ΓΙΩΡΓΟΣ ΤΡΟΒΑΣ- ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΟΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΕΡΕΥΝΑΣ ΜΥΟΣΚΕΛΕΤΙΚΩΝ ΠΑΘΗΣΕΩΝ<Θ.ΓΑΡΟΦΑΛΙΔΗΣ> ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ

Transcript

1 ΤΕΡΙΠΑΡΑΤΙΔΗ ΓΙΩΡΓΟΣ ΤΡΟΒΑΣ- ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΟΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΕΡΕΥΝΑΣ ΜΥΟΣΚΕΛΕΤΙΚΩΝ ΠΑΘΗΣΕΩΝ<Θ.ΓΑΡΟΦΑΛΙΔΗΣ> ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ

2 Παραθορμόνη Ιστορική ανασκόπηση

3 Ανακάλυψη των παραθυρεοειδών αδένων Ιστορία της παραθορμόνης Para-Thor-Mone κυκλοφόρησε από τη Lilly Διαλείπουσες ενέσεις από βόεια εκχυλίσματα παραθορμόνης διήγηραν την οστική παραγωγή σε νεογνά ποντικιών Διαθέσιμη η συνθετική ανθρώπινη παραθορμόνη Διεξαγωγή πρώτης κλινικής μελέτης

4 Παραθορμόνη: O τρόπος χορήγησης καθορίζει τη δράση στα οστά Οι διαλείπουσες δόσεις μέσω της ημερήσιας ένεσης βόειας ή ανθρώπινης παραθορμόνης έχουν αναβολική δράση και προκαλούν αυξημένη οστική παραγωγή, ενώ η συνεχής έκθεση σε β/ανθ. παραθορμόνη προκαλεί αυξημένη οστική απορρόφηση και εμφανή μείωση της μάζας του σπογγώδους οστού. Για την αναβολική δράση της hpth ευθύνεται η αμινοξική ακολουθία Tam ΤΡΟΒΑΣ et al. Γ. Endocrinology 1982

5 Δομή και Μηχανισμός Δράσης

6 H 2 N - Trp Leu Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Glu Val 20 Arg Glu Met Ser 30 Asn Leu His Lys Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His Asn Phe 50 Adapted ΤΡΟΒΑΣ from Proc Γ. Natl Acad Sci USA (1974);71:384 Adapted from Jin et al. J Biol Chem (2000);35:27238 Ανθρώπινη παραθορμόνη 1-34 και Gly 60 - COOH hpth/pthrp Receptor hpth (1-34) hpth 1-34 (crystal structure)

7 Τεριπαρατίδη - Μηχανισμός δράσης Μειώνει την απόπτωση των οστεοβλαστών H Τεριπαρατίδη συνδέεται στην επιφάνεια του κυττάρου με τον δεσμευμένο με μία πρωτεΐνη G υποδοχέα Διεγείρει τη διαφοροποίηση των οστικών επενδυματικών κυττάρων και των προ-οστεοβλαστών και των οστεοβλαστών Καθαρή αύξηση του αριθμού και της δραστικότητας οστεοβλαστών οστικής παραγωγής

8 Συνεχής χορήγηση τεριπαρατίδης έναντι μίας δόσης ημερησίως

9 Επιδράσεις της hpth(1-34) (συνεχής χορήγηση έναντι μίας δόσης ημερησίως) στους οστεοβλάστες και οστεοκλάστες αρσενικών ποντικιών Οστεοβλάστης Placebo Υποδορίως 1 h/ημέρα 2 h/ημέρα Συνεχής Οστεοκλάστης P<0.05, P<0.01, P<0.001 έναντι placebo Προσαρμοσμένο από τους Dobnig και Turner. Endocrinology 1997;138:

10 Απόπτωση οστεοβλαστών Ο τρόπος χορήγησης καθορίζει την ανταπόκριση του σκελετού στην τεριπαρατίδη άπαξ ημερησίως οστικά επενδυματικά κυττάρα cbfa1 προ-οβ) αριθμός/δραστικότητα οστεοβλαστών οστική παραγωγή οστική μάζα/αντοχή Τεριπαρατίδη συνεχής έγχυση RANKL OPG οστεοκλάστες οστική απορρόφηση Ca ++ ορού

11 Διαφορές μεταξύ των αναστολέων της οστικής απορρόφησης και της τεριπαρατίδης

12 Οστική πυκνότητα Υποθετική επίδραση των αναστολέων της οστικής απορρόφησης και της τεριπαρατίδης στην οστική πυκνότητα Προσαρμοσμένο από R Heaney, 2001 Χρόνος Θεραπεία με τεριπαρατίδη Θεραπεία με αναστολείς της οστικής απορρόφησης

13 Επιδράσεις των φαρμάκων στην οστική αντοχή Τα φάρμακα κατά της οστικής απορρόφησης καταστέλλουν το ρυθμό οστικής ανακατασκευής Αυξημένη επιμετάλλωση της θεμέλιας ουσίας Μείωση των stress risers (μικρορωγμών) Προσαρμοσμένο από R Heaney, 2001 Η τεριπαρατίδη αυξάνει την οστική παραγωγή και ανακατασκευή Αυξημένο πάχος και αυξημένος αριθμός των οστικών δοκίδων Αυξημένη συνεκτικότητα του σπογγώδους οστού Αυξάνει το πάχος του φλοιώδους οστού

14 Επίδραση των κοιλοτήτων ανακατασκευής στην κατανομή της μηχανικής καταπόνησης Προσαρμοσμένο από Parfitt, 1987

15 Μηχανισμός των αναστολέων της οστικής απορρόφησης Επιδράσεις στο οστούν Τα φάρμακα κατά της οστικής απορρόφησης μειώνουν τη δραστηριότητα των οστεοκλαστών. Αυτό αυξάνει την οστική πυκνότητα επιτρέποντας πιο εκτεταμένη επιμετάλλωση της θεμέλιας ουσίας (φαίνεται με το πιο σκούρο χρώμα στον πίνακα στα δεξιά), αλλά δεν βελτιώνει την αρχιτεκτονική των δοκίδων ή τη συνεκτικότητά τους Προσαρμοσμένο από τους Meunier and Boivin 1997

16 Μηχανισμός δράσης της hpth(1-34) στο σπογγώδες οστούν Η hpth(1-34) αυξάνει τον αριθμό και τη δραστικότητα των οστεοβλαστών οστικής παραγωγής στις φλοιώδεις και σπογγώδεις επιφάνειες. Αυτό οδηγεί σε αυξημένη οστική μάζα και αντοχή, και σε βελτιωμένη μικροαρχιτεκτονική Προσαρμοσμένο από Jerome 2001, και Dempster 2001

17 ΤΕΡΙΠΑΡΑΤΙΔΗ και Οστεοπόρωση. Πρώτες μελέτες

18 Προκλινικά δεδομένα

19 Η rhpth(1-34) αυξάνει την οστική μάζα στη σπονδυλική στήλη ΟVX πιθήκων (μέσος όρος + SEM) Διάρκεια (σε μήνες) Sato et al. Osteoporos Int 2001 Sham OVX Παραθορμόνη 1 Παραθορμόνη 5 p<0.001 OVX έναντι ψευδούς, PHT1, PTH5

20 Η rhpth(1-34) αυξάνει την αντοχή των σπονδύλων σε OVX πιθήκους Sham OVX Παραθορμόνη1 Παραθορμόνη 5 Sato et al. Osteoporos Int Sham OVX Παραθορμόνη1 p<0.05 OVX<Ψευδές, PTH1, PTH5 <0.05 PTH5>Ψευδές Παραθορμόνη 5

21 Επιδράσεις της rhpth(1-34) στη δομή των σπονδύλων ΟVX πιθήκων OVX ΤΡΟΒΑΣ Sato et Γ. al. Osteoporos Int 2001 Τεριπαρατίδη

22 Η rhpth(1-34) αυξάνει τη συνεκτικότητα των δοκίδων στους σπονδύλους OVX πιθήκων A Jerome et al. Bone 2001 B

23 Η επίδραση της rhpth(1-34) στα οστά πειραματόζωων Αυξάνει την οστική μάζα Αυξάνει την οστική αντοχή Αυξάνει τη συνεκτικότητα των οστικών δοκίδων ΤΡΟΒΑΣ Turner Γ. et al. 2001, Hirano et al. 2000

24 Βιοψίες ανθρώπινων οστών

25 Βιοψία οστού ανθρώπου με οστεοπόρωση Αρχικά, χωρίς θεραπεία Μετά από θεραπεία με hpth(1-34) Reeve et al. BMJ 1980 (οι διαφάνειες ελήφθησαν από ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη)

26 Η θεραπεία με hpth(1-34) αυξάνει σημαντικά τις επιφάνειες οστικού ανασχηματισμού Reeve et al. BMJ 1980 (οι διαφάνειες ελήφθησαν από ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη)

27 Η θεραπεία με hpth(1-34) αυξάνει σημαντικά τις επιφάνειες οστικού σχηματισμού Reeve et al. BMJ 1980 (οι διαφάνειες ελήφθησαν από ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη)

28 Κλινικές μελέτες

29 Μελέτη Πρόληψης Καταγμάτων

30 Ένεση τεριπαρατίδης (προέλευσης rdna) στη μελέτη πρόληψης καταγμάτων Επίδραση της Τεριπαρατίδης στα κατάγματα και την οστική πυκνότητα των μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με οστεοπόρωση. Neer et al. N Engl J Med 2001; 344(19):

31 Μελέτη πρόληψης σπονδυλικών και μη σπονδυλικών καταγμάτων Μια προοπτική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυεθνική μελέτη μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με προηγούμενο σπονδυλικό κάταγμα Placebo, 20 μg, ή 40 μg τεριπαρατίδης (Eli Lilly and Company) μέσω μίας υποδόριας ένεσης άπαξ ημερησίως που ο ασθενής κάνει μόνος του μέχρι και για 2 χρόνια (μέσος όρος 19 μήνες) Πρόληψη των καταγμάτων με τεριπαρατίδη Σχέδιο μελέτης Ασβέστιο mg/ημέρα και βιταμίνη D IU/ημέρα Neer et al. N Engl J Med 2001; 344(19):

32 Μελέτη πρόληψης καταγμάτων με τεριπαρατίδη Κριτήρια εισαγωγής Περιπατητικές γυναίκες > 5 έτη μετεμμηνοπαυσιακές με προηγούμενα μη τραυματικά σπονδυλικά κατάγματα: > 2 μέτρια κατάγματα > 2 ήπια κατάγματα + T-score οστικής πυκνότητας του ισχίου ή της σπονδυλικής στήλης < μέτριο κάταγμα + T-score οστικής πυκνότητας του ισχίου ή της σπονδυλικής στήλης < -1.0 Neer et al. N Engl J Med 2001; 344(19):

33 Ημιποσοτική εκτίμηση των σπονδυλικών καταγμάτων Πρόσθιο Μέσο M M Οπίσθιο M Βαθμός 0- Φυσιολογικό 1- Ήπιο 2- Μέτριο 3- Σοβαρό Genant et al. JBMR, 1993

34 Ηλικία (έτη) Μελέτη πρόληψης καταγμάτων με τεριπαρατίδη Χαρακτηριστικά κατά την έναρξη (μέση τιμή ± SD) Έτη από την εμμηνόπαυση Προηγούμενη θεραπεία για οστεοπόρωση (%) Οστική πυκνότητα της ΟΜΣΣ (mg/cm 2 ) T-score της ΟΜΣΣ Αριθμός σπονδυλικών καταγμάτων Neer et al. N Engl J Med 2001; 344(19): Placebo N= ± 7 21 ± ± ± 1.8 TPTD20 N= ± 7 21 ± ± ± 1.8 TPTD40 N= ± 7 22 ± ± ± 1.8

35 Επίδραση της τεριπαρατίδης στην οστική πυκνότητα % αλλαγής από την πρώτη ως την τελευταία επίσκεψη (+ SD) TPTD20 TPTD40 Ο.Μ.Σ.Σ. 9.7 ± ± 9.7 Αυχένας μηριαίου 2.8 ± ± 6.7 Ολικό ισχίο 2.6 ± ± 5.4 Neer et al. N Engl J Med 2001; 344(19): P<0.001 έναντι Placebo

36 % change (mean +/-SE) % change ± SE Lumbar Spine BMD - GHAC Μελέτη πρόληψης καταγμάτων Επίδραση της Τεριπαρατίδης στη BMD Months Placebo TPTD20 TPTD40 Neer et al. N Engl J Med 2001; 344(19): Endpoint P<0.001 vs placebo

37 Μελέτη πρόληψης καταγμάτων Η Τεριπαρατίδη προκαλεί ταχείες αυξήσεις στους βιοχημικούς δείκτες οστικού σχηματισμού Mean % change from baseline (+/- SE) Μέση % μεταβολή από έναρξη (±SE) Μέση % μεταβολή από έναρξη (±SE) BSAP - GHAC Placebo TPTD20 TPTD40 Bone ALP Months Mean % change from baseline (+/- SE) Neer et al. N Engl J Med 2001; 344(19): PICP PICP - GHAC Months Placebo TPTD20 TPTD40 P<0.001 vs. placebo

38 Mean % change from baseline (+/- SE) Μέση % μεταβολή από έναρξη (±SE) Μέση % μεταβολή από έναρξη (±SE) Fracture Prevention Trial Η Τεριπαρατίδη αυξάνει τους βιοχημικούς δείκτες οστικής απορρόφησης 50 0 NTX - GHAC Placebo TPTD20 TPTD40 U-NTX Months Mean % change from baseline (+/- SE) Neer et al. N Engl J Med 2001; 344(19): Placebo TPTD TPTD U-DPD DPY-cr - GHAC Months P<0.001 vs. placebo

39 Μείωση του κινδύνου Επίδραση της τεριπαρατίδης στον κίνδυνο νέων σπονδυλικών καταγμάτων 0% 25% 50% 75% 100% Placebo (n=448) RR 0.31 (95% CI, 0.19 έως 0.50) RR 0.35 (95% CI, 0.22 έως 0.55) 65% 69% TPTD20 (n=444) TPTD40 (n=434) Αριθμός γυναικών που είχαν > 1 κατάγματα Neer et al. N Engl J Med 2001; 344(19): P<0.001 έναντι Placebo % των γυναικών

40 Μείωση του κινδύνου Επίδραση της τεριπαρατίδης στον κίνδυνο μέτριων και σοβαρών νέων σπονδυλικών καταγμάτων 0 20% 40% 60% 80% 100% Placebo (n=448) RR 0,22 (95% CI, 0,11 έως 0,45) RR 0,10 (95% CI, 0,04 έως 0,27) 90% TPTD20 (n=444) TPTD40 (n=434) Αριθμός γυναικών που είχαν > 1 μέτρια ή σοβαρά κατάγματα Neer et al. N Engl J Med 2001; 344(19): P<0.001 έναντι Placebo 10 78% % των γυναικών

41 Μείωση του κινδύνου Επίδραση της τεριπαρατίδης στον κίνδυνο πολλαπλών νέων σπονδυλικών καταγμάτων 0 20% 40% 60% 80% 100% Placebo (n=448) RR 0,14 (95% CI, 0,04 έως 0,47) RR 0,23 (95% CI, 0,09 έως 0,60) 77% 86% TPTD20 (n=444) TPTD40 (n=434) Αριθμός γυναικών που είχαν > 1 κατάγματα Neer et al. N Engl J Med 2001; 344(19): P < έναντι Placebo % των γυναικών

42 % women with incident vertebral fractures % των γυναικών με 1 σπονδυλικά κατάγματα B Παρόμοια Μείωση Σπονδυλικών Καταγμάτων Ανεξαρτήτως Ηλικίας <65 yrs yrs >75 yrs Marcus et al. J Bone Miner Res 2003; 18(1):18-23 Placebo TPTD20 TPTD40 P = treatmentby-age interaction P < 0.05 among treatment groups

43 % women with incident vertebral fractures % των γυναικών με σπονδυλικά κατάγματα B Marcus et ΤΡΟΒΑΣ al. J Bone Γ. Miner Res 2003; 18(1):18-23 Παρόμοια Μείωση Σπονδυλικών Καταγμάτων Ανεξαρτήτως αρχικής τιμής BMD < to -2.1 > -2.1 Vertebral BMD T-score BMD Ο.Μ.Σ.Σ. T-Score Placebo TPTD20 TPTD40 P = treatmentby-baseline T-score P < 0.05 comparison among treatment groups

44 % των γυναικών με νέα σπονδυλικά κατάγματα Placebo 5 0 Παρόμοια Μείωση Σπονδυλικών Καταγμάτων Ανεξαρτήτως αριθμού προϋπαρχόντων καταγμάτων ARR = 3.4% RR 56% Όλα τα νέα VFx ARR = 9.9% RR 63% PBO ARR = 15.4% RR 68% TPTD20 Μέτρια/Σοβαρά VFx TPTD20 Gallagher et al. Calcif Tissue Int Apr;72(4):333 Αριθμός Προϋπαρχόντων Καταγμάτων ARR = 7.8% RR 78% ARR = 15.8% RR 92% P<0.05, P <0.001 vs. placebo RR = relative risk vs. placebo ARR = absolute risk reduction

45 % των γυναικών με νέα σπονδυλικά κατάγματα Placebo Παρόμοια Μείωση Σπονδυλικών Καταγμάτων Ανεξαρτήτως βαρύτητας προϋπαρχόντων καταγμάτων 5 0 Όλα τα νέα VFx ARR = 6.2% RR 50% ARR = 5.4% RR 68% PBO ARR = 22.6% RR 80% Μέτρια/Σοβαρά VFx TPTD20 RR 62% ARR = 7.4% RR 94% Mild Moderate Severe Mild Moderate Severe TPTD20 Gallagher et al. Calcif Tissue Int Apr;72(4):333 ARR = 2.1% Βαρύτητα Προϋπαρχόντων Σπ. Καταγμάτων ARR = 22% RR 95% P<0.05, P <0.001 vs. placebo RR = relative risk vs. placebo ARR = absolute risk reduction

46 Παρόμοια Μείωση Σπονδυλικών Καταγμάτων Ανεξαρτήτως ρυθμού οστικής εναλλαγής PD Delmas et al., BONE 39;2006:

47 Εμφάνιση νέου ή επιδείνωση προϋπάρχοντος πόνου στην πλάτη 1 Αριθμός γυναικών (%) Απώλεια ύψους σε εκατοστά P<0.001 έναντι Placebo P<0.01 έναντι Placebo Απώλεια ύψους σχετιζόμενη με κάταγμα Neer et al. N Engl J Med 2001; 344(19): Placebo 123 (23) Placebo 1.11 TPTD20 91 (17) TPTD TPTD40 87 (16) TPTD Η εμφάνιση νέου ή η επιδείνωση προϋπάρχοντος πόνου στην πλάτη κατεγράφη ως ανεπιθύμητη ενέργεια

48 % των γυναικών Επίδραση της τεριπαρατίδης στον κίνδυνο μη σπονδυλικών καταγμάτων ευθραυστότητας % 54% Placebo PTH20 PTH40 (N=544) RR 0.46 (95% CI, 0.25 έως 0.86) RR 0,47 (95% CI, 0,25 έως 0,88) (N=541) (N=552) P = 0.02 έναντι Placebo P = 0.01 έναντι Placebo Αριθμός γυναικών που είχαν >1 μη σπονδυλικά κατάγματα ευθραυστότητας Neer et al. N Engl J Med 2001; 344(19):

49 Επίδραση της διάρκειας της αγωγής με Τεριπαρατιδη στην εμφάνιση μη σπονδυλικών καταγμάτων Nonvertebral Fragility Fractures as a Percent of Patients at Risk 3.0% Placebo TPTD20 2.5% 2.0% 1.5% 1.0% 0.5% 0.0% 0 to 7 7 to Months on Therapy Για κάθε ένα επιπλέον μήνα χορήγησής του, η τεριπαρατιδη προκαλεί 7,3%% μείωση του κινδύνου εμφάνισης μη σπονδυλικών καταγμάτων Lindsay et al. Osteoporos Int. 2009;20(6):943-8 Μελέτη Πρόληψης Καταγμάτων

50 Καμπύλη για τα μη Σπονδυλικά Κατάγματα Από την αρχική επίσκεψη της FTP μελέτης μέχρι την 3η επίσκεψη της παρακολούθησης Prince et al., J Bone Miner Res 2005;20: Placebo TPTD20 TPTD Μήνες από την τυχαιοποίηση Total n = % 8.5% 7.3% Log rank P-value = Καταγράφεται έως ένας διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 50 μηνών

51 Περίληψη των επιδράσεων της τεριπαρατίδης Θεραπεία με τεριπαρατίδη άπαξ ημερησίως μείωση κινδύνου νέων σπονδυλικών καταγμάτων κατά 65-69% μείωση κινδύνου μέτριων και σοβαρών σπονδυλικών καταγμάτων μέχρι και 90% μείωση κινδύνου μη σπονδυλικών καταγμάτων ευθραυστότητας κατά 53-54%

52 Περίληψη των επιδράσεων της τεριπαρατίδης Θεραπεία με τεριπαρατίδη άπαξ ημερησίως: Αυξάνει την οστική πυκνότητα σπονδυλικής στήλης κατά 10-14% Αυξάνει την οστική πυκνότητα αυχένα του μηριαίου κατά 3-5% Μειώνει τον πόνο στην πλάτη Μειώνει την απώλεια ύψους, που σχετίζεται με κατάγματα

53 Άπαξ ημερησίως τεριπαρατίδη Διεγείρει την παραγωγή νέου οστού Αυξάνει την οστική πυκνότητα Μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης σπονδυλικών και μη σπονδυλικών καταγμάτων

54 Δισδιάστατη και τρισδιάστατη ανάλυση του σπογγώδους και φλοιώδους οστού από μια πολυκεντρική, διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη και ελεγχόμενη με placebo μελέτη με Τεριπαρατίδη Jiang J Bone ΤΡΟΒΑΣ Miner Γ. Res 2003;18:

55 Κλινική μελέτη βιοψιών Υποσύνολο της μελέτης για την πρόληψη των καταγμάτων με Τεριπαρατίδη Αρχική βιοψία του οστού της λαγονίου ακρολοφίας Jiang J Bone Miner Res 2003;18: Βιοψία παρακολούθησης μετά από μήνες στη μελέτη Προσαρμοσμένο από Dempster et al. 2001

56 Μελέτη βιοψίας λαγονίου ακρολοφίας Λήφθηκαν βιοψίες από 51 γυναίκες στην αρχή της μελέτης και μετά από μήνες Placebo (n=19), 20 µg TPTD (n=18), 40 µg TPTD (n=14) Τα στοιχεία των ομάδων που λάμβαναν (τεριπαρατίδη) 20 μg και 40 µg TPTD ομαδοποιήθηκαν για σκοπούς αναλύσεων Οι τρισδιάστατες παράμετροι μετρήθηκαν χρησιμοποιώντας μια συσκευή Scanco uct με ισοτροπική ανάλυση 17 μm 3 (Jiang - UCSF) Jiang J Bone Miner Res 2003;18:

57 Όγκος σπογγώδους οστού Δείκτης δομικού μοντέλου Πυκνότητα συνεκτικότητας Πάχος φλοιώδους οστού Jiang J Bone Miner Res 2003;18: Τρισδιάστατοι δομικοί δείκτες

58 Ασθενής 20 µg/ημέρα Ασθενής 40 µg/ημέρα Jiang J Bone Miner Res 2003;18: Επίδραση της Τεριπαρατίδης στην ιστολογική εικόνα των οστών TBV 20% TBV 22% TBV 12% TBV 18% Αρχικό Τελικό σημείο TBV: Όγκος Σπογγώδους Οστού

59 Τεριπαρατίδη - Επίδραση στο φλοιώδες οστούν Βελτιώνει τη Γεωμετρία- Αυξάνει τη διάμετρο Αυξάνει το πάχος

60 Επίδραση της Τεριπαρατίδης στο φλοιώδες οστούν Ενδοοστική απορρόφηση φυσιολογικού ή υπερμεταλλωμένου οστού Περιοστική εναπόθεση νέου οστού, το οποίο αρχικά δεν είναι επαρκώς επιμεταλλωμένο Zanchetta ΤΡΟΒΑΣ JR Γ. et al. J Bone Miner Res 18, , 2003 BMD Περιοστική εναπόθεση Ενδοοστική απορροφηση

61 Ασθενής που θεραπεύτηκε με 20µg Jiang J ΤΡΟΒΑΣ Bone Miner Γ. Res 2003;18: Επίδραση της Τεριπαρατίδης στην αρχιτεκτονική του σκελετού Γυναίκα, ηλικίας 65 ετών Διάρκεια της θεραπείας: 637 ημέρες (περίπου 21 μήνες) Αλλαγή οστικής πυκνότητας: ΟΜΣΣ: +7.4% (μέση τιμή ομάδας = 9.7 ± 7.4%) ολικό ισχίο: +5,2% (μέση τιμή ομάδας = 2,6 ± 4,9%)

62 Επίδραση της Τεριπαρατίδης στην ιστολογική εικόνα των οστών Αύξηση όγκου σπογγώδους οστού Αύξηση συνεκτικότητας σπογγώδους οστού Αύξηση πάχους φλοιώδους οστού χωρίς αύξηση της πορώδους υφής του φλοιώδους οστού Μεταβολή της δομής των οστικών δοκίδων ώστε να μοιάζουν περισσότερο με πλάκες (παρά με ράβδους) Eriksen ΤΡΟΒΑΣ et al. ACR Γ. 2002

63 Περίληψη Οι μεταβολές στη μορφολογία του σπογγώδους και του φλοιώδους οστού. συνεισφέρουν στην αυξημένη εμβιομηχανική επάρκεια μπορεί να εξηγήσει τη σταθερή μείωση των σπονδυλικών και μη σπονδυλικών καταγμάτων με την αγωγή με τεριπαρατίδη Eriksen ΤΡΟΒΑΣ et al. ACR Γ. 2002

64 Χρήση σε Άνδρες με Οστεοπόρωση

65 ΤΕΡΙΠΑΡΑΤΙΔΗ Ένδειξη σε Άνδρες Αυτή περιλαμβάνει τα άτομα εκείνα (με βάση την αξιολόγηση του γιατρού) με: Ιστορικό οστεοπορωτικού κατάγματος, ή Παράγοντες κινδύνου για κατάγματα, ή Αποτυχία προηγούμενης θεραπείας για την οστεοπόρωση, ή Δυσανεξία σε προηγούμενη θεραπεία για την οστεοπόρωση

66 Μελέτη σχετικά με την ένεση τεριπαρατίδης [προέλευσης rdna] σε ανδρική οστεοπόρωση Επίδραση της τεριπαρατίδης στην οστική πυκνότητα ανδρών με οστεοπόρωση

67 Μελέτη σχετικά με την τεριπαρατίδη σε ανδρική οστεοπόρωση Σχεδιασμός μελέτης Κύριο τελικό σημείο: Μεταβολή στην οστική πυκνότητα της ΣΣ 473 άνδρες με ιδιοπαθή ή υπογοναδική οστεοπόρωση (Τ-score ΣΣ ή ισχίου <-2 SD) Προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη που διεξήχθη σε 34 πόλεις σε 11 χώρες Τεριπαρατίδη 20 mcg/ημέρα, 40 mcg/ημέρα ή placebo μέσω μίας ημερησίως ένεσης που ο ασθενής κάνει μόνος του Διάρκεια της μελέτης: μέγιστη 14 μήνες (μέσος όρος 11 μήνες) Συμπλήρωμα ασβεστίου, mg/ημέρα και βιταμίνη D, IU/ημέρα Orwoll et al. J Bone Miner Res 2003;18:9-17

68 Μελέτη Τεριπαρατίδης σε ανδρική οστεοπόρωση Δημογραφικά χαρακτηριστικά έναρξης Placebo Ν =147 TPTD20 Ν =151 TPTD40 Ν =139 Ηλικία (έτη ± SD) 59 ± ± ± 13 Προηγούμενη θεραπεία για οστεοπόρωση T-score Ο.Μ.Σ.Σ. Αυχένας μηριαίου Ολικό ισχίο Orwoll et al. J Bone Miner Res 2003;18: % 15% 18%

69 % μεταβολή ± SE TPTD Trial in Men Effects on Lumbar Spine BMD Μελέτη Τεριπαρατίδης σε ανδρική οστεοπόρωση Επίδραση στην οστική πυκνότητα της Ο.Μ.Σ.Σ. Mean % change from baseline Months Placebo TPTD20 TPTD40 Orwoll, et al. J Bone Miner Res 2003; 18(1):9-17 P<0.001 vs placebo

70 % μεταβολή + SE Επίδραση της τεριπαρατίδης στην οστική πυκνότητα του ισχίου (Αρχικό έως τελικό σημείο) 4 Ολικό ισχίο 4 Placebo TPTD20 TPTD40 Orwoll et al. J Bone Miner Res 2003;18: Αυχένας μηριαίου Placebo TPTD20 TPTD40 P=0.074 P=0.029 P<0.001

71 % μεταβολή σε BMC ± SE Επίδραση της τεριπαρατίδης στην ολική οστική πυκνότητα σώματος Placebo TPTD20 TPTD40 Orwoll et al. J Bone Miner Res 2003;18:9-17 P<0.05

72 Ανεπιθύμητες ενέργειες από την τεριπαρατίδη Placebo Ν =147 n (%) TPTD20 Ν =151 n (%) TPTD40 Ν =139 n (%) 1 υψηλό ασβέστιο ορού 0 9 (6.0) 22 (16) Το υψηλό ασβέστιο σε 2 διαδοχικές μετρήσεις 0 2 (1.3) 8 (5.8) Ναυτία 5 (3.4) 8 (5.3) 26 (19) Κεφαλαλγία 6 (4.1) 8 (5.3) 15 (11) Κράμπες στα πόδια 3 (2.0) 1 (0.7) 1 (0.7) Διακοπή λόγω εκδήλωσης ανεπιθύμητης ενέργειας 7 (4.8) 14 (9.3) 18 (13) P<0.05 P<0.01

73 ΤΕΡΙΠΑΡΑΤΙΔΗ Περίληψη των Δράσεων σε Άνδρες Με Οστεοπόρωση 1 Η θεραπεία με το ΤΕΡΙΠΑΡΑΤΙΔΗ μία φορά την ημέρα για διάμεσο χρονικό διάστημα 10 μηνών: Αύξησε την BMD της σπονδυλικής στήλης κατά 5,9% Αύξησε την BMD του Αυχένα του Μηριαίου κατά 1,5% 1. J Bone Miner Res. 2003;18:9-17.

74 Αρχική Τεριπαρατίδη Μελέτη πρόληψης καταγμάτων και παρακολούθηση Συνολική περίοδος παρατήρησης (29 μήνες) Μελέτη πρόληψης των καταγμάτων Kaufman et al. Osteoporos Int. 2005; 16: Τελικό σημείο Παρακολούθηση (81% συμμετεχόντων) Επίσκεψη 1 Επίσκεψη 2

75 % μεταβολή από έναρξη (± SE) % μεταβολή από έναρξη (± SE) Επίδραση της τεριπαρατίδης στην οστική πυκνότητα Όλοι οι ασθενείς Ο.Μ.Σ.Σ Placebo TPTD20 TPTD40 Μήνες Kaufman et al. Osteoporos Int. 2005; 16: [Fig 2A] Ολικό Ισχίο Μήνες P<0.05; P<0.01 from placebo

76 % ανδρών με σπονδυλικό κάταγμα Επίπτωση σπονδυλικών καταγμάτων κατά τη διάρκεια της θεραπείας και της παρακολούθησης Από Έναρξη ως και 18 μήνες παρακολούθησης Νέα Κατάγματα Νέα Μέτρια/Σοβαρά κατάγματα Kaufman et al. Osteoporos Int. 2005; 16: Placebo TPTD20 TPTD40

77 % των ανδρών με νέο σπ. κάταγμα Επίπτωση νέων σπονδυλικών καταγμάτων σε άνδρες με προηγούμενο κάταγμα (n = 114) n N Από Έναρξη ως και 18 μήνες παρακολούθησης Placebo TPTD20 TPTD40 Combined TPTD All New Fractures Kaufman et al. Osteoporos Int. 2005; 16: [Fig 3B] New Moderate or Severe Fractures P<0.05 P<0.01

78 Περίληψη των επιδράσεων της τεριπαρατίδης σε άνδρες με οστεοπόρωση Θεραπεία με τεριπαρατίδη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και παρακολούθησης (έναρξη ως και 18 μήνες μετά από τη διακοπή της τεριπαρατίδης), προκαλεί: Αυξημένη οστική πυκνότητα Ο.Μ.Σ.Σ. και ολικού ισχίου Λιγότερα νέα μέτρια/σοβαρά σπονδυλικά κατάγματα Kaufman et al. Osteoporos Int. 2005; 16:

79 Μεταβολή στην BMD Τεριπαρατίδη Μεταβολή στη BMD των Οσφυϊκών Σπονδύλων σε Άνδρες και Μετεμμηνοπαυσιακές Γυναίκες Σπονδυλικής Στήλης (g/cm²) Γυναίκες Άνδρες Χρόνος (μήνες) Satterwhite, ΤΡΟΒΑΣ J., et al. Poster Γ. presented at: American College of Rheumatology; November 10-15, 2001; San Francisco, CA.

80 Παρόμοιες επιδράσεις της θεραπείας με τεριπαρατίδη σε γυναίκες και άνδρες Παρόμοιος ο απαιτούμενος χρόνος για την μέγιστη συγκέντρωση και η ημίσεια ζωή σε άνδρες και γυναίκες Συγκεντρώσεις τεριπαρατίδης στον ορό 20-30% χαμηλότερες στους άντρες απ' ό,τι στις γυναίκες Ίδιες και οι επιδράσεις στην οστική πυκνότητα Σ.Σ. και ισχίου Ίδιες επιδράσεις στο ασβέστιο ορού και ούρων και σε άλλες εργαστηριακές τελικές μετρήσεις Ίδιες επιδράσεις στις κλινικές ανεπιθύμητες ενέργειες

81 Επίδραση στον πόνο στην πλάτη Όσο περισσότερο διαρκεί η θεραπεία με Τεριπαρατίδη, τόσο περισσότερο ελαττώνεται η εμφάνιση πόνου στην πλάτη.

82 Επίδραση της διάρκειας της αγωγής με Forsteo στην εμφάνιση πόνου στην πλάτη New or Worsening Back Pain as a Percent of Patients at Risk 10% 8% 6% 4% 2% 0% 0 to 7 7 to Months on Therapy Για κάθε ένα επιπλέον μήνα χορήγησής του, το Forsteo προκαλεί 8,3%% μείωση του κινδύνου εμφάνισης πόνου στην πλάτη ΤΡΟΒΑΣ 12,2%% Γ. μείωση του κινδύνου εμφάνισης σοβαρού πόνου στην πλάτη Placebo TPTD20 Lindsay et al. Osteoporos Int. 2009;20(6):943-8

83 Nevitt M. et al, Osteoporos Int. 2006;17: ΜΕΤΑΝΑΛΥΣΗ Η Τεριπαρατίδη μειώνει την εμφάνιση του πόνου στην πλάτη: Michael C. Nevitt, Peiqi Chen, Robin K Dore, Jean-Yves Reginster, Douglas P Kiel, Jose R Zanchetta, Emmett V Glass, John H Krege

84 Σχετικός Κίνδυνος Πόνου στην Πλάτη Favors TPTD Favors Comparator A (TPTD20) A (TPTD40) B (TPTD20) B (TPTD40) C (TPTD40) D (TPTD40/HRT) E (TPTD20) Pooled Pooled TPTD vs. Antiresorp Pooled TPTD vs. Placebo Relative Risk Nevitt et al., Osteoporos Int 2006;17:

85 Η μείωση της εμφάνισης του πόνου στην πλάτη διατηρείται τουλάχιστον για 30 μήνες μετά από την ολοκλήρωση της θεραπείας με Τεριπαρατίδη : Michael C Nevitt, PhD, Peiqi Chen, PhD, Douglas P Kiel, MD, MPH, Jean-Yves Reginster, MD, PhD, Robin K Dore, MD, Jose R Zanchetta, MD, Emmett V Glass, PhD, John H Krege, MD Nevitt M. et al, Osteoporos Int 2006 Nov;17(11): ΜΕΤΑΝΑΛΥΣΗ

86 % of patients with any back pain Αθροιστικό ποσοστό ασθενών με εμφάνιση πόνου στην πλάτη Months since randomization Log rank p=0.001 between groups P-value from log-rank test for the divergence of back pain between groups over entire time course of 50 months. COMPARATOR TPTD Nevitt et al Osteoporos Int 2006

87 Τεριπαρατιδη ή Αλενδρονάτη στην οφειλόμενη στα Γλυκοκορτικοειδή Οστεοπόρωση

88 Σκοποί Κύριος Να συγκριθούν οι δράσεις της Τεριπαρατιδηςέναντι της αλενδρονάτης στην οστική πυκνότητα (BMD) της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης μετά από 36 μήνες θεραπείας σε ασθενείς με οφειλόμενη στα γλυκοκορτικοειδή οστεοπόρωση Δευτερεύων Να συγκριθούν οι δράσεις του Τεριπαρατιδης έναντι της αλενδρονάτης στα εξής: BMD ολικού ισχίου και αυχένα μηριαίου οστού Χρονική εξέλιξη της ανταπόκρισης της BMD Δείκτες οστικού μεταβολισμού Σπονδυλικά και μη σπονδυλικά κατάγματα Ανεπιθύμητες ενέργειες Saag KG et al. N Eng J Med. 2007

89 Μέθοδοι Τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, διπλή εικονική, ελεγχόμενη κλινική δοκιμή με δραστικό φάρμακο σύγκρισης (76 κέντρα) Άνδρες (n=83) και γυναίκες (n=345) ηλικίας > 21 ετών Ισοδύναμο πρεδνιζόνης > 5 mg/ημέρα επί > 3 μήνες πριν την προκαταρκτική αξιολόγηση Τ-score οσφυϊκής μοίρας σπονδυλικής στήλης, ολικού ισχίου ή αυχένα μηριαίου -2,0 ή -1,0 συν > 1 κατάγματα ευθραυστότητας Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν: Ενέσιμο Τεριπαρατιδης 20 µg/ημέρα σε συνδυασμό με από του στόματος εικονικό φάρμακο ή Από του στόματος αλενδρονάτη 10 mg/ημέρα σε συνδυασμό με ενέσιμο εικονικό φάρμακο Όλοι οι ασθενείς έλαβαν ασβέστιο mg/ημέρα και βιταμίνη D 800 IU/ημέρα Saag KG et al. N Eng J Med. 2007

90 Μέθοδοι BMD με DXA (dual energy x-ray absorptiometry) Τα κατάγματα στη σπονδυλική στήλη αξιολογούνται με ημιποσοτική οπτική βαθμολόγηση ακτινογραφιών της σπονδυλικής στήλης Τα μη σπονδυλικά κατάγματα αξιολογούνται με έκθεση ακτινογραφίας ή ακτινολόγου από υπεύθυνο ανάγνωσης κεντρικά Οι δείκτες οστικού μεταβολισμού μετρώνται σε υποσύνολο ασθενών Οι ανεπιθύμητες ενέργειες συγκεντρώνονται καθ όλη τη διάρκεια της μελέτης Στατιστικές αναλύσεις Ανάλυση τελικού σημείου: ANOVA και τελευταία παρατήρηση που διεξήχθη (LOCF) Ανάλυση χρονικού σημείου: Επαναλαμβανόμενες μετρήσεις μικτού μοντέλου Saag KG et al. N Eng J Med. 2007

91 64 διέκοψαν τη συμμετοχή τους Ανεπιθύμητη ενέργεια: 25 Απόφαση ασθενούς: 16 Θάνατος: 7 Απώλεια από την παρακολούθηση (followup): 3 Παραβίαση του πρωτοκόλλου: 3 Μη ικανοποίηση των κριτηρίων εισαγωγής του πρωτοκόλλου: 1 Απόφαση χορηγού: 3 Άλλο: 1 Σημαντική ΤΡΟΒΑΣ εργαστηριακή Γ. τιμή: 2 Απόφαση ιατρού: 3 Κατανομή των ασθενών της μελέτης 214 έλαβαν Τεριπαρατιδη 20 µg/ημέρα 150 Ολοκλήρωσαν με Forsteo 20 µg/ημέρα 712 ασθενείς υποβλήθηκαν σε προκαταρκτική αξιολόγηση 429 Τυχαιποιήθηκαν Saag KG et al. N Eng J Med έλαβαν αλενδρονάτη 10 g/ημέρα 144 Ολοκλήρωσαν με Αλενδρονάτη 10 mg/day 283 απέτυχαν στην προκατ. Αξιολόγ. Δεν ικανοποιούσαν τα κριτήρια εισαγωγής του πρωτοκόλλου: 219 Άλλο: 62 Ανεπιθύμητη ενέργεια: 1 Απόφαση ασθενών: 1 1 Τυχαιοποιήθηκε αποσύρθηκε πριν λάβει το φάρμακο της μελέτης 70 Διέκοψαν τη συμμετοχή τους Ανεπιθύμητη ενέργεια : 13 Απόφαση ασθενούς : 30 Θάνατος : 12 Απώλεια από την παρακολούθηση (followup) : 8 Παραβίαση του πρωτοκόλλου : 3 Μη ικανοποίηση των κριτηρίων εισαγωγής του πρωτοκόλλου: 2 Απόφαση χορηγού : 1 Άλλο: 1

92 Χαρακτηριστικά Έναρξης Αλενδρονάτη (n=214) Τεριπαρατιδη (n=214) Ηλικία (έτη) Καυκάσιοι 148 (69%) 153 (72%) Γυναίκες 173 (81%) 172 (80%) Προηγούμενη χρήση διφωσφονικών 20 (9%) 20 (9%) Ισοδύναμο πρεδνιζόνης (mg/ημέρα) 7,8 (5,0, 10,0) 7,5 (5,0, 10,0) Διάρκεια θεραπείας με ΓΚ (έτη) 1,2 (0,3, 5,7) 1,5 (0,3, 5,2) T-score (Ο.Μ.Σ.Σ.) -2,6 0,9-2,5 0,9 Τ-score (ολικού ισχίου) -1,9 0,9-2,0 0,9 Αριθμός ασθενών με: Σπονδυλικά κατάγματα στην ακτινογραφία Μη σπονδυλικά κατάγματα Saag KG et al. N Eng J Med (25%) 89 (42%) 62 (30%) 93 (44%)

93 Έναρξη υποκείμενες διαταραχές για τις οποίες απαιτούνται γλυκοκορτικοειδή Ρευματολογικές Αλενδρονάτη (n=214) Τεριπαρατιδη (n=214) Ρευματοειδής αρθρίτιδα 111 (52%) 98 (46%) Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος 21 (10%) 28 (13%) Ρευματική πολυμυαλγία 8 (4%) 10 (5%) Αγγειίτιδα 3 (1%) 5 (2%) Άλλες ρευματικές διαταραχές 18 (8%) 20 (9%) Αναπνευστικές διαταραχές 31 (15%) 29 (14%) Φλεγμονώδης νόσος του εντέρου 4 (2%) 3 (1%) Άλλες καταστάσεις Καμία σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων Saag KG et al. N Eng J Med (8%) 20 (9%)

94 Percent Change in BMD Mean ± SE BMD οσφυϊκής μοίρας σπονδυλικής στήλης Alendronate n= Teriparatide n= Saag et al. Arthritis Rheum 2009;60: P<0.05; P<0.001 Teriparatide vs. Alendronate 8.0% 3.8% Endpoint Months Teriparatide 9.8% 5.2% Alendronate 11.0% 5.3% 8.9% 4.2%

95 Percent Change in BMD Mean ± SE Αυχένας Μηριαίου Endpoint Months Teriparatide Alendronate 6.3% 5.1% 3.4% ALN n= TPTD n= P<0.05, P<0.01, P<0.001 Teriparatide vs. Alendronate BMD εγγύς μηριαίου 2.6% Ολικό Ισχίο Endpoint Months Teriparatide Alendronate 5.2% 4.4% 2.7% ALN n= TPTD n= Saag et al. Arthritis Rheum 2009;60: %

96 PINP (ug/l) Median % Change ± IQR Δείκτες Οστικού Μεταβολισμού Serum PINP Ορού PINP (Procollagen Type I N Propeptide) Months Teriparatide Alendronate ALN n= TPTD n= P<0.001 Teriparatide vs. Alendronate CTX (ug/l) Median % Change ± IQR Serum CTX Ορού CTX (Crosslinked C-telopeptide of Type I Collagen) Teriparatide Months Alendronate ALN n= TPTD n= Saag et al. Arthritis Rheum 2009;60:

97 Αριθμός Ασθενών με Νέα Σπονδυλικά Κατάγματα Αλενδρονάτη (n=169) Τεριπαρατιδη (n=173) P-value Σπονδυλικά (ακτινολογικά) 13 (7.7%) 3 (1.7%) Κλινικά σπονδυλικά 4 (2.4%) Ήπιο 7 (4.1%) 1 (0.6%) Μέτριο Σοβαρό 2 (1.2%) 4 (2.4%) 2 (1.2%) Saag et al. Arthritis Rheum 2009;60:

98 Αριθμός Ασθενών με Νέα μη Σπονδυλικά Κατάγματα Αλενδρονάτη (N=214) Τεριπαρατιδη (N=214) P-value Νέο μη σπονδυλικό κάταγμα 15 (7.0%) 16 (7.5%) Νέο μη σπονδυλικό κάταγμα ευθραυστότητας Πολλαπλά μη σπονδυλικά κατάγματα 5 (2.3%) 9 (4.2%) (0.9%) 4 (1.9%) Saag et al. Arthritis Rheum 2009;60:

99 Συνολικές Ανεπιθύμητες Ενέργειες Προκύπτουσες από τη Θεραπεία Ανεπιθύμητες ενέργειες προκύπτουσες από τη θεραπεία Αλενδρονάτη (N=214) Τεριπαρατιδη (N=214) 184 (86%) 194 (91%) Πιθανώς σχετίζονται με τη θεραπεία 42 (20%) 58 (27%) Πιθανώς σχετίζονται με τη συσκευή 16 (8%) 28 (13%) Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες 64 (30%) 70 (33%) Πιθανώς σχετίζονται με τη θεραπεία 4 (2%) 4 (2%) Θάνατοι 15 (7%) 9 (5%) Αριθμός ασθενών (%) Απειλητικές για τη ζωή, προκάλεσαν ανικανότητα ή οδήγησαν σε νοσηλεία σε νοσοκομείο ή θάνατο. Καμία στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων. Saag et al. Arthritis Rheum 2009;60:

100 Περίληψη Σε ασθενείς με οστεοπόρωση οφειλόμενη στα γλυκοκορτικοειδή που υποβάλλονται σε θεραπεία με Τεριπαρατιδη ή αλενδρονάτη επί 36 μήνες: Η Τεριπαρατιδη συσχετίσθηκε με σημαντικότερες αυξήσεις στην οστική πυκνότητα στη σπονδυλική στήλη και το ισχίο σε σύγκριση με την αλενδρονάτη. Σημαντικά λιγότεροι ασθενείς είχαν νέα ακτινογραφικά σπονδυλικά κατάγματα στην ομάδα της Τεριπαρατιδης συγκριτικά με την ομάδα της αλενδρονάτης. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων ως προς τους αριθμούς των ασθενών με νέα μη σπονδυλικά κατάγματα. Οι βιοχημικοί δείκτες οστικής εναλλαγής αυξήθηκαν στην ομάδα της Τεριπαρατιδης και μειώθηκαν στην ομάδα της αλενδρονάτης. Παροδική υπερασβεστιαιμία ήταν συχνότερη στην ομάδα της Τεριπαρατιδης Saag KG ΤΡΟΒΑΣ et al, JBMR Γ. 2008;23:(1171):S49 Devogelaer JP, ECCEO 2009, Oral Presentation (OC15) Langdahl BL et al, Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl3):145 Saag et al. Arthritis Rheum 2009;60:

101 Συμπέρασμα Με βάση τα ευρήματα αυτά και τη γνωστή παθοφυσιολογία της επαγόμενης από τα γλυκοκορτικοειδή οστεοπόρωσης, η Τεριπαρατιδη μπορεί να θεωρείται μια θεραπευτική στρατηγική που θα χορηγείται σε ασθενείς υψηλού κινδύνου για κατάγματα Saag KG ΤΡΟΒΑΣ et al, JBMR Γ. 2008;23:(1171):S49 Devogelaer JP, ECCEO 2009, Oral Presentation (OC15) Langdahl BL et al, Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl3):145 Saag et al. Arthritis Rheum 2009;60:

102 Ασφάλεια

103 Ανεπιθύμητες ενέργειες από την τεριπαρατίδη > 1 αύξηση ασβεστίου ορού Επιβεβαιωμένα υψηλό ασβέστιο Ναυτία Κεφαλαλγία Κράμπες στα πόδια Απόσυρση λόγω εμφάνισης ανεπιθύμητης ενέργειας Placebo (N=544) n (%) 8 (1.5) 1 (0.2) 41 (7.5) 45 (8.3) 6 (1.1) 32 (5.9) TPTD20 (N=541) n (%) 60 (11) 16 (3.0) 51 (9.4) 44 (8.1) 17 (3.1) 35 (6.5) TPTD40 (N=552) n (%) 153 (28) 53 (10) 98 (18) 72 (13) 13 (2.4) P<0.05 έναντι Placebo P<0.01 έναντι Placebo P<0.001 έναντι Placebo 59 (11)

104 Συγκεντρώσεις Τεριπαρατίδης (pg/ml) Συγκεντρώσεις ασβεστίου ορού (mmol/l) Συγκεντρώσεις Τεριπαρατίδης και ασβεστίου ορού μετά τη χορήγηση τεριπαρατίδης Χρόνος από τελευταία δόση (ώρες Ανώτερο όριο ασβεστίου 0.5 mg/dl Τεριπαρατίδη (20 μg) Ασβέστιο ορού

105 Περίληψη των επιδράσεων της τεριπαρατίδης στις βιοχημικές εξετάσεις του ορού και των ούρων Απουσία υπερασβεστιαιμίας ή ήπια και παροδική υπερασβεσταιμία (φυσιολογική 24 ώρες μετά τη δόση) Η μέση 24ωρη τιμή ασβεστίου στα ούρα αυξήθηκε κατά 0.75 mmol/ημέρα (30 mg/ημέρα) Οι μέσες συγκεντρώσεις ουρικού οξέος ορού αυξήθηκαν 13-25% (χωρίς επακόλουθα) Οι μεταβολές αποκαταστάθηκαν μετά τη διακοπή της τεριπαρατίδης

106 Προφίλ ασφάλειας της τεριπαρατίδης Καμία μεταβολή της αρτηριακής πίεσης ή του καρδιακού ρυθμού Καμία επίδραση στην επίπτωση καρδιαγγειακών νόσων Καμία επίδραση στην επίπτωση απειλητικών για τη ζωή ασθενειών Καμία αύξηση περιστατικών καρκίνου Καμία επίδραση στο συνολικό ποσοστό θνησιμότητας

107 Μελέτη FACT Teriparatide and Alendronate Comparison Trial Διαφορετικές Επιδράσεις της Τεριπαρατίδης και της Αλενδρονάτης στους Δείκτες Οστικής Ανακατασκευής και στην Επιφανειακή (Areal) και Ογκομετρική (Volumetric) Οστική Πυκνότητα σε Γυναίκες με Οστεοπόρωση MR McClung, PD Miller,R Civitelli, ML Warren, SL Greenspan, L. Haddock, JA Tamayo, DW Donley, J San Martin McClung, M. et al,, Archives of Internal Medicine, 2005;165:

108 Μελέτη FACT: Στόχοι Επιδράσεις στην Οστική Ανακατασκευή Βιοχημικοί δείκτες οστικής ανακατασκευής (PICP, PINP, Bone ALP, and UNTX) Βιοψία οστού (2D ιστομορφομετρία στους 6 μήνες) Επιδράσεις στην Οστική Μάζα DXA BMD στη σπονδυλική στήλη και στο ισχίο QCT BMD στη σπονδυλική στήλη και στο ισχίο Επιδράσεις στην Αρχιτεκτονική Βιοψία οστού (3D μικροϋπολογιστική τομογραφία στους 18 μήνες) Κλινικές Εκβάσεις Ανεπιθύμητες Ενέργειες Πόνος στην πλάτη McClung, M. et al,, Archives of Internal Medicine, 2005;165:

109 Screening Phase BMD T-score -2.5 to -4.0 Ασβέστιο & Βιταμίνη D Μελέτη FACT: Σχεδιασμός Διπλή-τυφλή μελέτη, 101 ασθενείς έλαβαν ενέσεις Forsteo και placebo χάπι αλενδρονάτης και 102 ασθενείς έλαβαν χάπι αλενδρονάτης και placebo ένεση Forsteo για 18 μήνες. TPTD 20 ( n=101) ALN 10 (n=102) Μήνες Β.Δ DXA QCT Β.Δ Β.Δ DXA McClung, M. et al,, Archives of Internal Medicine, 2005;165: Β.Δ DXA QCT Βιοψία Β.Δ DXA DXA QCT Βιοψία

110 Μελέτη FACT: Χαρακτηριστικά κατά την Έναρξη (Μέση τιμή ± SD) ALN10 TPTD20 n = 101 n = 102 Ηλικία (yrs) 66.6 ± ± 8.4 Χρόνια Εμμηνόπαυσης BMI T-score ΟΜΣΣ Κεφαλή Μηριαίου Ολικό Ισχίο McClung, M. et al,, Archives of Internal Medicine, 2005;165: ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± 0.6 Μη στατιστικά σημαντικές διαφορές

111 Mean % change with SE Βιοχημικοί Δείκτες Οστικής Παραγωγής και Απορρόφησης PINP NTx NTx ALN - bone formation and resorption markers PINP Αλενδρονάτη Months % Μεταβολή από την έναρξη (Mean SE) Mean % change with SE Μήνες McClung, M. et al,, Archives of Internal Medicine, 2005;165: Τεριπαρατίδη TPTD - Bone Formation Resorption Markers PINP Months NTx

112 Αλενδρονάτη Μελέτη FACT Σήμανση με Τετρακυκλίνη μετά από 6 Μήνες Σπογγώδες Οστούν 1 Τεριπαρατίδη Σήμανση με τετρακυκλίνη Meunier, ΤΡΟΒΑΣ et al. ECTS Γ (Poster Presentation #P-294) Image from ME Arlot, Laboratoire d Histodynamique Osseuse Lyon, France 2 1 Παραγωγή Νέου Οστού

113 Mean % change +/= SE Μελέτη FACT Ο.Μ.Σ.Σ. BMD - DXA LS BMD DXA TPTD20 (n = 96) ALN10 (n = 91) Col 1 vs PTH Col 1 vs ALN Months McClung, M. et al,, Archives of Internal Medicine, 2005;165: P<0.01 ALN10 vs. TPTD20

114 Mean % change +/= SE Μελέτη FACT Σπογγώδους οστού Ο.Μ.Σ.Σ. LS BMD DXA BMD - QCT TPTD20 (n = 26) ALN10 (n = 23) Col 1 vs Col 2 Col 1 vs Col 5 Months McClung, M. et al,, Archives of Internal Medicine, 2005;165: P<0.05, P<0.01 ALN10 vs.tptd20

115 Percent change BMD Ο.Μ.Σ.Σ. DXA και QCT 2D Graph 6 Areal BMD TPTD20 (n = 21) ALN10 (n = 20) QCT Subset McClung, M. et al,, Archives of Internal Medicine, 2005;165: Volumetric BMD P<0.01 Within treatment P<0.01 ALN10 vs. TPTD20

116 Percent change Μελέτη FACT 2D Graph 6 Πόνος στην πλάτη αναφερόμενος σαν Α.Ε RRR = 27% P = all RRR = 44% P = moderate severe McClung, M. et al,, Archives of Internal Medicine, 2005;165: RRR = 52% P = severe ALN10 (n = 101) TPTD20 (n = 102)

117 ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΤΕΡΙΠΑΡΑΤΙΔΗΣ 1. ΝΟΕΜΒΡΙΟΣ 2003: ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΓΚΑΤΕΣΤΗΜΕΝΗΣ ΜΕΤΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΙΑΚΗΣ ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗΣ 2. ΜΑΪΟΣ 2007: ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗΣ (ΧΩΡΙΣ ΠΡΟΫΠΟΘΕΣΗ ΚΑΤΑΓΜΑΤΟΣ) ΓΙΑ ΑΝΔΡΕΣ ΚΑΙ ΓΥΝΑΙΚΕΣ 3. ΑΠΡΙΛΙΟΣ 2008: ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗΣ ΑΠΟ ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ 4. ΦΕΒΡΟΥΑΡΙΟΣ 2009: ΕΠΕΚΤΑΣΗ ΧΡΟΝΟΥ ΑΓΩΓΗΣ ΣΤΟΥΣ 24 ΜΗΝΕΣ