Συστηματικές ανασκοπήσεις Μετα- αναλύσεις

Transcript

1 Συστηματικές ανασκοπήσεις Μετα- αναλύσεις Καραγιάννης Θωμάς Πρόγραμμα μεταπτυχιακών σπουδών Α.Π.Θ. Επιλεγόμενο μάθημα: Ιατρική βασισμένη στην τεκμηρίωση Συντονιστές: Γουλής Δ. Τσάπας Α.

2 Περιεχόμενα 1. Γενικά για τις συστηματικές ανασκοπήσεις 2. Μεθοδολογία 3. Αποτελέσματα - Συζήτηση

3 1.1. Ορισμός συστηματικής ανασκόπησης A systema=c review apempts to collate all empirical evidence that fits pre- specified eligibility criteria in order to answer a specific research quesfon (hdp://handbook.cochrane.org/). Η συστηματική ανασκόπηση είναι μια σύνοψη της ιατρικής βιβλιογραφίας που έχει ως σκοπό να συγκεντρώσει όλα τα διαθέσιμα δεδομένα που απαντούν σε ενα συγκεκριμένο και προκαθορισμένο ερευνητικό ερώτημα. Βασικά στοιχεία μιας συστηματικής ανασκόπησης είναι: Ξεκάθαρος και αναλυτικός καθορισμός του ερευνητικού ερωτήματος και των κατάλληλων μελετών που απαντούν σε αυτό Συστηματική αναζήτηση των κατάλληλων μελετών Κριτική ανάλυση της ποιότητας των επιλεγμένων μελετών Η παρουσίαση των χαρακτηριστικών και των ευρημάτων των επιλεγμένων μελετών με συστηματικό τρόπο

4 1.2. Ορισμός μετα- ανάλυσης Μετα- ανάλυση είναι η χρήση στατιστικών μεθόδων για το συνδυασμό των αποτελεσμάτων των μεμονωμένων μελετών της συστηματικής ανασκόπησης Πολύ συχνά οι συστηματικές ανασκοπήσεις περιλαμβάνουν και μετα- ανάλυση

5 1.3. Είδη συστηματικών ανασκοπήσεων - παραδείγματα Συστηματικές ανασκοπήσεις τυχαιοποιημένων μελετών (randomized controlled trials) An=psycho=c drugs versus placebo for relapse prevenfon in schizophrenia: a systemafc review and meta- analysis. Lancet 2012 Probiofcs for the Prevenfon and Treatment of Anfbiofc- Associated Diarrhea: A Systemafc Review and Meta- analysis. JAMA 2012 Συστηματικές ανασκοπήσεις μελετών παρατήρησης (observa=onal studies) White rice consumpfon and risk of type 2 diabetes: meta- analysis and systemafc review. BMJ 2012 Anfvirals for Treatment of Influenza: A Systemafc Review and Meta- analysis of Observafonal Studies. Annals of internal medicine 2012 Συστηματικές ανασκοπήσεις διαγνωστικών δοκιμασιών (screening tests) Diagnosfc accuracy of exercise stress tesfng for coronary artery disease: a systemafc review and meta- analysis of prospecfve studies. Int J clin prac9ce 2012 Συστηματικές ανασκοπήσεις ποιοτικών μελετών (qualita=ve studies) Experiences of parents who have children with chronic kidney disease: a systemafc review of qualitafve studies. Pediatrics 2008

6 1.4. Γιατί είναι σημαντικές; Γρήγορος ρυθμός ιατρικής έρευνας Πολύ μεγάλος όγκος βιβλιογραφίας Αδύνατη η εύρεση, αξιολόγηση των πιο πρόσφατων δεδομένων Αντικειμενικότητα και συστηματικότητα σε σχέση με απλές ανασκοπήσεις Διατύπωση ξεκάθαρου ερευνητικού ερωτήματος Συστηματική αναζήτηση της βιβλιογραφίας Συστηματική αξιολόγηση της επιλεγμένης βιβλιογραφίας Ποσοτική σύνθεση, διεξαγωγή ενός συγκεντρωτικού αποτελέσματος (μετα- ανάλυση)

7 1.5. Πόσο σημαντικές είναι;

8 1.6. Πόσο δημοφιλείς είναι; Αναζήτηση Pubmed: "systemafc review" or "meta- analysis" : à JAMA "systemafc review" : Annals of internal medicine: BMJ: 1.966

9 2. Μεθοδολογία συστηματικής ανασκόπησης Καθορισμός του ερευνητικού ερωτήματος και των κατάλληλων μελετών (κριτήρια εισαγωγής αποκλεισμού) Αναζήτηση των μελετών Επιλογή των μελετών που πληρούν τα κριτήρια εισαγωγής Εξαγωγή των δεδομένων από τις μελέτες Αξιολόγηση της ποιότητας των επιλεγμένων μελετών Mέθοδοι στατιστικής ανάλυσης των δεδομένων Protocol registrafon: hdp://

10 2.1. Ερευνητικό ερώτημα κριτήρια εισαγωγής Parfcipants / Populafon (ενήλικοι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2) Intervenfon (σιταγλιπτίνη) Comparison (μετφορμίνη, placebo) Outcome(s) (μεταβολή στην HbA1c) Main outcome Secondary outcome Study type (τυχαιοποιημένες μελέτες διάρκειας τουλάχιστο 12 εβδομάδων)

11 2.2. Ανάζητηση των μελετών Ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων (δημοσιευμένες μελέτες) MEDLINE EMBASE Cochrane Register of Controlled Trials (CENTRAL) Μη δημοσιευμένες μελέτες Πρακτικά συνεδρίων Ιστοσελίδες φαρμακευτικών εταιρειών Ηλεκτρονικές βάσεις κλινικών μελετών (clinicaltrials.gov) Διεθνείς οργανισμοί φαρμάκων (FDA, EMA) Αναζήτηση βιβλιογραφικών αναφορών άλλων (συστηματικών) ανασκοπήσεων

12 2.3. Στρατηγική αναζήτησης Λέξεις- κλειδιά σχετικά με 1. Το νόσημα ή τον πληθυσμό και 2. Την παρέμβαση και 3. Φίλτρο, ανάλογα με τον τύπο των μελετών

13 Στρατηγική αναζήτησης λέξεις κλειδιά σχετικά με την παρέμβαση dpp NEXT iv dpp NEXT 4 dipepfdyl pepfdase iv dipepfdyl pepfdase 4 dppiv dpp4 *glipfn* sitaglipfn* mk0431 mk NEXT 0431 vildaglipfn laf237 laf NEXT 237 saxaglipfn* bms bms NEXT aloglipfn* syr322 syr NEXT 322 linaglipfn* bi1356 bi NEXT 1356 dutoglipfn* phx1149 phx NEXT 1149 nn7201 nn NEXT 7201 asp8497 asp NEXT 8497 lc lc15 NEXT 0444 OR #1-32

14 Στρατηγική αναζήτησης φίλτρο τυχαιοποιημένων μελετών 1 Clinical trial/ 2 Randomized controlled trial/ 3 Randomizafon/ 4 Single blind procedure/ 5 Double blind procedure/ 6 Crossover procedure/ 7 Placebo/ 8 Randomi?ed controlled trial$.tw. 9 Rct.tw. 10 Random allocafon.tw. 11 Randomly allocated.tw. 12 Allocated randomly.tw. 14 Single blind$.tw. 15 Double blind$.tw. 16 ((treble or triple) adj (blind$).tw. 17 Placebo$.tw. 18 Prospecfve study/ 19 Or/ Case study/ 21 Case report.tw. 22 Abstract report/ or leper/ 23 Or/ not 23

15 2.4. Επιλογή των κατάλληλων μελετών Συγκέντρωση όλων των αποτελεσμάτων της αναζήτησης από τις διάφορες πηγές και αφαιρέση των διπλότυπων (duplicates) με τη βοήθεια προγραμμάτων διαχείρησης βιβλιογραφικών αναφορών (πχ EndNote) Ελεγχος των τίτλων και των περιλήψεων όλων των αναφορών και απομόνωση των δυνητικά κατάλληλων μελετών Ανάγνωση του πλήρους κειμένου των δυνητικά κατάλληλων μελετών Απομόνωση των μελετών που πληρούν τα κριτήρια εισαγωγής Αντιπαραβολή αποτελεσμάτων από ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων με αυτά από άλλες πηγές ( γκρίζα βιβλιογραφία )

16 2.5. Αξιολόγηση της ποιότητας των επιλεγμένων μελετών (risk of bias) Υπάρχουν διάφορα εργαλεία αξιολόγησης της ποιότητας των μελέτων Ενα από τα πιο δημοφιλή είναι αυτό του Cochrane collaborafon (Risk of Bias tool) Αποτελείται από 6 παραμέτρους Με βάση κάθε παράμετρο, κάθε μελέτη χαρακτηρίζεται ως χαμηλού (low), αδιευκρίνιστου (unclear) ή υψηλού (high) risk of bias

17 Cochrane Risk of bias tool για τυχαιοποιημένες μελέτες Διαδικασία τυχαιοποίησης (random sequence genera=on) Απόκρυψη τυχαιοποίησης (alloca=on concealment) Tυφλοποίηση (blinding) Selec=ve repor=ng Incomplete outcome data (missing data) Drop- out rate Είδος ανάλυσης (intenfon to treat / per protocol) Μέθοδος υπολογισμού (imputafon) των δεδομένων που λείπουν Other sources of bias (π.χ. Χρηματοδότηση από φαρμακευτική εταιρεία)

18 2.6. Εξαγωγή των δεδομένων Χαρακτηριστικά της κάθε μελέτης: διάρκεια, έτος δημοσίευσης, είδος παρέμβασης, αριθμός συμμετεχόντων... Χαρακτηριστικά συμμετεχόντων: φύλο, μέσος όρος ηλικίας, βάρους, διάρκειας νόσου... Καταληκτικά σημεία (outcomes) Συνήθως ένα πρωτεύον και διάφορα δευτερεύοντα Συνεχείς (π.χ. Μεταβολή στο βάρος) ή διχότομες (π.χ. Υπογλυκαιμία) μεταβλητές Τιμή της μεταβλητής, συνολικός αριθμός συμμετεχόντων, μέτρο διακύμανσης (τυπική απόκλιση ή 95% όρια εμπιστοσύνης)

19 2.7. Σύνθεση των αποτελεσμάτων (μετα- ανάλυση) Υπολογισμός ενός συγκεντρωτικού αποτελέσματος (summary effect es=mate) με βάση τα αποτελέσματα των μεμονωμένων μελετών Διχότομες μεταβλητές: odds ra=o ή risk ra=o Συνεχείς μεταβλητές: διαφορά μέσων όρων (change in means) Γενικά χρησιμοποιούνται δύο στατιστικά μοντέλα (fixed effect και random effects) Η παρουσίαση των αποτελεσμάτων γίνεται με τα forest plots H σύνθεση γίνεται με τη βοήθεια προγραμμάτων (π.χ. RevMan)

20 Odds rafo risk rafo Event No event Total Intervenfon a b a+b Control c d c+d Odds ra=o = odds of event in intervenfon group / odds of event in control group = a/b / c/d Risk ra=o = risk of event in intervenfon group / risk of event in control group = a/a+b / c/c+d

21 Meta- analysis of stafn treatment and risk of infecfons in randomised controlled trials

22 3. Παρουσίαση μιας συστηματικής ανασκόπησης PRISMA statement (Preferred Reporfng Items for Systemafc reviews and Meta- Analyses) hpp:// statement.org/statement.htm Δομή μιας συστηματικής ανασκόπησης Εισαγωγή Μέθοδοι Αποτελέσματα Συζήτηση

23 3.1. Αποτελέσματα Διαδικάσια επιλογής μελετών Χαρακτηριστικά μελετών συμμετεχόντων Αξιολόγηση ποιότητας μελετών Σύνθεση αποτελεσμάτων (μετα- ανάλυση)

24 3.2. Επιλογή μελετών Ολα τα αποτελέσματα της αναζήτησης βιβλιογραφίας Αρθρα που απορρίφθηκαν από τον τίτλο και την περίληψη Αρθρα που εκτιμήθηκαν ως πλήρες κείμενο Αριθμός και λόγος απόρριψης άρθρων που αναγνώσθηκαν ως πλήρες κείμενο Αριθμός μελετών που πληρούν τα κριτήρια εισαγωγής και περιλαμβάνονται στη συστηματική ανασκόπηση Παρουσίαση της διαδικασίας επιλογής με ένα διάγραμμα ροής (flow diagram)

25

26 3.3. Χαρακτηριστικά μελετών - συμμετεχόντων Πήγη πληροφοριών βιβλιογραφική αναφορά Διάρκεια μελέτης Αριθμός συμμετεχόντων Ομάδα παρέμβασης (intervenfon) ομάδα σύγκρισης (control) Βασικά χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων (π.χ. Ηλικία, διάρκεια νόσου)

27 Πίνακας με τα χαρακτηριστικά των μελετών

28 3.4. Αξιολόγηση ποιότητας μελετών (Risk of bias assessment) Αξιολόγηση κάθε παραμέτρου του εργαλείου αξιολόγησης (risk of bias tool) σε κάθε μελέτη Συνολική αξιολόγηση κάθε μελέτης με βάση τις επιμέρους παραμέτρους Συνολική αξιολόγηση των αποτελεσμάτων κάθε μετα- ανάλυσης (forest plot)με βάση την ποιότητα των επιμέρους μελετών

29

30 3.5. Παρουσίαση αποτελεσμάτων υπολογισμός ετερογένειας Παρουσίαση αποτελεσμάτων της συστηματικής ανασκόπησης σε forest plots, πίνακες ή στο κείμενο Η απόκλιση των αποτελεσμάτων μεταξύ των μεμονωμένων μελέτων η οποία δεν μπορεί να αποδοθεί στην τύχη ονομάζεται ετερογένεια (heterogeneity) Ο υπολογισμός ετερογένειας γίνεται με διάφορες στατιστικές μεθόδους όπως είναι η μέθοδος I 2 Μικρή ετερογένεια I 2 < 20% Μέτρια ετερογένεια I 2 μεταξύ 20 60% Μεγάλου βαθμού ετερογένεια I 2 > 60% Αξιολόγηση του βαθμού εμπιστοσύνης των αποτελεσμάτων με την κλίμακα GRADE (hdp://

31 Meta- analysis of stafn treatment and risk of infecfons in randomised controlled trials

32 Forest plots of main effects of vitamin D supplementafon on bone mineral density of hip, lumbar spine, and forearm, and total body bone mineral content

33 3.6. Αιτιολόγηση ετερογένειας Ανάλυση σε υποομάδες (subgroup analyses) Aνάλυση ευαισθησίας (sensifvity analysis) Meta- regression analysis Περιγραφή πιθανών λόγων ετερογένειας στο κείμενο

34 3.7. Συζήτηση Συνοπτική παρουσίαση των κυριότερων ευρημάτων Σύντομος σχολιασμός και εξήγηση αυτών Σύγκριση με προηγούμενες συστηματικές ανασκοπήσεις Αναφορά των περιορισμών (limita=ons) της συστηματικής ανασκόπησης Σε επίπεδο μελετών (μικρός αριθμός, κακή ποιότητα των μελετών) Σε επίπεδο της συστηματικής ανασκόπησης (μη αναζήτηση αδημοσίευτης βιβλιογραφίας, αδικαιολόγητη ετερογένεια αποτελεσμάτων) συστάσεις/προτάσεις για περαιτέρω έρευνα και προς τους κλινικούς ιατρούς Τελικό συμπέρασμα