ΟΞΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΒΛΑΒΗ ΝΕΟΤΕΡΟΙ ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ

Transcript

1 ΟΞΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΒΛΑΒΗ ΝΕΟΤΕΡΟΙ ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ Dr Χρυσόστομος Δημητριάδης Επιμελητής Α ΕΣΥ Νεφρολογική Κλινική ΑΠΘ Ιπποκράτειο ΓΠΝΘεσ/νίκης

2 Η ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΗΣ ΟΞΕΙΑΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΗ (ΠΡΟΝΕΦΡΙΚΗ ΑΖΩΘΑΙΜΙΑ) GFR DAMAGE based on Neph SAP - Vol 8, No 3, May 2009

3 ΠΡΟΝΕΦΡΙΚΗ ΑΖΩΘΑΙΜΙΑ : Ανατάξιμη μείωση της νεφρικής λειτουργίας ως προσαρμογή/ απάντηση στον ελαττωμένο δραστικό όγκο αίματος Εξ ορισμού χωρίς ιστολογική βλάβη στο νεφρό? Οξεία Σωληναριακή Νέκρωση : Ιστολογική βλάβη (ΟΝΒ)

4 ΔΕΙΚΤΕΣ ΕΚΤΙΜΗΣΗΣ ΤΗΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ Δείκτες/ Εκτίμηση της Οξείας Νεφρικής Βλάβης Κλινικά η ΟΝΒλάβη εκτιμάται κυρίως από τη ΜΕΤΑΒΟΛΗ της συγκέντρωσης στο αίμα της ουρίας και της κρεατινίνης του ορού αυτά όμως επηρεάζονται και από το ρυθμό παραγωγής τους τον όγκο κατανομής τους Ειδικότητα!!... όταν αφορά νεφρική βλάβη : μόνο σε βλάβες ικανές να επηρεάσουν την λειτουργία (επάρκεια) Ευαισθησία!!

5 Η ΚΡΕΑΤΙΝΙΝΗ ΩΣ ΔΕΙΚΤΗΣ ΤΗΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΣΤΗΝ ΟΝΒ Επειδή, η κρεατινίνη του ορού είναι πρώτιστα δείκτης σπειραματικής λειτουργίας Δεν είναι ΕΥΑΙΣΘΗΤΗ στην πρώιμη διάγνωση ΟΝΒ που συνήθως οφείλεται σε σωληναριακή βλάβη κυρίως χρησιμεύει για να εκφράσει τη βαρύτητα της απώλειας νεφρικής λειτουργίας που προκύπτει ως συνέπεια της νεφρικής βλάβης

6 Η ΚΡΕΑΤΙΝΙΝΗ ΩΣ ΔΕΙΚΤΗΣ ΤΗΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ Η νεφρική βλάβη δεν συνοδεύεται υποχρεωτικά από άμεση αύξηση της κρεατινίνης του ορού σε τιμές εκτός «φυσιολογικών τιμών» ενδεικτικών αλλαγών στη νεφρική λειτουργία (GFR) Υπερδιήθηση Νεφρικές εφεδρείες Ρυθμός παραγωγής κρεατινίνης (μυϊκή μάζα, μεταβολισμός)

7 ΟΙ ΕΞΙΣΩΣΕΙΣ ΑΥΤΕΣ ΠΡΟΫΠΟΘΕΤΟΥΝ ΟΛΑ ΑΥΤΑ ΜΑΣ ΟΔΗΓΗΣΑΝ ΣΤΗ ΧΡΗΣΗ ΤΗΣ ΣΤΑΘΕΡΟΠΟΙΗΜΕΝΗ ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΕΚΤΙΜΗΣΗΣ /ΥΠΟΛΟΓΙΣΜΟΥ ΑΠΟ ΕΞΙΣΩΣΕΙΣ ΟΙ ΕΞΙΣΩΣΕΙΣ ΥΠΟΛΟΓΙΣΜΟΥ ΤΟΥ GFR ΔΕΝ ΜΠΟΡΟΥΝ ΝΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΟΥΝ του GFR ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΜΕΤΑΒΑΛΛΟΜΕΝΗ στην εκτίμηση της ΝΕΦΡΙΚΗ νεφρικής λειτουργίας ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ (ΟΠΩΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΣΕ ΟΞΕΙΑ ΜΕ ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΒΛΑΒΗ) ΝΟΣΟ

8 Η ΚΡΕΑΤΙΝΙΝΗ ΩΣ ΔΕΙΚΤΗΣ ΤΗΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΣΤΗΝ ΟΝΒ Η νεφρική βλάβη δεν συνοδεύεται υποχρεωτικά από άμεση αύξηση της κρεατινίνης του ορού σε τιμές εκτός «φυσιολογικών τιμών» Υπερδιήθηση (πχ κύηση, σακχαρώδης διαβήτης) Νεφρικές εφεδρείες Ρυθμός παραγωγής κρεατινίνης (μυϊκή μάζα, μεταβολισμός) + Χρονική διαφορά φάσης... έως την επίτευξη επιπέδων αντίστοιχων με το βαθμό της νεφρικής δυσλειτουργίας

9 Στην οξεία νεφρική ανεπάρκεια, η κρεατινίνη του ορού μπορεί να μην παρουσιάσει αύξηση ανάλογη με το βαθμό της νεφρικής ανεπάρκειας έως και μέρες μετά από την εγκατάσταση οξείας νεφρικής βλάβης.

10 Αξιολόγηση και του όγκου/ ρυθμού παραγωγής ούρων

11 (ΝΕΑ) ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ : RIFLE Bellomo et al. Critical Care August 2004 Vol 8 (4 )

12 Η ΚΡΕΑΤΙΝΙΝΗ ΩΣ ΔΕΙΚΤΗΣ ΤΗΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΣΤΗΝ ΟΝΒ Η Κρεατινίνη είναι αρκετά ειδικός αλλά όχι ευαίσθητος δείκτης της νεφρικής λειτουργίας Εμφανίζεται πάντα αλλά όψιμα! Μήπως ακόμα μικρότερες αυξήσεις της συνδέονται με την παρουσία εγκατεστημένης ΟΝΒλάβης, τη νεφρική πρόγνωση αλλά και τη θνητότητα?

13 Associations of Increases in Serum Creatinine with Mortality and Length of Hospital Stay after Coronary Angiography Weisbord S, et al J Am Soc Nephrol (2006)17:

14 Μήπως ακόμα μικρότερες αυξήσεις της κρεατινίνης συνδέονται με την παρουσία εγκατεστημένης ΟΝΒλάβης, τη νεφρική πρόγνωση αλλά και τη θνητότητα? Αξιολόγηση και του όγκου/ ρυθμού παραγωγής ούρων

15 Κριτήρια RIFLE & AKIN για την κατάταξη της ΟΝΒ RIFLE ΣΤΑΔΙA AKIN Cr ΟΓΚΟΣ ΟΥΡΩΝ R isk 1 Cr x 1,5-2 R&A Δcr > 0,3 mg/dl AKIN < 0,5 ml/kg/h 6h I njury 2 Cr x 2-3 R & A < 0,5 ml/kg/h 12h F ailure 3 Cr > (x 3) ή Cr >4 mg/dl + Δcr >0,5mg/dl R&A < 0,3 ml/kg/h 24h Aνουρία 12h L oss - Νεφρ. Ανεπ. >4 εβδ E SRD - Νεφρ. Ανεπ. >6 εβδ Σε επαρκώς ενυδατωμένους ενήλικες χωρίς ανατάξιμο αίτιο ΟΝΒ!! Mehta, R. L. et al. Crit. Care 11, R31 (2007)

16 2012 : ΤΕΛΕΥΤΑΙΕΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΣΤΑΔΙΑ Cr t ΟΓΚΟΣ ΟΥΡΩΝ 1 ή Cr x (1,5-1,9) Σε 7 ημέρες < 0,5 ml/kg/h 6h 12 h Δcr > 0,3 mg/dl Σε 48h 2 Cr x (2-2,9) < 0,5 ml/kg/h 12h 3 ή ή Cr > (x 3) Cr > 4 mg/dl ΑΙΜΟΚΑΘΑΡΣΗ ή < 0,3 ml/kg/h 24h Aνουρία 12h Σε επαρκώς ενυδατωμένους ενήλικες χωρίς ανατάξιμο αίτιο ΟΝΒ!!

17 2012 : ΤΕΛΕΥΤΑΙΕΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ Ευρωπαϊκή Νεφρολογική Εταιρεία Σε επαρκώς ενυδατωμένους ενήλικες χωρίς ανατάξιμο αίτιο ΟΝΒ!!

18 2012 : ΤΕΛΕΥΤΑΙΕΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ Ευρωπαϊκή Νεφρολογική Εταιρεία ΣΤΑΔΙΑ Cr ΟΓΚΟΣ ΟΥΡΩΝ 1 ή Cr x (1,5-1,9) < 0,5 ml/kg/h 6h 210 ml/6h Δcr > 0,3 mg/dl 2 Cr x (2-2,9) < 0,5 ml/kg/h 12h (2x6h) 420 ml/12h 3 ή ή Cr > (x 3) Cr > 4 mg/dl ΑΙΜΟΚΑΘΑΡΣΗ < 0,3 ml/kg/h 24h ή Aνουρία 12h 504 ml/24h

19 Αξιολόγηση τόσο των μεταβολών της Cr όσο και του όγκου των ούρων στη διάγνωση της ΟΝΒ Χωρίς ΠΟΙΟΤΙΚΗ πληροφορία για το αίτιο και την εντόπιση της νεφρικής βλάβης μπορεί να καθυστερήσουν σημαντικά τη διάγνωση μπορεί να μην διαγνώσουν βλάβες χωρίς σημαντική απώλεια νεφρικής λειτουργίας

20 ΚΥΡΙΕΣ ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΟΞΕΙΑΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ Ο. Ν. Β. X 85% 15%

21 ΕΙΔΙΚΗ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ 15% Νεφρικό νόσημα ή νεφρική προσβολή σε συστηματική νόσο (πχ σπειραματονεφρίτιδα) (πχ SLE, αγγειΐτιδα) ΒΙΟΨΙΑ ΝΕΦΡΟΥ!! Λευκωματουρία! «Σπειραματική» Αιματουρία! Ερυθροκυτταρικοί Κύλινδροι! ΙΣΤΟΡΙΚΟ (+/-) Ανοσολογικός έλεγχος

22 ΠΡΟΝΕΦΡΙΚΗ ΑΖΩΘΑΙΜΙΑ vs ΟΞΕΙΑ ΣΩΛΗΝΑΡΙΑΚΗ ΝΕΚΡΩΣΗ Διάγνωση και Δ. Διάγνωση με τους βιοχημικούς δείκτες των ούρων

23 ΠΕΡΑ ΑΠΟ ΤΗΝ ΚΡΕΑΤΙΝΙΝΗ ;

24 Δείκτες Νεφρικής Βλάβης Βιοχημική και μικροσκοπική ανάλυση των ούρων Βιολογικοί δείκτες στο αίμα Βιολογικοί δείκτες στα ούρα Διαφορική διάγνωση (Προνεφρικής αζωθαιμίας, ΟΣΝ, ειδικών νεφρικών αιτίων) Πρώιμη διάγνωση ΟΝΒ Πρόγνωση νεφρική και συνολική (θνητότητα)

25 Διάγνωση και Δ. Διάγνωση με τους βιοχημικούς δείκτες των ούρων

26 Διάγνωση και Δ. Διάγνωση ΟΝΒ με τους βιοχημικούς δείκτες των ούρων ΠΡΟΝΕΦΡΙΚΗ ΑΖΩΘΑΙΜΙΑ ΟΞΕΙΑ ΣΩΛΗΝΑΡΙΑΚΗ ΝΕΚΡΩΣΗ Να + ούρων (mmol/l) > 40 FENα ούρων < 1% > 1% Renal Failure Index < 1 > 2 Λόγος Ur /Cr πλάσματος > 40 < Κλασματική απέκκριση ουρίας FEUrea < 35 % > 35 % Λόγος κρεατινίνης U/P > 40 < 20 Οσμωτικότητα των ούρων (mosm/l) Λόγος Οσμωτικότητας U/P > 500 < > 1,5 < 1,1

27 Διάγνωση και Δ.Δ. ΟΝΒ με τους βιοχημικούς δείκτες των ούρων Κλασματική απέκκριση Νατρίου / Δείκτης νεφρικής ανεπάρκειας FEΝα = 100 x (UNa /PNa) (Ucr/Pcr) RFI = UNa (Ucr/Pcr) Η επαναρρόφηση του Να στην προνεφρική αζωθαιμία Ωστόσο ως ΔΔ κριτήριο ΚΛΙΝΙΚΑ δεν είναι αξιόπιστο: FEΝα < 1% RFI < 1 Διουρητικά Μεταβολική αλκάλωση Χρονικό σημείο ΟΝΒ

28 Διάγνωση και Δ.Διάγνωση ΟΝΒ με τους βιοχημικούς δείκτες των ούρων Κλασματική απέκκριση Ουρίας FE UN = 100 x (U UN /P UN ) (Ucr/Pcr) Φυσιολογικά : 50-65% Σε ολιγουρία και Προνεφρική αζωθαιμία αυξάνει η επαναρρόφηση της ουρίας : FE UN 35% Σε αντίθεση με το Να που παρουσιάζει σημαντική ρύθμιση της τελικής αποβολής του στο άπω εσπειραμένο σωληνάριο, η επαναρρόφηση της ουρίας γίνεται στο εγγύς εσπειραμένο και άρα ΔΕΝ ΕΠΗΡΕΑΖΕΤΑΙ ΑΠΟ ΤΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΩΝ Kidney International, 2002 ;62,

29 Διάγνωση και Δ.Διάγνωση ΟΝΒ με τους βιοχημικούς δείκτες των ούρων Κλασματική απέκκριση Ουρίας 102 ασθενείς 50 Προνεφρ.ΟΝΑ 27 Προνεφρ.ΟΝΑ +διουρητικά 25 ΟΣΝ Αναξιόπιστη... όταν ελαττώνεται η σωληναριακή επαναρρόφηση νατρίου στο εγγύς εσπειραμένο χορήγηση ακεταζολαμίδης σε περιπτώσεις οσμωτικής διούρησης (πχ γλυκοζουρία, μανιττόλη) Kidney International, 2002 ;62,

30 Διάγνωση και Δ.Δ. ΟΝΒ Βιοχημικοί δείκτες των ούρων Ωσμωτικότητα των Ούρων Ως γενική αρχή: Uosm > 500 mosm/kg Uosm / Posm > 1,5 ΠΡΟΝΕΦΡΙΚΗ ΑΖΩΘΑΙΜΙΑ ΩΣΤΟΣΟ ΔΕΝ ΕΙΝΑΙ ΠΑΝΤΑ ΑΞΙΟΠΙΣΤΑ ΩΣ Δ.Δ. ΚΡΙΤΗΡΙΑ 86% ασθενών με ΟΣΝ 20% ασθενών με Προνεφρική ΟΝΑ Uosm <350 mosm/kg Zager et al Nephron 26:7-12, 1980

31 Διάγνωση και Δ.Διάγνωση ΟΝΒ με τη μικροσκόπηση των ούρων

32 Διάγνωση και Δ.Διάγνωση ΟΝΒ / Μικροσκόπηση των ούρων Δ.Δ. Προνεφρικής αζωθαιμίας, ΟΣΝ και άλλων «νεφρικών» αιτίων ΟΣΝ: Χαρακτηριστικοί Κύλινδροι (αδροί κοκκώδεις, καφέ «λασπώδεις»- muddy brown ) Επιθηλιακά κύτταρα των σωληναρίων

33 Διάγνωση και Δ.Διάγνωση ΟΝΒ / Μικροσκόπηση των ούρων N= 267 / Νεφρολογική εκτίμηση σε ΟΝΒ ΔΔιαγνωστική ακρίβεια μεταξύ ΟΣΝ και Προνεφρικής Αζωθαιμίας Κοκκώδεις κύλινδροι Νεφροσωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα Clin J Am Soc Nephrol 3: , 2008

34 Διάγνωση και Δ.Διάγνωση ΟΝΒ / Μικροσκόπηση των ούρων Σε ασθενείς με υψηλή πιθανότητα ΟΣΝ : Θετική Προγνωστική αξία 100% Σε ασθενείς με χαμηλή πιθανότητα ΟΣΝ : Αρνητική Προγνωστική αξία 91% ΚΛΙΝΙΚΑ ΕΠΙΛΕΓΜΕΝΟΙ!! Clin J Am Soc Nephrol 3: , 2008

35 Διάγνωση και Διαφορική Διάγνωση ΟΝΒ Πέρα από τη Μικροσκόπηση και την Βιοχημική εξέταση των ούρων

36 ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ ΟΝΒ «ΑΜΕΣΟΙ» «ΕΜΜΕΣΟΙ» In situ παραγωγή από τη βλάβη του νεφρικού ιστού Ο βιοδείκτης προέρχεται από το νεφρό!... με αποτέλεσμα υψηλά επίπεδα στα ούρα ή στο αίμα ή Δείκτες κάθαρσης Ο νεφρός δεν αποτελεί το σημείο παραγωγής του δείκτη Τα επίπεδα του στο αίμα εξαρτώνται από τη νεφρική λειτουργία NGAL,KIM-1, Cystatin-C

37 ΝΕΟΤΕΡΟΙ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΟΝΒ / Δείκτες κάθαρσης Cystatin C Πρωτεΐνη 122 ΑΑ, 13kDa / αναστολείς της πρωτεάσης της κυστεΐνης Φ.Τ. ( mg/l) Σταθερός ρυθμός παραγωγής από όλα τα εμπύρηνα κύτταρα/ Δεν εξαρτάται από την μυϊκή μάζα. Διηθείται ελεύθερα στο σπείραμα Δεν απεκκρίνεται από τα σωληνάρια Επαναρροφάται από τα επιθηλιακά κύτταρα των ουροφόρων σωληναρίων και καταβολίζεται επί τόπου / Δεν επιστρέφει στην κυκλοφορία.

38 ΝΕΟΤΕΡΟΙ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΟΝΒ / Δείκτες κάθαρσης Cystatin C Τα επίπεδα στο αίμα αντανακλούν τη σπειραματική διήθηση! Δεν μπορεί να υπολογισθεί κάθαρση από τη συγκέντρωση στα ούρα! Η παρουσία της στα ούρα προδίδει σωληναριακή βλάβη! Μεγαλύτερη ευαισθησία από Cr (καλύτερη σε μικρές μειώσεις της GFR) Πλεονεκτεί σε άτομα με ελαττωμένη μυϊκή μάζα (παιδιά, ηλικιωμένοι, κλπ) Αυξάνει από ανοσοκατασταλτικά και κορτικοστεροειδή.

39 ΝΕΟΤΕΡΟΙ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΟΝΒ / Δείκτες κάθαρσης Cystatin C CyC ΟΝΒ (R) 1.5 ± 0.6 ημ. νωρίτερα από Cr (p < 0.001) Kidney Int, Vol. 66 (2004), pp

40 Η Κυστατίνη-C πλεονεκτεί στην ανίχνευση της ΠΡΩΪΜΗΣ ΝΒ Υψηλή ακρίβεια (accuracy) της ΔCyC > 50% AUC 0,82 0,97 0,99 στην πρόβλεψη της ΟΝΒ σταδίου R!! Kidney Int, Vol. 66 (2004), pp Clin J Am Soc Nephrol 5: , 2010

41 Η ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗ ΑΞΙΑ ΤΗΣ ΚΥΣΤΑΤΙΝΗΣ ΩΣ ΠΡΟΣ ΤΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ ΚΑΙ ΤΗΝ ΑΝΑΓΚΗ ΓΙΑ ΚΑΘΑΡΣΗ ΔΕΝ ΔΙΑΦΕΡΕΙ ΑΠΟ ΑΥΤΗ ΤΗΣ ΚΡΕΑΤΙΝΙΝΗΣ... ΔΕΝ ΠΛΕΟΝΕΚΤΕΙ ΤΗΣ ΚΡΕΑΤΙΝΙΝΗΣ ΣΤΗΝ ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΒΑΡΥΤΕΡΩΝ ΣΤΑΔΙΩΝ ΟΝΒ (I or F or dialysis) Perianayagam et al Am J Kidney Dis Dec :

42 IN SITU ΠΑΡΑΓΟΜΕΝΟΙ ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ ΟΝΒ Ο βιοδείκτης προέρχεται από το νεφρό! Στο ΑΙΜΑ?! NGAL στα ΟΥΡΑ?! NGAL και πολλά επιπλέον...

43 ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ ΟΝΒ ΣΤΑ ΟΥΡΑ Διαφορετικές διεργασίες Διαφορετικά μόρια Πρωτεΐνες του πλάσματος Προσχηματισμένα μόρια (ΣΩΛΗΝΑΡΙΑΚΑ ΕΝΖΥΜΑ) Μόρια σχετιζόμενα με το μηχανισμό της βλάβης και της επιδιόρθωσης Endre Z.H., Pickering J.W. and Walker R.J. Am J Physiol Renal Physiol 301:F697-F707, 2011

44 ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΟΝΑ ΣΤΑ ΟΥΡΑ ΣΩΛΗΝΑΡΙΑΚΗ ΒΛΑΒΗ ΚΑΙ ΕΝΖΥΜΟΥΡΙΑ Εγγύς Εσπειραμένο λυσοσωματιακά ένζυμα: NAG (N-acetyl-glucosaminidase) Ψυκτρ.παρυφής : γgt (glutamyl-transerase) Αλκ.Φωσφατάση NHE3 (Na+/H+ exchanger isoform 3) κυτταροπλασματικά: α-gst (α-glutathione S-transferase) Άπω Εσπειραμένο κυτταροπλασματικά: π-gst (π-glutathione S-transferase)

45 ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΟΝΑ ΣΤΑ ΟΥΡΑ ΣΩΛΗΝΑΡΙΑΚΗ ΒΛΑΒΗ ΚΑΙ ΕΝΖΥΜΟΥΡΙΑ 26 pts ICU Prospective ROC analysis admission CrCl : 88 ± 56 ml/min (4h) AKI : ΔCr 50%, to Cr 1,7 mg/dl 2 urine samples /day over 7 days 4 AKI / 22 NO AKI BUN, Ucr, FENa: AKI (+) = AKI (-) γgt, ALP, NAG, α- και π-gst, LDH Nephrol Dial Transplant (2003) 18:

46 LDH ALP AUC: 0,688 AUC: 0,863 >828 >5,3 U/mmol π-gst α-gst Creat Clearance AUC: 0,929 AUC: 0,893 AUC: 0,796 >4,3 U/mmol >6,3 U/mmol <23 ml/ min NAG γgt AUC: 0,845 >8,3 U/mmol AUC: 0,950 >19,7 Nephrol Dial Transplant (2003) 18:

47 ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ ΣΤΑ ΟΥΡΑ Μόρια σχετιζόμενα με το μηχανισμό της βλάβης και της επιδιόρθωσης του νεφρού Endre Z.H., Pickering J.W. and Walker R.J. Am J Physiol Renal Physiol 301:F697-F707, 2011

48 Πέρα από τα Ένζυμα NGAL (ούρα και αίμα) KIM-1 (ούρα) IL-18 (ούρα) L-FABP (ούρα)

49 Neutrophil Gelatinase Associated Lipocalin (NGAL) Siderocalin or lipocalin-2: Πρωτεΐνη 25 KD εντοπίσθηκε αρχικά συνδεδεμένη με τη ζελατινάση στα κοκκία των ουδετερόφιλων πολυμορφοπύρηνων. Πρωτεΐνη δεσμευτής του ελεύθερου σιδήρου: αντιμικροβιακή άμυνα / ιστική ανάπλαση, προστασία από οξειδωτικό stress Αύξηση > x10 στον ορό και > x100 στα ούρα σε ασθενείς με ΟΝΑ Στενή συσχέτιση των επιπέδων, τόσο του ορού όσο και των ούρων, με την Cr Πολύ χαμηλή βασική έκφραση σε επιθήλια, όπως των νεφρικών σωληναρίων, αλλά και σε άλλα όργανα (τραχεία, πνεύμονες, στόμαχος, κόλον) που αυξάνεται σημαντικά σε διεγερμένα επιθηλιακά κύτταρα Στο ΝΕΦΡΟ: παράγεται στην αγκύλη του Henle και στο άπω εσπ. και το αθροιστικό σωληνάριο ΔΙΗΘΕΙΤΑΙ ελεύθερα στο σπείραμα και επαναρροφάται σχεδόν πλήρως στο εγγύς εσπ. J Am Soc Nephrol 14: , 2003

50 Neutrophil Gelatinase Associated Lipocalin (NGAL) Αρχικά Πειραματικά Δεδομένα Mice Renal Tubules Post-Ischemia J Am Soc Nephrol 14: , 2003 Human RTubular cell culture

51 Neutrophil Gelatinase Associated Lipocalin (NGAL) Τα επίπεδα του NGAL στα ούρα και τον ορό, ήταν εξαιρετικοί πρώιμοι (2 h) προγνωστικοί δείκτες ΟΝΒ μετά από καρδιοπνευμονική παράκαμψη (παιδιά - καρδιοχειρουργικοί ασθ.) Τα επίπεδα του NGAL στα ούρα ήταν εξαιρετικοί πρώιμοι προγνωστικοί δείκτες ΟΝΒ από σκιαστικό σε προοπτικές μελέτες παιδιών ή ενηλίκων Λήπτηκαι Δότη!!Τα επίπεδα του NGAL στα ούρα είναι πρώιμος δείκτης Delayed Graft function Καλή ΔΔ μεταξύ εγκατεστημένης ΟΝΒ και Προνεφρικής Αζωθαιμίας σε ΜΕΘ Επιβεβαίωση αξιολόγησης Εμπορικής Πλατφόρμας / πέρα από την ερευνητική ELISA!! (ΕΜΠΟΡΙΚΟ KIT ΓΙΑ ΤΟΥΣ ΒΙΟΧΗΜΙΚΟΥΣ ΑΝΑΛΥΤΕΣ) Hollmen M et al Kidney Int 2011, 79:89-98 Hollmen M et al Critical Care 2011, 15:R121 McIlroy DR et al Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5:

52 Neutrophil Gelatinase Associated Lipocalin (NGAL) Ωστόσο... ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΑ?? Η σήψη έχει συσχετισθεί με υψηλότερα επίπεδα και σημαντικά ελαττωμένη ΔΔ ικανότητα Η ΧΝΝ υψηλότερα επίπεδα u-ngal λιγότερο καλός δείκτης ΟΝΒ επί ΧΝΝ Αύξηση σε ΠΥΟΥΡΙΑ Nephrol Dial Transplant (2013) 28: doi: /ndt/gfs127

53 NGAL Κλινικά Δεδομένα Παιδιά/ ΚΔΧ : Εξαιρετικά!! Portilla D et al Kidney Int (2008) 73, Mishra J et al Lancet 2005; 365: AUC: 1,0!!! AUC: 1,0!!!

54 NGAL Κλινικά Δεδομένα ΜΕΘ : ΚΑΛΑ? ΟΧΙ Εξαιρετικά 451 ασθ. ΜΕΘ 19.1% ΟΝΒ εντός 48h Καλύτερη για ασθενείς με egfr> 75 ml/min/1.73m 2 Siew E.D et al J Am Soc Nephrol 20: , 2009

55 NGAL Κλινικά Δεδομένα : Meta Analysis ΚΑΛΟΣ ΟΧΙ ΕΞΑΙΡΕΤΙΚΟΣ 2548 ασθ. / 19 μελέτες διαφορετικές κλινικέςκαταστάσεις (ICU, Cardiac Surgery, Contrast, ER) διαφορετικοί πληθυσμοί (ενήλικες, παιδιά) Subset analyses: Καλός δείκτης ΟΝΒ: Καρδιοχειρουργική, ΜΕΘ, Σκιαστικά, Τμήμα Επειγόντων Καλύτερος σε ΟΝΒ από σκιαστικά (AUC-ROC, 0.894, specificity 95%). Καλός δείκτης ΟΝΒ στα παιδιά: total AUC: Ευαισθησία ~ 70%-75% γενικά Ειδικότητα ~ Σκιαστικά 95% // 75% μετά ΚΔΧ και σε ΜΕΘ. Am J Kidney Dis (6) :

56 Πέρα από τα Ένζυμα NGAL (ούρα και αίμα) KIM-1 (ούρα) IL-18 (ούρα) L-FABP (ούρα)

57 Kidney Injury Molecule-1 T-cell immunoglobulin mucin (TIM)-1 ή HAVCR-1 (hepatitis A virus cellular receptor-1) Γλυκοπρωτεϊνη τύπου Ι της κυτταρικής μεμβράνης με εξωκυττάριο, διαμεμβρανικό και ενδοκυττάριο τμήμα Δεν εκφράζεται σε φυσιολογικές συνθήκες Υποδοχέας της φωσφατιδυλ-σερίνης και οξ.λιποπρωτεϊνών, αναγνωρίζει αποπτωτικά κύτταρα και μετατρέπει τα επιθηλιακά κύτταρα σε «ημι-επαγγελματικά» φαγοκύτταρα που απομακρύνουν κυτταρικά υπολείμματα από τον αυλό. Εκφράζεται ταχύτατα σε συνθήκες βλάβης και «αποδιαφοροποίησης» των σωληναριακών κυττάρων (ανάπλαση και καρκινογένεση) Εντόπιση στο εγγύς εσπειραμένο, στο κορυφαίο τμήμα της κυτταροπλασματικής μεμβράνη(αυλός) J.F.Bonventre Nephrol Dial Transplant (2009) 24:

58 Kidney Injury Molecule-1 Το εξωκυττάριο τμήμα αποκόπτεται και αποπίπτει με τη δράση ΜΜΡ Είναι σταθερό και προσδιορίσιμο στα ούρα Υψηλή ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΑ για την ύπαρξη νεφρικής βλάβης Η ποσότητα στα ούρα ανάλογη της βαρύτητας της ΟΝΒ!! Πρώιμος δείκτης (ανοσοϊστοχημικά εμφάνιση πριν από αδρές μορφολογικές βλάβες στη βιοψία) ΟΝΒ : ΧΝΝ : J.F.Bonventre Nephrol Dial Transplant (2009) 24:

59 Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1): A novel biomarker for human renal proximal tubule injury Επίπεδα KIM-1 στα ούρα σε σχέση με την κρεατινίνη του ορού, κατά τις ώρες μετά από χειρουργικό προσωρινό clamp της κοιλιακής αορτής για την επιδιόρθωση ανευρύσματος Han et al Kidney International, Vol. 62 (2002), pp

60 Kidney Injury Molecule-1 Τα επίπεδα του KIM-1 στα ούρα αυξάνουν σε διάφορους τύπους νεφρικής βλάβης, σπειραματικής, σωληναριακής, ή διάμεσης. Έχει δειχθεί ότι είναι προγνωστικός δείκτης ΟΝΒ μετά από ΚΧ επέμβαση, σε ΜΕΘ Απόρριψης μετά από νεφρική μεταμόσχευση Έκβασης/ επιπλοκών σε ασθενείς με Καρδ.Ανεπάρκεια Ενεργότητας χρόνια νεφρικής νόσου και επιδείνωσης σε τελικό στάδιο J.F.Bonventre Nephrol Dial Transplant : Szeto CC et al Clin J Am SocNephrol. 2010;5: Parikh CRet al J Am Soc Nephrol. 2011;22: Damman et al Heart. 2010;96: Peralta CA et al Am J Kidney Dis. 2012;60(6):

61 Πέρα από τα Ένζυμα NGAL (ούρα και αίμα) KIM-1 (ούρα) IL-18 (ούρα) L-FABP (ούρα)

62 IL-18 στα ούρα Φλεγμονώδης κυτταροκίνη παλαιότερα γνωστή ως IFN-γ inducing factor Επάγει την παραγωγή φλεγμονωδών μεσολαβητών όπως ο TNFα, η IL-1, ο Fas ligand και χυμοκίνες Παράγεται στο Εγγύς Σωληνάριο, αποβάλλεται στον αυλό και ανιχνεύεται στα ούρα σε ισχαιμικά μοντέλα ΟΝΒ. Αύξηση στα ούρα ασθενών με ΟΝΒ / όχι όμως σε ουρολοιμώξεις, νεφρωσικό σύνδρομο, ΧΝΝ ή Προνεφρική αζωθαιμία Πρώϊμος δείκτης ΟΝΒ σε ασθενείς ΜΕΘ(ARDS) σε παιδιατρικούς καρδιοχειρουργικούς σε μεταμόσχευση νεφρού

63 IL-18 στα ούρα Urinary Interleukin-18 Is a Marker of Human Acute Tubular Necrosis spectrum of renal disease AUC: 0.95 ATN diagnosis Parikh et al Am J Kidney Dis2004, 43(3):

64 Πέρα από τα Ένζυμα NGAL (ούρα και αίμα) KIM-1 (ούρα) IL-18 (ούρα) L-FABP (ούρα)

65 Liver-type Fatty Acid-Binding Protein (L-FABP) FABPs: Μικρές κυτταροπλασματικές πρωτεΐνες μεταφοράς των λιπαρών οξέων στο εσωτερικό του κυττάρου για β-οξείδωση. Ελάττωση του οξειδωτικού stress δεσμεύοντας τα οξειδωτικά ενδιάμεσα προϊόντα του μεταβολισμού των λιπαρών οξέων Στα επιθηλιακά κύτταρα του ΕΕΣ και των ευθέων σωληναρίων Διηθείται ελεύθερα στο σπείραμα

66 Liver-type Fatty Acid-Binding Protein (L-FABP) Τα επίπεδα του στα ούρα: έχουν συσχετισθεί με την βαρύτητα και την εξέλιξη ΧΝΝ (πειραματικές και κλινικές μελέτες σε ΧΣΝ, ΔΝ,ΠΚΝ) την βαρύτητα των αλλοιώσεων του διαμεσοσωληναριακού ιστού (πειραματικά) την πρόγνωση και την εξέλιξη ΟΝΒλάβης Επηρεάζονται άμεσα σε ΟΝΒ (4 ώρες) και εξαρτώνται σχεδόν αποκλειστικά από αυτή (μόνο 3,3% αυτών οφείλεται σε διήθηση)

67 URINE SERUM Urine L-FABP post Cardiac Surgery / Children n=40, AKI :19 / NO AKI :21 Kidney Int (2008) 73,

68 ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΤΗΣ ΧΡΟΝΙΚΗΣ ΕΜΦΑΝΙΣΗΣ ΤΩΝ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΔΕΙΚΤΩΝ ΣΤΑ ΟΥΡΑ NGAL IL-18 L-FABP KIM-1 Krawczeski CD et al J Am Coll Cardiol 2011;58:2301 9

69 ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΤΗΣ ΧΡΟΝΙΚΗΣ ΕΜΦΑΝΙΣΗΣ ΤΩΝ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΔΕΙΚΤΩΝ ΣΤΑ ΟΥΡΑ Συσχέτιση των επιπέδων με τα Στάδια/Βαρύτητα της Νεφρικής Βλάβης Krawczeski CD et al J Am Coll Cardiol 2011;58:2301 9

70 ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΤΗΣ ΧΡΟΝΙΚΗΣ ΕΜΦΑΝΙΣΗΣ ΤΩΝ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΔΕΙΚΤΩΝ ΣΤΑ ΟΥΡΑ It is possible that NGAL and L-FABP will emerge as the earliest biomarkers of AKI, with KIM-1 and IL-18 potentially adding specificity at slightly later time points. P Devarajan Expert Opin Med Diagn. 2008; 2(4):

71 ΝΕΟΤΕΡΟΙ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΟΝΒ ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΑ ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ / ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ? NGAL και L-FABP : ΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑ KIM-1 και IL-18 : ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΑ P Devarajan Expert Opin Med Diagn April ; 2(4):

72 ΝΕΟΤΕΡΟΙ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ ΚΛΙΝΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ : Μεταβλητή Απόδοση!! Ηλικία (Παιδιά) Είδος Βλάβης (ΚΔΧ / Σκιαστικά) Σήψη ΧΝΝ / ΣΔ ΧΩΡΙΣ ΕΠΑΡΚΗ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΓΙΑ ΑΜΕΣΟ ΚΛΙΝΚΟ ΟΦΕΛΟΣ ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ Vanmassenhove J et al Nephrol Dial Transpl (2013) 28:

73 Urine Diagnostics in the 21st Century: Requiem for Traditional Urine Biomarkers? ΜΙΚΡΟΣΚΟΠΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ ΤΩΝ ΟΥΡΩΝ!! Perazella M.A. and Coca S.G. Clin J Am Soc Nephrol 7: , 2012

74 Urine Diagnostics in the 21st Century: Requiem for Traditional Urine Biomarkers? ΕΚΒΑΣΗ ΟΝΒ ΚΛΙΝΙΚΑ ΕΠΙΛΕΓΜΕΝΟΙ ΑΣΘΕΝΕΙΣ!! Perazella M.A. and Coca S.G. Clin J Am Soc Nephrol 7: , 2012

75 ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ?? (+/-) 0,70 Nephrol Dial Transplant (2013) 28: doi: /ndt/gfs127

76 ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ? Οι νεότεροι βιολογικοί δείκτες πιθανόν να βοηθήσουν Παρόλα αυτά η αξιοπιστία τους δεν έχει αποδειχθεί σε διαφορετικές κλινικές καταστάσεις Η απόδοση τους επηρεάζεται σημαντικά από τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού που μελετάται (Παιδιά, ΤΧ, ER) το είδος και τη χρονική στιγμή της βλάβης (σκιαστικά, ΚΧΕ) την επίπτωση της ΟΝΒ την παρουσία συννοσηρότητας (CKD, DM, Sepsis)

77 ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ? Η προσεκτική κλινική εκτίμηση των παραγόντων κινδύνου και των παραμέτρων του ασθενούς (όπως πχ η αιμοδυναμική κατάσταση και η διούρηση)... ούρων... σε συνδυασμό με νεφρολογική εκτίμηση και μικροσκόπηση των... μπορεί να είναι εξίσου αποτελεσματικά!! ΩΣΤΟΣΟ... τους αδικεί το γεγονός ότι εξακολουθούμε να χρησιμοποιούμε ένα ατελές μέτρο για τον ίδιο τον ορισμό της ΟΝΒ (Κρεατινίνη) Μπορεί να βοηθήσουν στον επαναπροσδιορισμό της Νεφρικής Βλάβης (πέρα από την κρεατινίνη) σίγουρα προσθέτουν γνώση για τους μηχανισμούς της βλαβης και της επιδιόρθωσης της στην ΟΝΒ (injury associated molecules)

78 ΟΝΒ ΠΡΙΝ ΑΠΟ ΤΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ? : Υποκλινική ΟΝΒ αλλά με αντίκτυπο?!! Haase, M. et al. J. Am. Coll. Cardiol. 57, (2011)

79 Schilcher et al. BMC Nephrology 2011, 12:39 ClinicalTrials.gov NCT

80 ΑΝΑΚΕΦΑΛΑΙΩΣΗ Οι έννοιες Νεφρική βλάβη και Νεφρική λειτουργία δεν είναι και δεν θα πρέπει να θεωρούνται ταυτόσημες Η κρεατινίνη του ορού δεν είναι ευαίσθητος δείκτης Νεφρικής Βλάβης Ωστόσο εξακολουθούμε να τη χρησιμοποιούμε για την αναγνώριση και σταδιοποίηση της ΧΝΝ αλλά και της ΟΝΒ!!! Παρόλα αυτά είναι σχετικά ειδικός και επειδή είναι όψιμος δείκτης και θα πρέπει να αξιολογούμε ακόμα μικρότερες μεταβολές της, όπως και μεταβολές του όγκου των ούρων

81 ΑΝΑΚΕΦΑΛΑΙΩΣΗ Η κυστατίνη C είναι πιο ευαίσθητος δείκτης της νεφρικής λειτουργίας και της πρώιμης ΟΝΒ από την κρεατινίνη του ορού αλλά οι διαφορές δεν είναι τέτοιες που να επιβάλλουν την αντικατάσταση της. Οι κλασσικοί βιοχημικοί δείκτες ΟΝΒ μπορεί να είναι πολύ χρήσιμοι αλλά έχουν σημαντικούς περιορισμούς Η μικροσκόπηση των ούρων είναι σχετικά απλή και φθηνή μέθοδος που μπορεί να βοηθήσει σημαντικά την προσεκτική κλινική εκτίμηση

82 ΑΝΑΚΕΦΑΛΑΙΩΣΗ Νέοι βιολογικοί δείκτες θα βοηθήσουν στη ΔΔ της ΟΝΒ, αναγνωρίζοντας τη βλάβη πριν τη νεφρική δυσλειτουργία (με κλινικό αντίκτυπο?...) Οι πλέον υποσχόμενοι από αυτούς είναι τα μόρια KIM-1, NGAL, IL-18 και LFABP στα ούρα. Συνδυασμοί ; Η εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας από εξισώσεις GFR είναι ακριβέστερη από την κρεατινίνη και επιβάλλεται η χρήση τους στη ΧΝΝ αλλά δεν έχει θέση στην εκτίμηση της ΟΝΒ : ΠΡΟΣΕΞΤΕ ΤΑ ΟΥΡΑ / 6ΩΡΟ!! τη Μεταβολή της Cr