Ο ρόλος των βιοδεικτών στην ταξινόμηση της χρόνιας ρινοκολπίτιδας: βιβλιογραφική ανασκόπηση

Transcript

1 ΑνασκοπήσΗ / Review Ο ρόλος των βιοδεικτών στην ταξινόμηση της χρόνιας ρινοκολπίτιδας: βιβλιογραφική ανασκόπηση The role of biomarkers in the classification of chronic rhinosinusitis: Literature review Κουνούνης M 1, M.D, MSc Κατωτομιχελάκης M 1, M.D, MSc, PhD Ρήγα M 1, M.D, PhD Ναξάκης Σ 2, M.D, PhD Δανιηλίδης Β 2, M.D, PhD 1 Πανεπιστημιακή ΩΡΛ Κλινική, Ιατρική Σχολή, Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης, Αλεξανδρούπολη 2 Πανεπιστημιακή ΩΡΛ Κλινική, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Πατρών, Πάτρα Eλληνική Ωτορινολαρυγγολογία Τόμος 36 - Τεύχος 2, 2015 Διεύθυνση αλληλογραφίας: Επ. Καθ. ΩΡΛ Μιχαήλ Κατωτομιχελάκης, MD, MSc, PhD Πανεπιστημιακή ΩΡΛ Κλινική, Ιατρική Σχολή, Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης, Αλεξανδρούπολη 68100, Ελλάδα katotomihelakism@yahoo.gr Kounounis M 1, M.D, MSc Katotomichelakis M 1, M.D, MSc, PhD Riga M 1, M.D, PhD Naxakis S 2, M.D, PhD Danielides V 2, M.D, PhD 1 Department of Otorhinolaryngology, Medical School, Democritus University of Thrace, Alexandroupolis, Greece 2 Department of Otorhinolaryngology, Medical School, University of Patras, Patras, Greece Hellenic Otorhinolaryngology Volume 36 Issue 2, 2015 Correspondence to: Αss. Prof. Michael Katotomichelakis, MD, PhD, MSc Department of Otorhinolaryngology, University Hospital of Alexandroupolis, Alexandroupolis 68100, Greece katotomihelakism@yahoo.gr Π Ε Ρ Ι Λ Η Ψ Η Eισαγωγή: Η χρόνια ρινοκολπίτιδα αποτελεί μια χρόνια φλεγμονώδη νόσο της ρινός και των παραρρινίων κόλπων, που συνδέεται συχνά με την παρουσία πολυπόδων. Είναι μια αρκετά συχνή παθολογική κατάσταση με μεγάλο κοινωνικο-οικονομικό κόστος. Μέχρι και σήμερα, η διάγνωση της χρόνιας ρινοκολπίτιδας βασίζεται κατά κύριο λόγο στο ιστορικό, την κλινική εξέταση η οποία περιλαμβάνει την ρινοσκόπηση/ενδοσκόπηση και την αξονική τομογραφία. Η δε θεραπεία της κυρίως περιστρέφεται γύρω από την χρήση κορτικοστεροειδών (τοπικών ή συστηματικών) και αντιβιοτικών φαρμάκων. Πολλές φορές, ωστόσο, η θεραπεία αυτή αποτυγχάνει με αποτέλεσμα οι ασθενείς να οδηγούνται σε χειρουργική επέμβαση. Κύρια ευρήματα: Η χρόνια ρινοκολπίτιδα διαχωρίζεται σε δύο μεγάλες κατηγορίες, σε καθεμία από τις οποίες παρουσιάζονται διαφορετικοί βιοδείκτες ή διαφορετικά επίπεδα των ίδιων βιοδεικτών. Αυτές είναι η χρόνια ρινοκολπίτιδα χωρίς ρινικούς πολύποδες και η χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες. Περαιτέρω διαχωρισμός σε ενδότυπους βασίζεται στη χρήση συγκεκριμένων βιοδεικτών. Ο διαχωρισμός αυτός βρίσκεται ακόμα υπό διερεύνηση και εξέλιξη, καθώς έρχονται στην επιφάνεια ολοένα και περισσότερα ερευνητικά δεδομένα και γίνεται προσθήκη νέων νοσολογικών οντοτήτων στους ενδότυπους της χρόνιας ρινοκολπίτιδας. Συμπεράσματα: Η μελέτη των βιοδεικτών και η προσπάθεια χρησιμοποίησής τους για την διάκριση των ενδότυπων της χρόνιας ρινοκολπίτιδας και βελτίωσης των θεραπευτικών αποτελεσμάτων είναι υπό εξέλιξη κυρίως την τελευταία δεκαετία. Όλες αυτές οι μελέτες θα οδηγήσουν στην εφαρμογή νέων θεραπευτικών πρωτοκόλλων για την αντιμετώπιση των μη αντιμετωπίσιμων μορφών χρόνιας ρινοκολπίτιδας, θεραπείες που όλες βασίζονται στην ανίχνευση ειδικών βιοδεικτών. Αυτό το άρθρο ανασκόπησης έχει ως στόχο να περιγράψει όλες τις νέες μελέτες που υπάρχουν στην βιβλιογραφία σχετικά με τους βιοδείκτες και τα νέα θεραπευτικά πρωτόκολλα. A b s t r a c t Ιntroduction: Chronic sinusitis (CRS) represents a chronic inflammatory disease of the nose and paranasal sinuses, often associated with the presence of nasal polyps. It is a common disorder with a great socio-economic cost. Diagnosis of CRS is primarily based on history, clinical examination that includes rhinoscopy/endoscopy and CT scan. Treatment includes mainly the use of corticosteroids (local or systemic) and antibiotics. However, there are times that medical treatment fails to result and patients are guided to surgery. Main findings: CRS is divided into two major categories, each with different biomarkers or with different levels of the same biomarkers. These are chronic rhinosinusitis without nasal polyposis (CRSsNP) and chronic sinusitis with polyps (CRSwNP). CRS is further divided in different endotypes based on certain biomarkers. Conclusions: Overtime new studies reveal the implication of new biomarkers adding new sub entities in CRS endotyping. All these studies lead to new promising therapeutic interventions for CRS resistant to classic medical treatment, treatments that all are based on the detection of specific biomarkers. This review article aims to describe all literature concerned CRS biomarkers and new treatment protocols. 107

2 Ο ρόλος των βιοδεικτών στην ταξινόμηση της χρόνιας ρινοκολπίτιδας: βιβλιογραφική ανασκόπηση ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η χρόνια ρινοκολπίτιδα αποτελεί μία ετερογενή ομάδα χρόνιων νοσημάτων της ρινός και των παραρρινίων κόλπων, η οποία αποτελείται από διαφορετικές νοσολογικές οντότητες με διαφορετικούς παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς. 1 Παρόλο που έχουν βρεθεί κάποιοι κοινοί αιτιολογικοί παράγοντες αυτών των νοσολογικών οντοτήτων, όπως η απόφραξη των στομίων των ρινικών κόλπων, οι διαταραχές του ρινικού βλεννογόνου, οι διαταραχές του βλεννοκροσσωτού μηχανισμού που οδηγούν στην παραμονή βλέννας και μικροβιακών παραγόντων στους κόλπους, υπάρχει ακόμα έλλειψη γνώσεων σχετικά με την παθοφυσιολογία της πάθησης και τους παράγοντες που σχετίζονται με την χρόνια ρινοκολπίτιδα. 2 Σήμερα, επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι η χρόνια ρινοκολπίτιδα αποτελεί μια συχνή παθολογική κατάσταση, επηρεάζοντας περίπου το 11% του ευρωπαϊκού πληθυσμού και το 15% του πληθυσμού των Ηνωμένων Πολιτειών. 2,3 Αποτελεί μια από τις πιο συνηθισμένες προκλήσεις των συστημάτων υγείας, με σημαντικό ιατρικό κόστος και σοβαρό αντίκτυπο στην γενικότερη υγεία και την ποιότητα ζωής των ασθενών. Γι αυτόν τον λόγο, έχουν πραγματοποιηθεί πολυάριθμες μελέτες με στόχο την καλύτερη κατανόηση της παθοφυσιολογίας της νόσου και την αναζήτηση νέων αποτελεσματικότερων θεραπευτικών μέτρων. 4 Αρχικά φαινοτυπικά η χρόνια ρινοκολπίτιδα διακρινόταν στην χρόνια ρινοκολπίτιδα με και χωρίς ρινικούς πολύποδες. Ωστόσο, αυτοί οι φαινότυποι δεν παρείχαν αρκετές πληροφορίες για τους υποκείμενους παθογενετικούς μηχανισμούς της χρόνιας ρινοκολπίτιδας. Πρόσφατα, μια περαιτέρω διερεύνηση των παθογενετικών μηχανισμών της νόσου και των παραγόντων που ευθύνονται για τη φλεγμονή του βλεννογόνου της ρινός και των παραρρινίων κόλπων, καθώς και η «είσοδος» συγκεκριμένων βιοδεικτών της νόσου (π.χ. ανοσοσφαιρίνες, κυτταροκίνες, χημειοκίνες κτλ.) που είναι συνδεδεμένοι με τους υποκείμενους παθογενετικούς μηχανισμούς, έχουν επεκτείνει περαιτέρω τον διαχωρισμό και σε ενδότυπους. 5,6 Την τελευταία δεκαετία έχουν εκδοθεί πολυάριθμα πρωτόκολλα και συναινετικά έγγραφα σχετικά με την διάγνωση και την θεραπεία της νόσου. Σε πολλά από αυτά έχει τονιστεί ο ρόλος των βιοδεικτών στην κατανόηση της νόσου, αλλά ακόμη παραμένουν ερωτήματα σχετικά με την χρησιμοποίηση αυτών των βιοδεικτών για τη διάκριση των διαφόρων ενδοτύπων της χρόνιας ρινοκολπίτιδας και την πιθανή συμβολή τους στην διαμόρφωση θεραπευτικών πρωτοκόλλων για κάθε ενδότυπο ξεχωριστά. Υπάρχει ανάγκη, επομένως, διερεύνησης αυτών των ερωτημάτων, καθώς οι βιοδείκτες πιθανόν να αποτελούν το κλειδί για μια στοχευμένη (ανάλογα με τον ενδότυπο στον οποίο ανευρίσκονται) θεραπεία που θα οδηγεί σε καλύτερα αποτελέσματα, βελτιώνοντας έτσι την ποιότητα ζωής των ασθενών και μειώνοντας το όποιο κοινωνικόοικονομικό κόστος. 5,7 ΣΥΖΗΤΗΣΗ I. Χρόνια ρινοκολπίτιδα χωρίς ρινικούς πολύποδες Σύμφωνα με τον Bachert et al, η χρόνια ρινοκολπίτιδα χωρίς ρινικούς πολύποδες έχει χαρακτηριστική ιστοπαθολογία, που χαρακτηρίζεται από ουδετεροφιλία, παρουσία ίνωσης στην εξωκυτταρική μεμβράνη με περίσσεια κολλαγόνου και πάχυνση των ινών κολλαγόνου, καθώς και απουσία των ψευδοκυστών που εμφανίζονται στην χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες. 8 Επίσης, σύμφωνα με τον Van Bruaene και τους συνεργάτες του, παρατηρείται κυριαρχία των Th1 κυττάρων (σε αντίθεση με την κυριαρχία των Th2 στην χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες), καθώς και αυξημένη ιντερφερόνη IFN-γ. 9 Επιπλέον, στην χρόνια ρινοκολπίτιδα χωρίς ρινικούς πολύποδες οι αυξητικοί παράγοντες TGF-β1 και TGF-β2 και οι υποδοχείς τους TGF-bR1 και TGF-bR3, καθώς και η συνολική ποσότητα κολλαγόνου η οποία συνδέεται άμεσα με τον TGF-β, βρέθηκαν σημαντικά αυξημένοι σε πολλές μελέτες. 5,8,10-12 Σε έρευνα μελέτης των ρινικών εκκρίσεων ασθενών με χρόνια ρινοκολπίτιδα από τον Oyer και των συνεργατών του, οι ιντερλευκίνες IL-2, IL-4, IL-6, IL-10 και IL-17A βρέθηκαν αυξημένες στους πάσχοντες από χρόνια ρινοκολπίτιδα χωρίς ρινικούς πολύποδες, αλλά και στους πάσχοντες από χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες, με αποτέλεσμα να μην είναι ιδιαίτερα χρήσιμες για τον διαχωρισμό των δύο κατηγοριών. 13 Εξαίρεση σε αυτό αποτελεί μόνο η IL-2, η οποία παρέμενε σταθερά πιο αυξημένη στην χρόνια ρινοκολπίτιδα χωρίς ρινικούς πολύποδες, πιθανόν λόγω της εμπλοκής της στις διαδικασίες των Th1 κυττάρων, τα οποία κυριαρχούν σε αυτόν τον υπότυπο. Στην ίδια έρευνα μελετήθηκε και ο παράγοντας TNF-α, ο οποίος είναι μια προ-φλεγμονώδης κυτταροκίνη που παράγεται από ουδετερόφιλα, μονοκύτταρα και ηωσινόφιλα και έχει την ικανότητα να επαυξάνει τις αντιδράσεις των Th1 αλλά και των Th2 κυττάρων. Ο TNF-α παρουσιάστηκε αυξημένος και στις δύο κατηγορίες της χρόνιας ρινοκολπίτιδας, με μεγαλύτερα ωστόσο επίπεδα στους ασθενείς χωρίς ρινικούς πολύποδες. 13 Συμπερασματικά συγκεντρώνοντας όλες τις πληροφορίες που μας δίνουν οι έως τώρα μελέτες, καταλήγουμε ότι στην χρόνια ρινοκολπίτιδα χωρίς ρινικούς πολυποδες υπάρχει μία συμφωνία ότι παρατηρείται αύξηση των Th1 κυττάρων φλεγμονής, της IFN-γ, του αυξητικού παράγοντα TGF-β καθώς και του TNF-α. II. Χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες Όπως τονίζει ο Bachert, υπάρχουν χαρακτηριστικές διαφορές μεταξύ των ιστοπαθολογικών εικόνων της χρόνιας ρινοκολπίτιδας με ρινικούς πολύποδες και χωρίς ρινικούς πολύποδες, καθώς στην πρώτη εμφανίζεται συσσώρευση αλβουμίνης και εξαιρετικό οίδημα, ενώ στην δεύτερη είναι έντονη η παρουσία ίνωσης. Αναλυτικότερα, η ιστοπαθολογία της χρόνιας ρινοκολπίτιδας με ρινικούς πολύποδες χαρακτηρίζεται τυπικά από την παρουσία ψευδοκυστών αποτελούμενων από συσσωρευμένη αλβουμίνη, εξαιρετικό οίδημα, έλλειψη Η βιβλιογραφική αυτή ανασκόπηση αποτελεί τμήμα της Μεταπτυχιακής Διπλωματικής Εργασίας του κ. Κουνούνη Μιχάλη, που κατατέθηκε στα πλαίσια του Μεταπτυχιακού Προγράμματος Σπουδών με τίτλο: «Ρινολογία-Ρινοχειρουργική», στην Ιατρική Σχολή του Δημοκριτείου Πανεπιστημίου Θράκης. 108

3 Κουνούνης M, Κατωτομιχελάκης M, Ρήγα M, Ναξάκης Σ, Δανιηλίδης Β 109 Εικ. 1. Σύγκριση των επιπέδων των IL-8 και IL-1β μεταξύ μαρτύρων (CO), ασθενών με χρόνια ρινοκολπίτιδα χωρίς ρινικούς πολύποδες (CRS), ασθενών με χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες (NP) και ασθενών με κυστική ίνωση και ρινικούς πολύποδες (CF-NP). 10 κολλαγόνου στην εξωκυτταρική μεμβράνη και μια υπερβολική συγκέντρωση ηωσινοφίλων στο 80% περίπου του Καυκάσιου πληθυσμού. 8 Επίσης, στην χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες κυριαρχεί κατά κανόνα ο Th2 τύπος ηωσινοφιλικής φλεγμονής. Ωστόσο, οι μελέτες των Cao και Zhang N. μεταξύ Καυκάσιων και Ασιατών έδειξαν μια διαφορά ως προς την κυριαρχία των κυττάρων T. Συγκεκριμένα, παρατηρήθηκε ότι και στους Καυκάσιους και στους Ασιάτες με ηωσινοφιλική φλεγμονή επικρατούσε ο Th2 τύπος, ενώ στους Ασιάτες με μη-ηωσινοφιλική φλεγμονή επικρατούσε ο συνδυασμός των Th1 με Th17 τύπων. 14,15 Όπως υποστηρίζουν άλλες μελέτες, μία χαρακτηριστική διαφορά μεταξύ της χρόνιας ρινοκολπίτιδας με ρινικούς πολύποδες και της χρόνιας ρινοκολπίτιδας χωρίς ρινικούς πολύποδες είναι ότι στην πρώτη υπάρχει μειωμένη έκφραση του αυξητικού παραγόντα TGF-β1, καθώς και των υποδοχέων του TGF-β1R1, TGF-β1R2 και TGF-β1R3. 5,8,10-12 Αξίζει, επίσης, να σημειωθεί ότι ο Van Bruaene et al. υποστηρίζει ότι μια μειωμένη έκφραση του FOXP3 (forkhead box P3), συνοδευόμενη από μια αυξημένη έκφραση των T-bet (T-box transcription factor) και GATA-3 και μια μειωμένη έκφραση του TGF-β είναι χαρακτηριστική για την χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες. 9 Όσον αφορά τις ιντερλευκίνες, η αύξηση της IL-5 στην χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες βρίσκεται στο επίκεντρο των περισσότερων ερευνών και έχει χαρακτηριστεί ως η πιο ενδεικτική για την διάκριση της χρόνιας ρινοκολπίτιδας με ρινικούς πολύποδες από την χρόνια ρινοκολπίτιδα χωρίς ρινικούς πολύποδες. 4,5,8,10,11,16,17 Υπάρχουν όμως και ορισμένες περιπτώσεις χρόνιας ρινοκολπίτιδας με ρινικούς πολύποδες στις οποίες παρουσιάζεται ουδετεροφιλία, με αποτέλεσμα τα επίπεδα της IL-5 να είναι χαμηλά ή ακόμα και αρνητικά, ενώ τα επίπεδα της IL-17 να είναι εξαιρετικά υψηλά. 11 Εκτός όμως από την IL-5, έχει μελετηθεί από διάφορους ερευνητές και ο ρόλος άλλων ιντερλευκινών που βοηθούν στη διάκριση των δύο μεγάλων κατηγοριών της χρόνιας ρινοκολπίτιδας. Μεγαλύτερο ενδιαφέρον παρουσιάζουν οι IL-4, IL-10 και IL-13, οι οποίες παραμένουν σταθερά πιο αυξημένες στην χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες. 8,13,17 Η έρευνα του Pace και των συνεργατών του επικεντρώθηκε στην IL-19 αναδεικνύοντας μια σημαντική αύξηση της έκφρασής της στην χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες, ενώ εκείνη του Peters και των συνεργατών του μελέτησε την έκφραση της IL-6 βρίσκοντας την σημαντικά πιο αυξημένη στην χρόνια ρινοκολπίτιδα υπό την παρουσία ρινικών πολυπόδων. 18,19 Τέλος, την προσοχή του Akdis και των συνεργατών του τράβηξε η IL-32, στη ρύθμιση της έκφρασης της οποίας παίζουν ρόλο οι TNF-α και IFN-γ. Στην συγκεκριμένη μελέτη, η IL-32 βρέθηκε σημαντικά πιο αυξημένη στην χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες, ενώ οι λόγοι αυτής της αύξησης παραμένουν ακόμα υπό διερεύνηση. 5 Το ενδιαφέρον των ερευνητών για τη διάκριση των δύο μεγάλων κατηγοριών της χρόνιας ρινοκολπίτιδας στράφηκε επίσης και σε κάποιους δείκτες ηωσινοφιλικής φλεγμονής. Συγκεκριμένα κάποιες χημειοκίνες, ονομαζόμενες εοταξίνες, και η ηωσινοφιλική κατιονική πρωτεΐνη (ECP) θεωρείται ότι συνεισφέρουν αποτελεσματικά στην διάκριση της χρόνιας ρινοκολπίτιδας με ρινικούς πολύποδες από την χρόνια ρινοκολπίτιδα χωρίς ρινικούς πολύποδες, διότι είναι σημαντικά πιο αυξημένες στην πρώτη συγκριτικά με την δεύτερη. 4,8,10 Άλλος ένας χαρακτηριστικός δείκτης για την διάκριση των δύο μεγάλων κατηγοριών της χρόνιας ρινοκολπίτιδας έχει αποδειχτεί ότι είναι η IgE, η οποία θεωρείται ότι σχετίζεται με την ηωσινοφιλική φλεγμονή. Αρκετές μελέτες υποστηρίζουν ότι η συνολική συγκέντρωση της IgE είναι σημαντικά πιο αυξημένη στην χρόνια ρινοκολπίτιδα υπό την παρουσία ρινικών πολυπόδων. 4,5,8,10,11,17 Συμπερασματικά θα λέγαμε ότι στην χρόνια ρινικολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες παρατηρείται αύξηση των Th2 κυττάρων φλεγμονής, της εοταξίνης, της ηωσινοφιλικής κατιονικής πρωτεϊνης και της συνολικής IgE, ενώ ενδεικτική είναι η αύξηση της IL-5. Επίσης μπορούμε να πούμε ότι υπάρχει χαρακτηριστικά μειωμένη έκφραση του αυξητικού παράγοντα TGF-β. III. Κυστική ίνωση με ρινικούς πολύποδες Η εμφάνιση ρινικών πολυπόδων σε συνδυασμό με κυστική ίνωση είναι αρκετά συχνή. Συγκεκριμένα, έχει αναφερθεί ότι το 10-32% των ασθενών με κυστική ίνωση εμφανίζουν ρινικούς πολύποδες, ενώ το 50% των παιδιών ηλικίας 4-16 ετών που προσέρχονται με ρινικούς πολύποδες, πάσχουν από κυστική ίνωση. 11 Έρευνες υποστηρίζουν ότι, σε αντίθεση με την χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες στην οποία εμφανίζεται ως επί των πλείστων ηωσινοφιλία, στην κυστική ίνωση με ρινικούς πολύ-

4 Ο ρόλος των βιοδεικτών στην ταξινόμηση της χρόνιας ρινοκολπίτιδας: βιβλιογραφική ανασκόπηση ποδες κυριαρχεί η ουδετεροφιλία. Αυτό αποδεικνύεται από την ανίχνευση αυξημένης μυελοπεροξειδάσης (MPO - ένας από τους τύπους κοκκίων που περιέχονται στο κυτταρόπλασμα των ουδετεροφίλων). Με βάση τα ευρήματα των Claeys και Van Zele, ο αριθμός των θετικών κυττάρων για την μυελοπεροξειδάση που ανιχνεύεται στην κυστική ίνωση με ρινικούς πολύποδες είναι μεγαλύτερος σε σύγκριση με εκείνον στους υγιείς και ασθενείς με χρόνια ρινοκολπίτιδα με και χωρίς ρινικούς πολύποδες. 10,20 Χαρακτηριστικές για την κυστική ίνωση με ρινικούς πολύποδες θεωρούν ορισμένοι ερευνητές τις τιμές των IL-8 και IL-1β (Εικ. 1), οι οποίες εμφανίζονται σημαντικά πιο αυξημένες σε αυτήν σε σχέση και με την χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες και με την χρόνια ρινοκολπίτδα χωρίς ρινικούς πολύποδες. 10,20,21 Η έρευνα της Claeys et al. τόνισε ότι μπορεί να γίνει διάκριση των δύο παραπάνω ενδότυπων μετρώντας τις IL-5 και IgE, καθώς αυτές ανευρίσκονται σημαντικά αυξημένες στην χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες ενώ είναι κάτω από το μετρήσιμο όριο στην κυστική ίνωση με ρινικούς πολύποδες. 20 Εν κατακλείδι, η κυστική ίνωση με ρινικούς πολύποδες μπορεί να διακριθεί αποτελεσματικά από την χρόνια ρινοκολπίδα με ρινικούς πολύποδες, με ευαισθησίες και ειδικότητες άνω του 75%, χρησιμοποιώντας τους εξής βιοδείκτες: ECP, IL-5, IL-8, IgE, MPO. Επίσης, μπορεί να διακριθεί από την χρόνια ρινοκολπίτιδα χωρίς ρινικούς πολύποδες, με ευαισθησίες και ειδικότητες άνω του 75%, χρησιμοποιώντας τους εξής βιοδείκτες : MPO, IL IV. Αλλεργική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα Η συνδυασμένη εμφάνιση ρινικών πολυπόδων με το γένος Aspergillus αναγνωρίστηκε για πρώτη φορά από τον Safirstein το Μετέπειτα, άλλες κλινικές αναφορές υποστήριξαν αυτό το εύρημα, τονίζοντας μάλιστα τις ομοιότητές του με την αλλεργική βρογχοπνευμονική ασπεργίλλωση. Μετά την αναγνώριση και άλλων γενών πέραν του Aspergillus που σχετίζονται με την νόσο, εισήχθη ο όρος «αλλεργική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα». Η αλλεργική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα είναι μια ξεχωριστή κλινική οντότητα με την παρουσία χαρακτηριστικής αλλεργικής μυκητιασικής βλεννίνης, η οποία είναι μια παχύρευστη, ηωσινοφιλική έκκριση με χαρακτηρικά ιστολογικά ευρήματα. 11,22 Οι χαρακτηριστικότεροι βιοδείκτες οι οποίοι διαχωρίζουν την αλλεργική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα από τους υπόλοιπους ενδότυπους της χρόνιας ρινοκολπίτιδας είναι οι ειδικές IgG για μύκητες, οι οποίες ανιχνεύονται στον συγκεκριμένο ενδότυπο. Κάποιες έρευνες υποστηρίζουν βέβαια και την εμφάνιση ειδικών IgE για μύκητες, ενώ κάποιες άλλες διαφωνούν με αυτό το εύρημα, υποστηρίζοντας ότι οι ασθενείς με αλλεργική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα τείνουν να έχουν αυξημένη συνολική IgE και όχι ειδική IgE για μύκητες Τέλος, ο Feger θεωρεί ότι η μέτρηση της ηωσινοφιλικής κατιονικής πρωτεΐνης (ECP) στην αλλεργική βλεννίνη μπορεί να βοηθήσει στην διάγνωση της αλλεργικής μυκητιασικής ρινοκολπίτιδας, καθώς ανευρίσκεται αυξημένη στην πλειονότητα αυτών των ασθενών V. Ρινικοί πολύποδες με έκφραση ειδικών IgE για σταφυλοκοκκικές εντεροτοξίνες Ο Staphylococcus aureus είναι ένα συχνό παθογόνο βακτήριο το οποίο αποικεί τον ρινικό βλεννογόνο όταν υπάρχουν ρινικοί πολύποδες. Έχει την ικανότητα να εκλύει τοξίνες και υπεραντιγόνα, τα οποία αλληλεπιδρούν με τα τοπικά Τ και Β κύτταρα. 4 Διάφορες μελέτες έχουν αναδείξει ότι σε αυτόν τον ενδότυπο εμφανίζονται ειδικές πολυκλωνικές IgE για σταφυλοκοκκικές εντεροτοξίνες (SAE) στον ιστό των ρινικών πολυπόδων. Επίσης, παρατηρείται εξαιρετική ηωσινοφιλία, με τον αριθμό των ηωσινοφίλων στην κυκλοφορία και στον ρινικό ιστό να είναι σημαντικά πιο αυξημένος σε σύγκριση με τους υπόλοιπους ενδότυπους. Επιπλέον, οι ασθενείς στους οποίους ανιχνεύονται ειδικές IgE για σταφυλοκοκκικές εντεροτοξίνες έχουν υψηλότερα επίπεδα IgG4 και συνολικής IgE σε σχέση με ασθενείς που πάσχουν από άλλους ενδότυπους χρόνιας ρινοκολπίτιδας. 4,11,25 Έρευνες υποστηρίζουν ακόμη ότι η εμφάνιση ειδικών πολυκλωνικών IgE για σταφυλοκοκκικές εντεροτοξίνες (SAE) συνυπάρχει με υψηλότερα επίπεδα IL-5, εοταξίνης και ηωσινοφιλικής κατιονικής πρωτεΐνης (ECP). Υποστηρίζουν, επίσης, ότι όταν ανευρίσκεται αυξημένη IL-5 σε συνδυασμό με την παρουσία ειδικών πολυκλωνικών IgE για σταφυλοκοκκικές εντεροτοξίνες (SAE), υπάρχουν σημαντικά υψηλές πιθανότητες ταυτόχρονης συνύπαρξης άσθματος. 3,4,25,26 VI. Αναπνευστική νόσος που επιδεινώνεται από την ασπιρίνη (AERD) Περίπου το 15% των ασθενών με ρινικούς πολύποδες έχουν ευαισθησία στην ασπιρίνη, ενώ το 40%-80% των ασθενών με ευαισθησία στην ασπιρίνη πάσχουν από ρινική πολυποδίαση. Το 1922, ο Widal περιέγραψε ένα σύνδρομο το οποίο χαρακτηρίστηκε ως «τριάδα της ασπιρίνης» (aspirin triad), το οποίο έγινε γνωστό αργότερα από τους Samter και Beers. 11 Πρόσφατα το σύνδρομο αυτό ονομάστηκε «αναπνευστική νόσος που επιδεινώνεται από την ασπιρίνη» (aspirin-exacerbated respiratory disease AERD). Αυτή η νόσος αναφέρεται στην συνδυασμένη παρουσία χρόνιας ρινοκολπίτιδας με ρινικούς πολύποδες, ευαισθησίας στην ασπιρίνη και άσθματος, η οποία προκαλείται μετά από κατανάλωση ασπιρίνης ή άλλων μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων. Έρευνες υποστηρίζουν ότι η επίπτωση της χρόνιας ρινοκολπίτιδας με ρινικούς πολύποδες σε ασθματικούς ασθενείς με ευαισθησία στην ασπιρίνη φτάνει το 80%- 90%, κάνοντας την πιο επιθετική και πιο δύσκολα θεραπεύσιμη. 4,27-29 Η ηωσινοφιλία είναι ένα εξέχον χαρακτηριστικό της χρόνιας ρινοκολπίτιδας με ρινικούς πολύποδες σε ασθενείς με ευαισθησία στην ασπιρίνη, με μια αυξημένη απελευθέρωση της ηωσινοφιλικής κατιονικής πρωτεΐνης (ECP) και μια αυξημένη έκφραση των κυτταροκινών που σχετίζονται με την ηωσινοφιλική φλεγμονή (IL-5, GMC-SF, RANTES, CCL11, eotaxin-2). Έρευνες υποστηρίζουν ότι η IL-5 μπορεί να ενισχύει την ηωσινοφιλική φλεγμονή σε ασθενείς με ευαισθησία στην ασπιρίνη και να σχετίζεται με τα πιο αυξημένα επίπεδα των ειδικών IgE για τις σταφυλοκοκκικές εντεροτοξίνες που ανευρίσκονται στους ασθενείς που έχουν ευαισθησία στην ασπιρίνη σε σύγκριση με αυτούς που δεν έχουν. 4,27-29 Επίσης, ο Sekigawa και οι συνεργάτες του ανέφεραν χαρακτηριστικούς πολυμορφισμούς των INDO και IL1R2 σε ασθενείς ευαίσθη-

5 Κουνούνης M, Κατωτομιχελάκης M, Ρήγα M, Ναξάκης Σ, Δανιηλίδης Β τους στην ασπιρίνη με ρινικούς πολύποδες, αλλά όχι σε ασθενείς ανεκτικούς στην ασπιρίνη. Αντιθέτως, ο Stankovic και οι συνεργάτες του υποστήριξαν ότι η περιοστίνη είναι ένας χαρακτηριστικός βιοδείκτης προερχόμενος από τους ρινικούς πολύποδες ασθενών με ευαισθησία στην ασπιρίνη. Εκτός αυτών, έχουν ανευρεθεί και πολυμορφισμοί του ρυθμιστή της IL-4 σε ασθενείς ευαίσθητους στην ασπιρίνη σε αντίθεση με ασθενείς ανεκτικούς στην ασπιρίνη. 27 Ορισμένες μελέτες δεν έχουν βρει μεταβολές στα επίπεδα του λευκοτριενίου C4 (LTC4), ενώ άλλες τα έχουν βρει αυξημένα στον ρινικό ιστό ασθενών με AERD. Ωστόσο, σε όλες τις μελέτες αναφέρεται η υπερέκφραση των ενζύμων που παράγουν λευκοτριένια, όπως η 5-λιποξυγενάση (5-LO) και η συνθετάση του LTC4, και του υποδοχέα CysLT1, καθώς και αυξημένα επίπεδα του LTE4 στους ασθενείς με ευαισθησία στην ασπιρίνη. 4,27,30 Τέλος, οι περισσότεροι ερευνητές υποστηρίζουν ότι η μειωμένη παραγωγή της προσταγλανδίνης Ε2 (PGE2) και της COX-2, σε συνδυασμό με τη μειωμένη δραστηριότητα του παράγοντα NF-κβ (nuclear factor-κβ), είναι ειδικό στοιχείο της AERD. 4,28,29,31 VII. Ασθματική ρινοκολπίτιδα με και χωρίς αλλεργία Η ρινική πολυποδίαση ανευρίσκεται συχνά σε συνδυασμό με διαταραχές του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος, όπως το άσθμα. Σε μελέτες που περιλάμβαναν πληθώρα ασθενών με ρινικούς πολύποδες εντοπίστηκε η ταυτόχρονη παρουσία άσθματος στο 20%-70%. Μια μακροπρόθεσμη παρακολούθηση μελέτης επιβεβαίωσε ότι η επίπτωση του επακόλουθου βρογχικού άσθματος σε ασθενείς με ρινικούς πολύποδες είναι πολύ μεγαλύτερη σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό. Επιπλέον, όπως αναφέρει ο Gevaert, το μη-αλλεργικό άσθμα συνδέεται εξαιρετικά συχνότερα με ρινικούς πολύποδες σε σύγκριση με το αλλεργικό άσθμα. 11 Μια μελέτη της σχέσης μεταξύ χρόνιας ρινοκολπίτιδας και άσθματος του Pakdaman και των συνεργατών του υποστηρίζει ότι όταν αυτές οι δύο νόσοι συνυπάρχουν, τα επίπεδα των IL-4, IL-5, IL- 17Α και IL-13 (κυρίως στο αλλεργικό άσθμα) είναι υψηλότερα σε σύγκριση με τους άλλους ενδότυπους, το οποίο βέβαια επιβεβαιώνεται κι από τον Bachert. 8,32 Η ίδια έρευνα αναφέρει ότι χαρακτηριστικός βιοδείκτης για την διάγνωση του άσθματος είναι το μονοξείδιο του αζώτου, το οποίο παρουσιάζεται αυξημένο στη νόσο, ενώ ο ρόλος του στην χρόνια ρινοκολπίτιδα είναι ακόμα αδιευκρίνιστος. 32 Επίσης, ο Staikūniene και οι συνεργάτες του υποστηρίζουν ότι οι ασθενείς με ασθματική χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες εμφανίζουν μεγαλύτερες συγκεντρώσεις λευκοκυττάρων και ηωσινόφιλων, καθώς και συνολικής IgE, σε σύγκριση με τους ασθενείς που έχουν μόνο χρόνια ρινοκολπίτιδα. 8,33 Εκτός όμως από αυξημένη IgE, παρατηρείται και μεγαλύτερη συγκέντρωση ειδικών IgE για σταφυλοκοκκικές εντεροτοξίνες σε σχέση με τους υπόλοιπους ενδότυπους της χρόνιας ρινοκολπίτιδας. Εξαίρεση σε αυτό αποτελεί μόνο η συνύπαρξη και ευαισθησίας σε ασπιρίνη (δηλαδή η AERD), στην οποία η συγκέντρωση τους είναι ακόμη υψηλότερη. 8,34 Τέλος, σε ασθματικούς ασθενείς με ρινικούς πολύποδες βρέθηκαν από τον Sejima μεγαλύτερες συγκεντρώσεις ECP, IL-8 και MPO σε σχέση με μη-ασθματικούς ασθενείς με ρινικούς πολύποδες Τέλος, όσον αφορά την αλλεργία, ο Gevaert et al. υποστήριξε ότι στο μη-αλλεργικό άσθμα παρουσιάζονται οι μεγαλύτερες συγκεντρώσεις της IL-5 (όπως και υπό την συνύπαρξη ευαισθησίας στην ασπιρίνη). 11 Επίσης, η έρευνα του Riccio και των συνεργατών του σε ασθματικά παιδιά με και χωρίς αλλεργία ανέδειξε ότι τα αλλεργικά παιδιά είχαν μια σημαντική αύξηση των IL-4 και TNF-α και μια σημαντική μείωση των IL-12 και IFN-γ, ενώ τα μη-αλλεργικά παιδιά είχαν μόνο μια σημαντική αύξηση της IL-4 και μια σημαντική μείωση της IFN-γ. 36 VIII. Μη-ασθματική ρινοκολπίτιδα με και χωρίς αλλεργία Εδώ και χρόνια έχει αποδοθεί μια αλλεργική αιτιολογία για τους ρινικούς πολύποδες, η οποία, ωστόσο, ακόμη και σήμερα δεν έχει επιβεβαιωθεί. Σίγουρα υπάρχει αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης ρινικών πολυπόδων σε αλλεργικούς ασθενείς, αλλά στην μελέτη των Settipane και Chafee παρατηρήθηκε ότι ρινικοί πολύποδες υπήρχαν στο 2,8% των ατοπικών ασθενών και στο 5,2% των μη-ατοπικών ασθενών. Επίσης, ασθενείς με ρινοκολπίτιδα δεν εμφάνιζουν συχνότερα θετικό τεστ για αλλεργιογόνα σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό. Αυτά παραμένουν ακόμα συγχυτικά στοιχεία στη διερεύνηση της σχέσης μεταξύ της ρινοκολπίτιδας και της αλλεργίας. 11 Στην μελέτη του Hamilos και των συνεργατών του, η οποία περιελάμβανε ασθενείς με αλλεργική και μη αλλεργική ρινοκολπίτιτδα, παρατηρήθηκε μια εξέχουσα ηωσινοφιλία και στις δύο ομάδες ασθενών, αλλά και κάποιες χαρακτηριστικές διαφορές στην έκφραση ορισμένων κυτταροκινών και χημειοκινών. Συγκεκριμένα, οι αλλεργικοί ασθενείς παρουσίασαν μεγαλύτερες συγκεντρώσεις GM-CSF, IL-3, IL-4 και IL-5, ενώ οι μη αλλεργικοί ασθενείς παρουσίασαν μεγαλύτερες συγκεντρώσεις GM-CSF, IL-3 και IFN-γ σε σχέση με τους μάρτυρες. Υπάρχουν λοιπόν διαφορετικά προφίλ κυτταροκινών μεταξύ της αλλεργικής και μη αλλεργικής ρινοκολπίτιδας, με χαρακτηριστικές κυτταροκίνες τις IL-4 και IL-5 για την αλλεργική ρινοκολπίτιδα και χαρακτηριστική κυτταροκίνη την IFN-γ για την μη αλλεργική ρινοκολπίτιδα. 37 Επίσης, οι ασθενείς με αλλεργική ρινοκολπίτιδα παρουσιάζουν μεγαλύτερη συγκέντρωση CD3+ T λεμφοκυττάρων σε σύγκριση με τους ασθενείς με μη αλλεργική ρινοκολπίτιδα. 37,38 Επιπλέον, σε μια μελέτη των VCAM-1 και TNF-α σε αλλεργικούς και μη αλλεργικούς ασθενείς με χρόνια ρινοκολπίτιδα που πραγματοποιήθηκε από τον Hamilos και τους συνεργάτες του, αναδείχθηκε ότι η έκφρασή τους στην μη αλλεργική ρινοκολπίτιδα είναι μεγαλύτερη σε σύγκριση με την αλλεργική ρινοκολπίτιδα. Επίσης, βρέθηκε ότι στην μη αλλεργική ρινοκολπίτιδα υπάρχει μικρότερη συγκέντρωση της IL Τέλος, αξίζει να αναφερθεί ότι ο Shin υποστηρίζει ότι η έκφραση των MMP-9, MMP-2 και TIMP-1 είναι μεγαλύτερη σε μη ασθματικούς ασθενείς με αλλεργική ρινοκολπίτιτδα. 40 ΧΡΗΣΗ ΤΩΝ ΒΙΟΔΕΙΚΤΩΝ ΣΤΗΝ ΧΡΟΝΙΑ ΡΙΝΟΚΟΛΠΙΤΙΔΑ I. Ηωσινόφιλα Είναι ευρέως αποδεκτό σήμερα ότι η ηωσινοφιλία αποτελεί έναν

6 Ο ρόλος των βιοδεικτών στην ταξινόμηση της χρόνιας ρινοκολπίτιδας: βιβλιογραφική ανασκόπηση κύριο δείκτη φλεγμονής στους ασθενείς με χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες. Περίπου το 80% των ασθενών με χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες στις δυτικές χώρες παρουσιάζουν ηωσινοφιλική φλεγμονή. Ωστόσο, ασθενείς με χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες στην Ασία (π.χ. Κίνα, Κορέα κτλ.) εμφανίζουν συχνά ουδετεροφιλική φλεγμονή. 41,42 Λόγω της κυριαρχίας, λοιπόν, της ηωσινοφιλικής φλεγμονής στην χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες, έχει μελετηθεί από αρκετούς ερευνητές ο ρόλος της παρουσίας των ηωσινόφιλων στην πορεία και έκβαση της νόσου. Όλοι οι ερευνητές που έχουν μελετήσει την επίδραση της ηωσινοφιλίας στην πρόγνωση της χρόνιας ρινοκολπίτιδας συμφωνούν ότι γενικά η παρουσία ηωσινοφιλίας συνδέεται με σοβαρότερη νόσο και αποτελεί έναν κακό προγνωστικό δείκτη. 11,41-45 Ο Zadeh και οι συνεργάτες του τόνισαν τον αντίκτυπο της ηωσινοφιλίας στην πρόγνωση της χρόνιας ρινοκολπίτιδας μετά από σύγκριση ασθενών με χρόνια ρινοκολπίτιδα που παρουσίαζαν υψηλό αριθμό ηωσινόφιλων στον ορό με μάρτυρες που παρουσίαζαν φυσιολογικό αριθμό ηωσινόφιλων στον ορό. Συγκεκριμένα, παρατήρησαν ότι, μετά από ενδοσκοπικό χειρουργείο, οι ασθενείς είχαν σταστιστικά σημαντική διαφορά με τους μάρτυρες όσον αφορά τις μεταχειρουργικές επαναλαμβανόμενες ρινικές λοιμώξεις (94% έναντι 32%), την επανεμφάνιση πολυπόδων (35% έναντι 3%), την ανάγκη για αντιμυκητιασική αγωγή (23% έναντι 3%), την ανάγκη για περισσότερους κύκλους αντιβιοτικών (84% έναντι 32%) και την επανάληψη ενδοσκοπικού χειρουργείου (84% έναντι 24%). 45 Ενισχύοντας αυτή την άποψη αυτή ο Nakayama και οι συνεργάτες του, στην μελέτη τους για τη σημασία της ηωσινοφιλίας στην κατηγοριοποίηση της χρόνιας ρινοκολπίτιδας, ανέφεραν ότι οι ασθενείς με ηωσινοφιλία είχαν έναν σημαντικά υψηλότερο ρυθμό επανεμφάνισης πολυπόδων (ανεξάρτητα από την παρουσία ή απουσία ρινικών πολυπόδων), χειρότερη πρόγνωση για επιβίωση μετά την θεραπεία της νόσου και χειρότερη ποιότητα ζωής. 41 Επιπλέον, ο Snidvongs και οι συνεργάτες του 42 στη μελέτη τους για τη διερεύνηση της σχέσης μεταξύ των ιστοπαθολογικών, ορολογικών και κλινικών ευρημάτων στην χρόνια ρινοκολπίτιδα, συμπέραναν ότι η ιστική ηωσινοφιλία συνδέεται με σημαντικά μικρότερη βελτίωση των συμπτωμάτων της νόσου και της ποιότητας ζωής, καθώς και με αυξημένο κίνδυνο υποτροπής της νόσου μετά από ενδοσκοπικό χειρουργείο. Επίσης, τόνισαν ότι η παρουσία ή απουσία ηωσινοφιλίας καθορίζει και την ανταπόκριση των ασθενών στις διάφορες θεραπείες. Για παράδειγμα, οι μακρολίδες δεν θεωρούνται αποτελεσματικές στους ασθενείς με ηωσινοφιλική χρόνια ρινοκολπίτιδα, ενώ η άμεση μετεγχειρητική χορήγηση αντιβιοτικών μπορεί να βελτιώσει πολύ τα θεραπευτικά αποτελέσματα σε αυτή την ομάδα ασθενών. 112 II. IL-5 Στους Καυκάσιους ασθενείς, το 80%-90% των ρινικών πολυπόδων παρουσιάζουν εξαιρετική ηωσινοφιλία. Η συσσώρευση και ενεργοποίηση των ηωσινόφιλων υποβοηθάται από την χαμηλή συγκέντρωση του TGF-β1 και την υψηλή συγκέντρωση της IL-5 και της εοταξίνης στον ιστό των πολυπόδων. Μεγάλες συγκεντρώσεις της IL-5 εμφανίζονται σε ασθενείς με χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες, με τις μέγιστες συγκεντρώσεις να ανευρίσκονται στους ασθενείς με μη-αλλεργική ασθματική ρινοκολπίτιδα και με ευαισθησία στην ασπιρίνη. Αυτή η κυτταροκίνη θεωρείται ότι παίζει εξέχοντα ρόλο στην χημειοταξία, ενεργοποίηση και επιβίωση των ηωσινόφιλων. Γι αυτό τον λόγο, πολλοί ερευνητές μελέτησαν την προγνωστική της αξία για τη θεραπεία με κορικοστεροειδή και αντιβιοτικά, καθώς και για τη χειρουργική επέμβαση. Επίσης, λόγω του εξέχοντα ρόλου της IL-5, οι ερευνητές έστρεψαν την προσοχή τους στον ανταγωνισμό της με anti-il-5 μονοκλωνικά αντισώματα για την βελτίωση της πρόγνωσης των ασθενών. 46,47 Ο Lavigne και οι συνεργάτες του, στη μελέτη τους για τη μακροπρόθεσμη πρόγνωση αλλεργικών ασθενών με χρόνια ρινοκολπίτιδα μετά από χειρουργική επέμβαση, παρατήρησαν ότι πάνω από το 50% των ασθενών δεν έδειξαν βελτίωση μετά το χειρουργείο και ότι αυτό το αποτέλεσμα μπορεί να αποδοθεί στον αυξημένο αριθμό κυττάρων που εκφράζουν το mrna της IL-5 στους ηθμοειδείς κόλπους. Υποστήριξαν λοιπόν ότι ο αυξημένος αριθμός κυττάρων που εκφράζουν το mrna της IL-5 μπορεί να θεωρηθεί ως κακός προγνωστικός δείκτης για την ανταπόκριση των ασθενών στην χειρουργική επέμβαση.48 Την ίδια άποψη εξέφρασαν αργότερα και ο El Ghonemy με τους συνεργάτες του όταν μελέτησαν την πρόγνωση ασθενών με χρόνια ρινοκολπίτιδα μετά από ενδοσκοπική χειρουργική επέμβαση. 49 Από την άλλη μεριά, ο Baudoin και οι συνεργάτες του, στις δύο μελέτες τους για την προγνωστική αξία της IL-5 σε ασθενείς με χρόνια ρινοκολπίτιδα, παρατήρησαν ότι και οι αλλεργικοί και οι μη-αλλεργικοί ασθενείς με χρόνια ρινοκολπίτιδα που είχαν αυξημένα επίπεδα της IL-5 στο ρινικό έκκριμα είχαν σημαντικά μεγαλύτερη μείωση των συμπτωμάτων τους μετά από πενθήμερη χορήγηση τοπικών κορτικοστεροειδών/αντιβιοτικών σε σύγκριση με εκείνους που είχαν μειωμένα επίπεδα της IL-5 στο ρινικό υγρό. Ως εκ τούτου, υποστήριξαν ότι τα αυξημένα επίπεδα της IL-5 στο ρινικό υγρό είναι καλός προγνωστικός δείκτης για την ανταπόκριση των ασθενών με χρόνια ρινοκολπίτιδα (αλλεργικών και μη-αλλεργικών) στην τοπική χορήγηση κορτικοστεροειδών/ αντιβιοτικών. 50,51 Πρόσφατα, μελετήθηκαν στρατηγικές αναστολής της IL-5 και προτάθηκαν τα anti-il-5 μονοκλωνικά αντισωμάτα (mepolizumab, reslizumab) ως πιθανή θεραπευτική παρέμβαση για τις ηωσινοφιλικές νόσους με αυξημένα επίπεδα IL-5. 11,52 Η πρώτη μελέτη που χρησιμοποίησε anti-il-5 μονοκλωνικά αντισωμάτα για την θεραπεία ασθενών με χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες ήταν εκείνη του Gevaert και των συνεργατών του. Μετά από μια μονή δόση 1 mg/kg ή 3 mg/kg reslizumab παρατηρήθηκε μείωση του μεγέθους των ρινικών πολυπόδων στους μισούς ασθενείς μέχρι και 4 εβδομάδες μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση, καθώς και μείωση της συγκέντρωσης των ηωσινόφιλων στο αίμα και της ηωσινοφιλικής κατιονικής πρωτεΐνης στον ορό και στις ρινικές εκκρίσεις. Επίσης, οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν καλύτερα στη θεραπεία είχαν μεγαλύτερες συγκεντρώσεις (> 40 pg/ml) της IL-5 στις ρινικές εκκρίσεις σε σύγκριση με αυτούς που δεν ανταποκρί-

7 Κουνούνης M, Κατωτομιχελάκης M, Ρήγα M, Ναξάκης Σ, Δανιηλίδης Β θηκαν. Πρότειναν, λοιπόν, ότι τα επίπεδα IL-5 της ρινός μπορούν να προβλέψουν την ανταπόκριση των ασθενών στην anti-il-5 θεραπεία. 11,52,53 Σε μια μετέπειτα μελέτη του, ο Gevaert et al. εξέτασε 30 ασθενείς με σοβαρή χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες και ανέφερε ότι 12 από τους 20 ασθενείς που έλαβαν mepolizumab παρουσίασαν σημαντική βελτίωση στο μέγεθος των ρινικών πολυπόδων και στα ευρήματα από την αξονική τομογραφία για τουλάχιστον ένα μήνα μετά από την χορήγηση 2 ενέσεων (συνολικά 1500 mg), καθώς και μείωση της συγκέντρωσης των ηωσινόφιλων στο αίμα και της ηωσινοφιλικής κατιονικής πρωτεΐνης στον ορό και στις ρινικές εκκρίσεις. 46,52 Τέλος, ο Langier και οι συνεργάτες του πρότειναν ότι η IL-5 αποτελεί προγνωστικό δείκτη για την ανταπόκριση των ασθενών στην anti-il-5 θεραπεία και υπό την ύπαρξη σταφυλοκοκκικών εντεροτοξινών. Συγκεκριμένα, παρατήρησαν ότι η προσθήκη anti-il-5 θεραπείας υπό την παρουσία σταφυλοκοκκικών εντεροξινών καταστέλλει την αύξηση των IL-4 και INF-γ που προκαλείται από αυτές και υποστήριξαν ότι το αποτέλεσμα της θεραπείας είναι εμφανέστερο όταν οι συγκεντρώσεις της IL-5 είναι μεγαλύτερες. 54 Το omalizumab είναι ένα μονοκλωνικό anti-ige αντίσωμα το οποίο προσδένεται επιλεκτικά στην Fc περιοχή των ανθρώπινων IgE και προκαλεί μείωση της ελεύθερης IgE, καθώς και απόπτωση των ηωσινόφιλων, παρέχοντας με αυτόν τον τρόπο αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα. 58 Το omalizumab είναι ήδη εγκεκριμένο για την θεραπεία ασθενών με σοβαρό αλλεργικό άσθμα, το οποίο δεν ανταποκρίνεται στην χορήγηση υψηλών δόσεων κορτικοστεροειδών και μακράς δράσης β-αγωνιστών. 59 Μέχρι στιγμής, οι αποδείξεις για την αποτελεσματικότητά του στην χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες είναι λίγες και ασαφείς. 58 Τέσσερις μελέτες απέδειξαν ότι το omalizumab είναι αποτελεσματικό για τη μείωση του μεγέθους των ρινικών πολυπόδων. 47,55,60,61 Ωστόσο, η μελέτη του Gevaert και των συνεργατών του θεωρείται η μόνη με μεγάλη ισχύ μέχρι σήμερα, καθώς ήταν η μόνη που απέδειξε ότι οι αλλεργικοί και μη-αλλεργικοί ασθματικοί ασθενείς με ρινικούς πολύποδες που έλαβαν omalizumab είχαν σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση στο μέγεθος των ρινικών πολυπόδων, στα ευρήματα της αξονικής τομογραφίας, στα συμπτώματα και στα επίπεδα των βιοδεικτών (ηωσινόφιλα, IgE) συγκριτικά με εκείνους που έλαβαν placebo. 47,58 III. IgE Η IgE είναι ένας βασικός δείκτης της φλεγμονώδους διαδικασίας που επιτελείται στην χρόνια ρινοκολπίτιδα. Η πλειονότητα των Καυκάσιων ασθενών με ρινικούς πολύποδες παρουσιάζουν ηωσινοφιλική φλεγμονή με αυξημένα επίπεδα IgE, ενώ τα αυξημένα επίπεδα της IgE στον ορό έχουν συνδεθεί με σοβαρότερη νόσο. Επίσης, η παρουσία αλλεργικής ασθματικής ρινοκολπίτιδας συνδέεται με πολύ αυξημένα επίπεδα IgE στον ρινικό ιστό. Ως αποτέλεσμα αυτών των παρατηρήσεων, οι ερευνητές πρότειναν ότι η IgE είναι ένας ελκυστικός στόχος για θεραπευτική παρέμβαση στην χρόνια ρινοκολπίτιδα. 47,55 Αρκετοί ερευνητές που αναζήτησαν πιθανούς προγνωστικούς παράγοντες για την ανταπόκριση των ασθενών με χρόνια ρινοκολπίτιδα μετά από χειρουργική επέμβαση, τόνισαν ότι η IgE δεν έχει σημαντική προγνωστική αξία ως προς την επανεμφάνιση της νόσου μετά από ενδοσκοπικό χειρουργείο. 42,56 Αντιθέτως, ο Suzuki και οι συνεργάτες του ανέφεραν ότι τα αυξημένα επίπεδα της IgE, καθώς και η εξαιρετική ηωσινοφιλία στον ρινικό ιστό ή στο αίμα είναι κακοί προγνωστικοί δείκτες για την γενική έκβαση της χρόνιας ρινοκολπίτιδας. 44 Όσον αφορά τους ασθενείς με χρόνια ρινοκολπίτιδα που εμφανίζουν χαμηλά επίπεδα IgE, ο Wallwork και οι συνεργάτες του υποστηρίζουν ότι αυτοί οι ασθενείς μπορεί να ωφεληθούν σημαντικά από την θεραπεία με μακρολίδες. 57 Όπως προαναφέρθηκε, η αυξημένη παραγωγή της IgE στον ρινικό ιστό φαίνεται ότι εμπλέκεται στην ρύθμιση της χρόνιας φλεγμονής. Σε περιπτώσεις που τα επίπεδα της IgE στον ρινικό ιστό είναι πολύ αυξημένα, όπως για παράδειγμα στην ασθματική ρινοκολπίτιδα, παρατηρήθηκε ότι η φαρμακευτική αγωγή και η χειρουργική επέμβαση ήταν αναποτελεσματικές, καθώς υπήρχε αυξημένος ρυθμός επανεμφάνισης της νόσου. Έτσι, πιθανολογήθηκε ότι σε αυτές τις περιπτώσεις μπορεί να είναι αποτελεσματικές στρατηγικές ανταγωνισμού των IgE αντισωμάτων (anti-ige θεραπεία) IV. ECP Ένας βασικός βιοδείκτης ο οποίος βρίσκεται αυξημένος στην χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες, ειδικά υπό την παρουσία άσθματος ή/και ευαισθησίας στην ασπιρίνη, είναι η ηωσινοφιλική κατιονική πρωτεΐνη (ECP). 62 Ο Kim και οι συνεργάτες του, σε μια κλινική αξιολόγηση της χρόνιας ρινοκολπίτιδας ανέφεραν ότι τα επίπεδα της ECP στον ορό συνδέονται άμεσα με τη σημαντικότητα των ευρημάτων στην αξονική τομογραφία, την βαρύτητα των συμπτωμάτων, το μέγεθος των ρινικών πολυπόδων και τον ρυθμό επανεμφάνισης της νόσου. 63 Επιπλεόν, στη μελέτη τους για την κλινική σημασία της ECP στις ρινικές εκκρίσεις ασθενών με χρόνια ρινοκολπίτιδα, ο Sun και οι συνεργάτες του παρατήρησαν ότι το 38% των ασθενών επανεμφάνισαν ρινικούς πολύποδες μετά από χειρουργική επέμβαση και οι συγκεκριμένοι είχαν εξαιρετικά υψηλότερα επίπεδα ECP στις ρινικές εκκρίσεις σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν επανεμφάνισαν ρινικούς πολύποδες. 62 Μελετώντας την προγνωστική αξία των ενδορινικών επιπέδων της ECP, ο Drviš και οι συνεργάτες του συμπέραναν ότι τα αυξημένα ενδορινικά επίπεδα της ECP είναι ενδεικτικά της καλύτερης ανταπόκρισης των ασθενών με χρόνια ρινοκολπίτιδα στην τοπική χορήγηση κορτικοστεροειδών/αντιβιοτικών. 64 V. MMPs Η αυξημένη έκφραση των μεταλλοπρωτεϊνασών (MMPs) στους ιστούς έχει ήδη συσχετιστεί με σοβαρότερη νόσο και χειρότερη πρόγνωση σε αρκετές ασθένειες, όπως για παράδειγμα στο άσθμα. Ο Watelet και οι συνεργάτες του, στην προσπάθεια αξιολόγησης της προγνωστικής αξίας της MMP-9 ως προς την ανάρρωση των ασθενών με χρόνια ρινοκολπίτιδα μετά από χειρουργική επέμβαση, απέδειξε ότι τα αυξημένα προεγχειρητικά και μετεγχειρητικά επίπεδα της MMP-9 στις ρινικές εκκρίσεις συσχετίζονται με ανεπαρκή ανάρρωση των ασθενών. 65,66

8 Ο ρόλος των βιοδεικτών στην ταξινόμηση της χρόνιας ρινοκολπίτιδας: βιβλιογραφική ανασκόπηση Εν συνεχεία, οι ίδιοι ερευνητές υποστήριξαν σε άλλη μελέτη τους ότι οι συγκεντρώσεις της MMP-9 στις ρινικές εκκρίσεις αντικατοπτρίζουν ουσιαστικά τις συγκεντρώσεις της στην εξωκυτταρική μεμβράνη και ότι η τελευταία σχετίζεται επίσης σημαντικά με την ποιότητα ανάρρωσης. Συγκεκριμένα, οι ασθενείς με χρόνια ρινοκολπίτιδα με αυξημένη μετεγχειρητική έκφραση της MMP-9 στην εξωκυτταρική μεμβάνη παρουσιάζουν ανεπαρκή ανάρρωση. 65,67 Αντίθετα με τους παραπάνω ερευνητές, η Kostamo και οι συνεργάτες της, στη μελέτη τους για την αξιολόγηση της MMP-9 στην χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες, παρατήρησαν ότι η αυξημένη έκφραση των MMP-8 και MMP-9 συσχετιζόταν με καλύτερη πρόγνωση και πρότειναν ότι αυτό μπορεί να οφείλεται σε μια συνεργική προστατευτική δράση των MMP-8 και MMP-9 στην ανταπόκριση των ασθενών με χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες. 68 VI. Λοιποί βιοδείκτες Ο αριθμός των μελετών για την προγνωστική αξία των υπόλοιπων βιοδεικτών που ανιχνεύονται στους διάφορους ενδότυπους της χρόνιας ρινοκολπίτιδας είναι σαφώς περιορισμένος, ενώ οι πληροφορίες που παρέχουν είναι ως επί το πλείστον γενικές. Καταρχάς, ο Chao και οι συνεργάτες του απέδειξαν ότι υπό την παρουσία ηωσινοφιλικής κυριαρχίας σε χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες, τα επίπεδα της εοταξίνης στο πλάσμα συσχετίζονται με τη σοβαρότητα της νόσου, ενώ ο Wen και οι συνεργάτες του απέδειξαν ότι η παρουσία ουδετεροφιλικής κυριαρχίας σε χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες μειώνει την ανταπόκριση των ασθενών στη θεραπεία με κορτικοστεροειδή φάρμακα. 69,70 Επιπλέον, ο Yamada και οι συνεργάτες του, μελετώντας τα αποτελέσματα της θεραπείας με μακρολίδες, συμπέραναν ότι οι ασθενείς με αυξημένα επίπεδα της IL-8 μπορούν να ωφεληθούν ιδιαίτερα από την συγκεκριμένη θεραπεία. 71 Επίσης, σύμφωνα με τον Jyonouchi et al., η ανίχνευση ασυνήθιστων μοτίβων παραγωγής κυτταροκινών στους ασθενείς με χρόνια ρινοκολπίτιδα μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως προγνωστικός δείκτης για ανθεκτική μορφή της νόσου. 72 Ακόμη, η ανίχνευση των βιομεμβράνων του Staphylococcus aureus σε ασθενείς με χρόνια ρινοκολπίτιδα έχει αποδειχτεί πλέον ότι σχετίζεται με σοβαρότερη νόσο και αντίσταση στη θεραπευτική αγωγή. 73 Γονιδιακές μελέτες αναφέρουν, επίσης, ότι τα χαμηλά επίπεδα του mrna των TLR-2 and TLR-9 στον βλεννογόνο των ασθενών με χρόνια ρινοκολπίτιδα συνδέονται συχνά με πρώιμη επανεμφάνιση ρινικών πολυπόδων, ενώ η μειωμένη έκφραση του GILZ (glucocorticoid-induced leucine zipper) συνδέεται με μειωμένη ανταπόκριση των ασθενών σε χειρουργική επέμβαση. 74,75 Τέλος, ο Tan και οι συνεργάτες του, στη μελέτη των αυτοαντισωμάτων που ανιχνεύονται στην χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες, απέδειξαν ότι η αυξημένη παρουσία antidsdna αντισωμάτων στον ιστό των ρινικών πολυπόδων σχετίζεται με πολύ πιο επιθετική νόσο που απαιτεί επαναλαμβανόμενες χειρουργικές επεμβάσεις ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Σύμφωνα με τα προαναφερθέντα, η χρόνια ρινοκολπίτιδα αποτελεί πλέον μια συχνή παθολογική κατάσταση, καθώς και μια από τις πιο συνηθισμένες προκλήσεις των συστημάτων υγείας, με σημαντικό κοινωνικο-οικονομικό κόστος και σοβαρό αντίκτυπο στην γενικότερη υγεία των ασθενών. Δυστυχώς όμως, οι διαθέσιμες θεραπευτικές παρεμβάσεις για αυτήν αποδεικνύονται αρκετές φορές, ακόμα και σήμερα, ανεπαρκείς. Είναι λοιπόν ξεκάθαρο ότι υπάρχει επιτακτική ανάγκη εύρεσης νέων αποτελεσματικότερων θεραπευτικών μέτρων. Ως εκ τούτου, πολλοί ερευνητές επικεντρώθηκαν στην περαιτέρω κατανόηση της νόσου και των παθογενετικών μηχανισμών της και απομόνωσαν συγκεκριμένους βιοδείκτες, οι οποίοι βοηθούν στον διαχωρισμό της σε ενδότυπους ανάλογα με την παρουσία/απουσία τους και τα επίπεδά τους. Αυτός ο διαχωρισμός αποτελεί κρίσιμο σημείο για την πρόγνωση και την ανταπόκριση των ασθενών στις ήδη υπάρχουσες θεραπευτικές παρεμβάσεις, καθώς και για την εύρεση νέων θεραπειών. Από την βιβλιογραφική ανασκόπηση μπορούμε να συμπεράνουμε ότι η διάκριση των ενδότυπων της χρόνιας ρινοκολπίτιδας με βάση τους βιοδείκτες που ανευρίσκονται σε αυτήν εξακολουθεί να βρίσκεται υπό διαρκή έρευνα, ενώ οι γνώσεις τους για την προγνωστική αξία των βιοδεικτών είναι ακόμη περιορισμένες και συγκεχυμένες. Ωστόσο, έχουν γίνει σημαντικές καινοτομίες στον τομέα της θεραπείας, όπως η είσοδος των anti-il-5 και anti-ige θεραπειών, οι οποίες φαίνονται εξαιρετικά ελπιδοφόρες. Απαιτούνται, λοιπόν, περισσότερες μελέτες στο μέλλον για την οριστική διάκριση των ενδότυπων της χρόνιας ρινοκολπίτιδας με βάση τους βιοδείκτες και για τη διεύρυνση των γνώσεων για την προγνωστική αξία των βιοδεικτών, ώστε να επιλέγονται οι βέλτιστες θεραπευτικές αγωγές για τους ασθενείς. Επιπλέον, χρειάζεται να μελετηθεί περαιτέρω η προγνωστική αξία κρίσιμων βιοδεικτών (όπως TGF-β, ιντερλευκίνες, λευκοτριένια κτλ.), καθώς τα ευρήματα των ήδη υπάρχοντων μελετών είναι ανεπαρκή και έχουν μικρή ισχύ. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Huvenne W, Van Bruaene N, Zhang N, et al. Chronic rhinosinusitis with and without nasal polyps: What s the Difference? Curr Allergy Asthma Rep 2009;4: Rudack C, Sachse F, Alberty J. Chronic Rhinosinusitis need for further classification? J Inflamm Res 2004;53: Bachert C, Zhang N, Holtappels G, et al. Presence of IL-5 protein and IgE antibodies to staphylococcal enterotoxins in nasal polyps is associated with comorbid asthma. J Allergy Clin Immunol 2010;126: Bachert C, Van Bruaene N, Toskala E, et al. Important research questions in allergy and related diseases: 3-chronic rhinosinusitis and nasal polyposis - a GALEN study. Allergy 2009;64: Akdis C.A, Bachert C, Cingi C, et al. Endotypes and phenotypes of chronic rhinosinusitis: A PRACTALL document of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology and the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology. J Allergy Clin Immun 2013;131: Bachert C, Zhang N, van Zele T, Gevaert P. Chronic rhinosinusitis: from one disease to different phenotypes. Ped Allergy Immunol 2012;23: Ferguson B. J, Otto B. A, Pant H. When surgery, antibiotics and steroids fail to resolve chronic rhinosinusitis. Immunol Allergy Cl North Am 2009;29:

9 Κουνούνης M, Κατωτομιχελάκης M, Ρήγα M, Ναξάκης Σ, Δανιηλίδης Β 8. Bachert C, Pawankar R, Zhang L, et al. ICON: chronic rhinosinusitis. World Allergy Organ J 2014;7: Han J. K. Subclassification of chronic rhinosinusitis. Laryngoscope 2013;123:S Van Zele T, Claeys S, Gevaert P, et al. Differentiation of chronic sinus disease by measurement of inflammatory mediators. Allergy 2006;61: Gevaert P. Eosinophic inflammation in nasal polyposis: Regulation of interleukin 5 and interleukin 5 receptor a isoforms. Dissertation, Gent University, Van Bruaene N, Derycke L, Perez-Novo CA, et al. TGF-β signaling and collagen deposition in chronic rhinosinusitis. J Allergy Clin Immunol 2009;124: Oyer S.L, Mulligan J.K, Psaltis A.J, Henriquez O.A, Schlosser R.J. Cytokine correlation between sinus tissue and nasal secretions among chronic rhinosinusitis and controls. Laryngoscope 2013;123: Cao P.P, Li H.B, Wang B.F, et al. Distinct immunopathology characteristics of various types of chronic rhinosinusitis in adult Chinese. J Allergy Clin Immunol 2009;124: Zhang N, Van Zele T, Perez-Novo C, et al. Different types of T-effector cells orchestrate mucosal inflammation in chronic sinus disease. J Allergy Clin Immunol 2008;122: Bachert C, Wagenmann M, Hauser U, Rudack C. IL-5 synthesis is unregulated in human nasal polyp tissue. J Allergy Clin Immunol 1997;99: Riechelmann H, Deutschle T, Rozsasi A, Keck T, Polzehl D, Bürner H. Nasal biomarker profiles in acute and chronic rhinosinusitis. Clin Exp Allergy 2005;35: Pace E, Scafidi V, Di Bona D, et al. Increased expression of IL-19 in the epithelium of patients with chronic rhinosinusitis and nasal polyps. Allergy 2012;67: Peters A.T, Kato A, Zhang N, et al. Evidence for altered activity of the IL-6 pathway in chronic rhinosinusitis with nasal polyps. J Allergy Clin Immunol 2010;125: Claeys S, Van Hoecke H, Holtappels G, et al. Nasal polyps in patients with and without cystic fibrosis: a differentiation by innate markers and inflammatory mediators. Clin Exp Allergy 2005;35: Yoon BN, Choi NG, Lee HS, Cho KS, Roh HJ. Induction of interleukin-8 from nasal epithelial cells during bacterial infection: the role for neutrophil recruitment in chronic rhinosinusitis. Mediators of Inflamm 2010;2010: Glass D, Amedee RG. Allergic fungal rhinosinusitis: A review. Ochsner J 2011;11: Feger TA, Rupp NT, Kuhn FA, Ford JL, Dolen WK. Local and systemic eosinophil activation in allergic fungal sinusitis. Ann Allergy Asthma Immunol 1997;79: Schubert MS. Goetz DW. Evaluation and treatment of allergic fungal sinusitis. I. Demographics and diagnosis. J Allergy Clin Immunol 1998;102: Bachert C, Gevaert P, Holtappels G, Johansson S.G, van Cauwenberge P. Total and specific IgE in nasal polyps is related to local eosinophilic inflammation. J Allergy Clin Immunol 2001;107: Bachert C, Zhang N. Chronic rhinosinusitis and asthma: novel understanding of the role of IgE above atopy. J Int Med 2012;272: Garcia Cruz ML, Jimenez-Chobillon MA, Teran LM. Rhinosinusitis and aspirin-exacerbated respiratory disease. J Allergy (Cairo) 2012;2012: Graefe H, Roebke C, Schäfer D, Meyer JE. Aspirin sensitivity and chronic rhinosinusitis with polyps: a fatal combination. J Allergy (Cairo) 2012;2012: Kowalski ML. Rhinosinusitis and nasal polyposis in aspirin sensitive and aspirin tolerant patients: are they different?. Thorax 2000;55:S Ziroli NE, Na H, Chow JM, Stankiewicz JA, Samter M, Young MR. Aspirin-sensitive versus non-aspirin-sensitive nasal polyp patients: analysis of leukotrienes/fas and Fas-ligand expression. Otolaryngol Head Neck Surg 2002;126: Schäfer D, Maune S. Pathogenic mechanisms and in vitro diagnosis of AERD. J Allergy (Cairo) 2012;2012: Pakdaman MN, Luong A. The links between chronic rhinosinusitis and asthma. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2011;19: Staikūniene J, Vaitkus S, Japertiene LM, Ryskiene S. Association of chronic rhinosinusitis with nasal polyps and asthma: clinical and radiological features, allergy and inflammation markers. Medicina 2008;44: Bachert C, Patou J, Van Cauwenberge P. The role of sinus disease in asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006;6: Sejima T, Holtappels G, Kikuchi H, Imayoshi S, Ichimura K., Bachert C. Cytokine profiles in Japanese patients with chronic rhinosinusitis. Allergol Int 2012;61: Riccio A.M, Tosca M.A, Cosentino C, et al. Cytokine pattern in allergic and non-allergic chronic rhinosinusitis in asthmatic children. Clin Exp Allergy 2012;32: Hamilos DL, Leung DY, Wood R, et al. Evidence for distinct cytokine expression in allergic versus nonallergic chronic sinusitis. J Allergy Clin Immunol 2005;96: Hamilos DL, Leung DY, Huston DP, Kamil A, Wood R, Hamid Q. GM-CSF, IL-5 and RANTES immunoreactivity and mrna expression in chronic hyperplastic sinusitis with nasal polyposis (NP). Clin Exp Allergy 1998;28: Hamilos DL, Leung DY, Wood R, et al. Eosinophil infiltration in nonallergic chronic hyperplastic sinusitis with nasal polyposis (CHS/NP) is associated with endothelial VCAM-1 upregulation and expression of TNF-alpha. Am J Respir Cell Mol Biol 1996;15: Shin HW, Han DH, Lim YS, et al. Non asthmatic nasal polyposis patients with allergy exhibit greater epithelial MMP positivity. Otolaryngol Head Neck Surg 2009;141: Nakayama T, Yoshikawa M, Asaka D, et al. Mucosal eosinophilia and recurrence of nasal polyps - new classification of chronic rhinosinusitis. Rhinology 2011;49: Snidvongs K, Lam M, Sacks R, et al. Structured histopathology profiling of chronic rhinosinusitis in routine practice. Int Forum Allergy Rhinol 2012;2: Baudoin T, Cupić H, Geber G, Vagić D, Grgić M, Kalogjera L. Histopathologic parameters as predictors of response to endoscopic sinus surgery in nonallergic patients with chronic rhinosinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg 2006;134: Suzuki H, Ikeda K, Honma R, et al. Prognostic factors of chronic rhinosinusitis under long-term low-dose macrolide therapy. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec 2000;62: Zadeh MH, Banthia V, Anand VK, Huang C. Significance of eosinophilia in chronic rhinosinusitis. Am J Rhinol 2002;16: Gevaert P, Van Bruaene N, Cattaert T, et al. Mepolizumab, a humanized anti-il-5 mab, as a treatment option for severe nasal polyposis. J Allergy Clin Immunol 2011;128: Gevaert P, Calus L, Van Zele T, et al. Omalizumab is effective in allergic and nonallergic patients with nasal polyps and asthma. J Allergy Clin Immunol 2013;131: Lavigne F, Nguyen CT, Cameron L, Hamid Q, Renzi PM. Prognosis and prediction of response to surgery in allergic patients with chronic sinusitis. J Allergy Clin Immunol 2000;105: El Ghonemy MMT, Shehata W, El Atti RMA. Predictive outcomes of functional endoscopic sinus surgery in patients with chronic rhinosinusitis. Egyptian J Otolaryngol 2013;29: Baudoin T, Drvis P, Geber G, Vagic D, Kalogjera L. Endosinusal treatment impact and prognostic value of IL-5 in chronic maxillary sinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg 2004;131:P Drviš P, Kalogjera L, Baudoin T. Prognostic value of IL-5 in sinus lavage in patients with chronic maxillary sinusitis. Acta Clin Croatica 2003;42: Corren J. Inhibition of interleukin-5 for the treatment of eosinophilic diseases. Discov Med 2012;13: Gevaert P, Lang-Loidolt D, Lackner A, et al. Nasal IL-5 levels determine the response to anti-il-5 treatment in patients with nasal polyps. J Allergy Clin Immunol 2006;118: Langier S, Landsberg R, Sade K, Kivity S. Anti-IL-5 immunomodulates the effect of Staphylococcus aureus enterotoxin on T cell response in nasal polyps. Rhinology 2011;49: Pinto JM, Mehta N, DiTineo M, Wang J, Baroody FM, Naclerio RM. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of anti-ige for chronic rhinosinusitis. Rhinology 2010;48: