωστής ισχύος και συχνότητας. Εν συνεχεία τα δυναμικά των συστατικών κυμάτων μπορούν να απεικονιστούν ώστε να αποδοθεί το φάσμα σχεδιάζοντας την ισχύ (σε msec²) έναντι της συχνότητας (Εικόνα 2 ΑΙΙΙ, 2 ΒΙΙΙ). 111 Στο φάσμα που προκύπτει από την ανάλυση του ΗΚΓκου σήματος έχουν προσδιοριστεί οι παρακάτω κατηγορίες συχνοτήτων: HF: 0,15 Hz 0,4 Hz (High Frequencies=Υψηλές Συχνότητες) Περιγράφουν κυκλικές διακυμάνσεις του σήματος περιοδικότητας (T=1/f) 6.6 sec -2.5 sec (High Frequency=HF: Hz) που οφείλονται στις εκφορτίσεις του πνευμονογαστρικού επί του φλεβοκόμβου και αντανακλούν τις επιδράσεις της αναπνευστικής λειτουργίας επί του καρδιακού κύκλου. 110,112 Χειρισμοί όπως χορήγηση ατροπίνης και βαγοτομή έχουν ως αποτέλεσμα την ελαχιστοποίηση τους. 110,112,113 Έχουν προταθεί ως ένας μη επεμβατικός δείκτης ποσοτικοποίησης της προς την περιφέρεια αγόμενης δραστηριότητας του πνευμονογαστρικού και αυτό επιβεβαιώνεται με ακρίβεια τόσο από τις πειραματικές όσο και από τις κλινικές μελέτες. 111 LF: 0,04 Hz - 0,15 Hz (Low Frequencies = Χαμηλές Συχνότητες) Περιγράφουν κυκλικές διακυμάνσεις του σήματος με περιοδικότητα μεταξύ 25 sec 6,6 sec (Low Frequencies =LF: Hz) οι οποίες διαμεσο- (Ελληνική Καρδιολογική Επιθεώρηση) HJC 97

10 Π. Αρσένος και συν. λαβούνται από αμφότερα το παρασυμπαθητικό και το συμπαθητικό σκέλη του ΑΝΣ. Φαίνεται ότι σχετίζονται με το έλεγχο της καρδιάς από το συμπαθητικό. Σε απεγκεφαλισμένες γάτες βρέθηκε ότι οι LF συσχετίζονται θετικά με μεταβολές στη δραστηριότητα των θωρακικών προγαγγλιακών συμπαθητικών νεύρων 114 και με μεταβολές στη δραστηριότητα της συμπαθητικής μυϊκής νεύρωσης σε ανθρώπους. 115 Σε συμπαθητικοτονία πυροδοτούμενη από διαφορετικά ερεθίσματα όπως υπόταση, παροδική πειραματική απόφραξη στεφανιαίων για επαγωγή ισχαιμίας και φυσική άσκηση οι LF αυξάνουν. 113,116 Παρ όλου που οι LF μπορούν να θεωρηθούν ως ένας δείκτης που ποσοτικοποιεί τον έλεγχο του καρδιαγγειακού από το συμπαθητικό σκέλος του ΑΝΣ 117, τα υπάρχοντα δεδομένα δείχνουν ότι και τα 2 σκέλη του ΑΝΣ επιδρούν στη διαμόρφωση των LF. Η παρασυμπαθητική δραστηριότητα επίσης μπορεί να προκαλέσει διακυμάνσεις του φάσματος των LF, ενώ έχει παρατηρηθεί ότι η μείωση των παρασυμπαθητικών ώσεων μπορεί επίσης να έχει σαν αποτέλεσμα την ελάττωση του μεγέθους των LF. 109 Έχει προταθεί να εξετάζεται η σχέση LH/HF ως ένας δείκτης που μπορεί να αποδώσει τη δυναμική ισορροπία συμπαθητικού προς παρασυμπαθητικό σκέλος του ΑΝΣ. 113 Παρ όλου που ο συγκεκριμένος δείκτης χρησιμοποιήθηκε εκτεταμένα η ερμηνεία των συσχετίσεων που μπορεί να αντανακλώνται από τον απλό αυτόν δείκτη έχει αμφισβητηθεί. 118 VLF: Hz (Very Low frequencies = Πολύ Χαμηλές Συχνότητες) Περίπου 12% της συνολικής ισχύος του σήματος προκύπτει από διακυμάνσεις στις αλληλουχίες των διαστημάτων RR οι οποίες παρουσιάζουν περιοδικότητα η οποία κυμαίνεται μεταξύ 20 sec-5 min (VLF: Hz). O ακριβής φυσιολογικός μηχανισμός που δημιουργεί αυτές τις διακυμάνσεις δεν είναι απολύτως γνωστός. Όπως όμως και άλλες συχνότητες του καρδιακού σήματος οι VLF καταργούνται μετά από έγχυση ατροπίνης. Αυτό οδηγεί στην ερμηνεία ότι οι VLF δημιουργούνται δια μέσου παρασυμπαθητικών φυγόκεντρων κλάδων. 119,120 Τουλάχιστον μέρος αυτών αντανακλά τη δραστηριότητα του συστήματος ρενίνης -αλδοστερόνης-αγγειοτανσίνης. 121 Έχει υποστηριχτεί ότι στη δημιουργία τους συμμετέχουν θερμορυθμιστικοί και αγγειοκινητικοί μηχανισμοί. 122 Η άσκηση μπορεί να επηρεάσει τις VLF 123 και επίσης ανευρίσκονται αυξημένες στις διαταραχές άπνοιας κατά τον ύπνο. 124 ULF<0,0033 Hz (Ultra Low Frequencies = Συχνότητες ιδιαιτέρως χαμηλές Αποτελούν την περιοχή των μικρότερων συχνοτήτων στο φάσμα ανάλυσης του 24ωρου σήματος RR το οποίο μπορεί να εντοπίσει και να ποσοτικοποιήσει διακυμάνσεις των RR διαστημάτων περιοδικότητας από 5 min - 24hours. Για τους υποκείμενους μηχανισμούς δημιουργίας αυτών των διακυμάνσεων δεν έχουμε απτές ερμηνείες αλλά η μεγάλη τους περιοδικότητα μπορεί να μας επιτρέψει να υποθέσουμε ότι διαμεσολαβούνται από μηχανισμούς που αντανακλούν τη μακροχρόνια κατάσταση ισορροπίας του αυτόνομου νευρικού συστήματος αλλά και κιρκαδιανού τύπου νευροορμονική δραστηριότητα. Η ελάττωση αυτής της περιοχής συχνοτήτων κλινικά έχει αποδειχτεί ότι είναι ισχυρός προγνωστικός δείκτης στις καρδιαγγειακές παθήσεις. 100 Επίσης αυτές οι συχνότητες συσχετίζονται ισχυρά με το δείκτη SDANN. 125 Η ΜΚΣ επηρεάζεται σε πολλές κλινικές καταστάσεις όπως η υπέρταση, ο διαβήτης, η στεφανιαία νόσος. Βρέθηκε ότι η ελάττωση της ΜΚΣ συσχετίζεται με αύξηση της θνησιμότητας σε μετεμφραγματικούς ασθενείς. 99,100 Στην εποχή των σύγχρονων θεραπειών, οι b blockers οι οποίοι τροποποιούν τη δράση του συμπαθητικού επί της καρδιάς, μεταβάλλουν και τα αποτελέσματα της ανάλυσης ΜΚΣ. Για αυτό το λόγο η προγνωστική αξία σε ασθενείς που θεραπεύονται με b blockers έχει τεθεί υπό ερώτημα. 31 Η μέτρηση της ΜΚΣ εντούτοις αποτελεί ένα εδραιωμένο εργαλείο στη σταδιοποίηση κινδύνου των μετεμφραγματικών ασθενών. Κατά την πρώτη θεμελιώδη μελέτη σε τέτοιους ασθενείς η υποομάδα με SDNN < 50 msec παρουσίαζε 5.3 Σχετικό Κινδυνο για θνησιμότητα από ότι η υποομάδα αυτών που διατηρούσαν ικανοποιητική τιμή SDNN >100 msec. 99 Aνάλογα αποτελέσματα αποδείχτηκαν και για το διαχωριστικό όριο SDNN < 70 msec. 88,126 Με ανάλυση κυματιδίων πολλαπλού διαχωρισμού στο πεδίο χρόνου-συχνοτήτων μπορεί να διερευνηθεί η δυναμική φύση των αλλαγών της ΜΚΣ 127,128 ενώ μπορεί να ανιχνευθούν οι ασθενείς υψηλού κινδύνου για ΑΚΘ μεταξύ των μετεμφραγματικών με καρδιακή ανεπάρκεια. 107 Ο στροβιλισμός του καρδιακού ρυθμού (Heart rate turbulence) Οι πρώιμες κοιλιακές εκτακτοσυστολές στους υγιείς ακολουθούνται από μια φυσιολογική διφασική απάντηση του φλεβοκομβικού ρυθμού. Δηλαδή την κάθε εκτακτοσυστολή ακολουθεί μια βραχεία περίοδος επιτάχυνσης την οποία διαδέχεται μια περίοδος 98 HJC (Ελληνική Καρδιολογική Επιθεώρηση)

11 Διαστρωμάτωση Kινδύνου για τον Αρρυθμιολογικό Αιφνίδιο Καρδιακό Θάνατο RR interval [ms] Tachogram :00 16:00 20:00 00:00 04:00 08:00 12:00 16:00 Time (hour) RR interval [ms] Tachogram :00 16:00 20:00 00:00 04:00 08:00 12:00 16:00 Time (hour) RR interval [ms] TO: 0,0060% 0% - high risk TS: 5,183 ms/rri < 2,5 ms/rri - high risk Heart Rate Turbulence RR interval [ms] Heart Rate Turbulence 880 # of VPCs = 52 TO: 0,4809% 0% - high risk TS: 1,045 ms/rri < 2,5 ms/rri - high risk # of VPCs = Interval number Interval number Εικόνα 3. Επάνω τα ταχογράμματα και κάτω τα στροβιλογράμματα δύο διαφορετικών ασθενών. Αριστερά μετεμφραγματικού ασθενούς με ΚΕ 35% δίχως αρρυθμίες στο follow up. Παρατηρήστε το δεξί ταχόγραμμα το οποίο δεν παρουσιάζει καμία μεταβλητότητα, ενώ επίσης έχει απολεσθεί και ο στροβιλισμός του καρδιακού ρυθμού με τιμές ΤΟ=0,480 και ΤS=1,045. Πρόκειται για τον ίδιο ασθενή των εικόνων 2 και 4, ο οποίος υπέστη ηλεκτρική θύελλα και τελικά απεβίωσε. Αρχείο μελέτης APRET επιβράδυνσης του καρδιακού ρυθμού. Το φαινόμενο ολοκληρώνεται διά μέσου αντανακλαστικών τασεουποδοχέων του ΑΝΣ. Όταν το ΑΝΣ λειτουργεί φυσιολογικά όπως σε υγιείς, τότε ο Στροβιλισμός του Καρδιακού Ρυθμού (ΣΚΡ) είναι παρών και μπορεί να ποσοτικοποιηθεί. Αντιθέτως όταν το ΑΝΣ είναι επηρεασμένο όπως σε μετεμφραγματικούς ασθενείς τότε ο στροβιλισμός ελαττώνεται ή ακόμη και χάνεται. Ο ΣΚΡ θεωρείται ως ένας δείκτης ο οποίος ποσοτικοποιεί κατά κύριο λόγο την αντανακλαστική παρασυμπαθητική δραστηριότητα. 129,130 Καθώς τα αντανακλαστικά τα οποία εκλύονται δια του παρασυμπαθητικού έχουν καρδιοπροστατευτική δράση, ο ελαττωμένος ΣΚΡ μπορεί να υποδεικνύει, την αδυναμία του πνευμονογαστρικού να επιτύχει τέτοια θετική επίδραση. 130,131 Η μέθοδος περιγράφηκε το Οι δυο φάσεις του στροβιλισμού υπολογίζονται από δυο παραμέτρους: Έναρξη Στροβιλισμού (Turbulence Onset) και Κλίση Στροβιλισμού (Turbulence Slope). Μια δυναμική απεικόνιση του φαινομένου και εκτεταμένες αναφορές προσφέρεται στη διεύθυνση της ιστοσελίδας Ο ΣΚΡ συσχετίζεται σημαντικά με το αντανακλαστικό των τασεουποδοχέων και θεωρείται ότι δημιουργείται από απάντηση του ΑΝΣ σε διαταραχές της αρτηριακής πίεσης που ακολουθούν μετά από μια κοιλιακή εκτακτοσυστολή 130 και μπορεί να μετρηθεί από Holter. 133 Ως περιορισμός προκύπτει ότι η ανάλυση του προϋποθέτει την ύπαρξη επαρκούς αριθμού εκτακτοσυστολών στο ηλεκτροκαρδιογράφημα ανάλυσης. Ο αμβλυμμένος ΣΚΡ έχει αποδειχτεί ισχυρός προγνωστικός δείκτης θνησιμότητας σε μετεμφραγματικούς ασθενείς και στατιστικά ανεξάρτητος από άλλους γνωστούς και αποδεκτούς προγνωστικούς δείκτες. 132,134,135 Η μειωμένη κλίση στροβιλισμού επίσης προβλέπει ΑΚΘ σε μετεμφραγματικους ασθενείς και στην υποομάδα ασθενών με διατηρημένη συστολική λειτουργία αριστεράς κοιλίας και ΚΕΑΚ>35%. 56 Η ικανότητα επιβράδυνσης του καρδιακού ρυθμού (Decelaration Capacity) Η επιβράδυνση της καρδιακής συχνότητας επιτυγχάνεται δια της δράσης του πνευμονογαστρικού επί του φλεβόκομβου. Πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι το παρασυμπαθητικό ασκεί προστατευτική επίδραση επί της καρδιάς όσον αφορά την έκλυση κακοήθων ταχυαρρυθμιών. 136 Η Ικανότητα Επιβράδυνσης του Καρδιακού Ρυθμού (ΙΕΚΡ) υπολογίζεται από χρονοσειρές των RR διαστημάτων από ένα Holter 24ωρου. 89 Θεωρείται ότι η μέθοδος ΙΕΚΡ μπορεί να εξάγει μετά κατάλληλη επεξεργασία των χρονοσειρών των καρδιακών παλμών πληροφορία σχετική με τις επιδράσεις του παρασυμπαθητικού επί του φλεβόκομβου. 89 Η επηρεασμένη ΙΕΚΡ αποδείχτηκε ισχυρός προγνωστικός δείκτης θνησιμότητας σε μετεμφραγματικους ασθενείς. 89 Επίσης ο δείκτης διατηρούσε την προγνωστική του αξία και σε ασθενείς με διατηρημένη συστολική λειτουργία και ΚΕΑΚ>35%. 137 Συνδυασμένοι οι δυο δείκτες ΣΚΡ και ΙΕΚΡ εντόπισαν μια υποομάδα ασθενών με σοβαρή έκπτωση της λειτουργίας του ΑΝΣ (severe autonomic failure) μεταξύ των μετεμ (Ελληνική Καρδιολογική Επιθεώρηση) HJC 99

12 Π. Αρσένος και συν. 784 Deceleration Capacity # of anchors = Deceleration Capacity # of anchors = RR interval [ms] 768 RR interval [ms] Interval number Interval number Εικόνα 4. Αριστερά το Επιβραδυνόγραμμα ενός ασθενούς χαμηλού κινδύνου δίχως κοιλιακές ταχυαρρυθμίες και δεξιά ενός ασθενούς υψηλού κινδύνου ο οποίος και απεβίωσε (επίσης στις εικόνες 2 και 3. Τιμές για τον επιβιώσαντα ασθενή, DC= 4,010 msec, AC=-6,897 msec. Τιμές για τον αποβιώσαντα,. DC= 1,346 msec AC=-1,461 msec. Αρχείο μελέτης APRET φραγματικών ασθενών με ΚΕΑΚ >30% οι οποίοι παρουσίαζαν υψηλό κίνδυνο για θνησιμότητα. 138 Ειδικά ο υποπληθυσμός των ασθενών οι οποίοι παρουσίασαν επηρεασμένο ΣΚΡ και ΙΕΚΡ και ταυτοποιήθηκαν ως ασθενείς με σοβαρή δυσαυτονομία, παρουσίασε αυξημένη θνησιμότητα (38,6% έναντι 6,1%, p<0.001), κατά τη διάρκεια 5ετούς περιόδου παρακολούθησης, εν συγκρίσει με τους ασθενείς στους οποίους οι δείκτες ήταν φυσιολογικοί. 139 Η Διεγερσιμότητα δια μέσου Ηλεκτροφυσιολογικής μελέτης Η επούλωση του εμφράγματος καταλείπει σχάρα. Η ινωτική περιοχή αποτελεί το ανατομικό υπόστρωμα για την εισαγωγή και διατήρηση μηχανισμού συνεχούς επανεισόδου του ηλεκτρικού ερεθίσματος που μπορεί να εγκαταστήσει επικίνδυνη ΚΤ. Η Προγραμματισμένη Κοιλιακή Διέγερση αξιολογεί την πιθανότητα πυροδότησης αρρυθμίας σε συνθήκες εργαστηρίου. 140 Η απόδοση και το αποτέλεσμα της ηλεκτροφυσιολογικής μελέτης ποικίλει ουσιωδώς αναλόγως του πρωτοκόλλου πρόκλησης (αριθμός και βαθμός πρωιμότητας των εφαρμοζόμενων διεγέρσεων), του σημείου εφαρμογής του ερεθίσματος, της υποκείμενης σοβαρότητας της δυσλειτουργίας της αριστεράς κοιλίας και/ή της παρουσίας των άλλων προαναφερθέντων μη επεμβατικών δεικτών παθολογικού υποστρώματος ή της φάσης επαναπόλωσης. 82,140 Η αξία του ΗΦΕ στη διαστρωμάτωση κινδύνου έχει τεκμηριωθεί από αρκετές μελέτες Ο ΗΦΕ χρησιμοποιήθηκε επιτυχώς στην επιλογή των κατάλληλων ασθενών για εμφύτευση ΕΑΒΑ στις μελέτες MADIT I και MUSTT, 8,9 ενώ αντίθετα μια υποανάλυση της μελέτης MADIT II ανακοινώσε ότι ο ΗΦΕ μπορεί μεν να προβλέψει τις κοιλιακές ταχυκαρδίες αλλά όμως όχι και την κοιλιακή μαρμαρυγή. 144 Ως αποτέλεσμα αυτής της αναφοράς, η αξία του ΗΦΕ στη διαστρωμάτωση κινδύνου των μετεμφραγματικών ασθενών ετέθη υπό μερική αμφισβήτηση. Ανεξάρτητα από αυτό, η μέθοδος αποτελεί ισχυρό προγνωστικό εργαλείο για την ανίχνευση ασθενών υψηλού αρρυθμιολογικού κινδύνου και αυτό επιβεβαιώνεται και από πρόσφατες μελέτες Μελλοντικές τάσεις Πρωτοποριακή έρευνα βρίσκεται σε συνεχή εξέλιξη στο πεδίο των σύνθετων καρδιο-αναπνευστικών και εγκεφαλικών βιο-σημάτων. Ανοικτές βάσεις δεδομένων και προγράμματα τα οποία προσφέρονται προς χρήση θα διευκολύνουν τη διεθνή διεπιστημονική έρευνα. Τέτοιες σημαντικές ηλεκτρονικές σελίδες και ομάδες εργασίας αποτελούν οι: 1. Physionet with MIT-BIH Arrhythmia Database at: 2. The Working Group of Biological Signal Analyses of TUM at: 3. The Academic Working Group of Eberhard-Karls- Universität Tübingen at: 4. The Working Group of Escardio in e-cardiology at: Groups/e-cardiology 5. The International Scientific Conference Computing in Cardiology at: 6. The International Society of Holter and Non-invasive Electrocardiology at: Η ανάπτυξη της τεχνολογίας οδηγεί στο να εν- 100 HJC (Ελληνική Καρδιολογική Επιθεώρηση)

13 Διαστρωμάτωση Kινδύνου για τον Αρρυθμιολογικό Αιφνίδιο Καρδιακό Θάνατο σωματωθούν κυριολεκτικά όλοι αυτοί οι αναίμακτοι δείκτες στο πρόγραμμα των Holter έτσι ώστε με μια 24ωρη καταγραφή να συλλέγεται τεράστιος όγκος προγνωστικής πληροφορίας και να απλοποιείται η διαδικασία της σταδιοποίησης των ασθενών. Καθώς το αρρυθμιολογικό υπόστρωμα αποτελεί μια δυναμική κατάσταση η οποία συνεχώς αλλάζει και εξελίσσεται θα χρειαστεί να απαντηθεί ποιός ακριβώς είναι ο βέλτιστος χρόνος μετά το έμφραγμα για την εφαρμογή της κάθε τεχνικής. Ανεξαρτήτως του είδους τεχνικής που θα εφαρμοστεί, οι μη επεμβατικές μέθοδοι διαστρωμάτωσης κινδύνου οφείλουν να υποβληθούν σε τυχαιοποιημένες τελικές μελέτες οι οποίες μένει να καταδείξουν ότι οι ασθενείς οι οποίοι ανιχνεύτηκαν ως υψηλού κινδύνου, πράγματι ωφελήθηκαν από την έγκαιρη εμφύτευση απινιδωτή. 148 Η σταδιοποίηση κινδύνου για ΑΚΘ σε μετεμφραγματικούς τα επόμενα χρόνια αναμένεται να επεκταθεί στους ασθενείς με διατηρημένη συστολική λειτουργία αριστεράς κοιλίας και υψηλό κλάσμα. 14,149 Λαμβάνοντας υπ όψιν ότι ο συνολικός τρέχων κίνδυνος για ΑΚΘ είναι <1% ανά έτος όσον αφορά τη συγκεκριμένη ευρεία ομάδα ασθενών, οι κλινικές μελέτες οι οποίες θα σχεδιαστούν σε αυτό το πεδίο, θα χρειαστεί να συμπεριλάβουν τουλάχιστο δεκαπλάσιο έως και εικοσαπλάσιο αριθμό συμμετεχόντων εν συγκρίσει με τους ασθενείς οι οποίοι συμπεριλήφθησαν στις προηγούμενες μελέτες ώστε να καταστεί εφικτό να ταυτοποιηθεί ο μικρός υποπληθυσμός ασθενών οι οποίοι θα έχουν και επαρκή κίνδυνο ώστε να τεθεί η ένδειξη για εμφύτευση ΕΑΒΑ. Πρακτικά αυτό μεταφράζεται σε διαστρωμάτωση κινδύνου για πάνω από συμμετέχοντες ανά μελέτη. Τέτοιο μέγεθος δείγματος θέτει σοβαρό οικονομικό περιορισμό προς επίλυση πρίν οργανωθούν τέτοιες μελέτες. 149 Η σύγχρονη τάση όσον αφορά τους μη επεμβατικούς δείκτες κατευθύνεται προς την αναζήτηση ενός προγνωστικού score το οποίο θα αθροίζει δείκτες οι οποίοι αντανακλώντας διαφορετικούς μηχανισμούς και παραμέτρους ηλεκτρικής αστάθειας (όπως ανατομικό υπόστρωμα, δυσαυτονομία, παράταση επαναπόλωσης, προκλησιμότητα) υπόσχεται και μεγαλύτερη ακρίβεια στην πρόγνωση των κακοήθων κοιλιακών ταχυαρρυθμιών. Σε αυτήν την κατεύθυνση κινήθηκαν οι μελέτες REFINE, MUSIC και CHARISMA οι οποίες ανέπτυξαν πολυπαραγοντικά scores βελτιώνοντας την προγνωστική δυνατότητα των επιμέρους δεικτών. 150 Στην ίδια ακριβώς κατεύθυνση έχει κινηθεί τα τελευταία 6 χρόνια και η προοπτική μελέτη APRET (Arrhythmia Prevention Trial) η οποία αξιολογεί κλινικά τους δείκτες που προαναφέρθηκαν και η οποία διεξάγεται στην Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική και το Ομώνυμο Ηλεκτροφυσιολογικό Εργαστήριο της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών στο Ιπποκράτειο Νοσοκομείο και τα αποτελέσματα με την ολοκλήρωσή τους αναμένεται να διαμορφώσουν, το αντίστοιχο προγνωστικό score. Βιβλιογραφία 1. Myerburg RJ, Castellanos A. Cardiac arrest and sudden cardiac death. In Braunwald s Heart Disease. 7th ed. Philadelphia Pennsylvania: Elsevier Saunders; p Goldberger JJ. Evidence-based analysis of risk factors for sudden cardiac death. Heart Rhythm. 2009; 6: S Huikuri HV, Mäkikallio TH, Raatikainen MJ, Perkiömäki J, Castellanos A, Myerburg RJ. Prediction of sudden cardiac death: appraisal of the studies and methods assessing the risk of sudden arrhythmic death. Circulation. 2003; 108: Pratt CM, Greenway PS, Schoenfeld MH, Hibben ML, Reiffel JA. Exploration of the precision of classifying sudden cardiac death. Implications for the interpretation of clinical trials. Circulation. 1996; 93: Priori SG, Aliot E, Blømstrom-Lundqvist C, et al. Task Force on Sudden Cardiac Death, European Society of Cardiology. Europace. 2002; 4: Myerburg RJ, Kessler KM, Castellanos A. Sudden cardiac death: epidemiology, transient risk, and intervention assessment. Ann Intern Med. 1993; 119: Yap YG, Duong T, Bland M, et al. Temporal trends on the risk of arrhythmic vs. non-arrhythmic deaths in high-risk patients after myocardial infarction: a combined analysis from multicentre trials. Eur Heart J. 2005; 26: Moss AJ, Hall WJ, Cannom DS, et al. Improved survival with an implanted defibrillator in patients with coronary disease at high risk for ventricular arrhythmia. Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial Investigators. N Engl J Med. 1996; 335: Buxton AE, Lee KL, Fisher JD, Josephson ME, Prystowsky EN, Hafley G. A randomized study of the prevention of sudden death in patients with coronary artery disease. Multicenter Unsustained Tachycardia Trial Investigators. N Engl J Med. 1999; 341: Moss AJ, Zareba W, Hall WJ, et al. Prophylactic implantation of a defibrillator in patients with myocardial infarction and reduced ejection fraction. N Engl J Med. 2002; 346: Epstein AE, DiMarco JP, Ellenbogen KA, et al. ACC/AHA/ HRS 2008 Guidelines for Device-Based Therapy of Cardiac Rhythm Abnormalities: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the ACC/ AHA/NASPE 2002 Guideline Update for Implantation of Cardiac Pacemakers and Antiarrhythmia Devices) developed in collaboration with the American Association for Thoracic Surgery and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol. 2008; 51: e Moss AJ. MADIT-II and its implications. Eur Heart J. 2003; 24: Al-Khatib SM, Anstrom KJ, Eisenstein EL, et al. Clinical and economic implications of the Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial-II. Ann Intern Med. 2005; 142: Gatzoulis KA, Tsiachris D, Archontakis S, et al. Implantable cardioverter defibrillator therapy activation for high risk patients with relatively well preserved left ventricular ejection (Ελληνική Καρδιολογική Επιθεώρηση) HJC 101