Επεμβατική Ακτινολογία σε κακοήθειες ήπατος-χοληφόρων Ο ρόλος του χημειοεμβολισμού στο ΗΚΚ

Transcript

1 4-6 ΝΟΕΜ Επεμβατική Ακτινολογία σε κακοήθειες ήπατος-χοληφόρων Ο ρόλος του χημειοεμβολισμού στο ΗΚΚ Ιπ. Μοσχούρης, Ε.Α Ακτινολογικό Τμήμα Π.Γ.Ν.Π Τζάνειο

2 ΗΚΚ- ΡΟΛΟΣ ΧΗΜΕΙΟΕΜΒΟΛΙΣΜΟΥ (TACE) Ορισμοί-(Τύποι TACE, σταδιοποίηση BCLC) Κύριος ρόλος TACE (BCLC-B) Ρόλος σε BCLC-0, -A, BCLC-C Δευτερεύοντες ρόλοι (προ-,μετα χ/ο, προμεταμοσχευτικός,κ.α) Συνδυαστικός ρόλος με άλλες Θ Συμπεράσματα

3 «Συμβατικός» ΧΗΜΕΙΟΕΜΒΟΛΙΣΜΟΣ (με λιπιοδόλη) Conventional Transarterial Chemoembolization (ctace) Σύσταση χημειοεμβολικού μείγματος Λιπιοδόλη(lipiodol,Andre Guerbet,Aulnay-sous- Bois, France) Χημειοθεραπευτικό (-ά) 8-10 ml ιωδιούχου σκιαγραφικού Παράγοντες που καθορίζουν την ποσότητα λιπιοδόλης: Διάμετρος όγκου (d) Αγγειοβρίθεια όγκου Ηπατικές εφεδρίες Συμπληρωματικός εμβολισμός με Gelfoam, PVA, μικροσφαιρίδια

4 «Συμβατικός» ΧΗΜΕΙΟΕΜΒΟΛΙΣΜΟΣ (με λιπιοδόλη) -Ευρέως χρησιμοποιούμενος επί 3 δεκαετίες -Μεγάλη ποικιλία τεχνικών, φαρμάκων, δόσεων, εμβολικών υλικών -Ραγδαία απελευθέρωση του ΧΜΘ, διαφυγή στην κυκλοφορία -Η ακριβής ποσότητα ΧΜΘ που εναποτίθεται στον όγκο είναι δύσκολο να προσδιοριστεί

5 Χημειοεμβολισμός με μικροσφαιρίδια εκλύοντα χημειοθεραπευτικό Drug-eluting beads TACE (DEB-TACE) -Εμβολικό μέσο και ΧΜΘ σε μία μονάδα -Βαθμιαία, παρατεταμένη απελευθέρωση του φαρμάκου -Υψηλή συγκέντρωση ΧΜΘ στον όγκο, χαμηλή συστηματικά [Dox] + or [Iri] + - Na + or Doxorubicin Irinotecan πριν τη φόρτωση μετά τη φόρτωση Image from Celonova DEB-TACE non-ionic CA drug releasing via ion exchange

6 ΧΜΕ με μικροσφαιρίδια εκλύοντα χημειοθεραπευτικό φάρμακο Drug-eluting beads TACE (DEB-TACE) -Ακριβής προσδιορισμός της δόσης -Δυνατότητα προτυποποίησης της διαδικασίας 2 ml TANDEM 100 µm mg Doxorubicin WC LG h 1 h Image from Celonova 2 h

7 ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑΣ TACE I. ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ WHO: α Χ β RECIST: α ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΜΕΓΕΘΟΥΣ EASL: α Χ β mrecist: α ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΝΙΣΧΥΣΗΣ -Μεγαλύτερη ευαισθησία στην διάγνωση ανταπόκρισης -Πρωιμότερη διάγνωση ανταπόκρισης -Καλύτερη συσχέτιση με την πρόγνωση

8 ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑΣ TACE II. ΚΛΙΝΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ -Συνολική επιβίωση (Overall Survival, OS) -Επιβίωση ελεύθερη προόδου νόσου (Progression-Free Survival PFS) -Χρόνος για την πρόοδο της νόσου (Time to Progression TTP) PFS OS ΧΡΟΝΟΣ (ΕΒΔΟΜΑΔΕΣ) ΑΡΙΘΜΟΣ ΧΜΕ CT/MR Θάνατος ή λήξη f-u ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ ΣΤΟΝ ΧΜΕ mrecist P R P R C R P D

9 ΚΥΡΙΟΣ ΡΟΛΟΣ TACE ΣΤΟ ΗΚΚ: BCLC-B Στάδιο 0,Α ριζικές θεραπείες (μεταμόσχευση, ηπατεκτομή, RFA) Στάδιο Β χημειοεμβολισμός Στάδιο C αντιαγγειογενετικοί παράγοντες Στάδιο D συμπτωματική θεραπεία

10 ΚΥΡΙΟΣ ΡΟΛΟΣ TACE ΣΤΟ ΗΚΚ-ΚΛΙΝΙΚΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: ΣΥΜΒΑΤΙΚΟΣ TACE -Αντικειμενική ανταπόκριση (πλήρης+μερική):15%-61% Shin et al KJR2009 -Ποσοστό νέκρωσης των όγκων: 60-98% Rustgi VK. Clin North Am 1987; 16: Η απεικονιστική ανταπόκριση παρουσιάζει ικανοποιητική συσχέτιση με την ιστολογικά αποδεδειγμένη νέκρωση του όγκου (r = 0.83) Takayasu et al AJR 2000; 175:699 [!] Μεγάλη ανομοιογένεια στις μελέτες, αναφορικά με: υλικό, τεχνική, φάρμακα, σύστημα εκτίμησης ανταπόκρισης

11 ΚΥΡΙΟΣ ΡΟΛΟΣ TACE ΣΤΟ ΗΚΚ-ΚΛΙΝΙΚΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: ΣΥΜΒΑΤΙΚΟΣ TACE Θετική επίδραση στη συνολική επιβίωση: αποδεδειγμένη το 2002 TACE vs συμπτωματική Θ: 50% μείωση πιθανότητας θανάτου με TACE (95% CI, p = 0.005) :Lo et al. 2002

12 ΚΥΡΙΟΣ ΡΟΛΟΣ TACE ΣΤΟ ΗΚΚ-ΚΛΙΝΙΚΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Θετική επίδραση στη συνολική επιβίωση: Μετα-αναλύσεις Camma et al, Radiology 2002 (18 RCTs, 2466 ασθενείς) -TACE vs συντηρητική αγωγή: Σημαντική βελτίωση της 2-ετούς επιβίωσης (odds ratio:0.54; 95% CI: 0.33, 0.89; p=.015) -Μη στατιστικώς σημαντική διαφορά μεταξύ TACE-TAE ( p=.95) Llovet et al, Hepatology 2003 (7 RCTs, 545 ασθενείς) -TACE vs συντηρητική αγωγή: Σημαντική βελτίωση της 2-ετούς επιβίωσης (odds ratio: 0.53; 95% CI, ; p=.017) -2 ετης επιβίωση: 41% (19%-63%) vs 27% (11%-50%) (συντηρητική) OR:35% των ασθενών (16%- 61%). ΣΥΜΒΑΤΙΚΟΣ TACE Marelli et al, CVIR 2006 (9RCTs, 631 ασθενείς) -Σημαντική μείωση θνητότητας (odd ratio 0.705; 95% CI ; p = ), -Μη στατιστικώς σημαντική διαφορά μεταξύ TACE-TAE ( p= 0.052)

13 ΚΥΡΙΟΣ ΡΟΛΟΣ TACE ΣΤΟ ΗΚΚ-ΚΛΙΝΙΚΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: ΣΥΜΒΑΤΙΚΟΣ TACE Μακροπρόθεσμη εκτίμηση επιβίωσης 1ετης 3ετής 5ετής 7ετής Ueno et al Cancer 2000 Kamada et al,jvir % 30% 17% - 81% 41% 19% 13% Marelli et al CVIR 2006 (review) 62 +/- 20%, 30 +/- 15% 19+/-16% Μέση επιβίωση TACE: 18+/-9 μήνες (BCLC-B χωρίς Θ:16 μήνες) Ueno et al Cancer 2000

14 ΚΥΡΙΟΣ ΡΟΛΟΣ TACE ΣΤΟ ΗΚΚ-ΚΛΙΝΙΚΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: ΜΙΚΡΟΣΦΑΙΡΙΔΙΑ ΕΚΛΥΟΝΤΑ ΧΜΘ -Αντικειμενική ανταπόκριση (πλήρης+μερική): 65% (43%-88%) -Ποσοστό ιστολογικής νέκρωσης των υπο θεραπεία όγκων: 86.2 % ( %). - Λιαν ικανοποιητική συσχέτιση μεταξύ απεικονιστικής-ιστολογικής ανταπόκρισης (p = ) Carter et al, HPB 2009

15 ΚΥΡΙΟΣ ΡΟΛΟΣ TACE ΣΤΟ ΗΚΚ-ΚΛΙΝΙΚΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: ΜΙΚΡΟΣΦΑΙΡΙΔΙΑ ΕΚΛΥΟΝΤΑ ΧΜΘ Μακροπρόθεσμη εκτίμηση επιβίωσης Malagari et al,cvir 2012 Συνολική μέση επιβίωση: 43,8 μήνες! Σημαντική συσχέτιση μεταξύ απεικονιστικής ανταπόκρισηςεπιβίωσης (p<0.001). Άλλοι σημαντικοί προγνωστικοί παράγοντες: Child s, αριθμός, αγγειοβρίθεια βλαβών PD SD PR CR

16

17 ΚΥΡΙΟΣ ΡΟΛΟΣ TACE ΣΤΟ ΗΚΚ-ΚΛΙΝΙΚΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: TACE ΜΕ ΜΙΚΡΟΣΦΑΙΡΙΔΙΑ ΕΚΛΥΟΝΤΑ ΧΜΘ vs ΣΥΜΒΑΤΙΚΟΣ -Υψηλότερα ποσοστά πλήρους ανταπόκρισης, αντικειμενικής ανταπόκρισης και ελέγχου νόσου από τον DEB-TACE σε σχέση με τον συμβατικό, αλλά μη στατιστικώς σημαντικές διαφορές. -Στατιστικώς σημαντικές διαφορές στην υποομάδα με πιο προχωρημένη νόσο. Lammer J, Malagari K, Vogl T, et al., PRECISION V Investigators. CVIR 2010

18 ΚΥΡΙΟΣ ΡΟΛΟΣ TACE ΣΤΟ ΗΚΚ-ΚΛΙΝΙΚΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: TACE ΜΕ ΜΙΚΡΟΣΦΑΙΡΙΔΙΑ ΕΚΛΥΟΝΤΑ ΧΜΘ vs ΣΥΜΒΑΤΙΚΟΣ -Υπεροχή DEB-TACE σε ανταπόκριση (P = 0.03) και ποσοστό ΑΕ, χωρίς να αποδεικνύεται σαφές πλεονέκτημα στην OS (P = 0.875) Xie et al, Hepatology Research 2015

19 TACE ΩΣ ΡΙΖΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΓΙΑ ΤΟ ΗΚΚ (BCLC 0,A) Στάδιο 0,Α ριζικές θεραπείες (μεταμόσχευση, ηπατεκτομή, RFA) Στάδιο Β χημειοεμβολισμός Στάδιο C αντιαγγειογενετικοί παράγοντες Στάδιο D συμπτωματική θεραπεία

20 TACE ΩΣ ΡΙΖΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΓΙΑ ΤΟ ΗΚΚ (BCLC 0,A) Αποδεκτός ρόλος, αν δεν είναι εφικτό ablation ή χ/ο Σημαντική η υποτμηματική-υπερεκλεκτική προσπέλαση και η χρήση σφαιριδίων μικρού μεγέθους (<100μm) Image by Celonova Στατιστικώς σημαντική επίδραση στην πρόγνωση Συνιστάται η χορήγηση μικρής δόσης από κεντρικότερη θέση για θεραπεία πιθανών δορυφόρων μικροεστιών

21 TACE ΩΣ ΡΙΖΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΓΙΑ ΤΟ ΗΚΚ Σε όγκους<=2εκ. (BCLC 0):, ποσοστά πλήρους νέκρωσης και επιβίωσης παραπλήσια RFA. (95,9% vs100%) Kim et a,ajg 2014 Σε όγκους <=5εκ. (Milan-in):66% πλήρης νέκρωση, παραπλήσια επιβίωση με RFA Hsu et al,liver Transpl 2011 Σε όγκους >5εκ.: <=25% πλήρης νέκρωση Υστέρηση έναντι RFA σε συχνότητα υποτροπών και TTP.

22 TACE 1 10/2013 TACE 2 11/2013 PRE TACE 1 POST TACE 2

23 10/2015 Pre TACE 3 Post TACE 3 7/2016

24 TACE ΓΙΑ ΤΟ ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΟ ΣΤΑΔΙΟ ΗΚΚ (BCLC C) Στάδιο 0,Α ριζικές θεραπείες (μεταμόσχευση, ηπατεκτομή, RFA) Στάδιο Β χημειοεμβολισμός Στάδιο C αντιαγγειογενετικοί παράγοντες Στάδιο D συμπτωματική θεραπεία

25 TACE ΓΙΑ ΤΟ ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΟ ΣΤΑΔΙΟ ΗΚΚ (BCLC-C)

26 TACE ΓΙΑ ΤΟ ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΟ ΣΤΑΔΙΟ ΗΚΚ (BCLC-C) Ι. ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΘΡΟΜΒΩΣΗ ΠΥΛΑΙΑΣ ΦΛΕΒΑΣ Leng et al, ANZJSurg 2014 Αποδεκτό ποσοστό επιπλοκών και όφελος OS Ευνοϊκοί προγνωστικοί παράγοντες: θρόμβωση κλάδου πυλαίας, ικανοποιητικό παράπλευρο, Child A (Zhao et al, Asia Pac J Clin Oncol. 2013, Xue et al. BMC Gastroenterology 2013 Απαιτείται περαιτέρω τεκμηρίωση

27 TACE ΓΙΑ ΤΟ ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΟ ΣΤΑΔΙΟ ΗΚΚ (BCLC-C) ΙΙ. ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΕΞΩΗΠΑΤΙΚΗ ΝΟΣΟ Υστερούν σε σχέση με τους υπόλοιπους BCLC C, στην ανταπόκριση (58.8% vs 73.2% p= ) και στη συνολική επιβίωση n=338, BCLC-C Yoo et al,plosone 2014 Ε.Η.Ν= επιθετική βιολογικη συμπεριφορά, τάση ραγδαίας εξάπλωσης Πιθανώς απαιτείται υποδιαίρεση του BCLC C

28

29 ΔΕΥΤΕΡΕΥΟΝΤΕΣ ΡΟΛΟΙ TACE:ΠΡΟΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΟΣ -Συρρίκνωση όγκων που είναι οριακά μη εξαιρέσιμοι (downstaging), ώστε να γινει εφικτή την εκτομή τους. -Μείωση μετεγχειρητικών υποτροπών του ΗΚΚ (non-rcts), αλλά αύξηση ποσοστού επιπλοκών και επιδείνωσης ηπατικής λειτουργίας. Majno et al,ann Surg 1997; Zhou et al. Gandan Waike Zazhi2003; -Ελαφρά βελτίωση 5ετους συνολικής επιβίωσης (43% για ασθενείς με προεγχειρητικό TACE vs 38% για ασθενείς με χ/ο μόνο). [!] Θανατος από ηπ/κη ανεπάρκεια σε 3/20 (15%) χημειοεμβολισθέντες Gerunda et al Liver Transplant Νεώτερες RCTs και μετααναλύσεις έχουν αποτύχει να αποδείξουν βελτίωση επιβίωσης και υποτροπών Chua et al Liver Int 2010, Kaibori et al Dig Dis Sci. 2012, Zhou et al. BMC Gastroenterology 2013

30 Ανεπιτυχής απόπειρα (δε) ηπατεκτομής Χημειοεμβολισμός (DC Beads) [2ml , 2ml μm, 150 mg dox] CT μετά 1 ο TACE πριν μετά 1 ο TACE CT μετά 4 ο TACE ΗΚΚ Νεκρ

31 ΔΕΥΤΕΡΕΥΟΝΤΕΣ ΡΟΛΟΙ ΧΜΕ: ΠΡΟΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΤΙΚΟΣ Bridging: Πρόληψη της προόδου της νόσου και της εξοδου από τη λίστα αναμονης (ασθενείς εντός Milan cr.).drop out:3-9,3% vs 30% Downstaging: Συρρίκνωση ογκων>5εκ.,(ασθενείς εκτός Milan cr.), ώστε τελικα να κριθούν κατάλληλοι για μεταμόσχευση. Επιτυχία 24-71% Pompili et alwjg % πλήρης νέκρωση των όγκων-στόχων. Ανταπόκριση στο TACE=θετικό προγνωστικό στοιχείο (Kornberg et al, PLoSONE2013) Bridging: Τάση βελτίωσης 5ετούς επιβίωσης 63% vs 54%. (P = 0.9).Decaens T, Liver Transpl Downstaging: Επιβίωση παρόμοια με τους εξ αρχής εντός κριτηρίων Ravaioli et al Am J Transplant 2008;

32 ΔΕΥΤΕΡΕΥΟΝΤΕΣ ΡΟΛΟΙ TACE:ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΟΣ (αντιμετώπιση υποτροπών) Ο TACE υστερεί σε σύγκριση με την επανεπέμβαση στην επιβίωση μετά από μετεγχειρητική υποτροπή (P<0.0001). Wang et al, Asian Pac J Cancer Prev 2015 Ικανοποιητικά αποτελέσματα στην αντιμετώπιση υποτροπών μετά ablation. Παρόμοια επιβίωση (P=0.136) και πρόγνωση με ασθενείς ανάλογου σταδίου προ Θ. Okabe et alhepatogastroenterology. 2013

33 Χ/Ο TACE

34 ΔΕΥΤΕΡΕΥΟΝΤΕΣ ΡΟΛΟΙ ΕΜΒΟΛΙΣΜΟΥ:ΡΑΓΕΝ ΗΚΚ TAE: επείγουσα θεραπεία εκλογής στην (αυτόματη) ρήξη και αιμορραγία του ΗΚΚ, (83% επιτυχής αιμόσταση). Liu et al, J Clin Oncol 2001 Συνολική πρόγνωση: πτωχή Μετά από τον έλεγχο της αιμορραγίας επιλεγμένοι ασθενείς μπορεί να υποβληθούν σε εκτομή ή TACE

35 ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ TACE ΜΕ ABLATION Συνήθως προηγείται το TACE (0-14 ημ.). Η μείωση της αιμάτωσης του όγκου δια του TACE αυξάνει την αποτελεσματικότητα του RFA (μείωση heat-sink effect) -Σε όγκους >3 cm ο συνδυασμός TACE και RFΑ εξασφαλιζει καλύτερο OS και OR σε σύγκριση με καθε μέθοδο χωριστά Cheng et al JAMA Σε <3 όγκους < 3 cm ο συνδυασμός TACE και RF δεν πλεονεκτεί έναντι του RFA μεμονωμένα.sibata et al, Radiology MW+TACE vs RF+TACE: χωρίς στατιστικώς σημαντικές διαφορές στο PFS και OS Ginsburg M et al, J Vasc Interv Radiol. 2015

36 ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ TACE ΜΕ ABLATION Συγγραφέας/Περιοδικο n Μέθοδοι ΕΠΙΒΙΩΣΗ/ΕΤΟΣ 1 Ο 2 Ο 3 Ο 5 Ο Yamakado JVIR TACE + RF 98 Pacella et al. Radiology TACE + LITT Koda et al. Cancer TACE + PEI Tanaka et al. Cancer TACE + PEI Ni et al, WJG TACE+MW Ο συνδυασμός υπερέχει της μονοθεραπείας TACE (p-0.004),χωρίς αύξηση επιπλοκών Liao et al, PLOSONE 2013

37 ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ TACE ΜΕ ΑΝΤΙΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΤΙΚΑ Φ Η προκαλούμενη από το TACE υποξία προκαλεί έκλυση VEGF,FGF,κ.α, η οποία καταστέλλεται από sorafenib. BCLC A,B: σημαντική βελτίωση TTP (P=0.005) σε σύγκριση με TACE μόνο, αλλά όχι OS, ORR [!] Συχνότερες παρενέργειες, με επίπτωση στη συνέχιση της θεραπείας. Zeng J et al,clin Res Hepatol Gastroenterol BCLC C: σημαντική βελτίωση TTP (p = 0.031) σε σύγκριση με TACE μόνο, αλλά όχι OS (p = 0.235) Wang G et alhepatol Int TACE+SOR vs SOR TTP : 2.5 vs 2.1 months for monotherapy group, P =.008; Choi et al Radiology 2013

38 Pre post TACE+SOR

39 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΧΗΜΕΙΟΕΜΒΟΛΙΣΜΟΥ ΣΤΟ ΗΚΚ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ TACE: -Aποτελεί την κύρια θεραπεία ασθενών με ΗΚΚ ενδιάμεσου σταδίου και επιλεγμένων ασθενών προχωρημένου σταδίου. Η θετική επίδραση του στην συνολική επιβίωση έχει τεκμηριωθεί. -Αν και δεν ανήκει στις ριζικές θεραπείες του ΗΚΚ, η πλήρης ανταπόκριση είναι περιστασιακά εφικτή. -Αποτελεί χρήσιμη μέθοδο αντιμετώπισης των μετεγχειρητικών/μετεπεμβατικών υποτροπών. -Οι περισσότεροι θεραπευτικοί συνδυασμοί του είναι αποτελεσματικοί και ασφαλείς. -Ο TACE με μικροσφαιρίδια έχει κλινικά και τεχνικά πλεονεκτήματα σε σύγκριση με τον συμβατικό, ενώ η υπεροχή του από άποψης επιβίωσης πρέπει να διερευνηθεί.

40 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΧΗΜΕΙΟΕΜΒΟΛΙΣΜΟΥ ΣΤΟ ΗΚΚ ΠΡΟΟΠΤΙΚΕΣ-ΠΕΔΙΑ ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΗΣ ΕΡΕΥΝΑΣ -TACE με αντιαγγειογενετικούς παράγοντες. -Μικροσφαιρίδια πολύ μικρού μεγέθους (40μm.) και ακτινολογικώς «ορατά» -Υποδιαίρεση των σταδίων του BCLC, αξιολόγηση νεώτερων συστημάτων σταδιοποίησης του ΗΚΚ. - Ευρεία εφαρμογή των σύγχρονων κριτηρίων ανταπόκρισης

41 Σας ευχαριστώ!