gr ΒΕΝΤΖΗ Λ ΑΒΡΑΜΙ ΗΣ Α. ενδοκρινολόγοι

Transcript

1 ΒΕΝΤΖΗ Λ ΑΒΡΑΜΙ ΗΣ Α. ενδοκρινολόγοι

2 ΑΝΤΙ ΙΑΒΗΤΙΚΑ ΙΣΚΙΑ ΠΟΥ ΑΥΞΑΝΟΥΝ ΤΗΝ ΕΚΚΡΙΣΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ 1. ΣΟΥΛΦΟΝΥΛΟΥΡΙΕΣ 2. ΜΕΓΛΙΤΙΝΙ ΕΣ

3 Αύξηση επίπτωσης Σ λόγω: αύξησης χρόνου ζωής των ασθενών ,4% ,6% ,8% >65 ετών >10% αύξησης του βάρους τους αυστηρότερων κριτηρίων για τη διάγνωση screening όλων των ασθενών άνω των 45 ετών ανά τριετία

4 ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΜΠΟΡΟΥΝ ΝΑ ΠΡΟΚΑΛΕΣΟΥΝ ΙΑΤΑΡΑΧΗ ΑΝΟΧΗΣ ΓΛΥΚΟΖΗΣ Ή ΕΜΦΑΝΗ Σ Στεροειδή(κορτικοστεροειδή και αντισυλληπτικά) Β-αποκλειστές Νικοτινικό οξύ Κυκλοσπορίνη Ανταγωνιστές ασβεστίου Κλονιδίνη Αλκοόλ Πενταµιδίνη

5 ΣΤΟΧΟΙ ΡΥΘΜΙΣΗΣ ΣΤΟ Σ ΚΑΛΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΚΙΝ ΥΝΟΣ ΟΡΙΑΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΚΙΝ ΥΝΟΣ ΚΑΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΚΙΝ ΥΝΟΣ HbA1C (φτ4-6%) <6,5% 6,5%-7,5% >7,5% Glu νηστείας προγευµατική mg% mg% >125mg% Glu 100- µεταγευµατική 135mg% >135% >160mg%

6 Γλυκαιµικός έλεγχος σηµαίνει: 1. Ρύθµιση της γλυκόζης νηστείας 2. Ρύθµιση της µεταγευµατικής γλυκόζης 3. Ρύθµιση της γλυκοζυλιωµένης αιµοσφαιρίνης ΗbA1c

7 Μακροαγγειακές Επιπλοκές Σ Αυξηµένα επίπεδα µεταγευµατικής γλυκόζης αυξάνουν τον κίνδυνο στεφανιαίας νόσου (DIS study) Η HbA1c συσχετίζεται µε την ανάπτυξη και εξέλιξη της στεφανιαίας νόσου (Finnish study) Η θνησιµότητα από καρδιαγγειακή νόσο συσχετίζεται µε το γλυκαιµικό έλεγχο (Finnish study)

8 1.ΣΟΥΛΦΟΝΥΛΟΥΡΙΕΣ Τα περισσότερο διαδεδοµένα αντιδιαβητικά δισκία στον κόσµο Ανακαλύφθηκαν το 1942 τυχαία, όταν ασθενείς µε τυφοειδή πυρετό, που λάµβαναν θεραπεία µε ένα παράγωγο των σουλφοναµιδών, εµφάνισαν υπογλυκαιµία Χρησιµοποιήθηκαν πρώτη φορά το 1955 Έχουν αποτέλεσµα µόνο όταν υπάρχει ακόµη λειτουργικότητα των β-κυττάρων άρα µόνο στον Σ τύπου ΙΙ

9 ΜΗΑΝΙΣΜΟΣ ΕΠΙ ΡΑΣΗΣ ΣΟΥΛΦΟΝΥΛΟΥΡΙΩΝ Αυξάνουν την έκκριση της αποθηκευµένης από τα β - κύτταρα ινσουλίνης Μειώνουν την ηπατική παραγωγή γλυκόζης µε αναστολή της γλυκογονόλυσης και της γλυκονεογένεσης Βελτιώνουν την προκαλούµενη από την ινσουλίνη σύνθεση γλυκογόνου Αυξάνουν την πρόσληψη γλυκόζης από τους µυς Μειώνουν την λιπόλυση που οδηγεί σε ελάττωση της γλυκονεογένεση και αύξηση της οξείδωσης της γλυκόζης

10 ΜΟΡΙΑΚΗ ΒΙΟΛΟΓΙΑ Σύνδεση SU µε τον υποδοχέα Αναστολή εκροής Κ+ εκπόλωση Άνοιγµα αντλίας ιόντων Ca Ενδοκυττάρια αύξηση Ca Αύξηση έκκρισης ινσουλίνης

11 Ταξινόµηση Σουλφονυλουρίες πρώτης γενιάς τολβουταµίδη τολαζαµίδη ακετοεξαµίδη χλωροπροπαµίδη Σουλφονυλουρίες δεύτερης γενιάς γλιπιζίδη γλικλαζίδη γλιβενκλαµίδη γλιµεπιρίδη Οι τρεις πρώτες δεν χρησιµοποιούνται πλέον στην Ελλάδα

12 2ης γενιάς: µικρότερες δόσεις Γλιπιζίδη Γλυπουρίδη γλιµεπιρίδη εξίσου αποτελεσµατικές µεταξύ τους διαφορές απορρόφησης, µεταβολισµού, δραστικής δόσης βιολογική δράση µεγαλύτερος χρόνος ηµιζωής λόγω σχηµατισµού ενεργών µεταβολιτών µακράς δράσης: λήψη άπαξ ηµερησίως µεγαλυτ.καταστολή ηπατ.παραγωγής Glu µεγαλύτερος κίνδυνος υπογλυκαιµίας Χλωροπροπαµίδη Γλυπουρίδη γλιµεπιρίδη

13 ΧΗΜΙΚΗ ΟΜΗ ΣΟΥΛΦΟΝΥΛΟΥΡΙΩΝ

14 Φαρµακολογικά χαρακτηριστικά των σουλφονυλουριών ΣΟΥΛΦΟΝΥ- ΛΟΥΡΙΕΣ Ηµιπερίοδος ζωής(h) ιάρκεια δράσης(h) όση (mg/d) Μορφή (mg) Αποβολή χλωροπροπαµίδη Tabl 250 νεφροί γλιπιζίδη ,5-40 Tabl 5 νεφροί 80% ήπαρ 20% γλιβενκλαµίδη ,5-20 Tabl 5, 7.5 νεφροί 50% ήπαρ 50% γλικλαζίδη Tabl 80,30 νεφροί 70% ήπαρ 30% γλιµεπιρίδη Tabl 1,2,3,4 νεφροί 50% ήπαρ 50%

15 ΣΟΥΛΦΟΝΥΛΟΥΡΙΕΣ : Ενδείξεις-τρόπος χορήγησης Σ τύπου ΙΙ όταν η δίαιτα και η άσκηση δεν επαρκούν Χορήγηση ως: µονοθεραπεία σε συνδυασµό µε άλλα αντιδιαβητικά δισκία (εκτός των µεγλιτινιδών) σε συνδυασµό µε ινσουλίνη

16 ΣΟΥΛΦΟΝΥΛΟΥΡΙΕΣ : ΑΝΤΕΝ ΕΙΞΕΙΣ: Σ τύπου Ι Σοβαρές λοιµώξεις Μεγάλη εγχείρηση - Τραυµατισµός Κύηση - Γαλουχία Σηµαντική ηπατοπάθεια - νεφροπάθεια Αλλεργία (Υπερευαισθησία στις σουλφονυλουρίες)

17 ΣΟΥΛΦΟΝΥΛΟΥΡΙΕΣ : ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ o Η κύρια παρενέργεια είναι η υπογλυκαιµία Συχνότερη µε τις σουλφονυλουρίες µακράς δράσης α- Μεγάλη δόση β- παράλειψη γεύµατος γ- Μεγάλη ηλικία δ- Νεφρική ανεπάρκεια ε- Απουσία Σ.. στ- Αλληλεπίδραση µε φάρµακα σε συγχορήγηση: σαλικυλικών Φιµπρατών Σουλφοναµιδών βαρφαρίνης

18 ΣΟΥΛΦΟΝΥΛΟΥΡΙΕΣ : ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΑΠΟ ΤΟ ΑΙΜΑ α- Ακοκκιοκυτταραιµία β- Θροµβοπενία γ- Μυελική απλασία δ- Απλασία ερυθράς σειράς ε- Αιµολυτική αναιµία

19 ΣΟΥΛΦΟΝΥΛΟΥΡΙΕΣ :ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΑΠΟ ΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ α- ναυτία β- έµετοι γ- ίκτερος δ- χολόσταση ε- κοκκιωµατώδης ηπατίτις στ- τρανσαµινασαιµία

20 ΣΟΥΛΦΟΝΥΛΟΥΡΙΕΣ : ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ o ΑΠΟ ΤΟΥΣ ΝΕΦΡΟΥΣ: υπονατριαιµία (χλωροπροπαµίδη) ΑΠΟ ΤΑ ΑΓΓΕΙΑ o o o o έξαψη µετά λήψη αλκοόλ κεφαλαλγία ταχυκαρδία αγγεΐτιδα

21 ΣΟΥΛΦΟΝΥΛΟΥΡΙΕΣ : ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΑΠΟ ΤΟ ΕΡΜΑ α - φωτοευαισθησία β - κνησµός γ - εξάνθηµα δ - οζώδες ερύθηµα ε - απολεπιστική δερµατίτιδα

22 ΣΟΥΛΦΟΝΥΛΟΥΡΙΕΣ : ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Από τον Θυρεοειδή πιθανή αντιθυρεοειδική επίδραση Από την Καρδιά πιθανή επιδείνωση ισχαιµίας

23 ΣΟΥΛΦΟΝΥΛΟΥΡΙΕΣ : ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ειδικά η χλωροπροπαµίδη: αντίδραση δισουλφιράµης µετά πόση αλκοόλ (αναστολή µεταβολισµού ακεταλδεΰδης) υπονατριαιµία (επαγωγή δράσης ADH)

24 ΣΟΥΛΦΟΝΥΛΟΥΡΙΕΣ : ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙ ΡΑΣΕΙΣ Ενίσχυση δράσης Σαλικυλικά ΜΣΑΦ Αναστολείς της ΜΑΟ Χλωραµφενικόλη Σουλφοναµίδες ικουµαρόλη Κοτριµοξαζόλη Προβενεσίδη Κλοφιβράτη Μείωση δράσης Κορτικοστεροειδή Θειαζιδικά διουρητικά Οιστρογόνα Ριφαµπικίνη Συµπαθητικοµιµητικά Φαινυτοΐνη Ισονιαζίδη Αναστολείς CA Φαινοθειαζίδες

25 2.MEΓΛΙΤΙΝΙ ΕΣ Είναι βραχείας δράσης αντιδιαβητικά δισκία που χορηγούνται για την θεραπεία του Σ τύπου ΙΙ Χρησιµοποιήθηκαν πρώτη φορά το 1997 στις ΗΠΑ Ο τρόπος δράσης είναι ίδιος µε των σουλφονυλουριών, παρόλο που η χηµική τους δοµή είναι διαφορετική ιακρίνουµε: Ρεπαγλινίδη Νατεγλινίδη

26 ΜΕΓΛΙΤΙΝΙ ΕΣ : Χηµική δοµή Ρεπαγλινίδη Νατεγλινίδη

27 ΜΕΓΛΙΤΙΝΙ ΕΣ : ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΡΑΣΗΣ ιεγείρουν την έκκριση ινσουλίνης από τα β- κύτταρα Κλείνουν τους διαύλους καλίου της µεµβράνης του β- κυττάρου Συνδέονται µε τον υποδοχέα υποδοχέα σε σηµείο σύνδεσης διαφορετικό από αυτό των σουλφονυλουριών εν εισέρχονται στο β- κύτταρο Προστατεύουν την βιοσύνθεση ινσουλίνης στα παγκρεατικά κύτταρα

28 Μηχανισµός δράσης της ρεπαγλινίδης στο παγκρεατικό β-κύτταρο ίαυλος K + εξαρτώµενος από τη συγκέντρωση Ca 2+ X3 Πρωτεϊνοσύνθεση Κοκκία ινσουλίνης Ca 2+ X2 Πυρήνας Εκπόλωση µεµβράνης Γλυκόζη Μεταβολισµός ATP ίαυλος Cl- ίαυλος Na+ Ινσουλίνη X ΡΕΠΑΓΛΙΝΙ ΗNovoNorm X SU & nateglinide ίαυλος Ca2+ εξαρτώµενος από τη διαφορά δυναµικού Ευαίσθητος στο ATP ίαυλος K+ X 1 repaglinide

29 ιαφορετική δεσµευτική θέση της ρεπαγλινίδης επί του υποδοχέα εσµευτική θέση της ρεπαγλινίδης ATP ADP Ca ++ Κλείσιµο του διαύλου K + εσµευτική θέση των σουλφονυλουριών K + Κοινή δεσµευτική θέση Εκπόλωση Ca ++ Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47

30 Μεταβολισµός κι απέκκριση της ρεπαγλινίδης NovoNorm Απορροφάται και αποµακρύνεται ταχύτατα (οι tmax και t½ είναι περίπου 1 ώρα) Μεταβολίζεται στο ήπαρ από το ισοενζυµικό σύστηµα του κυτοχρώµατος P450 3A4 εν αθροίζεται στους ιστούς Αποβάλλεται κυρίως (90%) µέσω της χολής στα κόπρανα Bauer et al., 1997 Diabetologia; 40 (suppl.1)

31 ΜΕΓΛΙΤΙΝΙ ΕΣ : ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Σ τύπου ΙΙ α- Ως µονοθεραπεία β- Σε συνδυασµό µε Μετφορµίνη γ- Σε συνδυασµό µε Ινσουλίνη όση : πριν από κάθε γεύµα Αν δεν υπάρξει γεύµα δεν πρέπει να λαµβάνεται δισκίο ρεπαγλινίδη 0,5-2 mg (Novonorm) αποβολή 90%µε την χολή, µειώνει την γλυκόζη νηστείας έως 72mg/dl & την µεταγευµατική έως 108 mg/dl Νατεγλινίδη mg (Starlix) αποβολή 85% από τους νεφρούς

32 οσολογία Συνιστώµενη δόση έναρξης πχ. ρεπαγλινίδης σε ασθενείς που λαµβάνουν αντιδιαβητική αγωγή για πρώτη φορά, 0,5 mg ανά γεύµα Συνιστώµενη δόση έναρξης σε ασθενείς που έπαιρναν προηγούµενα άλλη από του στόµατος αντιδιαβητική αγωγή, 1 mg ανά γεύµα Η τιτλοποίηση γίνεται σε διάστηµα µιας έως δύο εβδοµάδων, µε διπλασιασµό της δόσης, κάθε φορά που χρειάζεται (έως τα 4mg ανά γεύµα)

33 Ευέλικτο δοσολογικό σχήµα Οι δόσεις µπορούν να λαµβάνονται 2, 3 ή 4 φορές ηµερησίως, µε τα κύρια γεύµατα Το διάστηµα από τη λήψη έως το γεύµα µπορεί να είναι από 0 έως 30 λεπτά χωρίς µεταβολή στην φαρµακοκινητική ή την αποτελεσµατικότητα Η δόση πρέπει να λαµβάνεται πριν από κάθε γεύµα Η δόση παραλείπεται όταν παραληφθεί ένα προγραµµατισµένο γεύµα

34 Ειδικές περιπτώσεις(ρεπαγλινίδη) Απεκκρίνεται µέσω της χολής Μπορεί να χρησιµοποιηθεί σε νεφρική ανεπάρκεια (ήπια έως µέτρια) Βραδύτερη αύξηση των δόσεων αν υπάρχει ηπατική δυσλειτουργία

35 ΜΕΓΛΙΤΙΝΙ ΕΣ : ΑΝΤΕΝ ΕΙΞΕΙΣ Σ τύπου Ι Κύηση - Γαλουχία ιαβητική κετοξέωση υπερευαισθησία στην ουσία σε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (νατεγλινίδη) σε σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (ρεπαγλινίδη)

36 ΜΕΓΛΙΤΙΝΙ ΕΣ : Παρενέργειες Υπογλυκαιµία Κεφαλαλγία, ζάλη Αλλεργία: εξάνθηµα, κνησµός, κνίδωση Κοιλιακό άλγος, ναυτία Αύξηση ηπατικών ενζύµων Αύξηση σωµατικού βάρους

37 Η ρεπαγλινίδη NovoNorm προκαλεί σηµαντικά λιγότερα υπογλυκαιµικά επεισόδια σε σχέση µε τις σουλφονυλουρίες Αυτό πιθανά οφείλεται στις φαρµακοκινητικές ιδιότητες και στην αρχή χορήγησης της ρεπαγλινίδης. Η ρεπαγλινίδη χορηγείται µόνο σε συνδυασµό µε τα κύρια γεύµατα, πράγµα που αποτελεί θεµελιώδη αρχή της µεταγευµατικής ρύθµισης

38 ΜΕΓΛΙΤΙΝΙ ΕΣ : Φαρµακολογικά χαρακτηριστικά Ηµιπερίοδος ζωής(h) Ρεπαγλινίδη 1 1,5 Νατεγλινίδη Μορφή (mg) Tabl 0,5-1-2 Tabl όση (mg/d) 0,5-4x3 (max 16) x3 (max 440) ιάρκεια δράσης (h) Αποβολή Κυρίως ήπαρ(90%) Κυρίως νεφροί(90%)

39 Μέση µεταγευµατική γλυκόζη πλάσµατος 2 ώρες µετά το γεύµα ύστερα από χορήγηση ρεπαγλινίδης ή placebo Repaglinide 300 Placebo Γλυκόζη Γλυκόζη πλάσµατος πλάσµατος (mg/dl) (mg/dl) Επιλογή Τιτλοποίηση Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21 ιατήρηση Χρόνος (βδοµάδες)

40 Αποτέλεσµα της δράσης διαφόρων αντιδιαβητικών φαρµάκων στη HbA1c (διαφορά από placebo) HbA1c (%) Metformin Repaglinide Glipizide-GITS Troglitazone Acarbose FDA approved prescribing information