είτε για να μειώσουν τη δραστηριότητα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος. συμπαθολυτικά

Transcript

1 Β. Αδρενεργικά Φάρμακα και Συγγενείς Ενώσεις οι ενώσεις δρουν περιφερικά είτε για να ενισχύσουν τη δραστηριότητα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος. συμπαθομιμητικά είτε για να μειώσουν τη δραστηριότητα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος. συμπαθολυτικά έμμεση άμεση διπλή

2 Τόπος δράσης: Τα αδρενεργικά νεύρα στο ΑΝΣ είναι μεταγαγγλιακές συμπαθητικές νευρικές ίνες αδρενεργικοί νευρομεταβιβαστές κατεχολαμίνες Αδρενεργικοί υποδοχείς : α και β νοραδρεναλίνη-νορεπινεφρίνη (ΝΑ) αδρεναλίνη.ντοπαμίνη Η βιοσύνθεση των κατεχολαμινών που φαίνεται σχηματικά παρακάτω γίνεται: στους αδρενεργικούς και ντοπαμινεργικούς νευρώνες του ΚΝΣ, στους συμπαθητικούς νευρώνες του ΑΝΣ και στο μυελό των επινεφριδίων

3 tyrosine hydroxylase DOPA decarboxylase dopamine ß- hydroxylase phenylethanolamine N-methyl transferase οι δύο νευρομεταβιβαστές μεταβολίζονται σημαντικά πριν απεκκριθούν, κυρίως από τη μονοαμινοξειδάση (ΜΑΟ) και την κατεχολο-0- μεθυλοτρανσφεράση (COMT).

4 Αδρενεργικοί υποδοχείς : α και β α-αδρενεργικοί υποδοχείς σχετίζονται με τη σύσπαση των λείων μυών β- με τη χάλαση των λείων μυών και τη διέγερση του καρδιακού μυός υποδιαίρεση των α και β υποδοχέων σε α1, α2, β1 και β2 υποδοχείς. Η ΝΑ, μετά την απελευθέρωσή της από τη νευρική απόληξη στη συναπτική σχισμή, αλληλεπιδρά με τους υποδοχείς της στα όργανα ή στους ιστούς που δέχονται τις συμπαθητικές μεταγαγγλιακές απολήξεις (αδένες, λείος μυς, καρδιακός μυς) και προκαλείται η φυσιολογική απόκριση (έκκριση, σύσπαση ή χάλαση μυός)

5 Η δράση της νοραδρεναλίνης στους αδρενεργικούς υποδοχείς τερματίζεται μέσω διαφόρων μηχανισμών: με επαναπρόσληψη από νευρώνα ή ιστό, με απομάκρυνση από τη σύναψη με διάχυση, με τον μεταβολισμό της. σημαντικότερος μηχανισμός είναι η επαναπρόσληψη της ΝΑ στη νευρική απόληξη, διότι απαιτεί ενέργεια, συγκεντρώνεται στα αποθηκευτικά κυστίδια και συγκρατείται, σαν σταθερό σύμπλοκο με ΑΤΡ και πρωτεΐνες, για να απελευθερωθεί πάλι σε μια νέα νευρική διέγερση.

6 Οι αγωνιστές των α υποδοχέων χρησιμοποιούνται: Για αύξηση της πίεσης του αίματος, Τοπικά, για αγγειοσυστολή σε ρινίτιδες, ωτίτιδες, επιπεφυκίτιδες, Σε τοπική αναισθησία, σε συνδυασμό με τοπικά αναισθητικά Τοπικά στο μάτι για πρόκληση μυδρίασης Οι αγωνιστές των β υποδοχέων χρησιμοποιούνται: β1 αγωνιστές: ενδοκαρδιακά ή ενδοφλέβια σε περιπτώσεις μειωμένου ρυθμού καρδιάς χωρίς να αποτελούν θεραπεία εκλογής. β2 αγωνιστές χρησιμοποιούνται σαν βρογχοδιασταλτικά

7 Αδρεναλίνη (Επινεφρίνη) (-)-3,4-διυδροξυ-α βενζυλική αλκοόλη, κατέχει δράση α, β1 και β2 αγωνιστική δράση Παραλαβή από επινεφρίδια (π.χ. βοοειδών) με εκχύλιση με αραιό όξινο διάλυμα θέρμανση και κατεργασία με αιθανόλη αδρεναλίνη καταβυθίζεται με αμμωνία Ποσοτικός Προσδιορισμός με άνυδρη ογκομέτρηση με 0,1 Ν ΗCl0 4 Φασματοφωτομετρικά (υν), λ 280 nm (διάλυμα σε 0,1 Ν ΗCl) Φθοροφωτομετρικά

8 Σε χαμηλές δόσεις αποκρίνονται πρώτα οι β υποδοχείς, διεγείρεται η καρδιά και διαστέλλονται οι βρόγχοι αντιμετώπιση κρίσεων βρογχικού άσθματος χειρουργικές επεμβάσεις Ρινορραγίες στη θεραπεία του γλαυκώματος αύξηση της διάρκειας δράσης τοπικών αναισθητικών Όχι από το στόμα υφίσταται τη δράση της ΜΑΟ και της C0ΜΤ και συζεύγνυται κατά τη διάβασή της από το ήπαρ Προσοχή ; Η ενδοφλέβια χορήγηση πρέπει να γίνεται αργά

9 Οξινη τρυγική νοραδρεναλίνη Παραλαβή από επινεφρίδια (π.χ. βοοειδών) με εκχύλιση με αραιό όξινο διάλυμα θέρμανση και κατεργασία με αιθανόλη καταβυθίζεται με μεθυλαμίνη ισχυρός α και β1 αγωνιστής με ασθενή β2 αγωνιστική ικανότητα Προτιμάται σε αφαίρεση φαιοχρωμοκυτώματος -όγκος στο μυελό των επινεφριδίων- για να εμποδίσει την καταστροφική πτώση της πίεσης που διαφορετικά επέρχεται μετά την αφαίρεση του όγκου

10 Υδροχλωρική Ισοπροτερενόλη/Ισοπρεναλίνη ισχυρός β-αδρενεργικός αγωνιστής, χωρίς πρακτικά επίδραση στους α υποδοχείς Χρησιμοποιείται: -Στην αγωγή βρογχικού άσθματος - Ενδοφλέβια, στην αγωγή schock -Σε περιπτώσεις κοιλιακής βραδυκαρδίας Επειδή δεν είναι εκλεκτική για τους β1 ή β2 υποδοχείς, προκαλεί αύξηση της καρδιακής απόδοσης (β1 υποδοχείς) και βρογχοδιαστολή (β2 υποδοχείς).

11 Σαλβουταμόλη (Αλβουταμόλη, Αλβουτερόλη) β2 αγωνιστής μπορεί να χρησιμοποιηθεί για καθυστέρηση πρόωρου τοκετού

12 Υδροχλωρική Ναφαζολίνη, άμεση α- αγωνιστική δράση ρινικό και οφθαλμικό αποσυμφορητικό

13 Εφεδρίνη αλκαλοειδές που βρίσκεται σε είδη Εphedra Η φυσική εφεδρίνη είναι το D(-) και είναι το δραστικότερο από τα 4 ισομερή Η πιο οικονομική μέθοδος είναι η ζύμωση βενζαλδεύδης με μελάσσα άμεση αδρενεργική δράση, διεγείρει τους α και τους β υποδοχείς. Κατέχει και έμμεση δράση, επειδή προκαλεί απελευθέρωση νοραδρεναλίνης και ντοπαμίνης από τις νευρικές απολήξεις Η εφεδρίνη δεν υφίσταται τη δράση της ΜΑΟ και είναι αποτελεσματική χορηγούμενη από το στόμα. Διέρχεται τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και προκαλεί κεντρική διέγερση

14 Αμφεταμίνες : - Συμπαθομιμητικές αμίνες που δρουν κεντρικά R = -ΝΗ 2 Αμφεταμίνη Η παρουσία διακλάδωσης από μεθύλιο ή η συμμετοχή του αζώτου σε ετεροκυκλικό σύστημα τις καθιστά ανθεκτικότερες στη ΜΑ0. δρουν έμμεσα Λόγω των δομικών τους χαρακτηριστικών και των φυσικοχημικών τους ιδιοτήτων, εισέρχονται στο ΚΝΣ, όπου ασκούν διεγερτική και κεντρική ανορεξιογόνο δράση.

15 Αμφεταμίνες : Σχέσεις δομής-δράσης μητρικό Αύξηση του μεγέθους της πλευρικής αλυσίδας μειώνει τη δραστικότητα. Αλκύλια στο άζωτο μεγαλύτερα από μεθύλιο προκαλούν μείωση της δράσης. Υποκατάσταση που μειώνει τη λιποφιλικότητα ελαττώνει την κεντρική διεγερτική δράση, π.χ. υδροξύλιο στη θέση 2 (εφεδρίνη) ή στον αρωματικό πυρήνα (υδροξυ-αμφεταμίνη).

16 Αντικατάσταση του αρωματικού από αλειφατικό ή αλεικυκλικό σύστημα δίνει ενώσεις που παρουσιάζουν μικρή ή καθόλου κεντρική διεγερτική δράση. Μερικές όπως η κυκλοπενταναμίνη, η προπυλοεξεδρίνη διατηρούν την περιφερική τους δράση και μπορούν να χρησιμοποιηθούν σαν ρινικά αποσυμφορητικά (λόγω της αγγειοσυστολής που προκαλούν).

17 Θεραπευτικές εφαρμογές διώχνουν το αίσθημα της κόπωσης και προκαλούν ευφορία οδηγούν στην κατάχρηση (κυρίως αμφεταμίνης και μεθαμφεταμίνης), προκαλούν αντοχή, εθισμό και ψύχωση από αμφεταμίνη, κατάσταση που μοιάζει πολύ με σχιζοφρένεια. αντιμετώπιση ναρκοληψίας υπερκινητικότητα παιδιών, που είναι ένα στοιχείο του συνδρόμου της ελάχιστης εγκεφαλικής δυσλειτουργίας, σήμερα έχουν αντικατασταθεί από τη μεθυλοφαινιδάτη. έλεγχος εξωγενούς παχυσαρκίας, σε αγωγή μικρής διάρκεια

18 Αλειφατικές αμίνες με αδρενεργική δράση Υδροχλωρική Κυκλοεξυλαμίνη Υδροχλωρική Κυκλοπενταναμίνη δρα έμμεσα και παρουσιάζει ασθενή α και β αγωνιστική δράση. αγγειοσυστολή και αύξηση της πίεσης, χωρίς σημαντική επίδραση στην καρδιά ή στο ΚΝΣ χάλαση των βρόγχων και του εντέρου.

19 σχέσεις δομής-δράσης των συμπαθομιμητικών άμεσα το D(-) ισομερές είναι δραστικότερο του L(+) Αύξηση όγκου β Η φύση του υποκαταστάτη του αζώτου καθορίζει την εκλεκτικότητα Απαραίτητη προϋπόθεση είναι οι ομάδες αυτές να βρίσκονται στην ίδια πλευρά του μορίου. Είναι τα σημεία αλληλεπίδρασης.

20 Για τους β-αγωνιστές, υπάρχουν ορισμένα δομικά στοιχεία που προσδίνουν εκλεκτικότητα για δράση είτε στους β1 είτε στους β2 υποδοχείς Παρουσία μιας τεταρτοταγούς βουτυλομάδας στο Ν συμβάλλει σε β2 εκλεκτικότητα Μετατροπή του πυρήνα της κατεχόλης σε πυρήνα ρεσορκινόλης σε συνδυασμό με ευνοϊκή Ν- υποκατάσταση, προσδίνει κάποια β2 εκλεκτικότητα Αντικατάσταση του m-οη της κατεχόλης από ορισμένες άλλες χαρακτηριστικές ομάδες ευνοεί την β2 εκλεκτικότητα Εισαγωγή αιθυλικής ομάδας στο άτομο C το γειτονικό προς το Ν οδηγεί επίσης σε β2 εκλεκτικότητα

21 έμμεσα

22 Διπλή δράση

23 Συμπαθολυτικά φάρμακα Φάρμακα που αναστέλλουν τη σύνθεση, την αποθήκευση και την απελευθέρωση των κατεχολαμινών Φάρμακα που αποκλείουν τους αδρενεργικούς υποδοχείς

24 Φάρμακα που αναστέλλουν τη σύνθεση, την αποθήκευση και την απελευθέρωση των κατεχολαμινών αποκλείουν τους αδρενεργικούς νευρώνες, χωρίς να εμποδίζουν τη δράση των άμεσων συμπαθομιμητικών αμινών που φθάνουν στην κυκλοφορία από εξωγενείς πηγές ενώσεις που εξαντλούν τα αποθέματα των κατεχολαμινών, ρεζερπίνη, ενώσεις που δρουν σαν ψευδείς νευρομεταβιβαστές π.χ. α-μεθυλο-dορα, ενώσεις που εμποδίζουν την απελευθέρωση κατεχολαμινών, π.χ. (βρωμιούχο) βρετύλιο, γουανεθιδίνη, ενώσεις που καταστρέφουν τα συμπαθητικά νεύρα, π.χ. 6- υδροξυ-ντοπαμίνη.

25 Οι α ανταγωνιστές κατατάσσονται στις παρακάτω ομάδες β-αλογονο-αλκυλαμίνες Ιμιδαζολίνια. Αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας. Αλκαλοειδή της υοχιμβίνης. Βενζοδιοξάνια. αγωγή της υπέρτασης (εμποδίζουν περιφερική αγγειοσυστολή).

26 β-αλογονο-αλκυλαμίνες NR 1 R 2 CH 2 CH 2 X δρουν σαν αλκυλιωτικά μέσα, αλκυλιώνοντας τον υποδοχέα Η φύση των ομάδων R 1 και R 2 συνεισφέρει στη μετάβαση του φαρμάκου στην περιοχή του υποδοχέα, και μετά την αλληλεπίδραση φαρμάκου-υποδοχέα συνεισφέρει στη στερεοχημική παρεμπόδιση της προσέγγισης των κατεχολαμινών στον υποδοχέα. σταθερή σύνδεση με τον υποδοχέα σχηματισμός ενδιάμεσου ιόντος αζιριδινίου ισχυρό ηλεκτρονιόφιλο, αντιδρά με πυρηνόφιλες ομάδες του υποδοχέα, με σχηματισμό ομοιοπολικού δεσμού φαρμάκου-υποδοχέα.

27 ενώσεις που δρουν σαν ψευδείς νευρομεταβιβαστές π.χ. α-μεθυλο-dορα, Η δράση της οφείλεται στη μετατροπή της σε α- μεθυλο-ντοπαμίνη, και τελικά σε α-μεθυλονοραδρεναλίνη

28 απελευθερώνεται η α-μεθυλο-νοραδρεναλίνη που δρα σαν ψευδής νευρομεταβιβαστής στους κεντρικούς αδρενεργικούς νευρώνες αντιυπερτασικό φάρμακο Για την αγωγή φαιοχρωμοκυτώματος και καρκινοειδούς όγκου αναστέλλει την L- αποκαρβοξυλάση αιθυλεστέρας της α-μεθυλο DΟΡΑ

29 Υδροχλωρική Φαινοξυβενζαμίνη

30 Η φαινοξυβενζαμίνη ενώνεται : μη αντιστρεπτά με τους αδρενεργικούς υποδοχείς των λείων μυών, μέσω αλκυλίωσης Ο αποκλεισμός είναι πλήρης και διαρκεί ακόμη και μερικές μέρες φάρμακο εκλογής στην προεγχειρητική αγωγή ασθενών με φαιοχρωμοκύτωμα κατά της υπέρτασης Είναι δραστική χορηγούμενη από το στόμα (καψάκια μαζί με γάλα για να μειωθεί ο γαστρικός ερεθισμός) και παρεντερικά (ενδοφλέβια

31 Υδροχλωρική ή Μεθυλοσουλφονική Φαιντολαμίνη Λόγω της καλύτερης διαλυτότητας και της μεγαλύτερης σταθερότητας προτιμάται το μεθυλοσουλφονικό αντί του υδροχλωρικού άλατος για παρεντερική χορήγηση.

32 αποκλείει εκλεκτικά τους α1 (μετασυναπτικούς) υποδοχείς, χωρίς να επηρεάζει τους α2 (προσυναπτικούς) υποδοχείς η προκαλούμενη αγγειοδιαστολή και πτώση της πίεσης ΔΕΝ συνοδεύονται από καρδιακές αρρυθμίες Πραζοσίνη

33 Ανταγωνιστές των β Υποδοχέων Σχεδόν όλοι οι β ανταγωνιστές μοιάζουν δομικά με την αδρεναλίνη και την ισοπροτερενόλη

34 Ανταγωνιστές των β Υποδοχέων ο πρώτος συνθετικός β ανταγωνιστής DCl, μη εκλεκτικός Μερικός αγωνιστής/ανταγωνιστής Pronethalol (καρκινογένεση) απόσυρση propranolol 1964, Sir James W. Black

35 Ανταγωνιστές των β Υποδοχέων αρυλ-αιθανολαμίνες (η σοταλόλη, μη εκλεκτικός β-ανταγωνιστής) αρυλοξυ-προπανολαμίνες Το γεγονός ότι οι β ανταγωνιστές είναι καλά αντιυπερτασικά οφείλεται κυρίως: Στην αναστολή της απελευθέρωσης ρενίνης. Στη μείωση της απόδοσης της καρδιάς.

36 Ασύμμετρο C R, S εναντιομερή Δραστικοί β ανταγωνιστές είναι τα S ισομερή. Τα R είναι 130 φορές ασθενέστερα και έχουν σταθεροποιητική δράση στις μεμβράνες Τα χορηγούμενα σκευάσματα αποτελούν ρακεμικά μίγματα Εναντιομέρεια και βιολογική δράση Αμινοξέα L Τα σάκχαρα στο DNA, RNA είναι D To ανθρώπινο σώμα είναι εναντιοεκλεκτικό

37 Απαιτείται καρδιοεκλεκτικότητα να αποκλείουν δηλαδή τους β1 υποδοχείς της καρδιάς χωρίς να επηρεάζουν τους β2 υποδοχείς των βρόγχων αυτό οφείλεται στη λιποφιλικότητα.. που οδηγεί σε ανισότιμη κατανομή τους στους διάφορους ιστούς Οι καρδιοεκλεκτικοί β ανταγωνιστές είναι οι περισσότερο υδρόφιλες ενώσεις.

38 Υδροχλωρική Προπρανολόλη αντιστρεπτός, μη εκλεκτικός β- αδρενεργικός ανταγωνιστής Το αριστερόστροφο ισομερές έχει β ανταγωνιστική ικανότητα. Εκδηλώνει ορθοστατική υπόταση (κυρίως σε ηλικιωμένους ασθενείς), μερικές φορές υπογλυκαιμία, λόγω β-αδρενεργικού αποκλεισμού, ζάλη, έμετος και μερικές φορές διανοητική καταστολή

39 Τρυγική Μετοπρολόλη εκλεκτικός β1- ανταγωνιστής σε χαμηλές δόσεις Χρησιμοποιείται στην αγωγή της υπέρτασης. Metoprolol was first made in It is on the World Health Organization's List of Essential Medicines, the most important medications needed in a basic health system

40 β1 ανταγωνιστής Ατενολόλη

41

42 Σχέσεις δομής-δράσης και για τις δύο κατηγορίες παραγώγων Μείωση-εξαφάνιση δράσης η δράση μειώνεται ανάλογα με το μέγεθος του αλκυλίου (N-R) Η δράση εξαφανίζεται όταν γίνεται αντικατάσταση του δευτεροταγούς αλκοολικού υδροξυλίου από ομάδα που δεν υδρολύεται ή δεν μεταβολίζεται εύκολα προς Ο

43 Ιδιαίτερα για τις αρυλοξυπροπανολαμίνες Η δράση εξαφανίζεται όταν γίνεται αντικατάσταση του αιθερικού οξυγόνου από S ή CH 2 ή ΝCΗ 3

44 Βελτίωση.. Για καλύτερη δράση η αμινο-ομάδα πρέπει να είναι δευτεροταγής, με υποκαταστάτη ισοπροπύλιο ή τεταρτοταγές βουτύλιο. Και στις δύο ομάδες δομικές τροποποιήσεις κυρίως στον αρωματικό πυρήνα οδηγούν σε βελτίωση της β ανταγωνιστικής δράσης. β-ανταγωνιστική δράση έχουν κυρίως τα S ισομερή και στις δύο σειρές ενώσεων

45 Φλεγμονή Κυκλοξυγονάση οδηγεί στην σύνθεση PGs στον κύκλο του αραχιδονικού οξέος oι λιποξυγονάσες καταλύουν τη μετατροπή του αραχιδονικού οξέος στα αντίστοιχα υπεροξείδια.

46 Ανάλογα με τη θέση εισαγωγής της υπερόξυ-ομάδας προκύπτουν και διαφορετικά προϊόντα. Τα υδροϋπερόξυ-παράγωγα (HPETEs) είναι συνήθως ασταθή και μετατρέπονται στα αντίστοιχα υδρόξυπαράγωγα (HETE) είτε με τη δράση μιας υπεροξειδάσης ή μη ενζυμικά.

47 Μορφές LOX 1) 5-LOX (κυρίως εκφράζεται στα λευκοκύτταρα διαφορετικών ειδών) και αποτελεί το ένζυμο κλειδί για τη βιοσύνθεση των λευκοτριενίων, σημαντικών μεσολαβητών σε φλεγμονώδεις και αναφυλακτικές καταστάσεις, 2) ενδοπλασματικού δικτύου 15- LOX, επίσης στα ανθρώπινα επιθηλιακά κύτταρα των αεραγωγών και στα εωσινόφιλα, 3) λευκοκυτταρική 12- LOX, που εμφανίζεται σε υψηλά επίπεδα σε λευκοκύτταρα και σε περιτοναϊκά μακροφάγα και 4) η αιμοπεταλική 12- LOX, που υπάρχει στα θρομβοκύτταρα.

48 Τι είναι oι LOXs?? Οι λιποξυγoνάσες είναι μονομοριακές πρωτεΐνες με δομή αίμης [πρωτοπορφυρίνη + Fe(II)] περιέχουν ένα μη τύπου αίμης άτομο σιδήρου στο ενεργό κέντρο του ενζύμου ως Fe(II) στην αδρανή κατάσταση φαίνονται άχρωμες κατά την παρατήρηση και ως Fe(IΙI) στην ενεργοποιημένη κατάσταση Καθοριστικό ρόλο στη δράση της 5-LOX παίζει η ενεργοποίηση της από τα ιόντα ασβεστίου. Η απουσία ασβεστίου συνδυάζεται με μικρότερη καταλυτική δράση του ενζύμου H πλήρης ενεργοποίηση της 5-LOX απαιτεί μεταφορά του ενζύμου από το κυτταρόπλασμα στο κατάλληλο σημείο σύνδεσης στην μεμβράνη που εξαρτάται από τα ιόντα ασβεστίου (Ca 2+ ). Αυτή η μεταφορά συνεπάγεται αλλαγή της διαμόρφωσης από υδρόφιλη σε υδρόφοβη

49 Με την επίδραση κάποιου ερεθίσματος παρατηρείται παροδική αύξηση των Ca 2+ και η 5-LOX από την διαλυτή μορφή που βρίσκεται στο κυτταρόπλασμα μεταφέρεται στην μεμβράνη όπου και ασκεί τη δράση της.

50 Τα κύρια προϊόντα του μεταβολισμού του αραχιδονικού οξέος είναι: τα λευκοτριένια (LTs), που ασκούν τη δράση τους μέσω μεμβρανικών υποδοχέων. Τα λευκοτριένια είναι σημαντικοί βιολογικοί μεσολαβητές στην παθοφυσιολογία πολλών φλεγμονωδών νόσων και αμυντικών αντιδράσεων του οργανισμού. Τα LTB 4 δρουν ως ισχυροί χημειοτακτικοί και χημειοκινητικοί μεσολαβητές διεγείροντας την μετανάστευση και ενεργοποίηση των πολυμορφοπύρηνων, οδηγώντας στην προσκόλληση αυτών στα αγγεία, αποκοκκιοποίηση και απελευθέρωση υπεροξειδίου και λυσοσωμικών ενζύμων.

51 Τα προϊόντα της LOΧ είναι μεσολαβητές στην παθοφυσιολογία της ψωρίασης, εμφανίζονται σε ασυνήθιστα υψηλές συγκεντρώσεις. Το benoxaprofen αναστέλλει τον σχηματισμό των προϊόντων 5-LOΧ και βελτιώνει την κλινική εικόνα, ενώ το lonapalene είναι το φάρμακο, που συνήθως χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της νόσου

52 Κατά τις κρίσεις άσθματος έχουν παρατηρηθεί αυξημένα επίπεδα LTΒ 4. Από το 1987 έχουν ξεκινήσει οι κλινικές μελέτες για ενώσεις που παρουσιάζουν δράση κατά των λευκοτριενίων και μόλις πριν από 10 χρόνια εμφανίστηκαν στην αγορά τα πρώτα φάρμακα πχ. zileuton, pranlukast, zafirlukast και montelukast. Το zileuton αναστέλλει την σύνθεση των λευκοτριενίων αναστέλλοντας το ένζυμο 5-LOΧ τα pranlukast, zafirlukast και montelukast είναι δραστικά από το στόμα χορηγηθέντα φάρμακα, αναστολείς των υποδοχέων των κυστεϊνυλ-λευκοτριενίων (LTRA).

53 Zileuton-Zyflo Η per os χορήγηση του οδηγεί σε άμεση απορρόφηση, ενώ σε ποσοστά 93% άμεσα συνδέεται με την αλβουμίνη του πλάσματος. Μεταβολίζεται στο ήπαρ δίνοντας δυο διαστερεομερή Ο-γλυκουρονίδια.

54 CHO NO 2 HSCH 2 COOC 2 H 5 K 2 CO 3, DMF, rt, 20h S COOC 2 H 5 DMSO, t-buok rt, 2h, S O O Zn, EtOH, 0 o C S + CH 3 10% NH 4 Cl, 1h S O CH 3 NH 2 OH.HCl AcONa, rt NOH pyridine, BH 3 O S CH 3 6N HCl, rt, TMSNCO S N NH 2 OH Zileuton-Zyflo

55 OH montelukast Cl N H 3 COOC MeSO 2 Cl COOH SH Dicyclohexylamine S CON Cl N H 3 COOC MeMgCl S CON Cl N Montelukast HO

56