ΣΗΜΑΣΙΑ ΕΞΑΤΟΜΙΚΕΥΜΕΝΗΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗΣ ΣΤΟΝ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2

Transcript

1 ΣΗΜΑΣΙΑ ΕΞΑΤΟΜΙΚΕΥΜΕΝΗΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗΣ ΣΤΟΝ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2 ΔΡ ΓΕΩΡΓΙΟΣ Ι. ΚΟΥΡΤΟΓΛΟΥ ΠΑΘΟΛΟΓΟΣ-ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΟΣ ΔΙΔΑΚΤΩΡ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΑΠΘ ΚΛΙΝΙΚΗ «ΑΓΙΟΣ ΛΟΥΚΑΣ» ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 28 Ο ΣΥΝΕΔΡΙΟ ΔΕΒΕ 12-15/11/2014 ΞΕΝΟΔΟΧΕΙΟ «ΜΑΚΕΔΟΝΙΑ PALACE» ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ

2 Παγκόσμιος επιπολασμός διαβήτη 382 εκατομ. άνθρωποι είχαν Σ.Δ. το 2013 Ο επιπολασμός προβλέπεται να αυξηθεί σε 592 εκατομ. εως το εκατομ. Άνθρωποι (46%) με Διαβήτη είναι αδιαγνωστοι IDF Diabetes Atlas 6th Ed. Available from: EN_6E_Atlas_Full_0.pdf [Last accessed: January 2014]

3 Συγκριτικός επιπολασμός διαβήτη: επιλεγμένες Ευρωπαϊκές χώρες Βέλγιο Ενήλικος πληθυσμός, n (000) Ενήλικες με διαβήτη, % Γαλλία Γερμανία Ιταλία Ολλανδία Ισπανία Σουηδία Ηνωμένο Βασίλειο Ενήλικος πληθυσμός, n Ενήλικες με διαβήτη, % Ενήλικος πληθυσμός, n Ενήλικες με διαβήτη, % Ενήλικος πληθυσμός, n Ενήλικες με διαβήτη, % Ενήλικος πληθυσμός, n Ενήλικες με διαβήτη, % Ενήλικος πληθυσμός, n Ενήλικες με διαβήτη, % Ενήλικος πληθυσμός, n Ενήλικες με διαβήτη, % Ενήλικος πληθυσμός, n Ενήλικες με διαβήτη, % , , , , , , , ,8 International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 5th Ed. Brussels, Interactive Map (data filtered); Accessed 25 Jan , , , , , , , ,5 Τα ποσοστά επιπολασμού εκφράζονται σε χιλιάδες και έχουν προσαρμοστεί στον αντίστοιχο εθνικό πληθυσμό Τα δεδομένα επιπολασμού αντιπροσωπεύουν εκτιμώμενους, γενικούς δείκτες συχνότητας του διαβήτη. Η σύγκριση περιοχικών, εθνικών και παγκόσμιων δεδομένων επιπολασμού μεταξύ των αναφορών θα πρέπει να πραγματοποιείται με προσοχή

4 Κύριες επιπλοκές διαβήτη Μάτια (αμφιβληστροειδοπάθεια) Καρδιά και στεφανιαία κυκλοφορία (στεφανιαία νόσος) Νεφροί (νεφροπάθεια) Κάτω άκρα (περιφερική αγγειοπάθεια) Εγκέφαλος και εγκεφαλική κυκλοφορία (αγγειακή εγκεφαλοπάθεια) Περιφερικό νευρικό σύστημα (νευροπάθεια) Διαβητικό πόδι (εξέλκωση και ακρωτηριασμός) Πάνω από το 60% θα πεθάνουν λόγω καρδιαγγειακής νόσου 1 Σχεδόν 1 στους 3 θα αναπτύξουν έκδηλη νεφρική νόσο 2 Έως και 50% θα αναπτύξουν νευροπάθεια 3 Συνηθέστερο αίτιο ακρωτηριασμού κάτω άκρου 4 Η σεξουαλική δυσλειτουργία είναι πρόβλημα 5, % επιπολασμός στους άνδρες 1. Duckworth et al. NEJM 2009;360: ; 2. Department of Health. Turning the corner: improving diabetes care (2006);Available from: pdf [Last accessed: February 2012] 3. Boulton et al. Clin Diabetes 2005;23: National Diabetes Support Team. Diabetic foot guide (2006); Available from: [Last accessed April 2013] 5. Al-Hunayan et al. Br J Urol Int 2007;99(1): Diabetes UK Report. Diabetes in the UK (2011); Available from: [Last accessed April 2013]. Image from IDF: What is Diabetes? Available from: [Last accessed: April 2013]

5 Θνησιμότητα σχετιζόμενη με διαβήτη Adult Deaths (%) Attributable to Diabetes in Western Pacific South East Asia North America/Caribbean South/Central America Middle East/North Africa Europe Africa Εκτιμάτε ότι 3,4 εκατομμύρια άτομα (παγκοσμίως) κατέληξαν από επιπτώσεις υπεργλυκαιμίας το 2004, με τους σχετιζόμενους με διαβήτη θανάτους να προβλέπεται να αυξηθούν κατά 2/3 από το 2008 έως το IDF Diabetes Atlas, 5th Ed. Mortality World Health Organization. Diabetes Fact Sheet No January 2011

6 Diabetes Expenditure, Billions of USD Οικονομικό αντίκτυπο του διαβήτη Η παγκόσμια δαπάνη για την πρόληψη και θεραπεία του διαβήτη και των επιπλοκών του αντιστοιχούν σε πάνω από το 11% της συνολικής δαπάνης για την υγεία το Global Spending on Diabetes by Region, 2010 and Africa Middle East/ North Africa Europe North America/ Caribbean South and Central America South East Asia Western Pacific 1 International Diabetes Federation (Διεθνής ομοσπονδία για το διαβήτη). IDF Diabetes Atlas, 5th Ed. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2011

7 Mείωση γλυκαιμίας μεγαλύτερη επίδραση στις μικροαγγειακές επιπλοκές Cumulative incidence (%) Cumulative incidence (%) UKPDS 1 : Benefits of 1% HbA1c reduction ADVANCE 2 : Intensive glycaemic control in patients with advanced Type 2 diabetes 25 Microvascular disease 36% Myocardial infarction 14% Major macrovascular events No. at risk Intensive Standard P=0.32 Standard control Intensive control Months of follow-up P<0.001 Major microvascular events No. at risk Intensive Standard P=0.01 Standard control Intensive control Months of follow-up Stratton IM, et al. BMJ 2000;321: ADVANCE Study Group. N Engl J Med 2008;358:

8 Σύνθετη διαχείριση του ασθενούς με Σ.Δ. τύπου 2 Μακροαγγειακές επιπλοκές Υπεργλυκαιμία Δυσλιπιδαίμία Μικροαγγειακές επιπλοκές Διαχείριση του ασθενούς με Σ.Δ. 2 Συννοσηρότητες (π.χ. Υπέρταση) Υπογλυκαιμία Παχυσαρκία Κατάθλιψη Αλλαγή τρόπου ζωής Long AN. J Clin Hypertens (Greenwich) 2011;13(4):

9 Πολλοί ασθενείς δεν επιτυγχάνουν γλυκαιμικούς στόχους 69% 31% Europe (CODE-2) 1 HbA1c 6.5% 47% 53% Canada (DRIVE) 2 HbA1c 7% 63% 37% USA (NHANES) 3 HbA1c 7% HbA1c >target HbA1c target 1. Liebl A, et al. Diabetologia 2002;45:S23 S Leiter LA, et al. Can J Diabetes 2013;37: Saydah SH, et al. JAMA 2004;291:335 42

10 Επίπεδα πλάσματος Προοδευτική εξέλιξη του ΣΔ Φυσιολογική ινσουλίνη IGT Διαβήτης Αντοχή στην ινσουλίνη Ενδογενής ινσουλίνη Μεταγευματική γλυκόζη Γλυκόζη νηστείας Φυσιολογικά επίπεδα γλυκόζης Μακροαγγειακές επιπλοκές Μικροαγγειακές επιπλοκές Μέσος όρος 6.5 Έτη

11 Πολλαπλές υποκείμενες παθολογίες στο ΣΔ2 Αυξημένη έκκριση γλυκαγόνης Επιταχυνόμενη λιπόλυση Υπεργλυκαιμία Μειωμένη πρόσληψη γλυκόζης Μειωμένη ινκρετινική δράση Αυξημένη επαναρρόφηση γλυκόζης Αυξημένη παραγωγή γλυκόζης Μειωμένη έκκριση ινσουλίνης Δυσλειτουργία νευροδιαβιβαστών Ο όρος Oninous Octet εισήχθη από τον DeFronzo (2009) και αποκτά αναγνώριση από άλλους συγγραφείς Προσαρμογή από: DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58: Job code: EU/ALO

12 Η σημασία της Δυσοίωνης Οκτάδας- Ominous Octet Η έννοια του Ominous octet σημαίνει ότι ο διαβήτης δεν είναι απλά μια αύξηση στα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα Η θεραπεία θα πρέπει να βασίζεται σε αναστροφή γνωστών παθογενετικών διαταραχών και ΟΧΙ απλά στη μείωση της HbA 1c Για να διορθωθούν οι πολλές παθοφυσιολογικές διαταραχές απαιτείται η χρήση πολλών φαρμάκων σε συνδυασμό Η θεραπεία πρέπει να ξεκινήσει πρώιμα για να αποτραπεί/επιβραδυνθεί η προοδευτική ανεπάρκεια των β-κυττάρων η οποία έχει ήδη εγκατασταθεί καλά σε ασθενείς με IGT Προσαρμογή από: DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:

13 1. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care : International Diabetes Foundation Global Guideline for Type 2 Diabetes Available from: [Last accessed: April 2013]. 3. NICE Guideline CG Available from: [Last accessed April 2013]. 4. CDA Guidelines Available from: [Last accessed: May 2013] 2. American Association of Clinical Endocrinologists comprehensive diabetes management algorithm Available at: [Last accessed: January 2014] Κύριες κατευθυντήριες οδηγίες για το ΣΔ τύπου 2 ADA/EASD 1 IDF 2 NICE 3 ΕΔΕ CDA 4 AACE 5

14 Στόχοι γλυκαιμικού ελέγχου ADA IDF ACE HbA1c (%) <7.0 <6.5 <6.5 Γλυκόζη νηστείας (mg/dl) mg/dl <100 mg/dl <110 mg/dl Γλυκόζη 2 ώρες μετά γεύμα (mg/dl) <180 mg/dl <135 mg/dl <140 mg/dl ADA: American Diabetes Association IDF: International Diabetes Federation ACE: American College of Endocrinology 14

15 Προσέγγιση επικεντρωμένη στον ασθενή...providing care that is respectful of and responsive to individual patient preferences, needs, and values - ensuring that patient values guide all clinical decisions. Gauge patient s preferred level of involvement. Explore, where possible, therapeutic choices. Utilize decision aids. Shared decision making final decisions re: lifestyle choices ultimately lies with the patient. Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

16 Στόχοι γλυκαιμίας- διαφοροποίηση - Aνάγκη για εξατομίκευση στόχων: Αυστηρότεροι στόχοι( %) νεότεροι, υγιείς, μεγάλο προσδόκιμο επιβίωσης, κύηση Χαλαρότεροι στόχοι( %) - ηλικιωμένοι, συνοσηρότητες, επιρρεπείς σε υπογλυκαιμία, ανεπίγνωστη υπογλυκαιμία. - Αποφυγή υπογλυκαιμιών (ιδίως σοβαρών, νυχτερινών Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012]

17 Αλλαγή τρόπου ζωής - Βελτίωση σωματικού βάρους - Υγιεινή διατροφή - Αυξημένη σωματική δραστηριότητα Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

18 Διαχείριση τρόπου ζωής για το διαβήτη Diabetes Prevention Program( DPP) Επίδραση της αλλαγής τρόπου ζωής, της μετφορμίνης ή της συντηρητικής αντιμετώπισης στην επίπτωση του ΣΔ 2 σε ασθενείς με προδιαβήτη για διάστημα τεσσάρων ετών Επίπτωση διαβήτη μεταξύ ασθενών με διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη 1 1 Diabetes Prevention Program Research Group. NEJM. 2002;346: Tuomilehto et al. NEJM. 2001;344: Pan et al. Diabetes Care. 1997;20:

19 Προγράμματα εκπαίδευσης βελτιώνουν σημαντικά κλινικές και ψυχοκοινωνικές παραμέτρους Structured patient education Clinical outcomes*: HbA1c 2,3 FPG 2 Body weight 2,3 Need for medication 3 Lifestyle/psychosocial*: Knowledge 2,3 Empowerment 2,3 Self-management 2,3 Physical activity 3 Treatment satisfaction 3 *Benefits observed after 6 24 months 1. NICE Commissioning Guide. Available at: [Last accessed January 2014]; 2. Steinsbekk A et al. BMC Health Serv Res 2012;12:213; 3. Deakin TA, et al. Diabetes Med 2006;23:

20 Θεραπευτικές επιλογές ΣΔ τύπου 2 Σουλφονυλουρίες γλιβενκλαμίδη γλικλαζίδη γλιμεπιρίδη Modified release Γλινίδες/Μεγλιτινίδες repaglinide nateglinide Αναστολείς α-γλυκοσιδασών e.g. acarbose Ινσουλίνη regular intermediate/long acting pre-mixed analogs rapid acting long acting Διγουανίδες Metformin Θειαζολιδινεδιόνες pioglitazone SGLT2 Inhibitors Dapagliflozin Ινκρετινομιμητικά, ανάλογα GLP-1 Εξενατίδη, λιραγλουτίδη, λιξισενατίδη Αναστολείς DPP-IV - Σιταγλιπτίνη Βιλνταγλιπτίνη Σαξαγλιπτίνη Λιναγλιπτίνη

21 Συνήθεις θεραπείες για διαβήτη τύπου 2 και κύριες θέσεις δράσης Πάγκρεας Έντερα MoA=μηχανισμός δράσης Έκκριση ινσουλίνης: - Σουλφονυλουρίες 1 - Θεραπείες ινκρετινικής βάσης 2 Υποκατάσταση ινσουλίνης: - Ινσουλίνη 1 Έλεγχος υπεργλυκαιμίας Απορρόφηση γλυκόζης: - Ινκρετινικής βάσης θεραπεία 2 Νεφρός Επαναρρόφηση γλυκόζης: - Αναστολείς SGLT DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999;131: Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26: Chao EC. Core Evidence 2012;7; Μύες και λιπώδης ιστός Ήπαρ Περιφερική πρόσληψη και χρήση γλυκόζης: - Μετφορμίνη 1 - Θειαζολιδινεδιόνες 1 Παραγωγή γλυκόζης: -Θειαζολιδινεδιόνες 1 - Μετφορμίνη 1

22 2012 ADA/EASD γενικές συστάσεις αντιυπεργλυκαιμικής θεραπείας Healthy eating, weight control, increased physical activity Initial drug monotherapy Biguanides Two-drug combinations* Three-drug combinations* OR OR OR Sulfonylurea TZD DPP4i GLP-1-RA Insulin Thiazolidinedione SU DPP4i GLP-1-RA Insulin DPP4 inhibitor SU TZD Insulin GLP-1 receptor agonist SU TZD Insulin Insulin (usually basal) TZD DPP4i GLP-1-RA More complex insulin strategies Insulin (multiple daily doses) TZD, thiazolidinedione; DPP4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; GLP-1-RA, glucagon-like peptide-1-receptor agonist; SU, sulfonylurea. *Order not meant to denote any specific preference. Adequate head-to-head trials do not exist for most drugs. No evidence is available to support the use of GLP-1-RAs with TZDs. 1. Adapted from Inzucchi SE et al. Diabetes Care. 2012;35:

23 1. American Association of Clinical Endocrinologists comprehensive diabetes management algorithm Available at: [Last accessed: January 2014] 2013 AACE κατευθυντήριες οδηγίες για θεραπεία του ΣΔ τύπου 2 Glycaemic control algorithm Lifestyle modification (including medically assisted weight loss) Entry A1c <7.5% Entry A1c 7.5% Entry A1c >9.0%!!! Monotherapy* Metformin GLP-1 receptor agonist DPP-4 inhibitor AG-i SGLT-2** TZD SU/GLN If A1c >6.5% in 3 months add second drug (dual therapy) *Order of medications listed are a suggested hierarchy of usage **Based upon phase 3 clinical trials data MET or other firstline agent Dual therapy* If not at goal in 3 months proceed to triple therapy GLP-1 RA DPP4-I TZD **SGLT-2 Basal insulin Colesevelam Bromocriptine QR AG-i SU/GLN!!!! MET or other firstline agent Triple therapy* GLP-1 RA TZD **SGLT-2 Basal insulin DPP4-i Colesevelam Bromocriptine QR If not at goal in 3 months proceed to or intensify insulin therapy AG-i SU/GLN!!!! No symptoms Dual therapy! Or Triple therapy Symptoms Insulin ± other agents Add or intensify insulin Few adverse events or possible benefits Use with caution

24 Συστάσεις για υψηλού κινδύνου, σύνθετους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 Παχυσαρκία Χρόνια νεφρική νόσος Ηλικιωμένοι Υψηλού κινδύνου, σύνθετοι ασθενείς Ηπατική δυσλειτουργία Συστολική καρδιακή ανεπάρκεια Στεφανιαία αρτηριοπάθεια

25 Επιλογή αγωγής σε επιρρεπείς σε υπογλυκαιμία - Coronary Disease - Heart Failure - Renal disease - Liver dysfunction - Hypoglycemia Σχετίζεται πιθανόν με αυξημένη θνητότητα Κατάλληλη επιλογή φαρμάκου σε ασθενή επιρρεπή στην υπογλυκαιμία Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

26 1. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Can J Diabetes 2013;37:S69 S71; 2. Briscoe VJ, Davis SN. Clin Diabetes 2006;24: ; 3. Workgroup on Hypoglycemia, American Diabetes Association. Diabetes Care 2005;28: ; 4. Frier BM. Diabetes Metab Res Rev 2008;24:87 92; 5. Cryer PE. Diabetes 2008;57: ; 6.Davis et al. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:2240 7; 7. Miller et al. BMJ 2010;340:b5444; 8. de Galan et al. Diabetologia 2009;52: ; 9.Seligman et al. J Health Care Poor Underserved 2010;21: ; 10. DCCT Research Group. NEJM 1993;329: Παράγοντες κινδύνου για υπογλυκαιμία Severe hypo risk Exercise 2,5 Variable eating 2,5 Prior episode of severe hypo or hypo unaware 1,4,6 Advancing age 1,4,7 On insulin or On insulin or secretagogue insulin 6 secretagogue 5 Others: Alcohol consumption 5 Duration of diabetes treatment 1,6 Decreased insulin clearance 5 Hypo risk CKD & neuropathy 1,6 Hypo = Hypoglycemia; CKD = Chronic Kidney Disease. Intensive glycemic control 4,10 Severe cognitive impairment 1,8 Food insecurity 1,9

27 Πολλαπλές συνέπειες υπογλυκαιμίας Death 2,3 Coma 3 Hospitalisation costs 4 Cardiovascular complications 3 Increased risk of dementia 1 Hypoglycaemia Weight gain by defensive eating 5 Reduced quality of life 7 Increased risk of car accidents 6 Increased risk of seizures 3 Loss of consciousness 3. Whitmer RA, et al. JAMA 2009;301: ; 2. Bonds DE, et al. BMJ 2010;340:b4909; 3. Barnett AH. Curr Med Res Opin 2010;26: ; 4. Jönsson L, et al. alue Health 2006;9: ; 5. Foley JE, et al. Vasc Health Risk Manag 2010;6: ; 6. Begg IS, et al. Can J Diabetes 2003;27: ; 7. McEwan P, et al. iabetes Obes Metab 2010;12: Job code: EU/ALO

28 Patients reporting hypoglycaemaia, % Θεραπευτικό σχήμα καθοριστικός παράγων υπογλυκαιμίας Increased risk of hypoglycaemia with some glucose-lowering agents 1,2 High risk Insulin Sulphonylureas Glinides Low risk Metformin Alphaglucosidase inhibitors Pioglitazone GLP-1 receptor agonists DPP-4 inhibitors SGLT-2 inhibitors Prevalence of hypoglycaemia increases in patients treated with triple therapy 3 *P<0.05 vs diet alone P<0.001 vs diet alone P<0.05 vs insulin alone P<0.01 vs insulin alone * * 1. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2012;35: Nathan DM. Diabetologia 2009;52: Miller CD, et al. Arch Intern Med 2001;161:

29 Εντατικοποιημένη θεραπεία διαβήτη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας Trial More intensive (n events) Less intensive (n events) HbA1c Odds ratio ACCORD ADVANCE UKPDS VADT 5 years Overall Turnbull F, et al. Diabetologia 2009;52:

30 Αναλογία ασθενών Ένα μεγάλο ποσοστό ασθενών με διαβήτη τύπου 2 είναι ηλικίας άνω των 65 ετών Αναλογία ασθενών >65 ετών με διαβήτη τύπου 2 το ,0 59,8 51,5 65,7 50, France Germany Italy Spain UK Μέχρι το 2030, περισσότερα από 48 εκατομμύρια άτομα με διαβήτη στις αναπτυγμένες χώρες και 82 εκατομμύρια στις αναπτυσσόμενες χώρες θα είναι ηλικίας 65 ετών και άνω 2 1. IMS. Burden of illness, epidemiology, cost and treatment patterns for type 2 diabetes Wild S, et al. Diabetes Care 2004;27:

31 Ιδιαιτερότητες σε ηλικιωμένους ασθενείς - Ελαττωμένο προσδόκιμο επιβίωσης - Υψηλότερη συχνότητα ΚΑΝ - Ελαττωμένη GFR - Κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών πολυφαρμακίας - Βαρύτερες επιπτώσεις υπογλυκαιμίας Στόχοι λιγότερο φιλόδοξοι HbA1c < % εάν αυστηρότεροι στόχοι δεν επιτυγχάνονται εύκολα Εστίαση στην ασφάλεια φαρμάκων Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

32 Ρόλος σωματικού βάρους στη θεραπευτική επιλογή - Πλειοψηφία των ασθενών με ΣΔ 2 υπέρβαροι/παχύσαρκοι - Αλλαγή τρόπου ζωής(εντατικά) - Metformin - GLP-1 receptor agonists, αναστολείς DPP-4 - Αναστολείς SGLT-2 -? Βαριατρική χειρουργική - Πιθανός LADA σε αδύνατους ασθενείς - Αύξηση ΒΣ με τη θεραπεία πολλαπλές δυσμενείς επιπτώσεις Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 τροποποιημένο

33 Change in weight (kg) Weight (kg) Πολλές φαρμακευτικές αγωγές στο ΣΔ 2 οδηγούν σε αύξηση βάρους UKPDS: up to 8kg in 12 years 1 ADOPT: up to 4.8kg in 5 years 2 Insulin (n=409) Annualised slope (95% CI) Rosiglitazone, 0.7 (0.6 to 0.8) Metformin, -0.3 (-0.4 to -0.2) Glibenclamide, -0.2 (-0.3 to 0.0) Glibenclamide (n=277) Conventional (n=411)* Metformin (n=342) Years 88 0 Treatment difference (95% CI): Rosiglitazone vs metformin 6.9 (6.3 to 7.4); P<0.001 Rosiglitazone vs glibenclamide, 2.5 (2.0 to 3.1); P< Years * Conventional treatment; diet initially then sulphonylureas, insulin and/or metformin if FPG >15 mmol/l (>270mg/dL) n=at baseline 1. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352: ; 2. Kahn SE et al. (ADOPT). N Engl J Med 2006;355:

34 Προσαρμογή συστάσεων σε αυξημένο σωματικό βάρος Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

35 Συνυπάρχοντα νοσήματα: Στεφανιαία νόσος -Coronary Disease - Heart Failure - Renal disease - Liver dysfunction - Hypoglycemia Metformin: όφελος ΚΑΝ (UKPDS) Αποφυγή υπογλυκαιμίας? SUs & ischemic preconditioning? Pioglitazone & ΚΑΝ συμβάντα? Θετική επίδραση ινκρετινών Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

36 Συνυπάρχοντα νοσήματα: καρδιακή ανεπάρκεια - Coronary Disease - Heart Failure - Renal disease - Liver dysfunction - Hypoglycemia Metformin: Χρήση εκτός από ασταθή-σοβαρή κατάσταση Αποφυγή TZDs? Θετικές επιδράσεις ινκρετινών Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

37 Προσοχή!!!!! Χορήγηση γλιταζονών Σε ασθενείς με ΣΔ 2 και : > 65 ετών με στεφανιαία νόσο με χρόνια νεφρική νόσο ιδιαίτερα παχύσαρκοι με σταθερά κακή γλυκαιμική ρύθμιση Κίνδυνος ύπαρξης ή εμφάνισης στο άμεσο μέλλον καρδιακής ανεπάρκειας

38 Συνυπάρχοντα νοσήματα: νεφρική νόσος: 25-30% ασθενών - Coronary Disease - Heart Failure - Νεφρική νόσος - Liver dysfunction - Hypoglycemia Αυξημένος κίνδυνος υπολυκαιμίας Μετφορμίνη και γαλακτική οξέωση US: stop SCr 1.5 (1.4 γυναίκες ) UK: δόση σε GFR <45 & stop GFR <30 Προσοχή με σουλφονυλουρίες (ιδ. γλιβενκλαμίδη) DPP-4-αναστολείς τροποποίηση δόσης για κάποια Αποφυγή GLP-1RAs εάν GFR <30 Μείωση δόσης ινσουλίνης 25-50% Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

39

40 Το παράδοξο της αντιμετώπισης των ασθενών με ΣΔ και ΧΝΝ Σε μία ομάδα που παρουσιάζει τον μεγαλύτερο καρδιαγγειακό κίνδυνο κατευθυνόμαστε προς χαλαρότερους στόχους γλυκαιμικής ρύθμισης Δεν διαθέτουμε τις κατάλληλες θεραπευτικές επιλογές που θα μας δώσουν τη δυνατότητα να πετύχουμε αυστηρό γλυκαιμικό έλεγχο με απόλυτα ασφαλή τρόπο

41 Συνυπάρχοντα νοσήματα: ηπατοπάθεια - Coronary Disease - Heart Failure - Renal disease - Ηπατοπάθεια - Hypoglycemia Τα περισσότερα φάρμακα δεν είναι μελετημένα σε προχωρημένη ηπατοπάθεια Πιογλιταζόνη πιθανόν ελαττώνει στεάτωση Σε βαριά νόσο προτιμότερη ινσουλίνη Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

42 Ιδιότητες αντιυπεργλυκαιμικών φαρμάκων Class Mechanism Advantages Disadvantages Cost Διγουανίδια (μετφορμίνη) Activates AMP-kinase Hepatic glucose production Extensive experience No hypoglycemia Weight neutral? CVD Gastrointestinal Lactic acidosis B-12 deficiency Contraindications Low SUs / Meglitinides Closes KATP channels Insulin secretion Extensive experience Microvasc. risk Hypoglycemia Weight gain Low durability? Ischemic preconditioning Low TZDs (pioglitazone) PPAR-g activator insulin sensitivity No hypoglycemia Durability TGs, HDL-C? CVD (pio) Weight gain Edema / heart failure Bone fractures? MI (rosi)? Bladder ca (pio) High Αναστολείς α- γλυκοσιδασών (ακαρβόζη) Inhibits a- glucosidase Slows carbohydrate absorption No hypoglycemia Nonsystemic Post-prandial glucose? CVD events Gastrointestinal Dosing frequency Modest A1c Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 Mod.

43 Ιδιότητες αντιυπεργλυκαιμικών φαρμάκων Class Mechanism Advantages Disadvantages Cost DPP-4 αναστολείς Inhibits DPP-4 Increases GLP-1, GIP No hypoglycemia Well tolerated Modest A1c? Pancreatitis Urticaria High Αγωνιστές GLP-1 Activates GLP-1 R Insulin, glucagon gastric emptying satiety Weight loss No hypoglycemia? Beta cell mass? CV protection GI? Pancreatitis Medullary ca? Injectable High Μιμητικά αμυλίνης (pramlintide) Activates amylin receptor glucagon gastric emptying satiety Weight loss PPG GI Modest A1c Injectable Hypo w/ insulin Dosing frequency High Δεσμευτικά χολικών οξέωνκολεσεβελάμη Bind bile acids Hepatic glucose production No hypoglycemia Nonsystemic Post-prandial glucose CVD events GI Modest A1c Dosing frequency High Dopamine-2 αγωνιστές (βρομοκρυπ τίνη) Activates DA receptor Modulates hypothalamic control of metabolism insulin sensitivity No hypoglyemia? CVD events Modest A1c Dizziness/syncope Nausea Fatigue High Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [ Job code: EU/ALO

44 Η ινκρετινική δράση Αντιστοιχεί κατά προσέγγιση στο 50% της συνολικής φυσιολογικής έκκρισης ινσουλίνης Η ινκρετινική δράση είναι σημαντικά μειωμένη στο ΣΔ2 D Alessio. Peak Issues. Issue 2, Aug 2009 after Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

45 Ο ρόλος των ινκρετινών (GLP-1, GIP) και το ένζυμο DPP-4 στην ομοιοστασία της γλυκόζης Πρόσληψη τροφής GLP-1 και GIP β- κύτταρο Έκκριση Ινσουλίνης Πρόσληψη Γλυκόζης Ομοιοστασία γλυκόζης Αναστολέας DPP-4 GLP-1 α- κύτταρο Παραγωγή γλυκόζης DPP-4 Απενεργοποίηση του GLP-1 και GIP Έκκριση Γλυκαγόνης GLP-1 GIP GLP-1 υποδοχέας GIP υποδοχέας GLP-1 = glucagon-like peptide-1. GIP = glucose-dependent insulinotropic polypeptide. DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4. Adapted from Drucker DJ. J Clin Invest. 2007;117:24-32.

46 Δράσεις του GLP-1 σε περιφερικούς ιστούς Το GLP-1 δρα άμεσα στο ενδοκρινές πάγκρεας, την καρδιά, το στομάχι και τον εγκέφαλο, ενώ οι δράσεις του στο ήπαρ και τους μύες είναι έμμεσες Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3(3):

47 Αναστολείς Dipeptidyl-Peptidase 4 (DPP-4) (Σιταγλιπτίνη,Βιλνταγλιπτίνη,Σαξαγλιπτίνη, Λιναγλιπτίνη,Aλγογλιπτίνη) Αποτελεσματικότητα: Μείωση HbA1C κατά 0.8% Όχι αύξηση βάρους(ουδέτερο) Ήπιες παρενέργειες όχι υπογλυκαιμίες σε μονοθεραπεία. δεν βρέθηκε συσχέτιση με παγκρεατίτδα Δεν αυξάνουν την καρδιαγειακή θνητότητα Διαθέσιμα σε συνδυασμό με μετφορμίνη AACE Diabetes Mellitus Guidelines, Endocr Pract. 2007; 13 (suppl 1) 2007 Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy: Diabetes Care, Vol 31(12):1-11, 2008

48 Μεταβολή HbA1c (%) Συγκριτικές αποτελεσματικότητες των DPP IVs Διορθωμένη προς το εικ. φάρμακο μεταβολή στην HbA1c από την έναρξη - μονοθεραπεία Αλογλιπτίνη 1 25mg OD 7,9% Λιναγλιπτίνη 2 5mg 5mg OD 8,1% 8,0% Σαξαγλιπτίνη 3 5mg OD 7,9% Σιταγλιπτίνη 4 100mg OD 8,0% Βιλνταγλιπτίνη 5 50mg BID 8,4% -0,1-0,2-0,3-0,4-0,4-0,5-0,6-0,7-0,8-0,6-0,6-0,7-0,8-0,7-0,9-1,0-1,1-1,2 Οι τρέχοντες DPP IVs έχουν συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα 1. DeFronzo R Diabetes Care : US PI (linagliptin ) 3. Rosenstock Diabetes Obes Metab 2008; 10; Aschner Diabetes Care 2006; 29; Pi-Sunyer Diabetes Res Clin Pract

49 Το GLP-1 και τα ανάλογά του Λιραγλουτίδη, Εξενατίδη, και Λιξισενατίδη αποτελούν ομόλογα πεπτίδια DPP4 Φυσικό Ανθρώπινο GLP min Λιραγλουτίδη 13 h Λιξισενατίδη Εξενατίδη h 2.4 h >24 h Exenatide LAR Source: Liraglutide Summary of Product Characteristics. ; Vilsbøll T, Hare, KJ, Bagger JO, Knop FK. Glucagon-like peptide-1 and diabetes treatment. International Diabetes Monitor 2009 ;21:1 7; Mann RJ. Br 49J Pharmacol Aug;160(8): ; Werner Regul Pept. 2010;164(23):58-64

50 Μία νέα θεραπευτική στρατηγική για την επίτευξη βελτιωμένου γλυκαιμικού ελέγχου: Βασική ινσουλίνη + αγωνιστής του υποδοχέα του GLP-1 50 Inzucchi SE και Συν. Diabetes Care. 2012, 35: Inzucchi SE και Συν. Diabetοlogia. 2012, 55:

51 Αναστολείς του συμμεταφορέα νατρίου γλυκόζης - 2(SGLT-2) στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο (Dapagliflozin) Μειώνουν την ΗΒΑ1C 0,5-1% Μειώνουν ΒΣ 3-5Κg Δεν προκαλούν υπογλυκαιμία από μόνα τους Κύρια ανεπιθύμητη ενέργεια: λοιμώξεις ουρογεννητικού. Αντενδείξεις : - μεγάλη ηλικία - καρδιακή και προχωρημένη ΧΝΑ - συνχορήγηση με διουρητικά - αφυδάτωση Συνδυασμός με μετφορμίνη, αναστολείς DPP-4 και αγωνιστές GLP-1

52 ΙΝΣΟΥΛΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΟ ΣΔ 2 Class Mechanism Advantages Disadvantages Cost Insulin Activates insulin receptor peripheral glucose uptake Universally effective Unlimited efficacy Microvascular risk Hypoglycemia Weight gain? Mitogenicity Injectable Training requirements Variable Χρησιμοποίηση ινσουλίνης σε οιοδήποτε χρόνο έκδηλης απορρύθμισης ΣΔ 2 ακόμη και εξ αρχής (συμπτώματα + ΗΑ1c>9%) Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

53 Plasma Insulin levels Προφίλ δράσης ινσουλινών lispro/aspart/glulisine 4 6 ώρες Ταχεία ανθρώπινη 6-10 ώρες Γευματικές ινσουλίνες ΒΑΣΙΚΕΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΕΣ NPH ώρες glargine ~ ώρες Detemir ~ ώρες Ώρες Mayfield, JA.. et al, Amer. Fam. Phys.; Aug. 2004, 70(3): 491 Plank, J. et.al. Diabetes Care, May 2005; 28(5): 11

54 Iνσουλίνη Degludec: Επίπεδο προφίλ δράσης

55 Basal bolus στο ΣΔ 2 : τεκμηριωμένη νυχτερινή υπογλυκαιμία BEGIN BB T2D IDeg OD + IAsp (n=753) IGlar OD + IAsp (n=251) 25% lower rate with IDeg, p= IDeg: 1.39 events/pye IGlar: 1.84 events/pye Time (weeks) Comparisons: estimates adjusted for multiple covariates Garber et al. Lancet 2012; 379:

56 Διαδοχική εφαρμογή ινσουλινοθεραπείας στο ΣΔ 2 Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

57 Aναμενόμενη μείωση HbA1c με τις διάφορες αντιδιαβητικές θεραπείες Θεραπεία Μείωση A1C Δίαιτα και άσκηση % Σουλφονυλουρίες % Γλινίδες % Μετφορμίνη % Ακαρβόζη % DDP-4 αναστολείς % Γλιταζόνες % Εξενατίδη 0.5-1% Ινσουλίνη % Consensus statement Diab.Care 2008

58 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΓΙΑ ΤΟ ΣΔ 2 Γλυκαμικοί στόχοι και φαρμακευτικές θεραπείες στο ΣΔ πρέπει να εξατομικεύονται. Διατροφή, άσκηση και εκπαίδευση: Θεμέλιοι λίθοι κάθε θεραπείας Μετφορμίνη= φάρμακο πρώτης επιλογής. Μετά τη μετφορμίνη. Συνδυασμένη θεραπεία με 1-2 άλλα φάρμακα από του στόματος ή ενέσιμα..aναστολείς DPP-4 ασφαλείς χωρίς ιδιαίτερες ανεπιθύμητες ενέργειες Τελικώς πολλοί ασθενείς θα χρειασθούν ινσουλίνη μόνη ή σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα για διατήρηση γλυκαιμικού ελέγχου. Οι θεραπευτικές επιλογές πρέπει να γίνονται σε συνεννόηση με τον ασθενή (προτιμήσεις και ανάγκες του ) Επιθετική μείωση καρδιαγγειακού κινδύνου- κύριος στόχος θεραπείας.

59 Οι διαβητικοί δεν είναι όλοι ίδιοι Η αγωγή του Διαβήτη πρέπει να εξατομικεύεται σύμφωνα με την ηλικία, τον τρόπο ζωής των διαβητικών και τις υπάρχουσες συνοσηρότητες Διαφορετικοί ασθενείς. Διαφορετικοί τρόποι ζωής. Διαφορετικά φάρμακα

60 Πέραν όμως των αλγορίθμων ο κάθε ιατρός έχει την απόλυτη ευθύνη της χορήγησης κατά την κρίση του της πλέον ορθής και ασφαλούς φαρμακευτικής αγωγής στον κάθε ασθενή του ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΑΣ