ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ. Παθοφυσιολογία Ι

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ Παθοφυσιολογία Ι Νεφρολογία - Υπέρταση - Μεταμόσχευση νεφρού Υπεύθυνος μαθήματος: Καθηγητής Παθολογίας/Ρευματολογίας, Αλέξανδρος Α. Δρόσος

2 Άδειες Χρήσης Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό υπόκειται σε άδειες χρήσης Creative Commons. Για εκπαιδευτικό υλικό, όπως εικόνες, που υπόκειται σε άλλου τύπου άδειας χρήσης, η άδεια χρήσης αναφέρεται ρητώς.

3 Ευαγγελία Ντουνούση, Λέκτορας Νεφρολογίας Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων

4 ΟΡΙΣΜΟΣ ΟΞΕΙΑΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ (Οξείας Νεφρικής Ανεπάρκειας ) Κλινικό σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από ταχεία μείωση (ώρες-εβδομάδες) του GFR*, διαταραχή του εξωκυττάριου όγκου, των ηλεκτρολυτών και της οξεοβασικής ισορροπίας και άθροιση των ουραιμικών προϊόντων του πρωτεϊνικού καταβολισμού (ουρία, κρεατινίνη) Έκβαση: πλήρης ή μερική αποκατάσταση ή εξέλιξη σε σοβαρή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας έως τελικού σταδίου χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) 5% των νοσοκομειακών εισαγωγών 30% των εισαγωγών στις Μονάδες Εντατικής Θεραπείας *GFR (glomerular filtration rate) = volume of filtered fluid through the kidney per unit time

5 Review Renal Blood Flow F = P/R RBF = RAP RVP R aff + R eff RBF ~ RAP R aff + R eff F = flow; P = change in pressure; R = resistance. RBF = renal blood flow; RAP = renal arterial pressure; RVP = renal venous pressure; R aff = afferent arteriolar resistance; R eff = efferent arteriolar resista

6 Review R aff R eff RAP P GC P GC =glomerular capillary hydrostatic pressure GFR Reff/Raff = P GC = GFR

7 ERBF GFR αποβολή ούρων

8 ΠΡΟΝΕΦΡΙΚΑ (55-60%) Προνεφρική αζωθαιμία ΜΕΤΑΝΕΦΡΙΚΑ Απόφραξη (5%) ΝΕΦΡΙΚΑ (35-40%) Οξεία σωληναριακή νέκρωση

9 ΠΡΟΝΕΦΡΙΚΑ

10 Κατάσταση Υποάρδευσης

11 Νεφρική αυτορρύθμιση (ΝΑ): o σύμμαχος στην πτώση της νεφρικής πίεσης διήθησης

12 ΟΝΑ προ-νεφρική Υποογκαιμία Καρδιακή Ανεπάρκεια Περιφερική Αγγειδιαστολή Μείωση Εξωκυτταρίου Ογκου Ρενίνη Αγγειοτενσίνη Αλδοστερόνη Ενεργοποίηση Τασεοϋποδοχέων Αγγειοσύσπαση GFR Ολιγουρία - Ανουρία Norepinephrine + ADH Οίδημα Ουραιμία Ηλεκτρολυτικές δ/χές Οξέωση

13 ΟΝΑ : προνεφρική (λειτουργικές διαταραχές) ισχαιμία διήθημα ρενίνης (πρόουρο) ERBF αγγειοτενσίνη ΙΙ επαναρρόφηση P G Na +, H 2 O αλδοστερόνη -εγγύς διαμεμβρανικής -Henle επαναρρόφηση πίεσης διήθησης Na + (H 2 O) GFR άπω ροή Na +, Cl - (πυκνή κηλίδα) αποβολή ούρων

14 Οι νεφροί είναι πιο επιρρεπείς στην ισχαιμία όταν βρίσκονται σε συνθήκες διαταραγμένης ΝΑ αυξημένη ηλικία!!! προϋπάρχουσα ΧΝΝ!!! αρτηριοσκλήρυνση, κακοήθης υπέρταση λήψη ΜΣΑΦ!!! (κατάργηση αγγειοδιαστολής) λήψη αμεα ή ΑΤ1 αναστολέων!!! (κατάργηση αγγειοσύσπασης) σήψη, ηπατική ανεπάρκεια αναστολείς καλσινευρίνης, σκιαστικά, υπερασβεστιαιμία στένωση νεφρικής αρτηρίας >70%

15 Ο βαθμός και η διάρκεια της νεφρικής ισχαιμίας καθορίζει το σημείο στο οποίο η ΟΝΒ από αναστρέψιμη μετατρέπεται σε μη αναστρέψιμη παρά την αντιμετώπιση της ισχαιμίας ΟΞΕΙΑ ΣΩΛΗΝΑΡΙΑΚΗ ΒΛΑΒΗ ±ΝΕΚΡΩΣΗ

16 ΟΞΕΙΑ ΣΩΛΗΝΑΡΙΑΚΗ ΒΛΑΒΗ (όχι απαραίτητα ΝΕΚΡΩΣΗ) (ΟΣΒ) χαρακτηρίζεται η οξεία, βαριά και εμμένουσα δυσπραγία της νεφρικής λειτουργίας. ΑΙΤΙΑ: ΙΣΧΑΙΜΙΑ ΤΟΞΙΚΑ ΑΙΤΙΑ ΝΕΦΡΙΚΑ

17 Πώς κατανέμονται τα αίτια της ΟΣΒ?

18 ΟΞΕΙΑ ΣΩΛΗΝΑΡΙΑΚΗ ΝΕΚΡΩΣΗ ΠΑΘΟΦΥΣΙΛΟΓΙΑ ΚΛΑΣΣΙΚΕΣ ΓΝΩΣΕΙΣ ΝΕΦΡΙΚΗ ΙΣΧΑΙΜΙΑ ΑΙΜΟΔΥΝΑΜΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΣΩΛΗΝΑΡΙΚΗ ΒΛΑΒΗ ΜΕΙΩΣΗ ΤΟΥ GFR

19 Αλληλένδετη η σχέση αγγείων και σωληναρίων

20 Kλασικές γνώσεις Αιμοδυναμικές και σωληναριακές μεταβολές της ισχαιμικής ΟΣB Αιμοδυναμικό σκέλος Σύσπαση προσαγωγού αρτηριόλιου Σύσπαση - συστολή του μεσαγγείου (λιγότερη σπειραματική επιφάνεια ικανή προς διήθηση, Kf ) Kf (συντελεστής υπερδιήθησης) = GFR/Net Filt Pressure = Εκφράζει τη διαπερατότητα και τη συνολική επιφάνεια της μεμβράνης (12.5 ml/min/mmhg)

21

22 Κλασικές γνώσεις Αιμοδυναμικές και σωληναριακές μεταβολές της ισχαιμικής ΟΣB Σωληναριακό σκέλος Μειωμένη σωληναριακή επαναρρόφηση του ΝαCl, λόγω της σωληναριακής βλάβης, ενεργοποιήση του μηχανισμού σωληναριοσπειραματικής ισορροπίας (TGF) Διαφυγή του διηθήματος στο διάμεσο χώρο (backleak of filtrate) Σωληναριακή απόφραξη

23 Σωληναριοσπειραματική ισορροπία (ΤGF): Mεταβολές στην περιεκτικότητα του αυλού σε Να + αναγνωρίζονται από το νεφρικό σωληνάριο το οποίο στέλνει feedback μηνύματα στο σπείραμα ξεκινώντας μια σειρά γεγονότων που τελικά αναπροσαρμόζει το GFR στα επιθυμητά επίπεδα Σωληναριακό Σκέλος

24 Σωληναριακό Σκέλος

25

26 Ποιές περιοχές βάλλονται από την ισχαιμική ΟΣΒ? Εξωτερικός μυελός - Ευθύ τμήμα του εγγύς σωληναρίου - Ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle

27 Ποιές περιοχές βάλλονται από την ισχαιμική ΟΣΒ? Εξωτερικός Μυελός Περιοχική ισχαιμία Παράταση ΟΝΒ Φυσιολογικά: η τάση Ο 2 είναι χαμηλή στον εξωτερικό μυελό (μηχανισμός αντιρρόπων ροών και «υποκλοπή» Ο 2 ) Ισχαιμική ΟΣΝ: - Αυξημένες ενεργειακές απαιτήσεις - Παραγωγή ATP αποκλειστικά μέσω οξειδωτικής φωσφορυλίωσης στα μιτοχόνδρια (όχι γλυκόλυση) - Παράταση της υποξίας στον έξω μυελό vs φλοιού & θηλών

28 ...οι νεώτερες γνώσεις: κυτταρική παθοφυσιολογία Ενδοθηλιακή βλάβη Δ/χή στη μικροκυκλοφορία Ενδονεφρική φλεγμονή Κυτοκίνες/Μόρια προσκόλλησης/ Αυξητικοί παράγοντες/tlrs/os Μεταβολικές δ/χές των επιθηλιακών κυττάρων Τύχη του πάσχοντος κυττάρου Και πολλές άλλες

29 Αγγειακό Eνδοθήλιο Ρυθμιστής - του αγγειακού τόνου - της απαντητικότητας των λ.μ ινών - της λειτουργίας των λευκοκυττάρων

30 Ενδοθηλιακή βλάβη Πάσχον ενδοθήλιο στον ίσχαιμο νεφρό: αλλάζουν οι ιδιότητές του

31 Τύχη του πάσχοντος κυττάρου Οξεία βλάβη επιθηλιακών κυττάρων των νεφρικών σωληναρίων: 3 μορφές Necrosis Apoptosis Μορφή κυτταρικού θανάτου Sublethal injury Uninjured Cells

32 Τύχη του πάσχοντος κυττάρου 1. Αναστρέψιμη βλάβη (Sublethal injury) με δομικές μεταβολές - μεταβολές στον κυτταροσκελετό (καταστροφή των μικροινιδίων της ακτίνης) - μεταβολές στην ηλεκτροχημική δομή - δια/χή στη μεταξύ τους επικοινωνία (δ/χή της στενής σύνδεσης) - απώλεια της ψηκτροειδούς παρυφής

33 Τύχη του πάσχοντος κυττάρου 2. Μορφή κυτταρικού θανάτου: ΝΕΚΡΩΣΗ/ΑΠΟΠΤΩΣΗ

34 Τύχη του πάσχοντος κυττάρου 3. Εναπομείναντα κύτταρα αρχίζουν τη φάση της διόρθωσης ή αναγέννησης του ουροφόρου σωληναρίου Μητρικά Κύτταρα (stem cells) 1. Ειδικά νεφρικά 2. Μυελού των οστών Αυξητικοί παράγοντες 1. EGF 2. IGF1 3. EPO 4. BMP7

35 Φυσιολογική τομή από εσπειραμένα εγγύς και άπω σωληνάρια

36 Οξεία Σωληναριακή Βλάβη-Νέκρωση - Εστιακή απώλεια των επιθηλιακών σωληναριακών κυττάρων - Περιοχική απογύμνωση της βασικής μεμβράνης - Απώλεια της ψηκτροειδούς παρυφής - Παρουσία επιθηλιακών κυλίνδρων στον αυλό των σωληναρίων

37 Οξεία Σωληναριακή Βλάβη-Νέκρωση Παράδοξο ΟΣΝ: δυσαναλογία μεταξύ της βαρύτητάς της κλινικοεργαστηριακής εικόνας και των ιστολογικών ευρημάτων

38 Πώς κατανέμονται τα αίτια της ΟΣΒ?

39 Τι είναι η τοξική ΟΣΒ; Η τοξική ΟΣΒ προκαλείται από την επίδραση μεγάλου αριθμού τοξικών, για τους νεφρούς, παραγόντων. Αυτοί μπορεί είτε να χορηγούνται (εξωγενείς) ή να παράγονται από τον ίδιο τον οργανισμό (ενδογενείς) Νεφρός: εύκολος στόχος για τοξικούς παράγοντες (25% ΚΛΟΑ, αποβολή τοξινών είτε με σπειραματική διήθηση είτε με σωληναριακή έκκριση)

40 Τοξική ΟΣΒ Λήψη ή εισπνοή (εξωγενώς) τοξικών παραγόντων Ενδογενής υπερπαραγωγή τοξικών παραγόντων και νεφρική αποβολή τους Μηχανισμός βλάβης: Παρεμβολή των τοξικών ουσιών-παραγόντων στο μεταβολισμό των επιθηλιακών σωληναριακών κυττάρων Περισσότερο διάχυτη κατανομή της βλάβης σε σχέση με την ισχαιμικού τύπου ΟΣB

41 Κάποιες νεφροτοξίνες Εξωγενείς ουσίες Βαρέα μέταλλα: υδράργυρος, αρσενικό, μόλυβδος, ουράνιο, κάδμιο, χρυσός Τετραχλωριούχος άνθρακας Αιθυλενογλυκόλη Οργανικοί διαλύτες Βιολογικά δηλητήρια: μανιτάρια, δήγμα εντόμου ή φιδιού Σκιαστικά μέσα Αντιβιοτικά/αντιϊκά: αμινογλυκοσίδες, αμφοτερικίνη, βανκομυκίνη, πολυμυξίνες, πενταμιδίνη, ακυκλοβίρη Αντινεοπλασματικά/ ανοσοκατασταλτικά: σισπλατίνη, μεθοτρεξάτη, μιθραμυκίνη, 5-φθοριοουρακίλη, κυκλοσπορίνη

42 Κάποιες νεφροτοξίνες Ενδογενείς ουσίες Αιμοσφαιρίνη Μυοσφαιρίνη Ουρικό οξύ Ελαφρές άλυσοι

43 NSAID: αναστολή παραγωγής PGs (PGI2, PGE2) και αιμοδυναμικες δ/χες (αγγειοσυσπαση)

44 Σωληνάριο ΟΣΒ :από σκιαγραφικά Παράγοντες κινδύνου 1. Προϋπάρχουσα μείωση νεφρικής λειτουργίας 2. ΣΔ/ΔΝ 3. Νεφροτοξικά φάρμακα 4. Μείωση δραστικού ενδαγγειακού όγκου 5. Πολλαπλούν μυέλωμα 6. Όγκος και ρυθμός χορήγησης σκιαγραφικών 7. Οδός χορήγησης 8. Ωσμωτικότητα 9. Μεγάλη ηλικία

45 ΟΝΣ :από αμινογλυκοσίδες Σωληνάριο Αποκλειστική αποβολή από τους νεφρούς με σπειραματική διήθηση 5-20% του διηθήσιμου φαρμάκου επαναρροφάται από το ΕΕΑ με συνέπεια μεγάλες συγκεντρώσεις στο φλοιό (x 20-30>πλάσματος), κυρίως στα λυσοσωμμάτια (x >πλάσματος) Βραδύτερος ρυθμός απελευθέρωσης του φαρμάκου με συνέπεια τοξικές ενδοκυττάριες συγκεντρώσεις Νεφροτοξική δράση: - αντίδραση αμινογλυκοσιδών με τα φωσφολιπίδια των μεμβρανών - άμεση νεφροτοξικότητα στα συστατικά της εσωτερικής μεμβράνης των μιτοχονδρίων - συμμετοχή του συστήματος ΡΑΑ

46 ΟΣΒ : νεφροτοξική /αντιβιοτικά Σωληνάριο 1. Τοξική βλάβη στα επιθηλιακά σωληναριακά κύταρρα 2. Οξεία διάμεση νεφρίτιδα 3. Σωληναριακή απόφραξη

47 Συχνά Ιατρογενή Αίτια ** Aminoglycoside nephrotoxicity (Gentamycin, Azithromycin) IV contrast medium Long term use of NSAIDS Ηλικιωμένοι, διαβητικοί ασθενείς με έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας

48

49 ΜΕΤΑΝΕΦΡΙΚΑ Απόφραξη

50 ΑΠΟΦΡΑΞΗ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ Κατάταξη Διάρκεια Εντόπιση Αίτιο Οξεία Χρόνια Ανώτερο Κατώτερο Συγγενές Επίκτητο Η δ/χή της σπειραματικής λειτουργίας εξαρτάται από: - Ετερόπλευρη Αμφοτερόπλευρη - Βαρύτητα - Διάρκεια (άμεση λύση ή παρατεταμένη απόφραξη)

51 RA= resistance afferent, RE=resistance efferent, PGC=hydraulic glomerular cappilary pressure, PT=proximal tubule pressure ΠΡΩΙΜΗ ΦΑΣΗ ΥΠΕΡΑΙΜΙΑΣ (έως 2-3h) ΕΤΕΡΟΠΛΕΥΡΗ ΑΠΟΦΡΑΞΗ RA αγγειοδιαστολή RBF GFR PGC PT RE Προσταγλανδίνες (PGE2, PGI2) Ρύθμιση πυκνής κηλίδας Άμεσο μυογενές αντανακλαστικό

52 ΚΑΘΥΣΤΕΡΗΜΕΝΗ ΦΑΣΗ ΑΓΓΕΙΟΣΥΣΠΑΣΗΣ (12-24h) ΕΤΕΡΟΠΛΕΥΡΗ ΑΠΟΦΡΑΞΗ RA αγγειοσύσπαση RBF (25-50%) GFR (20-25%) PGC PT RE Ελαττωμένη ή απουσία αιμάτωσης πολλών σπειραμάτων( SNGFR) Αγγειοσύσπαση? (R-A system, TXA2, μείωση αντίστασης ευθέων αγγείων-pge2)

53 ΚΑΘΥΣΤΕΡΗΜΕΝΗ ΦΑΣΗ ΑΓΓΕΙΟΣΥΣΠΑΣΗΣ (12-24h) ΑΜΦΟΤΕΡΟΠΛΕΥΡΗ ΑΠΟΦΡΑΞΗ RA RBF (40-70%) GFR (20-25%) PGC PT RE Υψηλή ενδοσωληναριακή πίεση Νεφρική νευρική δραστηριότητα Αύξηση νατριουρητικών ουσιών ANP/ Αύξηση εξωκυττάριου όγκου

54 ΑΙΜΟΔΥΝΑΜΙΚΗ ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΟΣ ΣΤΗ ΜΕΤΑ-ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΗ ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΗ ΠΕΡΙΟΔΟ (μετά από 24ωρη απόφραξη) ΕΤΕΡΟΠΛΕΥΡΗ ΑΜΦΟΤΕΡΟΠΛΕΥΡΗ RA RA PGC PT PGC PT RBF GFR (25-50%) RBF (n-50%) GFR (25-50%)

55 ΑΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΜΕΤΑ ΤΗ ΛΥΣΗ ΤΗΣ ΑΠΟΦΡΑΞΗΣ Διάρκεια, βαθμό απόφραξης Παρουσία ή όχι λειτουργικού ετερόπλευρου νεφρού Συνυπάρχουσα λοίμωξη Προαποφρακτική RBF Πλήρης αποκατάσταση της ολικής GFR, ενώ σε επίπεδο SNGFR ανομοιογενής αποκατάσταση (κάποιοι νεφρώνες δεν αναλαμβάνουν λειτουργία και κάποιοι υπερλειτουργούν)

56 ΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΤΗΣ ΑΠΟΦΡΑΞΗΣ ΣΤΗ ΣΩΛΗΝΑΡΙΑΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Η απόφραξη διαταράσσει την σωληναριακή ικανότητα μεταφοράς Νa +, Κ + και Η + και μειώνει την ικανότητα πύκνωσης-αραίωσης των ούρων Η ανικανότητα επαναρρόφησης διαλυτών ουσιών συμβάλλει στην μεταποφρακτική διούρηση Ένταση, διάρκεια της απόφραξης Αίτια: - ενδογενής δ/χή της σωληναριακής λειτουργίας - επιδράσεις ορμονών ενδο- και εξωνεφρικής προέλευσης

57 ΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΣΤΗ ΣΩΛΗΝΑΡΙΑΚΗ ΕΠΑΝΑΡΡΟΦΗΣΗ Νa + Η απόφραξη οδηγεί μέσα σε 24h σε καταστολή των λειτουργιών μεταφοράς Νa + (down-regulation των πρωτεϊνών μεταφοράς, της Νa +,Κ + -ΑΤΡασης, μείωση ενζύμων της οξειδωτικής και γλυκολυτικής οδού, ελάττωση παραγωγής ενέργειας) Πιθανοί Μηχανισμοί: - Διακοπή ροής των ούρων (βασικός μηχανισμός) - Αυξημένη διάμεση πίεση - Μεταβολές στη περισωληναριακή ροή αίματος - Παραγωγή νατριουρητικών παραγόντων (PGE2) - Περισωληναριακή διήθηση από μονοπύρηνα

58 Δ/ΧΕΣ ΣΤΗΝ ΠΥΚΝΩΣΗ ΚΑΙ ΑΡΑΙΩΣΗ ΤΩΝ ΟΥΡΩΝ ωσμωτική πυκνότητα ούρων ωσμωτική π. πλάσματος Δ/χή ικανότητας πύκνωσης-αραίωσης των ούρων λόγω: ενεργού επαναρρόφησης Νa + στο ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle, δ/χή της ικανότητας αραίωσης των ούρων και της δημιουργίας υψηλής ωσμωτικότητας του διάμεσου χώρου Μείωση της ικανότητας του αθροιστικού σωληναρίου να αυξήσει τη διαπερατότητα στο Η 2 Ο σε απάντηση στην αντιδιουρητική ορμόνη Μείωση της έκφρασης της ακουαπορίνης-2 (water channel) στα αθροιστικά σωληνάρια

59 Δ/ΧΕΣ ΟΞΙΝΟΠΟΙΗΣΗΣ ΤΩΝ ΟΥΡΩΝ Ετερόπλευρη ή αμφοτερόπλευρη απόφραξη οδηγεί σε ανεπάρκεια του μηχανισμού οξινοποίησης των ούρων Νεφρική σωληναριακή οξέωση τύπου Ι Εντόπιση δ/χής: ΕΣΒ τάξης και αθροιστικά σ. Σπάνια κλινικές εκδηλώσεις Δ/χές: ανεπαρκής επαναρρόφηση HCO 3 στο ΕΣΒ τάξης, χαμηλά HCO3 ορού, ελαττωμένη απέκκριση αμμωνίου, ελάττωση της τιτλοποιήσιμης οξύτητας

60 ΜΕΤΑΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΗ ΔΙΟΥΡΗΣΗ ΑΜΦΟΤΕΡΟΠΛΕΥΡΗ ΑΠΟΦΡΑΞΗ Πολυουρία με απέκκριση μεγάλων ποσοτήτων ύδατος και ηλεκτρολυτών (δ/χή όγκου, υπόκ +, υπόνα +, υπέρνα +, υπόmg) Αίτια: διάταση όγκου, συσσώρευση ουρίας και νατριουρητικών ουσιών (ΑΝΡ), βλάβη σωληναριακών κυττάρων Έκβαση: συνήθως αυτοπεριορίζεται σε μέρες έως 1week (σπάνια για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα)

61

62 Τέλος Ενότητας

63 Χρηματοδότηση Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό έχει αναπτυχθεί στα πλαίσια του εκπαιδευτικού έργου του διδάσκοντα. Το έργο «Ανοικτά Ακαδημαϊκά Μαθήματα στο Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων» έχει χρηματοδοτήσει μόνο τη αναδιαμόρφωση του εκπαιδευτικού υλικού. Το έργο υλοποιείται στο πλαίσιο του Επιχειρησιακού Προγράμματος «Εκπαίδευση και Δια Βίου Μάθηση» και συγχρηματοδοτείται από την Ευρωπαϊκή Ένωση (Ευρωπαϊκό Κοινωνικό Ταμείο) και από εθνικούς πόρους.

64 Σημειώματα

65 Σημείωμα Ιστορικού Εκδόσεων Έργου Το παρόν έργο αποτελεί την έκδοση 1.0. Έχουν προηγηθεί οι κάτωθι εκδόσεις: Έκδοση 1.0 διαθέσιμη εδώ.

66 Σημείωμα Αναφοράς Copyright Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Διδάσκοντες: Βούλγαρη Παρασκευή, Γουδέβενος Ιωάννης, Δαλαβάγκα Γιοβάννα, Δρόσος Αλέξανδρος, Ελισάφ Μωυσής, Καράσσα Φωτεινή, Κατσούρας Χρήστος, Κοραντζόπουλος Παναγιώτης, Κουλούρας Βασίλειος, Κωλέττης Θεόφιλος, Κωνσταντινίδης Αθανάσιος, Λιάμης Γεώργιος, Λυμπερόπουλος Ευάγγελος, Μηλιώνης Χαράλαμπος, Μιχάλης Λάμπρος, Νάκα Αικατερίνη, Νάκος Γεώργιος, Τσιμιχόδημος Βασίλης. Υπεύθυνος μαθήματος: Αλέξανδρος Α. Δρόσος, Καθηγητής Παθολογίας/Ρευματολογίας «Παθοφυσιολογία Ι. Νεφρολογία - Υπέρταση - Μεταμόσχευση νεφρού». Έκδοση: 1.0. Ιωάννινα Διαθέσιμο από τη δικτυακή διεύθυνση:

67 Σημείωμα Αδειοδότησης Το παρόν υλικό διατίθεται με τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Αναφορά Δημιουργού - Παρόμοια Διανομή, Διεθνής Έκδοση 4.0 [1] ή μεταγενέστερη. [1]