Πρώιμοι δείκτες διαβητικής νεφροπάθειας: H κλινική τους σημασία στη θεραπευτική

Transcript

1 Πρώιμοι δείκτες διαβητικής νεφροπάθειας: H κλινική τους σημασία στη θεραπευτική Dr Χρυσόστομος Δημητριάδης Νεφρολόγος Επιμελητής Α ΕΣΥ Νεφρολογική Κλινική ΑΠΘ Ιπποκράτειο ΓΠΝ Θεσσαλονίκης

2 Διαβητική Νεφροπάθεια: ορισμός και επίπτωση ΟΡΙΣΜΟΣ (κλασσικός) Εμμένουσα, επίσημη Πρωτεϊνουρία + Αρτηριακή Υπέρταση + GFR Σημαντικό ποσοστό των ασθενών με ΣΔ και νεφροπάθεια δεν ακολουθούν την τυπική πορεία στην οποία η μικρο- ή μακρολευκωματουρία προηγείται της ελάττωσης του GFR!! Η συχνότητα εμφάνισης διαβητικής νεφροπάθειας κυμαίνεται από 2540% στους ασθενείς με ΣΔ, ανεξάρτητα από τον τύπο του

3 Διαβητική Νεφροπάθεια και επιβίωση/νοσηρότητα Η διαφορά στην επιβίωση των διαβητικών τύπου Ι από το γενικό πληθυσμό μπορεί να αποδοθεί σχεδόν ολοκληρωτικά στο ποσοστό αυτών που έχουν διαβητική νεφροπάθεια The presence and severity of chronic kidney disease predicts all-cause mortality in type 1 diabetes. Diabetes. 2009;58(7): In the absence of renal disease, 20 year mortality risk in type 1 diabetes is comparable to that of the general population: a report from the Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study. Diabetologia. 2010;53(11): Η παρουσία διαβητικής νεφροπάθειας συνδέεται με πολλαπλάσιο κίνδυνο καρδιαγγειακής επί το πλείστον νοσηρότητας και θνητότητας σε διαβητικούς τύπου ΙΙ

4 Διαβητική Νεφροπάθεια: Κλασσική Σταδιοποίηση -Σύνδεση λευκωματουρίας με την εξέλιξη Οι αρχικές μελέτες ( ) Viberti GC et al. Parving HH et al. Mogensen CE Mathiesen ER et al Lancet 1982 Acta Endocrinol (Copenh) 1982 N Engl J Med 1984 Diabetologia 1984

5 Διαβητική Νεφροπάθεια: Κλασσική Σταδιοποίηση Σύνδεση λευκωματουρίας με την εξέλιξη Mogensen CE. Microalbuminuria, blood pressure and diabetic renal disease:origin and development of ideas. Diabetologia 1999; 42: MacIsaac RA Curr Opin Nephrol Hypertens 2011, 20:

6 Διαβητική Νεφροπάθεια: Κλασσική Σταδιοποίηση Σύνδεση λευκωματουρίας με την εξέλιξη MacIsaac RA Curr Opin Nephrol Hypertens 2011, 20:

7 Διαβητική Νεφροπάθεια: Οι πιο πρόσφατες μελέτες ( ) Υποχώρηση της μικρολευκωματινουρίας/ λευκωματουρίας!!! MacIsaac RA Curr Opin Nephrol Hypertens 2011, 20:

8 Διαβητική Νεφροπάθεια: Κλασσική Σταδιοποίηση Σύνδεση λευκωματουρίας με την εξέλιξη Σχεδόν 20% των ασθενών με ΣΔ2 θα εμφανίσουν ΧΝΝ σταδίου 3 ή και μεγαλύτερου ΧΩΡΙΣ ΛΕΥΚΩΜΑΤΟΥΡΙΑ! Διαφορετικοί παράγοντες κινδύνου έχουν συνδεθεί με την ενδεχόμενη εμφάνιση λευκωματουρίας ή με την ελάττωση του GFR Έχει αναφερθεί αυτόματη υποχώρηση της μικρολευκωματινουρίας σε ποσοστά που φθάνουν έως και >50% των ασθενών με διαβήτη

9 ΣΔ-Ι / Πρωτεϊνουρία και ΔΝ Αποσύνδεση πρωτεϊνουρίας και GFR!! Perkins BA et al J Am Soc Nephrol 2007;18 :

10 ΣΔ-ΙΙ / Πρωτεϊνουρία και ΔΝ Αποσύνδεση πρωτεϊνουρίας και GFR!! MacIsaac RJ Diabetes Care. 2004;27(1):

11 Διαβητική Νεφροπάθεια: Διαφορετικές Ιστολογικές μορφές Λευκωματουρία και GFR δεν έχουν σταθερή σύνδεση Lane PH et al Diabetes 1992; 41:

12 Διαβητική Νεφροπάθεια: Δεν υπάρχει κοινή πορεία για όλους τους ασθενείς! MacIsaac RJ et al Am J Kidney Dis. 2014;63(2)(suppl 2):S39-S62

13 Πρώιμοι δείκτες διαβητικής νεφροπάθειας Η ΥΠΕΡΔΙΗΘΗΣΗ?

14 ΥΠΕΡΔΙΗΘΗΣΗ: Παράγοντας κινδύνου για ΔΝΝ? ΣΔ τύπου Ι GFR 2 SD από το μέσο GFR σε άτομα χωρίς ΣΔ ΣΔ-Ι : Συχνή σε με κακό γλυκαιμικό έλεγχο Η εμφάνιση υπερδιήθησης συνοδεύθηκε από αυξημένο σχετικό κίνδυνο για εμφάνιση μικρο- ή μακρο-λευκωματινουρίας (HR, 2.3) σε σύγκριση με νορμο-λευκωματινουρική ομάδα ελέγχου (Μετα-ανάλυση) Magee GM et al Diabetologia 2009;52(4): αλλά... Joslin Diabetes Center (εκτίμηση από τα επίπεδα κυστατίνης-c): Η υπερδιήθηση δεν συνδέθηκε με την εμφάνιση μικρολευκωματινουρίας?? Ficociello LHet al. Diabetes Care. 2009;32(5):

15 ΥΠΕΡΔΙΗΘΗΣΗ: Παράγοντας κινδύνου για ΔΝΝ? ΣΔ τύπου ΙΙ ΣΔ-ΙΙ : ΕΠΙΔΡΑΣΗ της ΗΛΙΚΙΑΣ και του ΒΜΙ?! Pima Indians μέσης ηλικίας 50 έτη: δεν ήταν προγνωστικός δείκτης της εμφάνισης ΔΝΝ ( GFR) Pavkov ME et al Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7(1):78-84 Σε ασθενείς με υπερδιήθηση 6 μήνες, η εμφάνιση μικρολευκωματουρίας ή λευκωματουρίας ήταν συχνότερη, σε σχέση με αυτούς που την αποκατέστησαν ή δεν είχαν υπερδιήθηση (HR, 2.16; 95% CI, ) Ωστόσο δεν αποδείχθηκε ταχύτερη εξέλιξη σε GFR<60 ml/min Ruggenenti P et al Diabetes Care. 2012;35(10):

16 Πρώιμοι δείκτες διαβητικής νεφροπάθειας Η ΠΡΩΙΜΗ ΕΛΑΤΤΩΣΗ ΤΟΥ GFR?

17 ΠΡΩΙΜΗ ΕΛΑΤΤΩΣΗ GFR: Παράγοντας κινδύνου για ΔΝΝ? ΣΔ τύπου Ι Ετήσια ελάττωση GFR 3.3% Ισχυρός ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας Τελικού σταδίου ΧΝΝ!! J Skupien et al. Kidney Int (2012) 82,

18 ΕΛΑΤΤΩΣΗ GFR/Στάδιο ΧΝΝ: Παράγοντας κινδύνου για τελικό στάδιο ΔΝΝ ΣΔ τύπου Ι Forsblom C et al J Am Soc Nephrol 2011; 22:

19 ΠΡΩΙΜΗ ΕΛΑΤΤΩΣΗ GFR: Παράγοντας κινδύνου για ΔΝΝ? ΣΔ τύπου ΙI Pima Indians μέσης ηλικίας 50 έτη / Ετήσια ελάττωση GFR 3.3% :RFD Pavkov ME et al Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7(1):78-84

20 Πρώιμοι δείκτες διαβητικής νεφροπάθειας Η ΜΙΚΡΟ- ή ΜΑΚΡΟ Λευκωματ(ιν)ουρία?

21 ΣΔ-Ι / Πρωτεϊνουρία και ΔΝ ~ % «μικρολευκωματινουρία» μετά από 15 έτη <50% εξέλιξη σε επίσημη ΔΝ Ακόμη και μετρίως αυξημένη λευκωματουρία μπορεί να υποχωρήσει ή να παραμείνει σταθερή σε ένα σημαντικό ποσοστό αυτών των ασθενών Perkins JA et al N Engl J Med 2003;348: Stanton RC Am J Kidney Dis Feb;63(2 Suppl 2):S3-2 Τυπικά, η εμφάνιση επίσημης ΔΝ εμφανίζεται 10 έως 15 χρόνια μετά την έναρξη του ΣΔ-Ι Οι ασθενείς που ΔΕΝ έχουν πρωτεϊνουρία μετά από χρόνια έχουν ΧΑΜΗΛΟ κίνδυνο εμφάνισης κλινικά έκδηλης ΔΝ ~ 1 % ανά έτος (Καυκάσιοι) % άλλης αιτιολογίας νεφρικής νόσου σε έναν ασθενή με ΣΔ που εμφανίζει οξείας έναρξης πρωτεϊνουρία > 20 έτη μετά την εμφάνιση ΣΔ-Ι Costacou T et al Am J Kidney Dis. 2007;50(5):721

22 ΣΔ-Ι / Μικρολευκωματινουρία και ΔΝ Σύνδεση μικρολευκωματινουρίας με την εξέλιξη: ΝΑΙ! Perkins BA et al J Am Soc Nephrol 2007;18 :

23 ΣΔ-Ι / Πρωτεϊνουρία και ΔΝ Παράγοντας κινδύνου για ΧΝΝ τελικού σταδίου (ΝΑΙ!) ασθ. ΣΔ1 ΜΑΚΡΟΛΕΥΚΩΜΑΤΙΝΟΥΡΙΑ (>300 mg/day) follow-up 98% έως 2008 ΧΝΝ Τελικού σταδίου απεβίωσαν χωρίς ΧΝΝ τελικού σταδίου έτη με ΣΔ (5.8/100 ασθ-έτη) ( 1/100 ασθ-έτη) Ο 15-ετής αθροιστικός κίνδυνος 52% για ΧΝΝ-ΤΣ 11% θάνατος προ ΧΝΝ ΤΣ Rosolowsky E et al J Am Soc Nephrol 2011;22: ασθ. ΣΔ1 ΜΑΚΡΟΛΕΥΚΩΜΑΤΙΝΟΥΡΙΑ (>300 mg/day follow-up ~ 9,9 έτη ΧΝΝ Τελικού σταδίου (5.1/100 ασθ-έτη) απεβίωσαν χωρίς ΧΝΝ τελικού σταδίου Ο 10-ετής αθροιστικός κίνδυνος 35,5% για ΧΝΝ-ΤΣ 9,5% θάνατος προ ΧΝΝ ΤΣ Forsblom et al J Am Soc Nephrol 2011;22:

24 ΣΔ-ΙΙ / Πρωτεϊνουρία και ΔΝ IRMA-2 Ελάττωση UAE και ρυθμός ελάττωσης GFR Hellemons ME et al Diabetes Care 2011;34(9):

25 Διαβητική Νεφροπάθεια: Σύνδεση λευκωματινουρίας με την εξέλιξη της ΔΝΝ: Μια ΑΝΑΣΤΡΕΨΙΜΗ συσχέτιση? Perkins BA et al J Am Soc Nephrol 2007;18 :

26 Πρωτεϊνουρία και ΔΝ DCCT/EDIC: Ακόμα και η εμφάνιση λευκωματουρίας (>300 mg /24ωρο) δεν σηματοδοτεί την αναπότρεπτη εξέλιξη σε τελικό στάδιο ΧΝΝ Η λευκωματουρία μπορεί να υποστραφεί!! : 58 % 12 % <300 mg /24ωρο <30 mg /24ωρο!!... με τελικό ποσοστό XNN έως και <20% μετά από 10 έτη!! HbA1c και Αρτηριακή Πίεση συνδέθηκαν με Υποχώρηση λευκωματουρίας % ελάττωσης egfr και ΧΝΝ τελικού σταδίου J Am Soc Nephrol. 2014;25(10):

27 Πρωτεϊνουρία και ΔΝ Παραμένει σε κάθε επίπεδο βαρύτητας ισχυρός προγνωστικός δείκτης για την εμφάνιση διαβητικής ΧΝΝ Ωστόσο δεν είναι πάντα ευαίσθητος!! (ΔΝΝ χωρίς λευκωματουρία) Ούτε πάντα ειδικός!! (αναστρέψιμη / άλλο αίτιο πρωτεϊνουρίας σε ασθενείς με ΣΔ) Οι πρώιμες μεταβολές του GFR θα πρέπει να αξιολογούνται συμπληρωματικά στην πρόγνωση J Am Soc Nephrol. 2014;25(10):

28 ΝΕΟΤΕΡΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ? Πρώιμη διάγνωση ΔΝ Πρόγνωση νεφρική και συνολική (θνητότητα)

29 ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ «ΑΜΕΣΟΙ» «ΕΜΜΕΣΟΙ» In situ παραγωγή από τη Δείκτες κάθαρσης βλάβη του νεφρικού ιστού ή Ο βιοδείκτης προέρχεται από το νεφρό!... με αποτέλεσμα υψηλά επίπεδα στα ούρα ή στο αίμα Ο νεφρός δεν αποτελεί το σημείο παραγωγής του δείκτη Τα επίπεδα του στο αίμα εξαρτώνται από τη Νεφρική Λειτουργία!! Κρεατινίνη, Cystatin-C

30 Cystatin C Πρωτεΐνη 122 ΑΑ, 13kDa / αναστολείς της πρωτεάσης της κυστεΐνης Φ.Τ. ( mg/l) Σταθερός ρυθμός παραγωγής από όλα τα εμπύρηνα κύτταρα/ Δεν εξαρτάται από την μυϊκή μάζα. Διηθείται ελεύθερα στο σπείραμα Δεν απεκκρίνεται από τα σωληνάρια Επαναρροφάται από τα επιθηλιακά κύτταρα των ουροφόρων σωληναρίων και καταβολίζεται επί τόπου / Δεν επιστρέφει στην κυκλοφορία.

31 Cystatin C Τα επίπεδα στο αίμα αντανακλούν τη σπειραματική διήθηση! Δεν μπορεί να υπολογισθεί κάθαρση από τη συγκέντρωση στα ούρα! Η παρουσία της στα ούρα προδίδει σωληναριακή βλάβη! Μεγαλύτερη ευαισθησία από Cr (καλύτερη σε μικρές μειώσεις της GFR) Πλεονεκτεί σε άτομα με ελαττωμένη μυϊκή μάζα (παιδιά, ηλικιωμένοι, κλπ) Αυξάνει από ανοσοκατασταλτικά και κορτικοστεροειδή.

32 ΣΔ-ΙΙ : ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ ΣΤΟΝ ΟΡΟ/ΟΥΡΑ ΚΑΙ ΕΞΕΛΙΞΗ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑΣ ΚΥΣΤΑΤΙΝΗ-C : πρώιμη ανίχνευση GFR Εξισώσεις GFR με βάση την Cr σημαντικά λιγότερο ακριβείς από εξίσωση με Cystatin σε σχέση με ραδιοϊσοτοπική μέθοδο αναφοράς Premaratne E et al Diabetes Care 2008;31(5):

33 ΣΔ-ΙΙ : ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ ΣΤΟΝ ΟΡΟ/ΟΥΡΑ ΚΑΙ ΕΞΕΛΙΞΗ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑΣ ΚΥΣΤΑΤΙΝΗ-C : πρώιμη ανίχνευση GFR Σταθερή? Cr-GFR Perkins BA et al Cr-GFR J Am Soc Nephrol 2007;18 :

34 ΣΔ-ΙΙ : ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ ΣΤΟΝ ΟΡΟ/ΟΥΡΑ ΚΑΙ ΠΡΟΒΛΕΨΗ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑΣ ΤΕΛΙΚΟΥ ΣΤΑΔΙΟΥ ΚΥΣΤΑΤΙΝΗ-C ΣΔ-Ι ΚΑΙ ΣΔ-ΙΙ Serum concentration of cystatin C and risk of end-stage renal disease in diabetes Joslin Diabetes Center + FinnDiane (1165 ασθ. ΣΔ-1 + ΣΔ-2) ΧΝΝ σταδίου 1-3 Follow-up ~ 8 10 έτη ΧΝΝ-ΤΣ (n = 246) Η σταδιοποίηση της ΧΝΝ με την εξίσωση της Cystatin βελτίωσε σημαντικά την διαστρωμάτωση του κινδύνου για ΧΝΝ-ΤΣ σε σχέση με την εξίσωση της κρεατινίνης Στάδιο 4 egfrcyst Στάδιο 3 egfrcreat Krolewski AS et al Diabetes Care. 2012;35(11):

35 Πέρα από τους δείκτες κάθαρσης Συστηματική φλεγμονή (στο πλάσμα) Κυτταροκίνες Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Νεφρική (σωληναριακή) βλάβη (στα ούρα) Κυτταροκίνες στα ούρα Μόρια Ειδικά Σωληναριακής βλάβης NGAL KIM-1 L-FABP

36 Νεότεροι βιοδείκτες διαβητικής νεφροπάθειας Φλεγμονή και Κυτταροκίνες - ΣΔ-Ι TNF-α Η διαλυτή μορφή των υποδοχέων του TNF-α (stnfr1 και stnfr2) συσχετίζεται με τα επίπεδα του GFR σε ασθενείς με πρώιμη διαβητική νεφροπάθεια (Cys-GFR) τόσο σε μικρολευκωματινουρικούς όσο και σε νορμολευκωματινουρικούς Niewczas MA et al Clin J Am Soc Nephrol 2009;4(1):62-70

37 Νεότεροι βιοδείκτες διαβητικής νεφροπάθειας Φλεγμονή και Κυτταροκίνες - ΣΔ-Ι TNF-α Η διαλυτή μορφή του stnfr2 συσχετίζεται με την επίπτωση διαβητικής νεφροπάθειας σταδίου 3 (GFR<60 ml/min) Gohda T et al J Am Soc Nephrol 23: , 2012

38 Νεότεροι βιοδείκτες διαβητικής νεφροπάθειας Φλεγμονή και Κυτταροκίνες - ΣΔ-ΙΙ TNF-α Η διαλυτή μορφή του TNF-α και των υποδοχέων του (stnfr1 και stnfr2) συσχετίζεται με την επίπτωση τελικού σταδίου διαβητικής νεφροπάθειας Niewczas MA et al Clin J Am Soc Nephrol 2009;4(1):62-70

39 Νεότεροι βιοδείκτες διαβητικής νεφροπάθειας Φλεγμονή και Κυτταροκίνες - ΣΔ-ΙΙ TNF-α Η διαλυτή μορφή του TNF-α και των υποδοχέων του (stnfr1 και stnfr2) συσχετίζεται με την επίπτωση τελικού σταδίου διαβητικής νεφροπάθειας ΑΝΕΞΑΡΤΗΤΑ ΑΠΟ ΤΗΝ ΥΠΑΡΞΗ ΛΕΥΚΩΜΑΤΟΥΡΙΑΣ Niewczas MA et al J Am Soc Nephrol. 2012;23(3):

40 Νεότεροι βιοδείκτες διαβητικής νεφροπάθειας Φλεγμονή και ενδοθηλιακή δυσλειτουργία - ΣΔ-Ι TNF-α, Ε-Σελεκτίνη, Ιντερλευκίνη-6, PAI ασθενείς της μελέτης DCCT ΧΩΡΙΣ Λευκωματινουρία ΚΑΙ ΧΩΡΙΣ Καρδιαγγειακή Νόσο Τελικά καταληκτικά σημεία / Έκβαση: νορμο-, μικρο- και μακρολευκωματινουρία Lopes-Virella MF et al Diabetes Care 2013;36(8):

41 Νεότεροι βιοδείκτες διαβητικής νεφροπάθειας Φλεγμονή και ενδοθηλιακή δυσλειτουργία - ΣΔ-Ι stnfr1, stnfr2, Ε-Σελεκτίνη Προγνωστικοί δείκτες της εξέλιξης σε Μάκρο-λευκωματινουρία Lopes-Virella MF t al Diabetes Care 2013;36(8):

42 Νεότεροι βιοδείκτες διαβητικής νεφροπάθειας Φλεγμονή και ενδοθηλιακή δυσλειτουργία AGEs στα ούρα και λευκωματινουρία / βαρύτητα της ΔΝ Coughlan MT et al Am J Nephrol 2011;34(4):

43 Νεότεροι βιοδείκτες διαβητικής νεφροπάθειας Φλεγμονή και Κυτταροκίνες - ΣΔ-Ι ConnectiveTGF Ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης εξέλιξης σε Τελικό Στάδιο ΧΝΝ Nguyen TQ et al Diabetes Care;2008;31(6):

44 ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ ΣΤΑ ΟΥΡΑ Συστηματική φλεγμονή Κυτταροκίνες Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Νεφρική (σωληναριακή) βλάβη Κυτταροκίνες στα ούρα Μόρια Ειδικά Σωληναριακής βλάβης NGAL KIM-1 L-FABP

45 ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ ΣΤΑ ΟΥΡΑ Διαφορετικές διεργασίες Διαφορετικά μόρια Πρωτεΐνες του πλάσματος Προσχηματισμένα μόρια Μόρια σχετιζόμενα με το μηχανισμό της βλάβης και της επιδιόρθωσης του νεφρού Endre Z.H., Pickering J.W. and Walker R.J. Am J Physiol Renal Physiol 301:F697-F707, 2011

46 ΣΔ-ΙΙ : ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ ΣΤΟΝ ΟΡΟ/ΟΥΡΑ ΚΑΙ ΠΡΟΒΛΕΨΗ ΕΞΕΛΙΞΗΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑΣ ΚΥΣΤΑΤΙΝΗ-C στα Ούρα (σωληναριακή Βλάβη) Kim SS et al Diabetes Care. 2013;36:656 61

47 ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ ΣΤΑ ΟΥΡΑ Μόρια σχετιζόμενα με το μηχανισμό της βλάβης και της επιδιόρθωσης του νεφρού Endre Z.H., Pickering J.W. and Walker R.J. Am J Physiol Renal Physiol 301:F697-F707, 2011

48 Νεότεροι βιοδείκτες διαβητικής νεφροπάθειας Φλεγμονή και Κυτταροκίνες στα Ούρα IL-6, IL-8, MCP-1, 1η Joslin Study 3 ομάδες: IP-10 (interferon gamma-inducible protein ) Μικρολευκωματινουρία + GFR MIP-1δ (macrophage inflammatory protein-1δ) Μικρολευκωματινουρία + GFR κφ Control (χωρίς λευκωματινουρία / με φυσιολ. GFR) Wolkow PP et al J Am Soc Nephrol 2008;19(4):

49 Νεότεροι βιοδείκτες διαβητικής νεφροπάθειας Φλεγμονή και Κυτταροκίνες - ΣΔ-Ι TGFβ και ConnectiveTGF Korpinen et al Gilbert et al Diabetes Care 2000;23(5):664-8 Diabetes Care 2003;26: ,

50 ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ ΣΤΑ ΟΥΡΑ Μόρια σχετιζόμενα με το μηχανισμό της βλάβης και της επιδιόρθωσης του νεφρού Endre Z.H., Pickering J.W. and Walker R.J. Am J Physiol Renal Physiol 301:F697-F707, 2011

51 Neutrophil Gelatinase Associated Lipocalin (NGAL) Siderocalin or lipocalin-2: Πρωτεΐνη 25 KD εντοπίσθηκε αρχικά συνδεδεμένη με τη ζελατινάση στα κοκκία των ουδετερόφιλων πολυμορφοπύρηνων. Πρωτεΐνη δεσμευτής του ελεύθερου σιδήρου: αντιμικροβιακή άμυνα / ιστική ανάπλαση, προστασία από οξειδωτικό stress Αύξηση > x10 στον ορό και > x100 στα ούρα σε ασθενείς με ΟΝΑ Στενή συσχέτιση των επιπέδων, τόσο του ορού όσο και των ούρων, με την Cr Στο ΝΕΦΡΟ: παράγεται στην αγκύλη του Henle και στο άπω εσπ. και το αθροιστικό σωληνάριο ΔΙΗΘΕΙΤΑΙ ελεύθερα στο σπείραμα και επαναρροφάται σχεδόν πλήρως στο εγγύς εσπ. J Am Soc Nephrol 14: , 2003

52 ΣΔ-Ι : ΔΕΙΚΤΕΣ ΝΕΦΡΟΣΩΛΗΝΑΡΙΑΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ ΣΤΑ ΟΥΡΑ ΚΑΙ ΠΡΟΒΛΕΨΗ ΕΞΕΛΙΞΗΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑΣ u-ngal R = 0.32 p = 0.02 Nielsen SE et al Kidney International 2011;79:

53 Kidney Injury Molecule-1 T-cell immunoglobulin mucin (TIM)-1 ή HAVCR-1 (hepatitis A virus cellular receptor-1) Γλυκοπρωτεϊνη τύπου Ι της κυτταρικής μεμβράνης με εξωκυττάριο, διαμεμβρανικό και ενδοκυττάριο τμήμα Δεν εκφράζεται σε φυσιολογικές συνθήκες Εκφράζεται ταχύτατα σε συνθήκες βλάβης και «αποδιαφοροποίησης» των σωληναριακών Υποδοχέας της φωσφατιδυλ-σερίνης και οξ.λιποπρωτεϊνών, αναγνωρίζει αποπτωτικά κύτταρα και μετατρέπει τα επιθηλιακά κύτταρα σε «ημι-επαγγελματικά» φαγοκύτταρα που απομακρύνουν κυτταρικά υπολείμματα από τον αυλό. J.F.Bonventre κυττάρων (ανάπλαση και καρκινογένεση) Εντόπιση στο εγγύς εσπειραμένο, στο κορυφαίο τμήμα της κυτταροπλασματικής μεμβράνη(αυλός) ΟΝΒ : ΧΝΝ : Nephrol Dial Transplant (2009) 24:

54 Kidney Injury Molecule-1 Το εξωκυττάριο τμήμα αποκόπτεται και αποπίπτει με τη δράση ΜΜΡ. Είναι σταθερό και προσδιορίσιμο στα ούρα. Η παρουσία του ΚΙΜ-1 στα ούρα έχει υψηλή ειδικότητα για την ύπαρξη νεφρικής βλάβης. Κανένα άλλο όργανο δεν έχει διαπιστωθεί ότι εμφανίζει ΚΙΜ-1 σε βαθμό που να επηρεάζει τη νεφρική απέκκριση. Πρώιμος δείκτης (ανοσοϊστοχημικά εμφάνιση πριν από αδρές μορφολογικές βλάβες στη βιοψία) J.F.Bonventre Nephrol Dial Transplant (2009) 24:

55 ΣΔ-Ι : ΔΕΙΚΤΕΣ ΝΕΦΡΟΣΩΛΗΝΑΡΙΑΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ ΣΤΑ ΟΥΡΑ ΚΑΙ ΠΡΟΒΛΕΨΗ ΕΞΕΛΙΞΗΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑΣ u-κιμ1 Ελάττωση των επιπέδων ΚΙΜ-1 μετά από 12 μήνες αγωγής με losartan παράλληλα με την ελάττωση της λευκωματουρίας, της αρτηριακής πίεσης και του GFR! Όχι όμως των άλλων δεικτών! Nielsen SE et al Kidney International 2011;79:

56 Liver-type Fatty Acid-Binding Protein (L-FABP) FABPs: Μικρές κυτταροπλασματικές πρωτεΐνες μεταφοράς των λιπαρών οξέων στο εσωτερικό του κυττάρου για β-οξείδωση. Ελάττωση του οξειδωτικού stress δεσμεύοντας τα οξειδωτικά ενδιάμεσα προϊόντα του μεταβολισμού των λιπαρών οξέων Στα επιθηλιακά κύτταρα του ΕΕΣ και των ευθέων σωληναρίων Διηθείται ελεύθερα στο σπείραμα

57 Liver-type Fatty Acid-Binding Protein (L-FABP) Τα επίπεδα του στα ούρα: έχουν συσχετισθεί με την βαρύτητα και την εξέλιξη ΧΝΝ (πειραματικές και κλινικές μελέτες σε ΧΣΝ, ΔΝ,ΠΚΝ) την βαρύτητα των αλλοιώσεων του διαμεσοσωληναριακού ιστού (πειραματικά) την πρόγνωση και την εξέλιξη ΟΝΒλάβης

58 ΣΔ-ΙΙ : ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ ΣΤΟΝ ΟΡΟ ΚΑΙ ΠΡΟΒΛΕΨΗ ΕΞΕΛΙΞΗΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑΣ L-FABP στα ούρα 140 ασθενείς με ΣΔ υγιείς Ομάδα Ελέγχου 4 χρόνια παρακολούθησης L-FABP στα ούρα Kamijo-Ikemori A et al Diabetes Care 2011;34:

59 ΣΔ-ΙΙ : ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ ΣΤΟΝ ΟΡΟ ΚΑΙ ΠΡΟΒΛΕΨΗ ΕΞΕΛΙΞΗΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑΣ L-FABP στα ούρα Kamijo-Ikemori A et al Diabetes Care 2011;34:

60 ΣΔ-ΙΙ : ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ ΣΤΟΝ ΟΡΟ ΚΑΙ ΠΡΟΒΛΕΨΗ ΕΞΕΛΙΞΗΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑΣ L-FABP στα ούρα Kamijo-Ikemori A et al Diabetes Care 2011;34:

61 ΣΔ-Ι : ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ ΟΥΡΩΝ ΚΑΙ ΠΡΟΒΛΕΨΗ ΜΙΚΡΟΛΕΥΚΩΜΑΤΙΝΟΥΡΙΑΣ L-FABP στα ούρα Επίπεδα L-FABP και ανάπτυξη μικρολευκωματινουρίας 165 ασθενείς με ΣΔ-1 ΝΟΡΜΟ-ΛΕΥΚΩΜΑΤΙΝΟΥΡΙΑ 9,6 έτη ΣΔ Διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 18 έτη Nielsen SE et al Diabetes Care 2010;33(6):

62 ΣΔ-Ι : ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ ΟΥΡΩΝ ΚΑΙ ΠΡΟΒΛΕΨΗ ΜΙΚΡΟΛΕΥΚΩΜΑΤΙΝΟΥΡΙΑΣ L-FABP στα ούρα Nielsen SE et al Diabetes Care 2010;33(6):

63 ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟ ΟΦΕΛΟΣ ΣΕ ΕΠΙΣΗΜΗ / ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ?

64 ΣΔ-Ι : ΔΕΙΚΤΕΣ ΝΕΦΡΟΣΩΛΗΝΑΡΙΑΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ ΣΤΑ ΟΥΡΑ ΚΑΙ ΠΡΟΒΛΕΨΗ ΕΞΕΛΙΞΗΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑΣ u-ngal / u-kim1 / u-lfabp Ραδιοϊσοτοπική GFR 51Cr-EDTA! 3ετής προοπτική μελέτη παρέμβασης (Losartan) 61 ασθενείς ΣΔ-Ι με Διαβητική Νεφροπάθεια εμμένουσα λευκωματουρία (>300 mg/24 h) διαβητική αμφ/πάθεια απουσία ενδείξεων άλλης νόσου των νεφρών ή του ουροποιητικού Nielsen SE et al Kidney International 2011;79:

65 ΣΔ-Ι : ΔΕΙΚΤΕΣ ΝΕΦΡΟΣΩΛΗΝΑΡΙΑΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ ΣΤΑ ΟΥΡΑ ΚΑΙ ΠΡΟΒΛΕΨΗ ΕΞΕΛΙΞΗΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑΣ u-ngal / u-kim1 / u-lfabp Υψηλότερα επίπεδα στους ασθενείς με ταχύτερη έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας p< 0.01 Nielsen SE et al Kidney International 2011;79:

66 ΣΔ-Ι : ΔΕΙΚΤΕΣ ΝΕΦΡΟΣΩΛΗΝΑΡΙΑΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ ΣΤΑ ΟΥΡΑ ΚΑΙ ΠΡΟΒΛΕΨΗ ΕΞΕΛΙΞΗΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑΣ u-ngal / u-kim1 / u-lfabp... μετά από Προσαρμογή (Πολυπαραγοντική ανάλυση) για γνωστούς παράγοντες κινδύνου: Nielsen SE et al Kidney International 2011;79:

67 ΣΔ-ΙΙ : ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ ΣΤΟΝ ΟΡΟ ΚΑΙ ΠΡΟΒΛΕΨΗ ΕΞΕΛΙΞΗΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑΣ ΣΤΑΔΙΟΥ 3 Genetics of Diabetes Audit and Research Tayside Study (GO-DARTS) SUMMIT Βaseline egfr ml/min/1.73m2 3,5 έτη Follow up 154 ασθενείς > 40% ελάττωση egfr vs 153 controls που διατήρησαν > 95% baseline egfr 207 biomarkers >>> 30 με συσχετίσεις >>> συνδυασμός (pannel) 14 Έλεγχος για την ικανότητα βελτίωσης των προγνωστικών μοντέλων από κλινικούς δείκτες Looker HC et al Kidney Int 2015; 88:

68 ΣΔ-ΙΙ : ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ ΣΤΟΝ ΟΡΟ ΚΑΙ ΠΡΟΒΛΕΨΗ ΕΞΕΛΙΞΗΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑΣ ΣΤΑΔΙΟΥ (95% CI: ) (95% CI: ) Looker HC et al Kidney Int 2015; 88:

69 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟ ΟΦΕΛΟΣ ΣΕ ΕΠΙΣΗΜΗ / ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ?

70 Rosolowsky ET et al J Am Soc Nephrol 2011; 22:

71 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ... (1) Πρωτεϊνουρία και ΔΝ: Παραμένει σε κάθε επίπεδο βαρύτητας ισχυρός προγνωστικός δείκτης για την εμφάνιση διαβητικής ΧΝΝ Ωστόσο δεν είναι πάντα ευαίσθητος!! (ΔΝΝ χωρίς λευκωματουρία) Ούτε πάντα ειδικός!! (αναστρέψιμη!!/ άλλο αίτιο ΧΝΝ με πρωτεϊνουρία σε ασθενείς με ΣΔ) Οι πρώιμες μεταβολές του GFR θα πρέπει να αξιολογούνται συμπληρωματικά στην πρόγνωση (Κυστατίνη C? Ραδιοϊσοτοπικές μέθοδοι αναφοράς?)

72 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ...(2) ΣΔ + Πρωτεϊνουρία Το στάδιο ΧΝΝ είναι καθοριστικό για την πρόγνωση Rosolowsky ET et al J Am Soc Nephrol 2011; 22: Οι θεραπευτικές παρεμβάσεις έχουν περισσότερη αξία ΝΩΡΙΣ!!

73 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ...(3) Η ανάγκη για ανεύρεση νέων πρώϊμων δεικτών διαβητικής νεφροπάθειας είναι επιβεβλημένη, με δεδομένη την επιβάρυνσή της στην πρόγνωση των ασθενών με ΣΔ Κυτταροκίνες, μόρια σχετιζόμενα με την δυσλειτουργία του ενδοθηλίου και την συστηματική φλεγμονή αλλά και ειδικοί βιοδείκτες νεφρικής βλάβης εξετάζονται με στόχο την πρώιμη διάγνωση Κάποιοι από αυτούς, είτε είναι δείκτες νεφρικής βλάβης (L-FABP) είτε πιο ευαίσθητοι δείκτες της νεφρικής λειτουργίας (Κυστατίνη-C) φαίνονται πολλά υποσχόμενοι, αλλά μένει να το αποδείξουν στην κλινική πράξη

74 ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ