ΣΤΑΤΙΝΕΣ:ΕΝΔΕΙΞΕΣ,ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΣ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ & ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΛΙΑΜΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ

Transcript

1 ΣΤΑΤΙΝΕΣ:ΕΝΔΕΙΞΕΣ,ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΣ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ & ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΛΙΑΜΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ

2 Cardiovascular Disease is the Leading Cause of Death Worldwide 1 HIV/AIDS 5 Pulmonary disease 7 Injuries 9 Cancer 13 Infectious and parasitic diseases 19 Cardiovascular disease* Percentage of total deaths in 2002 *Ischemic heart disease, cerebrovascular disease, hypertensive heart disease, inflammatory heart disease and rheumatic heart disease 1. The World Health Report WHO Geneva, Available at: Accessed January 2006.

3 Primary Risk Factors For CHD Hypertension Age Diabetes Mellitus CHD Male gender Cigarette smoking Wood D, et al. Eur Heart J. 1998;19: Dyslipidemia Family history of CHD Non modifiable Modifiable

4 Age-adjusted 6-year CHD mortality per 1000 men 6-year CHD incidence per 1000 men Epidemiologic Data Demonstrated a Strong Causal Link Between Elevated TC and CHD Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) N=361,662 Framingham Heart Study (FHS) N= TC (mg/dl) < >295 TC (mg/dl) TC=total cholesterol; CHD=coronary heart disease. Martin MJ et al. Lancet. 1986;2: ; Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.

5 Relationship Between Changes in LDL-C and HDL-C Levels and CHD Risk 1% decrease in LDL-C reduces CHD risk by 1% 1% increase in HDL-C reduces CHD risk by 3% Third Report of the NCEP Expert Panel. NIH Publication No

6 ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΩΝ ΠΑΡΑΜΕΤΡΩΝ T CHOL, HDL CHOL, TRG μετά νηστεία 12-14h LDL CHOL=T CHOL-(HDL CHOL + TRG/5) όταν TRG<400mg/dl

7 Σε ασθενείς με TRG Μείωση των TRG και μετά υπολογισμός της LDL CHOL

8 ΑΝΕΞΑΡΤΗΤΑ ΑΠΟ ΤΑ ΕΠΙΠΕΔΑ ΤΩΝ ΛΙΠΙΔΙΩΝ ΒΑΣΙΚΟΣ ΣΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΓΩΓΗΣ: Η ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ LDL CHOL

9 Η LDL CHOL ΩΣ ΒΑΣΙΚΟΣ ΣΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ Οι LDL είναι αθηρωγόνα σωματίδια Η αύξηση της LDL CHOL είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου Η μείωση της LDL CHOL συμβαμάτων μείωση των

10 Hazard ratio (95% CI) Serum Cholesterol Linked to Risk of CHD in European Men Reference Serum cholesterol 5.19 mmol/l (200 mg/dl) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) All values significant at P<.001 Serum cholesterol mmol/l (mg/dl) ³8.40 (³325) Adapted from Pekkanen J, et al. BMJ. 1989;299:81-85.

11 Proportional reduction in event rate (% SE) Relationship Between Proportional Reduction in Events and Mean LDL-C Reduction at 1 Year Proportional reduction in event rate (% SE) Major coronary events Major vascular events (19) 1.0 (38) 1.5 (58) 2.0 (77) (19) 1.0 (38) 1.5 (58) 2.0 (77) Reduction in LDL-C mmol/l (mg/dl) Reduction in LDL-C mmol/l (mg/dl) CTT Collaborators. Lancet 2005;366:

12 Relationship Between Changes in LDL-C Levels and CHD Risk 1% decrease in LDL-C reduces CHD risk by 1% Third Report of the NCEP Expert Panel. NIH Publication No

13 ΣΤΑΤΙΝΕΣ Φάρμακα πρώτης επιλογής για την αντιμετώπιση των δυσλιπιδαιμιών και την πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου

14 ΣΤΑΤΙΝΕΣ (1) Αναστολείς της HMG Co αναγωγάσης: της ενδογενούς σύνθεσης χοληστερόλης, των υποδοχέων της LDL & κατά συνέπεια παραλαβή της χοληστερόλης από το πλάσμα Είναι πιο αποτελεσματικές όταν χορηγούνται βράδυ (ενδογενής σύνθεση χοληστερόλης γίνεται κυρίως τη νύχτα) LDL: 20-50, HDL: μικρή & ΤG: μικρή

15 Στατίνες Ο ακρογωνιαίος λίθος της θεραπείας των δυσλιπιδαιμιών Η χορήγηση στατινών ελαττώνει σημαντικά την καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα, καθώς και την ολική θνητότητα Οι στατίνες αποτελούν τη μόνη κατηγορία χρονίως χορηγούμενων φαρμάκων που ελαττώνουν την ολική θνητότητα και όχι μόνο τη θνητότητα που σχετίζεται με την πάθηση για την οποία χορηγούνται

16 Στατίνες οι στατίνες είναι το πρώτο φάρμακο που χορηγούμε σε ασθενείς με δυσλιπιδαιμία, ανεξάρτητα από το είδος της διαταραχής του μεταβολισμού των λιπιδίων εξαίρεση η υπερτριγλυκεριδαιμία με τιμές τριγλυκεριδιών νηστείας >500 mg/dl (αυξημένος κίνδυνος παγκρεατίτιδας που απαιτεί την άμεση χορήγηση φιμπράτης)

17 Η επιλογή του φαρμάκου και η δοσολογία του εξαρτώνται από την ποσοστιαία μεταβολή της LDL χοληστερόλης που είναι απαραίτητη για την επίτευξη των στόχων της αγωγής, καθώς και από τις άλλες συνυπάρχουσες παθήσεις. Οι στατίνες χορηγούνται συνήθως πριν τη νυκτερινή κατάκλιση. Η υπολιπιδαιμική αγωγή είναι θεραπεία εφόρου ζωής και έχει ιδιαίτερη σημασία η συμμόρφωση των ασθενών στην αγωγή ο διπλασιασμός της δόσης μιας στατίνης έχει ως αποτέλεσμα επιπρόσθετη μείωση της LDL χοληστερόλης κατά 6%.

18 Πλειοτροπικές δράσεις Εκτός των υπολιπιδαιμικών δράσεων οι στατίνες έχουν και πλειοτροπικές δράσεις Αυτές είναι ευεργετικές δράσεις (αντιφλεγμονώδεις, αντιθρομβωτικές και αντιοξειδωτικές δράσεις και βελτίωση της λειτουργίας του ενδοθηλίου) ως ένα βαθμό είναι ανεξάρτητες από τις δράσεις στο μεταβολισμό των λιπιδίων και συμβάλουν σημαντικά στην επίτευξη του ευεργετικού κλινικού αποτελέσματος των στατινών

19 Μεγάλη ηλικία & στατίνες Οι στατίνες μπορεί να χορηγούνται σε άτομα >75 ετών αλλά με προσοχή στην ενδεχόμενη αλληλεπίδραση τους με άλλα φάρμακα, στη νεφρική λειτουργία και στη συνύπαρξη άλλων παθήσεων.

20 Παιδική ηλικία Η χορήγηση στατινών (από την ηλικία 8 10 ετών) αποτελεί μια αποτελεσματική και ασφαλή θεραπεία μείωσης της LDL χοληστερόλης σε παιδιά με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία Τα παιδιά που λαμβάνουν θεραπεία με στατίνες πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για τη σωματική και πνευματική τους ανάπτυξη. καλό θα ήταν η χορήγηση στατινών σε παιδιά να γίνεται σε εξειδικευμένα κέντρα

21 Γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας Η χορήγηση στατινών αντενδείκνυται στην κύηση και τη γαλουχία εξαιτίας του ενδεχόμενου κινδύνου τοξικότητας στο έμβρυο και το νεογνό συνιστάται οι γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που βρίσκονται σε αγωγή με στατίνη να λαμβάνουν αντισυλληπτικά μέτρα Συνιστάται η διακοπή της στατίνης 3 μήνες πριν την έναρξη της προσπάθειας για επίτευξη σύλληψης Η θεραπεία πρέπει να ξαναρχίσει μετά την ολοκλήρωση της γαλουχίας

22 Διαβητογόνος δράση των στατινών (1) Η χορήγηση των στατινών συσχετίζεται με μία μικρή κατά 9% αύξηση του κινδύνου εμφάνισης νεοεμφανιζόμενου σακχαρώδη διαβήτη Η αύξηση αυτή είναι δοσοεξαρτώμενη, είναι πιο συχνή σε γυναίκες και σε ασθενείς με προδιαβήτηή σε ασθενείς με τα χαρακτηριστικά του μεταβολικού συνδρόμου

23 Διαβητογόνος δράση των στατινών (2) Ενδεχόμενα υπάρχει διαφοροποίηση μεταξύ των διαφόρων στατινών όσον αφορά τη διαβητογόνο δράση τους, με την πραβαστατίνη και την πιταβαστατίνη να έχουν πιο ευνοϊκή επίδραση στην ομοιοστασία των υδατανθράκων Ο κίνδυνος εμφάνισης διαβήτη δεν αποτρέπει τη χορήγηση στατίνης εάν ο καρδιαγγειακός κίνδυνος είναι υψηλός και η σχέση κόστους / οφέλους ευνοεί τη χορήγηση τους

24 THE SHORT TERM RISK OF DEVELOPING DM IN PATIENTS WITHOUT Τ 2 DM RISK FACTORS IS NEGLIGIBLE

25 ΡΟΣΟΥΒΑΣΤΑΤΙΝΗ ΚΑΙ ΜΕΙΩΣΗ ΤΩΝ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΩΝ ΣΥΜΒΑΜΑΤΩΝ Η ΜΕΛΕΤΗ JUPITER ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΠΟΥ ΕΜΦΑΝΙΣΑΝ ΔΙΑΒΗΤΗ: ΣΥΜΒΑΜΑΤΩΝ ΚΑΤΑ 37% ΣΤΟ ΣΥΝΟΛΙΚΟ ΠΛΗΘΥΣΜΟ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ: ΣΥΜΒΑΜΑΤΩΝ ΚΑΤΑ 44%

26 ΑΓΓΕΙΑΚΑ ΣΥΜΒΑΜΑΤΑ ΚΑΙ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ Η ΜΕΛΕΤΗ JUPITER ROSUVA: HIGH-RISK PATIENTS FOR T2DM 134 ΛΙΓΟΤΕΡΑ ΣΥΜΒΑΜΑΤΑ (16 ΛΙΓΟΤΕΡΟΙ ΘΑΝΑΤΟΙ) 54 ΝΕΑ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΑ ΔΙΑΒΗΤΗ ROSUVA: LOW RISK PATIENTS FOR T2DM 86 ΛΙΓΟΤΕΡΑ ΣΥΜΒΑΜΑΤΑ ΟΧΙ ΝΕΑ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΑ ΔΙΑΒΗΤΗ LANCET 2012;380:

27 MORE INTENSIVE vs LESS-INTENSIVE STATIN THERAPY NNT: 155 ΓΙΑ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΣΥΜΒΑΜΑΤΑ ΝΝΗ: 498 ΓΙΑ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ 3 NEA ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΑ Τ2DM 6.5 ΛIΓΟΤΕΡΑ ΜΕΙΖΟΝA ΑΓΓΕΙΑΚA ΣΥΜΒΑΜΑΤA 1000 ΑΤΟΜΑ/ΕΤΟΣ

28 ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ: ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ A. CONFOUNDING FACTORS: ΚΑΛΥΤΕΡΗ ΕΠΙΒΙΩΣΗ/ ΜΕΓΑΛΥΤΕΡΕΣ ΠΙΘΑΝΟΤΗΤΕΣ ΑΝΙΧΝΕΥΣΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗ B. ΕΠΙΤΑΧΥΝΣΗ ΤΗΣ ΕΞΕΛΙΞΗΣ ΤΟΥ ΠΡΟΔΙΑΒΗΤΗ ΣΕ ΔΙΑΒΗΤΗ C. ΠΡΟΚΛΗΣΗ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΕΚΚΡΙΣΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗ ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ

29 Hypothetical mechanisms underlying statin-driven glucose impairment (1) Inhibition of ATP-dependent potassium channels, depolarization and calcium influx, reducing insulin secretion; (2) increased intracellular import of LDL-C by LDL-R activation may facilitate oxidation processes, ultimately leading to altered structural integrity of the β cells; (3) inhibition of ubiquinone synthesis; (4) inhibition of isoprenoids synthesis; (5) upregulation of LDL-R expression; (6) oxidation products and inflammation; and (7) overproduction of nitric oxide by cytokines

30 Hypothetical mechanisms underlying statindriven glucose impairment

31

32 Intracellular cholesterol in pancreatic β cells L-type Ca 2+ channels functional activity Ca 2+ cytosolic concentration in β cells Insulin granule mobilization and membrane fusion Lipophilic Statins Chronic inhibition of intracellular cholesterol biosynthesis Ca 2+ cytosolic concentration in β cells Insulin secretion by β cells Insulin secretion by β cells

33 Πρώιμη εμφάνιση καταρράκτη. Είναι σπάνια, κυρίως σε ηλικιωμένα άτομα Διαταραχές της πρόσφατης μνήμης και της νοητικής λειτουργίας. Παρατηρούνται πολύ σπάνια, κυρίως σε ηλικιωμένα άτομα

34 Οι Στατίνες που κυκλοφορούν στην Ελλάδα Στατίνη Ατορβαστατίνη Λοβαστατίνη Πιταβαστατίνη Πραβαστατίνη Ροσουβαστατίνη Σιμβαστατίνη Φλουβαστατίνη Δοσολογικό εύρος mg mg 1-4 mg mg 5-40 mg 5-40 mg mg Επιπρόσθετα κυκλοφορούν οι σταθεροί συνδυασμοί σιμβαστατίνης με εζετιμίπη (10/10, 10/20 και 10/40 mg), πραβαστατίνης με φαινοφιμπράτη (40/145 mg), καθώς και σιμβαστατίνης με φαινοφιμπράτη (20/145 και 40/145 mg). Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3):

35 Ισοδύναμες δόσεις στατινών όσον αφορά την ελάττωση της LDL χοληστερόλης Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3):

36 Statin development: Evolution towards more powerful molecules Change in LDL-C from baseline (%) mg * 20 mg 40 mg Rosuvastatin mg 20 mg 40 mg 80 mg atorvastatin mg 20 mg 40 mg 80 mg simvastatin mg 20 mg 40 mg pravastatin 1993 *p<0.002 vs atorvastatin 10 mg; simvastatin 10, 20, 40 mg; pravastatin 10, 20, 40 mg p<0.002 vs atorvastatin 20, 40 mg; simvastatin 20, 40, 80 mg; pravastatin 20, 40 mg p<0.002 vs atorvastatin 40 mg; simvastatin 40, 80 mg; pravastatin 40 mg Adapted from Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:

37

38 ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΜΕΙΩΣΗ ΤΩΝ TRG Η μείωση των TRG εξαρτάται: ΑΠΟ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΟ: Η ATORVA και η SIMVA προκαλούν μεγαλύτερη μείωση ΑΠΟ ΤΗ ΔΟΣΗ: δόσης μείωση μεγαλύτερη ΑΠΟ ΤΑ ΑΡΧΙΚΑ ΕΠΙΠΕΔΑ: επιπέδων μεγαλύτερη μείωση

39 ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΤΩΝ ΣΤΑΤΙΝΩΝ Σημαντική μείωση της LDL CHOL Αποδεδειγμένη ωφέλεια: συμβαμάτων Ασφάλεια

40 ΣΤΑΤΙΝΕΣ KAI ΠΡΩΤΟΓΕΝΗΣ ΠΡΟΛΗΨΗ ΤΗΣ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΝΟΣΟΥ n=7 μελέτες, ασθενείς, 4.3 έτη μειζόνων καρδιαγγειακών συμβαμάτων κατά 29.2%, P<0.001 AEE κατά 14.4% (p=0.02) επεμβάσεων επαναγγείωσης κατά 33.8%, p<0.001 στεφανιαίας θνησιμότητας κατά 22%, p=ns ολικής θνητότητας κατά 8%, p=0.01 Όχι μεταβολή στην επίπτωση των νεοπλασιών Όχι σημαντική αύξηση των ηπατικών και μυϊκών ενζύμων Arch Intern Med 2006;166:

41 Is Lower Better? Relationship between LDL-C and CV Event Rate 30 4S - Pl Rx - Statin therapy Pl Placebo Pra pravastatin Atv - atorvastatin 4S - Rx Secondary Prevention LIPID - Rx CARE - Rx HPS - Rx TNT Atv10 TNT Atv80 PROVE-IT - Pra PROVE-IT Atv 40 (1.0) 60 (1.6) 80 (2.1) AFCAPS - Rx ASCOT - Rx 100 (2.6) 120 (3.1) LDL-C achieved mg/dl (mmol/l) HPS - Pl AFCAPS - Pl ASCOT - Pl CARE - Pl 140 (3.6) LIPID - Pl 6 WOSCOPS Pl WOSCOPS - Rx 160 (4.1) Primary Prevention 180 (4.7) 200 (5.2) Rosenson RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2): , LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:

42 ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΤΗΣ ΕΝΔΟΘΗΛΙΑΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΑΙΜΑΤΙΚΗΣ ΡΟΗΣ

43 ΥΨΗΛΕΣ ΔΟΣΕΙΣ ΣΤΑΤΙΝΩΝ ΗΠΙΑ ΠΡΩΤΕΪΝΟΥΡΙΑ ΑΠΟ ΜΕΙΩΜΕΝΗ ΕΓΓΥΣ ΣΩΛΗΝΑΡΙΑΚΗ ΕΠΑΝΑΡΡΟΦΗΣΗ ΧΩΡΙΣ ΜΕΤΑΒΟΛΗ ΤΗΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ Am J Cardiol 2006;97(Suppl 8A): 6-26

44 ΑΝΕΞΑΡΤΗΤΑ ΑΠΟ ΤΑ ΕΠΙΠΕΔΑ ΤΩΝ ΛΙΠΙΔΙΩΝ ΒΑΣΙΚΟΣ ΣΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΓΩΓΗΣ: Η ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ LDL CHOL Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3):

45 ΓΙΑ ΝΑ ΘΕΣΟΥΜΕ ΤΟ ΣΤΟΧΟ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL-CHOL ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΓΝΩΡΙΖΟΥΜΕ ΤΟ ΣΥΝΟΛΙΚΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΚΙΝΔΥΝΟ Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3):

46 ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΠΟΛΥ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ 1. Στεφανιαία νόσος 2. ΑΕΕ ή Διαλείπουσα χωλότητα ή νόσος καρωτίδων 3. Σακχαρώδης διαβήτης 4. Χρόνια νεφρική νόσος 5. HELLENIC SCORE >10% Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3):

47 Ελληνικό SCORE για τον υπολογισμό του κινδύνου θανατηφόρου καρδιαγγειακού συμβάματος τα επόμενα 10 έτη Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3):

48 ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΠΟΛΥ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΠΡΩΤΟΓΕΝΗΣ ΣΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΓΩΓΗΣ: Η ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ LDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ ΑΜΕΣΗ ΕΝΑΡΞΗ ΥΓΙΕΙΝΟΔΙΑΙΤΗΤΙΚΩΝ ΜΕΤΡΩΝ ΚΑΙ ΑΓΩΓΗΣ ΜΕ ΣΤΑΤΙΝΗ ΜΕ ΣΤΟΧΟ ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ LDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ κατά >50% <70 mg/dl ΣΥΝΙΣΤΑΤΑΙ Η ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΥΨΗΛΗΣ ΔΟΣΗΣ ΤΩΝ ΠΙΟ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΩΝ ΣΤΑΤΙΝΩΝ Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3):

49 ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ 1. HELLENIC SCORE 5-10% 2. Ένας παράγοντας κινδύνου αλλά πολύ αυξημένος (π.χ. βαριά υπέρταση, υπερβολικό κάπνισμα) 3. Οικογενής υπερχοληστερολαιμία 4. Αυτοάνοσα ρευματικά νοσήματα Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3):

50 ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΠΡΩΤΟΓΕΝΗΣ ΣΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΓΩΓΗΣ: Η ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ LDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ ΕΝΑΡΞΗ ΑΓΩΓΗΣ ΜΕ ΣΤΑΤΙΝΗ ΑΝ ΔΕΝ ΕΠΙΤΕΥΧΘΕΙ Ο ΣΤΟΧΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗ ΜΕΤΑ ΑΠΟ 3 ΜΗΝΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΗΣ ΥΓΙΕΙΝΟΔΙΑΙΤΗΤΙΚΩΝ ΜΕΤΡΩΝ <100 mg/dl Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3):

51 ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΧΑΜΗΛΟΥ-ΜΕΤΡΙΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ HELLENIC SCORE <5% (χωρίς κανένα πολύ επιβαρυντικό παράγοντα κινδύνου) Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3):

52 ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΧΑΜΗΛΟΥ-ΜΕΤΡΙΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΠΡΩΤΟΓΕΝΗΣ ΣΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΓΩΓΗΣ: Η ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ LDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ ΕΝΑΡΞΗ ΑΓΩΓΗΣ ΜΕ ΣΤΑΤΙΝΗ ΑΝ ΔΕΝ ΕΠΙΤΕΥΧΘΕΙ Ο ΣΤΟΧΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗ ΜΕΤΑ ΑΠΟ 3-6 ΜΗΝΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΗΣ ΥΓΙΕΙΝΟΔΙΑΙΤΗΤΙΚΩΝ 1 ΜΕΤΡΩΝ <115 mg/dl Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3):

53

54 Αλγόριθμος συνιστώμενων εργαστηριακών εξετάσεων για τη διάγνωση και την παρακολούθηση της θεραπείας των ασθενών με δυσλιπιδαιμία Διάγνωση: Ολική χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, HDL χοληστερόλη, υπολογισμός LDL χοληστερόλης, γλυκόζη, κρεατινίνη, υπολογισμός σπειραματικής διήθησης, αλκαλική φωσφατάση, AST, ALT, CK, TSH, Γενική ούρων 4-8 εβδομάδες μετά την έναρξη ή την τροποποίηση της φαρμακευτικής θεραπείας: Ολική χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, HDL χοληστερόλη, υπολογισμός LDL χοληστερόλης, γλυκόζη, κρεατινίνη, υπολογισμός σπειραματικής διήθησης, ALT, CK (κυρίως όταν υπάρχουν μυαλγίες) 6-12 μήνες μετά την έναρξη ή την τροποποίηση της φαρμακευτικής θεραπείας: Ολική χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, HDL χοληστερόλη, υπολογισμός LDL χοληστερόλης, γλυκόζη, κρεατινίνη, υπολογισμός σπειραματικής διήθησης, ALT, CK (κυρίως όταν υπάρχουν μυαλγίες) Κάθε 12 μήνες σε ασθενείς που έχουν πετύχει τους θεραπευτικούς στόχους: Ολική χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, HDL χοληστερόλη, υπολογισμός LDL χοληστερόλης, γλυκόζη, κρεατινίνη, υπολογισμός σπειραματικής διήθησης, ALT, CK (κυρίως όταν υπάρχουν μυαλγίες), TSH Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3):

55 ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΣΤΑΤΙΝΩΝ κύηση γαλουχία παιδιά < 8 ετών χρόνια ενεργός ηπατική νόσος αλκοολική ηπατοπάθεια επίμονος τριπλασιασμός των τρανσαμινασών (ΑLΤ) μετά τη χορήγηση τους μυοπάθεια εμφάνιση μυαλγιών ή επίμονη αύξηση της CPK (x5 φορές τις ανώτερες φυσιολογικές τιμές) απουσία άλλων αιτίων αύξησης της

56 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΤΩΝ ΣΤΑΤΙΝΩΝ Αύξηση των ηπατικών ενζύμων (δοσοεξαρτώμενη), σπανιότατα ηπατίτιδα Αύξηση των μυικών ενζύμων-μυοσίτιδα-ραβδομυόλυση (σπάνια) Νεφρική ανεπάρκεια ΓΕΣ διαταραχές Διαταραχές μνήμης ή νοητικής λειτουργίας (εξαιρετικά σπάνια, οι λιπόφιλες στατίνες)

57

58 Risk factors for statin-associated muscle symptoms

59

60

61 ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗ ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑ? Σε ασθενείς που εμφανίζουν περιφερική νευροπάθεια Έλεγχος για την παρουσία υποκείμενων αιτίων Διακοπή στατίνης για 3-6 μήνες

62 ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΛΙΠΩΔΗΣ ΔΙΗΘΗΣΗ ΤΟΥ ΗΠΑΤΟΣ Δεν αντενδείκνυται η χορήγηση των στατινών Βελτίωση των παραμέτρων της ηπατικής βιολογίας στα πλαίσια μιας πολυπαραγοντικής προσέγγισης;

63 ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Μελέτες CORONA/GISSI Οι στατίνες δεν μειώνουν τη θνησιμότητα σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια

64 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΩΝ ΣΤΑΤΙΝΩΝ (1) Προφάρμακα: Λοβαστατίνη, σιμβαστατίνη Λιποφιλικότητα: Λοβαστατίνη, σιμβαστατίνη, ατορβαστατίνη, φλουβαστατίνη, οι υδρόφιλες στατίνες εισέρχονται στα ηπατοκύτταρα με οργανικά πολυπεπτίδια που μεταφέρουν ανιόντα (ΟΑΤP1B1) Βιοδιαθεσιμότητα: αυξημένη φλουβαστατίνη / ροσουβαστατίνη / πραβαστατίνη

65 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΩΝ ΣΤΑΤΙΝΩΝ (2) Νεφρική απέκκριση: τη μικρότερη νεφρική απέκκριση εμφανίζουν η ατορβαστατίνη και η φλουβαστατίνη Χρόνος ημίσειας ζωής: ατορβαστατίνη 14h ροσουβαστατίνη 19h

66 ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ ΤΩΝ ΣΤΑΤΙΝΩΝ SIMVA 13% ATORVA 2% ROSUVA 10% Σε άτομα με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας: ROSUVA < 10mg/d, SIMVA σε μικρές δόσεις

67 ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΔΟΣΗΣ ΤΩΝ ΣΤΑΤΙΝΩΝ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟ ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ ROSUVA 10% σε άτομα με GFR<60ml/min χορήγηση 5-10mg/d ATORVA <2% δεν χρειάζεται τροποποίηση της δόσης SIMVA 13% σε άτομα με GFR<15ml/min έναρξη με 5mg/d PRAVA 20% χορήγηση 10mg/d όταν GFR<60ml/min FLUVA 6% χορήγηση 40 mg/d όταν GFR <30 ml/min PITA <2% δεν χρειάζεται τροποποίηση της δόσης

68 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΩΝ ΣΤΑΤΙΝΩΝ (3) Μεταβολισμός:διαμέσου του CYP3A4 κυρίως η σιμβαστατίνη και η λοβαστατίνη / διαμέσου του CYP2C9 η ροσουβαστατίνη /φλουβαστατίνη

69 Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις των στατινών Φιμπράτες (κυρίως η γεμφιμπροζίλη-όχι η φαινοφιμπράτη) Κουμαρινικά αντιπηκτικά Κυκλοσπορίνη Ερυθρομυκίνη και άλλα μακρολίδια (κλαριθρομυκίνη) Ιτρακοναζόλη και άλλα αντιμυκητιασικά φάρμακα Αντικαταθλιπτικά φάρμακα (nefazodone) Αναστολείς της πρωτεάσης Διϋδροπυριδίνες, καθώς και διλτιαζέμη/βεραπαμίλη (κυρίως με σιμβαστατίνη) Αμιωδαρόνη (κυρίως με σιμβαστατίνη/λοβαστατίνη) Χυμός grapefruit Φάρμακα που επάγουν τη δραστηριότητα του CYP3A4 (φαινυντοΐνη, ριφαμπικίνη) Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3):

70 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ AΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ Διαμέσου του κυτοχρώματος P45O3A4 (1) Φάρμακα που αναστέλλουν τη δραστηριότητα του CYP3A4 παρεμβαίνουν στο μεταβολισμό της ATORVA/SIMVA/LOVA aντιμυκητιασικά φάρμακα (εκτός από την κετοκοναζόλη) μακρολίδια (εκτός από την αζιθρομυκίνη) HIV protease inhibitors (κυρίως η ritonavir) αντικαταθλιπτικά (fluoxetine, fluoxamine, nefazodone, sertaline) Verapamil /diltiazem: αλληλεπιδράσεις με SIMVA/LOVA χυμός grapefruit (δοσοεξαρτώμενη αλληλεπίδραση), αποφυγή μεγάλης ποσότητας, χορήγηση το πρωί. αμιοδαρόνη (κυρίως με LOVA/SIMVA)

71 Αλληλεπιδράσεις στατινών με άλλα φάρμακα (1) Μακρολίδια: κυρίως η κλαριθρομυκίνη SIMVA + P4503A4 Επιπέδων SIMVA CLARITHROMYCIN Ανεπιθύμητων ενεργειών όχι χορήγηση στατινών με μακρολίδια ΑTORVA / AZITHROMYCIN: μικρότερος κίνδυνος αλληλεπίδρασης

72 Αλληλεπιδράσεις στατινών με άλλα φάρμακα (2) DILTIAZEM DILTIAZEM + SIMVA Επιπέδων SIMVA (κατά 4-6 φορές)* Ανεπιθύμητων ενεργειών * Clin Pharmacol Ther 2000;67:

73 FDA: ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΤΙΣ ΥΨΗΛΕΣ ΔΟΣΕΙΣ (80mg/d) ΣΙΜΒΑΣΤΑΤΙΝΗΣ SIMVA<20mg/d + ΑΜΙΟΔΑΡΟΝΗ/VERAPAMIL SIMVA<40mg/d + DILTIAZEM SIMVA<10mg/d +CYCLOSPORIN ΟΧΙ SIMVA ME ITRACONAZOLE, KETOCONAZOLE, ERYTHROMYCIN, CLARITHROMYCIN, HIV PROTEASE INHIBITORS OR NEFAZODONE

74 ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ Επιτρέπεται η χορήγηση στατινών (κυρίως φαρμάκων με μειωμένη νεφρική απέκκριση) Ευνοϊκή επίδραση στην εξέλιξη της νεφρικής νόσου / Μείωση πρωτεϊνουρίας????

75 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ AΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ Αλληλεπίδραση με κουμαρινικά αντιπηκτικά (2) Έλεγχος INR σε ασθενείς υπό αγωγή με LOVA/ ROSUVA/ SIMVA

76 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ AΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ Αλληλεπίδραση με φιμπράτες (3) Κυρίως η γεμφιμπροζίλη: παρέμβαση στην είσοδο των στατινών στο ήπαρ (ΟΑΤP1B1) αναστολή του CYP2C8 Η ATORVA/FLUVA αλληλεπιδρούν λιγότερο Η φαινοφιμπράτη δεν αλληλεπιδρά σε σημαντικό βαθμό με τις στατίνες

77

78 Cases Reported per Million Prescriptions Number of Cases of Rhabdomyolysis With Combination Fibrate Plus Statin Therapy* Fold Increase Fenofibrate Gemfibrozil *Excludes cases involving cerivastatin. Jones PH et al. Am J Cardiol. 2005;95:

79 Together, these data suggest that atorvastatinfenofibrate combination therapy is unlikely to pose a risk to patients J Clin Pharmacol, in press

80 ACCORD STUDY: SAFETY OF THE COMBINATION THERAPY FENOFIBRATE PLACEBO CK>10 X ULN 10 (0.4%) 9 (0.3%) ALT>3 X ULN 52 (1.9%) 40 (1.5%) Lancet 2010;362:

81 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ AΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ Διαμέσου του ΟΑΤP1B1 (5) ΚΥΚΛΟΣΠΟΡΙΝΗ (που επίσης επηρεάζει τη δραστηριότητα του CYP3A4 και της P. glycoprotein) Συνιστάται: Μικρές δόσεις στατινών (5mg) ή φλουβαστατίνη που δεν φαίνεται να αλληλεπιδρά σε σημαντικό βαθμό με την κυκλοσπορίνη

82 ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΤΗΣ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ (1) Διακοπή αγωγής μόνο όταν ALT>3ULN (2 φορές) ΠΡΟΣΕΚΤΙΚΗ ΕΠΑΝΑΧΟΡΗΓΗΣΗ Χορήγηση στατινών σε ασθενείς με λιπώδη διήθηση του ήπατος Προσοχή στη χορήγηση στατινών σε ασθενείς με χρόνια ενεργό ηπατική νόσο Η γgt δεν αποτελεί κριτήριο για την έναρξη ή τη διακοπή της χορήγησης στατινών ( γgt σε λιπώδη διήθηση/ αλκοολική ηπατοπάθεια /χολόσταση)

83 ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΤΗΣ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ (2) Διακοπή αγωγής όταν υπάρχουν μυαλγίες ή CPΚ>10 ULN Προσοχή στα άλλα αίτια αύξησης της CPK (μυϊκή καταπόνηση, υποθυρεοειδισμός, ιογενείς λοιμώξεις, Κ +, κατανάλωση αλκοόλ) Προσοχή στις αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα: κουμαρινικά αντιπηκτικά βεραπαμίλη/αμιοδαρόνη μακρολίδια αντιμυκητιασικά φάρμακα φιμπράτες κυκλοσπορίνη

84 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΜΦΑΝΙΣΗ ΜΥΟΠΑΘΕΙΑΣ ΑΠΟ ΣΤΑΤΙΝΕΣ (1) Υψηλή δόση στατίνης Αλληλεπίδραση με άλλα φάρμακα: Φιμπράτες Κυκλοσπορίνη Αντιμυκητιασικά Μακρολίδια Αναστολείς της πρωτεάσης Nefazodone Αμιοδαρόνη Βεραπαμίλη

85 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΜΦΑΝΙΣΗ ΜΥΟΠΑΘΕΙΑΣ ΑΠΟ ΣΤΑΤΙΝΕΣ (2) Μεγάλη ηλικία Θήλυ φύλο Μικρόσωμα άτομα Πολυσυστηματική νόσος Υποθυρεοειδισμός Αλκοολισμός Κατανάλωση χυμών grapefruit (>1L/d) Χειρουργική επέμβαση Αυξημένη σωματική δραστηριότητα Ηχ μυοπάθειας μετά χορήγηση υπολιπιδαιμικής αγωγής Ηχ CPK Ανεξήγητες κράμπες Ηχ ιστορικό μυοπάθειας ( ± χορήγηση υπολιπιδαιμικών φαρμάκων)

86 ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ ΜΥΑΛΓΙΕΣ ΠΟΥ ΣΥΣΧΕΤΙΖΕΤΑΙ ΜΕ ΤΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΣΤΑΤΙΝΩΝ Υγιεινοδιαιτητική αγωγή Μείωση της δόσης της στατίνης Διακοπή και προσεκτική επαναχορήγηση Μείωση της δόσης της στατίνης + ezetimibe Διακοπή στατίνης και χορήγηση ezetimibe ± colesevelam Εναλλακτικές λύσεις: FLUVA (80mg/d), ROSUVA (5-10mg/d), ROSUVA/εβδομάδα/ δις εβδομαδιαίως / δεύτερη μέρα, ATORVA 10-40mg 3 φορές την εβδομάδα, red yeast rice 1800mg X2/d Έλεγχος επιπέδων βιταμίνης D και χορήγησης της Χορήγηση Q10 (200mg/d) + στατίνη

87 ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ Οι στατίνες δεν αυξάνουν την επίπτωση των νεοπλασιών Τα πολύ χαμηλά επίπεδα της LDL CHOL αποτελούν δείκτη υποκείμενης νεοπλασίας

88 ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΤΗΣ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ (1) Διακοπή αγωγής μόνο όταν ALT>3ULN (2 φορές) ΠΡΟΣΕΚΤΙΚΗ ΕΠΑΝΑΧΟΡΗΓΗΣΗ Χορήγηση στατινών σε ασθενείς με λιπώδη διήθηση του ήπατος Προσοχή στη χορήγηση στατινών σε ασθενείς με χρόνια ενεργό ηπατική νόσο Η γgt δεν αποτελεί κριτήριο για την έναρξη ή τη διακοπή της χορήγησης στατινών ( γgt σε λιπώδη διήθηση/ αλκοολική ηπατοπάθεια /χολόσταση)

89 ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΤΗΣ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ (2) Διακοπή αγωγής όταν υπάρχουν μυαλγίες ή CPΚ>10 ULN Προσοχή στα άλλα αίτια αύξησης της CPK (μυϊκή καταπόνηση, υποθυρεοειδισμός, ιογενείς λοιμώξεις, Κ +, κατανάλωση αλκοόλ) Προσοχή στις αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα: κουμαρινικά αντιπηκτικά βεραπαμίλη/αμιοδαρόνη μακρολίδια αντιμυκητιασικά φάρμακα φιμπράτες κυκλοσπορίνη

90 Θεραπευτικές δυνατότητες σε ασθενείς με δυσανεξία στις στατίνες Επιθετική υγιεινοδιαιτητική αγωγή Χορήγηση εζετιμίμπης (10 mg/ημέρα) Χορήγηση συνδυασμού εζετιμίμπης (10 mg/ ημέρα) με κολεσεβελάμη (3.8 g/ ημέρα). Η αναμενόμενη μείωση της LDL χοληστερόλης είναι 30%. Εναλλακτικά μπορεί να χορηγηθεί ο συνδυασμός εζετιμίμπης με φαινοφιμπράτη Ενδεχόμενη προσεκτική χορήγηση πραβαστατίνης 20 mg/ημέρα ή φλουβαστατίνης 40 mg/ημέρα Χορήγηση ροσουβαστατίνης 5 mg ή ατορβαστατίνης 10 mg ανά δεύτερη ημέρα ή δύο φορές την εβδομάδα ή μια φορά την εβδομάδα, σε συνδυασμό με εζετιμίμπη 6 7 Προσδιορισμός των επιπέδων της βιταμίνης 25(OH)D3 και υποκατάστασή της σε περιπτώσεις μειωμένων επιπέδων Χορήγηση τροφοφαρμάκων (ARMOLIPID, 1 δισκίο ημερησίως) σε ασθενείς που εμφανίζουν δυσανεξία στις στατίνες (ή δεν επιθυμούν να πάρουν αγωγή με στατίνη). Τα δισκία αυτά περιέχουν μεταξύ των άλλων κυρίως αντιοξειδωτικών ουσιών, μαγιά του κόκκινου ρυζιού (red yeast rice) που περιέχει μονακολίνες, ουσίες οι οποίες συσχετίζονται με τις στατίνες. Τα τροφοφάρμακα πρέπει να χορηγούνται με ιατρική συνταγή και υπό ιατρική παρακολούθηση Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3):