Σύνδροµο Turner. Κλινική εικόνα και καρυοτυπικές παραλλαγές ΑΣΤΕΡΟΥΛΑ ΚΑΙΜΑΡΑ-ΠΑΠΑΘΑΝΑΣΙΟΥ

Transcript

1 8 Σύνδροµο Turner. Κλινική εικόνα και καρυοτυπικές παραλλαγές ΑΣΤΕΡΟΥΛΑ ΚΑΙΜΑΡΑ-ΠΑΠΑΘΑΝΑΣΙΟΥ Παιδίατρος Παιδοενδοκρινολόγος Αναπληρώτρια Διευθύντρια Ενδοκρινολογικού Τμήματος Νοσοκομείου Παίδων Π.&Α. Κυριακού Εισαγωγή Το σύνδροµο είναι γνωστό από το 1760, όταν περιγράφηκε για πρώτη φορά από τον Morgani. Αργότερα, ο Γερµανός Otto Ullrich και ο Αµερικανός Henry Turner περιέγραψαν ανεξάρτητα ο ένας από τον άλλο το σύνδροµο σαν γενετική διαταραχή η οποία περιλαµβάνει χαµηλό ανάστηµα, απουσία σηµείων ήβης, αυχενικό πτερύγιο και βλαισούς αγκώνες. Το όνοµα του Turner δόθηκε στο σύνδροµο µετά τη µελέτη του που δηµοσιεύτηκε το 1938 (31). Το σύνδροµο Ullrich -Turner είναι η συχνότερη χρωµοσωµική ανωµαλία στα κορίτσια. Εµφανίζεται µε συχνότητα 1:2500-1:3000 γεννήσεις. Μόνο 1 στα 100 έµβρυα µε καρυότυπο 45, ΧΟ επιβιώνουν,ενώ το 99% αποβάλλεται κατά το πρώτο τρίµηνο της κυήσεως. Το σύνδροµο ενοχοποιείται για περίπου 10% των αυτόµατων αποβολών (8,21). Ορισµός Ο συνδυασµός κλινικών χαρακτηριστικών και της πλήρους ή µερικής έλλειψης του δεύτερου φυλετικού χρωµοσώµατος µε ή χωρίς χρωµοσωµικό µωσαϊκισµό (25). Συνεπώς, σύµφωνα µε αυτόν τον ορισµό, δεν περιλαµβάνονται στο σύνδροµο Turner µερικές ασθενείς που δεν έχουν τον φαινότυπο του συνδρόµου αλλά έχουν την χαρακτηριστική χρωµοσωµική βλάβη. Η υποκείµενη χρωµοσωµική ανωµαλία είναι απουσία του ενός χρωµοσώµατος Χ, δηλαδή καρυότυπος 45, ΧΟ (~55% των περιπτώσεων),ενώ στο υπόλοιπο ποσοστό υπάρχουν άλλες δοµικές ανωµαλίες ή µωσαϊκισµός µε µία ή περισσότερες κυτταρικές σειρές. Οι ασθενείς µε απαλείψεις ή µειωµένη έκφραση του γονιδίου SHOX στη γονιδιακή περιοχή ανάµεσα από Xp22.2 και Xp22.3 έχουν σύνδροµο Turner (25). Τα κύρια χαρακτηριστικά του σ. Turner είναι: -125-

2 1) Χαµηλό ανάστηµα (95-100%) 2) υσγενεσία γονάδων (85%) 3) Ανωµαλίες στην εµφάνιση «στίγµατα» ή/ και συγγενείς ανωµαλίες εσωτερικών οργάνων. Κλινικά χαρακτηριστικά 1) Χαµηλό ανάστηµα Το χαµηλό ανάστηµα εµφανίζεται στο % των ασθενών µε το σύνδροµο και οφείλεται τόσο σε ενδοµήτρια καθυστέρηση της αύξησης όσο και σε καθυστέρηση κατά τη βρεφική και παιδική ηλικία.τα κορίτσια γεννιούνται µε µήκος µειωµένο κατά 0,6 σταθερές αποκλίσεις (SD), στο τέλος του πρώτου χρόνου -1.7 SD και στους 18 µήνες περίπου -2 SD (24). Ο χαµηλός ρυθµός αύξησης συνεχίζεται µετά την παιδική ηλικία, ενώ δεν εµφανίζεται η φυσιολογική επιτάχυνση της ανάπτυξης (growth spurt) κατά την αναµενόµενη εφηβεία λόγω της έλλειψης των οιστρογόνων. Σε µεγάλες αναδροµικές µελέτες αναφέρεται ότι το µέσο τελικό ανάστηµα ασθενών µε σύνδροµο Turner, που δεν έλαβαν ορµονική θεραπεία, είναι 143cm, δηλαδή 3,1 σταθερές αποκλίσεις κάτω από το µέσο όρο φυσιολογικών ενηλίκων (19,18). Το τελικό ανάστηµα κυµαίνεται από 136,7cm (Ιαπωνία) σε 146.9cm (Γερµανία), περίπου 20cm λιγότερο του µέσου όρου φυσιολογικών κοριτσιών. Η έκκριση αυξητικής ορµόνης στα κορίτσια µε σύνδροµο Turner είναι φυσιολογική. Η αιτιολογία του χαµηλού αναστήµατος είναι πιθανόν πολυπαραγοντική. ιάφοροι µηχανισµοί έχουν ενοχοποιηθεί: ελαττωµένη βιοδραστικότητα της GH, διαταραχές του άξονα IGF, µονοσωµία του Χ χρωµοσώµατος (απουσία του γονιδίου SHOX, που καθορίζει το ανάστηµα και βρίσκεται στο βραχύ σκέλος του χρωµοσώµατος Χ ή / και πιθανόν ίδια η ανευπλοειδία) καθώς και η πλήρης ανεπάρκεια οιστρογόνων κατά την παιδική και εφηβική ηλικία (9,29,20). Επειδή δεν υπάρχει έλλειψη αυξητικής ορµόνης, δεν χρειάζεται οι ασθενείς να υποβάλλονται σε δοκιµασίες διέγερσης πριν την χορήγηση αυξητικής ορµόνης. Το ύψος των ασθενών µε σύνδροµο Turner πρέπει να προβάλλεται στα ειδικά διαγράµµατα αύξησης (Lyon, Ranke) (12). Η χορήγηση GH σε παιδιά που άρχισαν την θεραπεία στην ηλικία των 4-14 ετών οδηγεί σε βελτίωση του ρυθµού αύξησης και του τελικού αναστήµατος από 3 έως 14cm (27,32). H ανταπόκριση στην θεραπεία µε GH, όσον αφορά το τελικό ανάστη- µα, είναι καλύτερη όσο ενωρίτερα αρχίζει η θεραπεία (32,33,27). Η θεραπεία µε GH γίνεται συνήθως πολύ καλά ανεκτή. Η ήπια αντίσταση στην ινσουλίνη που µπορεί -126-

3 να εµφανιστεί είναι αναστρέψιµη, αλλά η εµφάνιση µέσης ωτίτιδας και η ανάγκη χειρουργικής επέµβασης αναφέρεται συχνότερη στα παιδιά που έλαβαν θεραπεία µε GH (33,27). Οι µακροπρόθεσµες επιπτώσεις της θεραπείας µε GΗ όσον αφορά το καρδιαγγειακό σύστηµα και τον µετέπειτα κίνδυνο εµφάνισης διαβήτη τύπου 2 σε κορίτσια µε σύνδροµο Turner δεν είναι ακόµα πλήρως γνωστές. Η επικρατούσα άποψη είναι ότι πρέπει να χορηγείται GΗ σε κάθε παιδί µε σύνδροµο Turner και να συνδυάζεται µε τη χορήγηση οιστρογόνων µετά την ηλικία των 12 ετών. 2) Γοναδική δυσγενεσία Οι ωοθήκες αναπτύσσονται κανονικά µέχρι την 15η εβδοµάδα κύησης. Κατά τις επόµενες εβδοµάδες ωστόσο τα ωάρια αρχίζουν να εκφυλίζονται και να εξαφανίζονται, ώστε κατά τη γέννηση οι ωοθήκες εµφανίζονται ταινιοειδείς. Σε αρκετά κορίτσια υπάρχει φυσιολογική αδρεναρχή (τρίχωση µασχάλης και εφηβαίου) οφειλόµενη στα επινεφριδιακά ανδρογόνα. Αυτό δεν είναι σηµείο έναρξης ήβης και δεν συνεπάγεται ωοθηκική λειτουργία. Η µήτρα είναι µικρή λόγω της έλλειψης οιστρογόνων Σε 90% των ασθενών χρειάζεται ορµονική θεραπεία υποκατάστασης για την ανάπτυξη των δευτερευόντων χαρακτηριστικών του φύλου. Σε 5-15% των κοριτσιών δεν εκφυλίζονται οι ωοθήκες πλήρως και παραµένουν ωοθυλάκια στις ωοθήκες κατά την έναρξη της ήβης. Στα κορίτσια αυτά µπορεί να αναπτυχθούν οι µαστοί και να εµφανιστεί έµµηνος ρύση. Σπανιότερα (~2%) υπάρχει η πιθανότητα εγκυµοσύνης. Η κύηση θεωρείται υψηλού κινδύνου λόγω της αυξηµένης συχνότητας αυτόµατων αποβολών και γέννησης νεκρών νεογνών, απαιτείται εποµένως τακτική παρακολούθηση. Από τα κορίτσια µε καρυότυπο 45,X/46,XX, περίπου τα 2/5 εµφανίζουν έµ- µηνο ρύση, αλλά στην συνέχεια επέρχεται ωοθηκική ανεπάρκεια (29). Η θεραπεία υποκατάστασης µε οιστρογόνα πρέπει να ξεκινά στην ηλικία των ετών ανάλογα µε το εάν προηγήθηκε χορήγηση αυξητικής ορµόνης αρκετά χρόνια πριν. 3) Φαινοτυπικά χαρακτηριστικά ( στίγµατα ) και συγγενείς ανωµαλίες εσωτερικών οργάνων Λόγω της µεγάλης ποικιλοµορφίας του συνδρόµου, ορισµένες ασθενείς παρουσιάζουν ελάχιστα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά, ενώ άλλες εµφανίζουν πολλά από τα κλασικά «στίγµατα» του συνδρόµου. Νεογνική-βρεφική ηλικία: Yπόνοια συνδρόµου Turner πρέπει να τίθεται σε κάθε νεογνό το οποίο παρουσιάζει οίδηµα των άκρων χεριών ή ποδιών (εικ.1), -127-

4 Εικ.1 Οίδημα στα χέρια και πόδια νεογέννητου με σ. Turner Εικ. 2 Αυχενική πτυχή το οποίο είναι υπόλειµµα του κυστικού υγρώµατος στην ενδοµήτρια ζωή. Το λεµφοίδηµα των άκρων εξαφανίζεται σε περίπου 40% των περιπτώσεων σε άλλοτε άλλο διάστηµα, ενώ σπάνια παραµένει στην παιδική ηλικία. Άλλο χαρακτηριστικό είναι η αυχενική πτυχή (εικ.2) (χαλαρό δέρµα αυχένος), σηµείο το οποίο µπορεί να διαγνωσθεί προγεννητικά µε υπερηχογράφηµα. Πιθανόν να υπάρχει χαµηλή πρόσφυση µαλλιών, χαµηλή πρόσφυση ή δυσπλασία των ώτων και µικρογναθία. Η απουσία ψηλάφησης του σφυγµού των µηριαίων είναι σηµείο στένωσης του ισθµού της αορτής, αριστερά καρδιοπάθεια η οποία απαντάται συχνά όπως και η υποπλαστική αριστερά κοιλία σε κορίτσια µε σύνδροµο Turner. Παιδική ηλικία: Tα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά («στίγµατα») είναι τα εξής κατά σειρά συχνότητας: ασπιδοειδής (ευρύς) θώρακας(80%), µικρογναθία (60%), βλαισοί αγκώνες (cubitus valgus,45%), χαµηλή πρόσφυση των µαλλιών (40%) (εικ.4), βλαισογονία (35%), κοντό τέταρτο µετακάρπιο (35%), θολωτή υπερώα (35%), αυχενικό πτερύγιο (25%), κοντός λαιµός, πτώση των βλεφάρων και ανέκφραστο βλέµµα (εικ.3), αυξηµένη απόσταση µεταξύ των θηλών, πολλοί µελαγχρωµατικοί σπίλοι (25%), υποπλαστικά νύχια (12%). Ανωµαλίες των δακτύλων, όπως η µερική συνδακτυλία και κλεινοδακτυλία είναι συνήθεις

5 Εικ. 3 Ελαφρά πτώση βλεφάρων Εικ. 4 Χαμηλή πρόσφυση μαλλιών Σκελετικές δυσπλασίες: υνατόν να υπάρχουν βλαισογονία (35%), σκολίωση (περίπου 10%) συγγενές εξάρθρηµα του ισχίου (περίπου 5%) και εκφυλιστική αρθροπάθεια ισχίου, δυσπλασία των επιφύσεων, εξάρθρωση της επιγονατίδας και χρόνια οστικά άλγη. Η δυσπλασία της κεφαλής της ωλένης προκαλεί της ωλένια απόκλιση του χεριού. Η χονδροδυσπλασία στην άπω επίφυση της κερκίδας (δυσπλασία Madelung) (8%)αποτελεί χαρακτηριστική δυσπλασία όταν υπάρχει έλλειψη του γονιδίου SHOX. Ο ακτινολογικός έλεγχος δείχνει βραχέα µετακάρπια και γενικότερα δυστροφία των οστών κατά την παιδική ηλικία και την ήβη. Στις ενήλικες ασθενείς µπορεί να εµφανιστεί οστεοπενία ή οστεοπόρωση. Συγγενείς ανωµαλίες νεφρών: Πεταλοειδής νεφρός και διπλοί ουρητήρες παρατηρούνται σε 40% περίπου των ασθενών. Πιθανόν να αναπτυχθούν ουρολοιµώξεις, υδρονέφρωση και υπέρταση. Συγγενείς καρδιοπάθειες: Κυρίως στένωση του ισθµού της αορτής(30%), µεσοκολπική επικοινωνία και δίπτυχη αορτική βαλβίδα, παρουσιάζονται στο 17-45% των ασθενών µε σύν

6 δροµο Turner (6,30). Η διάταση της ρίζας της αορτής (5%) πρέπει να διαγνωσθεί έγκαιρα διότι µπορεί να προκαλέσει ρήξη αορτής (πρώτο σύµπτωµα: πόνος στο στήθος) και αιφνίδιο θάνατο. Υπάρχει αυξηµένος κίνδυνος για ιδιοπαθή υπέρταση (27%) και πρόπτωση µιτροειδούς. Το υπερηχογράφηµα καρδιάς είναι απαραίτητη εξέταση για τις ασθενείς τόσο κατά τη διάγνωση όσο και στην εφηβεία (µέτρηση διαµέτρου ρίζας αορτής) καθώς και η τακτική µέτρηση της αρτηριακής πίεσης σε κάθε επίσκεψη. Οφθαλµολογικές διαταραχές: Στραβισµός, καταρράκτης και νυσταγµός µπορεί να συµβεί πιο συχνά στα κορίτσια µε σ. Turner (29). Ω.Ρ.Λ. διαταραχές: Η µέση ωτίτις είναι συχνή σε παιδιά ηλικίας 1-6 ετών (πιθανόν λόγω δυσπλασίας της ευσταχιανής σάλπιγγας ή / και της υπερώας). Εµφανίζεται σε ποσοστό>60% σε ηλικία 3 ετών και αν δεν αντιµετωπισθεί επιθετικά, οδηγεί σε προοδευτική επιδείνωση της ακοής µετά την ηλικία των 6 ετών % των ενηλίκων γυναικών παρουσιάζουν βαρηκοΐα αισθητηριακού τύπου (10). Ορθοδοντικές ανωµαλίες: Λόγω της µικρής γνάθου και του οπισθογναθισµού δυνατόν να υπάρχουν ανωµαλίες σύγκλεισης των δοντιών, οι οποίες πρέπει να ελέγχονται σε ηλικία 8-10 ετών. Πλαστική χειρουργική: Υπάρχει µεγάλη πιθανότητα να δηµιουργηθούν χειλοειδή στις ουλές. Συνοδά νοσήµατα-ενδοκρινοπάθειες: Υποθυρεοειδισµός συµβαίνει σε 15-30% των ασθενών µε σύνδροµο Turner. Συνήθως εµφανίζεται κατά την τρίτη δεκαετία της ζωής και παρά τις βιβλιογραφικές αναφορές (5,4) η εµπειρία στα παιδοενδοκρινολογικά κέντρα είναι ότι δεν είναι τόσο σπάνιος πριν την εφηβεία, συνήθως στα πλαίσια θυρεοειδίτιδος Hashimoto. Τα φλεγµονώδη νοσήµατα του εντέρου (νόσος του Crohn και ελκώδης κολίτις), χρόνια διάρροια άγνωστης αιτιολογίας και χολολιθίαση αναφέρονται µε αυξηµένη συχνότητα σε άτοµα µε σύνδροµο Turner (29). Η κοιλιοκάκη είναι πιο συχνή στα παιδιά µε το σύνδροµο, συχνά αργεί να διαγνωστεί και συνοδεύεται από αναιµία και καθυστέρηση της ανάπτυξης (2). Η εµφάνιση αντίστασης στην ινσουλίνη και διαβήτη τύπου 2 είναι αυξηµένη -130-

7 στο σύνδροµο Turner(περίπου διπλάσια από τον γενικό πληθυσµό), κυρίως σε παχύσαρκες ενήλικες γυναίκες (29). Αναφέρεται ότι η παρατηρούµενη µεταβολική διαταραχή (υπεργλυκαιµία) οφείλεται σε αδυναµία των µυών να χρησιµοποιήσουν επωφελώς τη γλυκόζη. Το προσδόκιµο επιβίωσης είναι ελαττωµένο, κυρίως λόγω της καρδιαγγειακής νόσου, του σακχαρώδη διαβήτη και των συγγενών ανωµαλιών, ιδίως στις ασθενείς µε καρυότυπο 45,X0 και isoxq (28). Ψυχοκοινωνική ανάπτυξη: Τα κορίτσια µε σύνδροµο Turner έχουν συνήθως φυσιολογική ευφυΐα και δεν έχουν αυξηµένη επίπτωση πνευµατικής καθυστέρησης. Εξαίρεση αποτελεί ένα 10% των ασθενών, κυρίως κορίτσια µε δακτυλιοειδές χρωµόσωµα και marker χρωµόσωµα (ένα µικρό τµήµα θραύσµα- χρωµοσώµατος αγνώστου προελεύσεως Χ ή Υ). Περίπου 70% των ατόµων µε σύνδροµο Turner (ειδικά αν έχουν καρυότυπο 45,ΧΟ παρά 45,X/46,XX) παρουσιάζουν διαταραχές των γνωστικών λειτουργιών, όπως: διαταραχές προσανατολισµού στον χώρο, (π.χ. οδήγηση), δυσκολία στο σχέδιο (αντιγραφή, κατασκευή ή στροφή τρισδιάστατου σχεδίου), διαταραχές στην πρόσφατη ή παλαιά µνήµη, στην οπτική µνήµη και στα µαθηµατικά. Αυτές οι διαταραχές συνεπάγονται µαθησιακές δυσκολίες και ειδικές ανάγκες των παιδιών όσον αφορά την εκπαίδευση (βοήθεια και υποστήριξη στο σχολείο). Επίσης εµφανίζουν δυσκολίες στην κοινωνική προσαρµογή. Τα νεαρά κορίτσια έχουν συχνά υπερκινητικότητα, δυσκολία συγκέντρωσης και ανωριµότητα. (23,29). Κατά την εφηβεία µπορεί να έχουν χαµηλή αυτοεκτίµηση, τάσεις κοινωνικής αποµόνωσης, εσωστρέφεια και άγχος (15). ιάγνωση: Σε λίγες περιπτώσεις η διάγνωση δυνατόν να τεθεί τυχαία σε έλεγχο λόγω προχωρηµένης ηλικίας της µητέρας (η οποία δεν συσχετίζεται µε αυξηµένη συχνότητα συνδρόµου Turner). Το 1/3 έως 1/5 των κοριτσιών διαγιγνώσκεται στη νεογνική ηλικία λόγω του φαινοτύπου (οιδήµατα κ.λπ.). Σε 1/3 περίπου των περιπτώσεων η διάγνωση διαφεύγει και τίθεται αργότερα, κατά τη διερεύνηση του χαµηλού αναστήµατος στην παιδική ηλικία ή στην εφηβική ηλικία λόγω της απουσίας των σηµείων της ήβης ή πρωτοπαθούς ή δευτεροπαθούς αµηνόρροιας. Σε λιγότερες περιπτώσεις η διάγνωση γίνεται σε ενήλικες γυναίκες µε συχνές αποβολές. Όλοι οι κλινικοί γιατροί (παιδίατροι, παθολόγοι κ.λπ.) πρέπει να σκέφθονται την πιθανότητα του συνδρόµου Turner σε κάθε κορίτσι µε καθυστέρηση ανάπτυξης ή εφηβείας

8 Καρυοτυπικές παραλλαγές και φαινότυπος Οι χρωµοσωµικές ανωµαλίες µπορεί να είναι αριθµητικές ή δοµικές. Η ευπλοειδία αναφέρεται σε οποιοδήποτε ακριβές πολλαπλάσιο του Ν, δηλαδή του αριθµού των χρωµοσωµάτων σε ένα φυσιολογικό απλοειδή γαµέτη. Ο αριθµός των χρωµοσωµάτων σε ένα φυσιολογικό σωµατικό κύτταρο είναι διπλοειδής ή 2Ν. Η ανευπλοειδία αναφέρεται σε οποιοδήποτε αριθµό χρωµοσωµάτων δεν είναι ευπλοειδικός και για τις κληρονοµούµενες χρωµοσωµικές ανωµαλίες,συνήθως είτε σε ένα επιπλέον αντίγραφο ενός χρωµοσώµατος π.χ. τρισωµία ή στην έλλειψη ενός µόνο χρωµοσώµατος π.χ. µονοσωµία (45,Χ0) Η ανευπλοειδία είναι αποτέλεσµα µη διαχωρισµού, δηλ. αποτυχίας των χρω- µοσωµάτων να διαχωριστούν φυσιολογικά, µπορεί δε να συµβεί κατά τη διάρκεια της µείωσης ή της µίτωσης. Όταν ο µη διαχωρισµός συµβεί µετά τη γονιµοποίηση, δηλ. είναι µιτωτικός, περιµένει κανείς να δει µωσαϊκισµό (δύο ή περισσότερους πληθυσµούς χρωµοσωµικά διαφορετικών κυττάρων). Όταν ο µη διαχωρισµός είναι µειωτικός, µπορεί να συµβεί είτε στην πρώτη είτε στην δεύτερη µειωτική διαίρεση (εικ. 5). Η µονοσωµία Χ µπορεί να προκύψει από ατελή διαχωρισµό των χρωµοσωµάτων του φύλου σε έναν από τους δύο γονείς. Στο 70-80% των περιπτώσεων µε µονοσωµία Χ είναι παρόν µόνο το µητρικό Χ χρωµόσωµα και έτσι πρόκειται για ατελή διαχωρισµό κατά τη σπερµατογένεση ή µετά τη γονιµοποίηση (14)

9 Ο απλός καρυότυπος αρκεί για να τεθεί η διάγνωση του συνδρόµου Turner στις περισσότερες περιπτώσεις. Σε περίπτωση µωσαϊκισµού µε µια φυσιολογική κυτταρική σειρά (45Χ0/46ΧΧ) δεν χρειάζεται να γίνει περαιτέρω έλεγχος, διότι µωσαϊκσµός σε λιγότερο από 5% των κυττάρων δεν αλλάζει την πρόγνωση του συνδρόµου. Εάν η κλινική υποψία δεν επιβεβαιώνεται µε τον καρυότυπο, θα πρέπει να γίνει βιοψία δέρµατος για να ελεγχθεί ο καρυότυπος των ινοβλαστών, ώστε να αποκλεισθεί τυχόν µωσαϊκσµός µε ανώµαλη κυτταρική σειρά. Εκτός από τον κλασσικό 45, ΧΟ καρυότυπο, υπάρχουν και άλλες σπανιότερες µορφές µε δοµικές ανωµαλίες του Χ όπως: διπλασιασµός του µακρού σκέλους του χρωµοσώµατος Χ (ισοχρωµόσωµα Χ, [46,X,i(Xq)] σε 15% των περιπτώσεων, δακτυλιοειδές χρωµόσωµα Χ(ring) σε 7%, αναστροφές, απαλείψεις και διαµεταθέσεις σε 5-7% (26, 29 ). Μωσαϊκισµός µε φυσιολογική κυτταρική σειρά (45Χ0/46ΧΧ) παρουσιάζεται σε 15% των περιπτώσεων. Στο 5-10% περίπου των ασθενών έχει βρεθεί µωσαϊκισµός µε δεύτερη κυτταρική σειρά, η οποία περιέχει ένα Υ χρωµόσωµα (13,7). Στις περιπτώσεις αυτές υπάρχει 7-30% κίνδυνος να αναπτυχθεί γοναδοβλάστωµα στις ταινιοειδείς γονάδες (7,29). Παρόλο που αναφέρεται ότι λόγω του κινδύνου ανάπτυξης γοναδοβλάστωµατος πρέπει να γίνεται έλεγχος για την παρουσία Υ χρωµόσωµατος σε όλα τα άτοµα µε σύνδροµο Turner (1), η κλινική εµπειρία έχει δείξει ότι κάτι τέτοιο είναι απαραίτητο µόνο όταν υπάρχει αρρενοποίηση ή µωσαϊκισµός για ένα marker χρωµόσωµα (29). Εποµένως δεν συνιστάται ο έλεγχος όλων των κοριτσιών µε σ. Turner για SRY σαν µέθοδος ρουτίνας. Παραµένει άγνωστο ποια γονίδια ή τµήµατα χρωµοσωµάτων ευθύνονται για τα κλινικά χαρακτηριστικά του συνδρόµου Turner (16,32). Αναφέρθηκε η υπόθεση ότι ο φαινότυπος του συνδρόµου µπορεί να οφείλεται είτε 1) σε απουσία ενός εκ των δύο χρωµοσωµάτων Χ πριν την απενεργοποίηση του Χ χρωµοσώµατος είτε 2) στην απλοανεπάρκεια (haploinsufficiency) των γονιδίων της ψευδοαυτοσωµατικής περιοχής του Χ ή του Υ (εικ. 6), είτε 3) στην ίδια την ανευπλοειδία (34,9). Kαι τα δύο σκέλη του χρωµοσώµατος Χ περιέχουν γονίδια τα οποία είναι σηµαντικά για την ωοθηκική λειτουργία (εικ.6). Γενικά έλλειµµα του βραχέος σκέλους του Χ(Χp) προκαλεί τον πλήρη φαινότυπο Turner. Πολύ περιφερικά ελλείµµατα Χp είναι συνήθως συµβατά µε φυσιολογική ωοθηκική λειτουργία (16) χωρίς αυτό να αποτελεί τον κανόνα. Έλειµµα τµήµατος του µακρού σκέλους του χρωµοσώµατος Χ (Χq) σχετίζεται µε χα- µηλό ανάστηµα και πρωτοπαθή ή δευτεροπαθή ωοθηκική ανεπάρκεια χωρίς δυσµορφικά χαρακτηριστικά (17). Ελλείµµατα περιφερικότερα της περιοχής Χq

10 είναι πιθανόν να µην έχουν επίπτωση στο ανάστηµα (29). Το γονίδιο SHOX (εικ. 6) βρίσκεται στην ψευδοαυτοσωµατική περιοχή (pseudoautosomal region- PAR1) στο βραχύ σκέλος του χρωµοσώµατος Χ ή του Υ (Xp22 ή Yp11.3) (20) και εκφράζεται τόσο στο ανενεργό όσο και στο ενεργό χρωµόσωµα Χ και στο Υ. Η εµβρυϊκή θνητότης αποδίδεται σε µονοσω- µία γονιδίων κοινών στο Χ και Υ χρωµόσωµα. Έχει προταθεί ότι η διπλοειδής δόση αυτών των οµολόγων Χ-Υ γονιδίων είναι αναγκαία για την φυσιολογική ανάπτυξη του ανθρώπου. Εικ. 6 Χαρτογράφηση του χρωμοσώματος Χ. Φαίνονται οι ψευδοαυτοσωματικές περιοχές (PAR1, PAR2), και οι περιοχές των γονιδίων τα οποία είναι πιθανόν υπεύθυνα για τον φαινότυπο του συνδρόμου Turner. POF: premature ovarian failure gene, γονίδιο της πρώιμης ωοθηκικής ανεπάρκειας

11 Εποµένως τα γονίδια Turner αναµένεται να εκφράζονται τόσο από τα ενεργά όσο και από τα ανενεργά Χ χρωµοσώµατα και Υ χρωµόσωµα για να εξασφαλιστεί η σωστή δόση των προϊόντων των γονιδίων. Συνεπώς η απλοανεπάρκεια πιθανόν να είναι ο γενετικός µηχανισµός της υποκείµενης διαταραχής (20). Μεταλλάξεις ή απουσία του γονιδίου SHOX οδηγεί σε χαµηλό ανάστηµα και σκελετικές ανωµαλίες (βραχύ 4ο µετακάρπιο, βλαισοί αγκώνες, δυσπλασία Madelung) (20). Πιθανόν όµως το SHOX να µην είναι το µόνο γονίδιο που ευθύνεται για τις σκελετικές δυσπλασίες. Η απώλεια τµήµατος της γονιδιακής περιοχής Xp22.3 φαίνεται ότι συσχετίζεται µε διαταραχές της µάθησης, της µνήµης και της αντίληψης στο σύνδροµο Turner (22). Υπάρχει κάποια συσχέτιση µεταξύ καρυοτύπου και φαινοτύπου (Πιν.1) Πιν.1 Κύρια κλινικά χαρακτηριστικά σ. Turner* (Sybert 2004) Τα νεογνά µε καρυότυπο 45,X0 είναι πιο πιθανόν να αναπτύξουν συγγενές λεµφοίδηµα (29). Ο γονιδιακός τόπος που πιθανόν ευθύνεται για την ανάπτυξη λεµφοιδήµατος στο σύνδροµο Turner είναι στο Χp11.4 (3). Ασθενείς µε καρυότυπο 45,X/46,XX ή 45,X/47,XXX είναι πιθανόν να εµφανίσουν αυτόµατη έµµηνο ρύση και πιθανότητα εγκυµοσύνης. Ασθενείς µε καρυότυπο 45,X/46,XX είναι οριακά ψηλότερες από τις άλλες γυναίκες µε το σύνδροµο. Ασθενείς µε ισοχρωµόσωµα Xq έχουν αυξηµένη πιθανότητα εµφά

12 νισης υποθυρεοειδισµού και φλεγµονώδους νόσου του εντέρου (4). Η παρουσία δακτυλιοειδούς χρωµοσώµατος Χ και marker χρωµοσώµατος έχει συσχετιστεί µε διανοητική καθυστέρηση, άτυπες µορφές του συνδρόµου και µικρότερο προσδόκιµο επιβίωσης (29,28). Πρέπει όµως να τονιστεί ότι δεν υπάρχει ακόµη βέβαιη συσχέτιση γονότυπου και φαινότυπου και η δυνατότητα πρόβλεψης του φαινότυπου ανάλογα µε τον εκάστοτε καρυότυπο δεν είναι αξιόπιστη (29,35). ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. 1.Alvarez-Nava F, Soto M, Sanchez MA, Fernandez E, Lanes R. Molecular analysis in Turner syndrome. J Pediatr Mar;142(3): Bonamico M, Pasquino AM, Mariani P, Danesi HM, Culasso F, Mazzanti L, Petri A, Bona G; Italian Society Of Pediatric Gastroenterology Hepatology (SIGEP); Italian Study Group for Turner Syndrom (ISGTS).Prevalence and clinical picture of celiac disease in Turner syndrome. J Clin Endocrinol Metab Dec;87(12): Boucher CA, Sargent CA, Ogata T, Affara NA. Breakpoint analysis of Turner patients with partial Xp deletions: implications for the lymphoedema gene location. J Med Genet 2001;38: Elsheikh M, Wass JA, Conway GS. Autoimmune thyroid syndrome in women with Turner s syndrome - the association with karyotype. Clin Endocrinol (Oxf) 2001;55: Germain EL, Plotnick LP. Age-related anti-thyroid antibodies and thyroid abnormalities in Turner syndrome. Acta Paediatr Scand 1986;75: Gotzsche CO, Krag-Olsen B, Nielsen J, Sorensen KE, Kristensen BO. Prevalence of cardiovascular malformations and association with karyotypes in Turner s syndrome. Arch Dis Child 1994;71: Gravholt CH, Fedder J, Naeraa RW, Müller J, Fisker S, Christiansen JS. Occurrence of gonadoblastoma in females with Turner syndrome and Y chromosome material: a population study. J Clin Endocrinol Metab 2000;85: Hall JG, Gilchrist DM Turner syndrome and its variants. Pediatr Clin North Am. 37: Haverkamp F, Wolfle J, Zerres K, et al. Growth retardation in Turner syndrome: aneuploidy, rather than specific gene loss, may explain growth failure. J Clin Endocrinol Metab 1999;84: Hultcrantz M, Sylvén L, Borg E. Ear and hearing problems in 44 middle-aged women with Turner s syndrome. Hear Res 1994;76: Kosho T, Muroya K, Nagai T, Fujimoto M, Yokoya S, Sakamoto H, Hirano T, Terasaki H, Ohashi H, Nishimura G, Sato S, Matsuo N, Ogata T.Skeletal features and growth patterns in 14 patients with haploinsufficiency of SHOX: implications for the development of Turner syndrome. J Clin Endocrinol Metab Dec;84(12): Lyon AJ, Preece MA, Grant DB. Growth curve for girls with Turner syndrome. Arch Dis Child 1985;60:

13 13. Mancilla EE, Poggi H, Repetto G, Rumié H, Garcia H, Ugarte F, Hidalgo S, Jara A, Muzzo S, Panteon E, Torrealba I, Foradori A, Cattani A.Y chromosome sequences in Turner s syndrome: association with virilization and gonadoblastoma. J Pediatr Endocrinol Metab Oct-Nov;16(8): Mathur A, Stekol L, Schatz D, MacLaren NK, Scott ML, Lippe B The parental origin of the single X chromosome in Turner syndrome: lack of correlation with parental age or clinical phenotype. Am J Hum Genet Apr;48(4): McCauley E, Feuillan P, Kushner H, Ross JL.Psychosocial development in adolescents with Turner syndrome. J Dev Behav Pediatr Dec;22(6): Ogata T, Muroya M, Matsuo N, et al. Turner syndrome and Xp deletions: clinical and molecular studies in 47 patients. J Clin Endocrinol Metab 2001;86: Prueitt RL, Ross JL, Zinn AR. Physical mapping of nine Xq translocation breakpoints and identification of XPNPEP2 as a premature ovarian failure candidate gene. Cytogenet Cell Genet 2000;89: Ranke MB, Grauer ML. Adult height in Turner syndrome: results of a multinational survey. Horm Res 1994, 42: Ranke Mb, Pfluger H, Rosendahl W, Stubbe P, Enders H, Bierich Jr et AL. Turner syndrome: spontaneous growth in 150 cases and review of the literature. Eur J Pediatr 1983, 141: Rao E, Weiss B, Fukami M, Rump A, Niesler B, Mertz A, et al. Pseudoautosomal deletions encompassing a novel homeobox gene cause growth failure in idiopathic short stature and Turner syndrome. Nat Genet 1997;16: Robinson A Demography and prevalence of Turner syndrome. In: Rosenfeld RG, Grumbach MM, eds. Turner syndrome. New York: Marcell Dekker; Ross J, Zinn A, McCauley E. Neurodevelopmental and psychosocial aspects of Turner syndrome. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2000;6(2): Ross JL, Roeltgen D, Kushner H, Wei F, Zinn AR. The Turner syndrome-associated neurocognitive phenotype maps to distal Xp. Am J Hum Genet 2000;67: Saenger P.Value of growth hormone treatment in Turner;s syndrome.endocrine 2000;12(2): Saenger P, Wikland KA, Conway GS, Davenport M, Gravholt CH, Hintz R, Hovatta O, Hultcrantz M, Landin-Wilhelmsen K, Lin A, Lippe B, Pasquino AM, Ranke MB, Rosenfeld R, Silberbach M; Fifth International Symposium on Turner Syndrome.Recommendations for the diagnosis and management of Turner syndrome. J Clin Endocrinol Metab Jul;86(7): Saenger P. Turner s syndrome Current concepts. N Engl J Med 1996, 335: Stephure K, Canadian Growth Hormone Advisory Committee. Impact of growth hormone supplementation on adult height in turner syndrome: results of the Canadian randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2005;90: Stochholm K, Juul S, Juel K, Naeraa RW, Gravholt CH. Prevalence, incidence, diagnostic delay, and mortality in Turner syndrome. J Clin Endocrinol Metab Oct;91(10): Sybert VP, McCauley E. Turner s syndrome. N Engl J Med 2004;351: Sybert VP. Cardiovascular malformations and complications in Turner syndrome. Pediatrics 1998;101(1):e11 (Web only) -137-

14 31. TURNER HH. A syndrome of infantilism, congenital webbed neck, and cubitus valgus. Endocrinology 1938, 28: van Pareren YK, de Munick Keizer-Schrama S, Stinjen T et al.final height in Turner syndrome after long term growth hormone treatment in three dosages and low dose estrogen. J Clin Endocrinol 2003 ;88: van Pareren YK, de Munick Keizer-Schrama S, Stinjen T,Sas T,Drop SL.Effect of discontinuation of long term growth hormone treatment on carbohydrate metabolism and risk factors for cardiovascular disease in girls with Turner syndrome. J Clin Endocrinol 2003 ;87: Zinn AR, Ross JL.Turner syndrome and haploinsufficiency. Curr Opin Genet Dev Jun;8(3): Tsezou A, Hadjiathanasiou C, Gourgiotis D, et al. Molecular genetics of Turner syndrome: correlation with clinical phenotype and response to growth hormone therapy. Clin Genet 1999: 56: ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΠΟΛΛΑΠΛΗΣ ΕΠΙΛΟΓΗΣ 1. Ο συνηθέστερος καρυότυπος στο σ. Turner είναι A. δακτυλιοειδές χρωµόσωµα Χ Β. 45,ΧΟ/46,ΧΧ Γ. ισοχρωµόσωµα Χ. 45, ΧΟ 2. Στο σύνδροµο Turner A. όταν υπάρχει δεύτερη κυτταρική σειρά µε Υ χρωµόσωµα πάντα αναπτύσσεται γοναδοβλάστωµα στις ταινιοειδείς γονάδες Β. µε µονοσωµία Χ συνήθως είναι παρόν µόνο το µητρικό χρωµόσωµα Γ. υπάρχει ατελής διαχωρισµός των χρωµοσωµάτων του φύλου και στους δύο γονείς. ολες οι ασθενείς έχουν ωοθηκική ανεπάρκεια 3. Τα άτοµα µε το σύνδροµο Turner εµφανίζουν A. σε ποσοστό 90% λεµφοίδηµα κατά την γέννηση Β. σκολίωση στην πλειοψηφία των περιπτώσεων Γ. συνήθως φυσιολογική ευφυϊα. νεφρική ατροφία -138-

15 4. Στο σύνδροµο Turner A. δεν υπάρχει έλλειψη αυξητικής ορµόνης Β. το προσδόκιµο επιβίωσης είναι φυσιολογικό Γ. υπάρχει αυξηµένος κίνδυνος εµφάνισης σακχαρώδη διαβήτη τύπου Ι. οι ασθενείς χρειάζεται να υποβάλλονται σε δοκιµασίες διέγερσης πριν την χορήγηση αυξητικής ορµόνης 5. Έµµηνος ρύση στο σ. Turner είναι πιθανόν να εµφανιστεί A. σε καρυότυπο 45,X/46,XX ή 45,X/47,XXX Β. σε καρυότυπο 45,XΟ Γ. σε περιπτώσεις που δεν λείπει το γονίδιο SHOX. σε δακτυλιοειδές χρωµόσωµα Χ 6. Καρυότυπος 45 Χ0/46 ΧΥ συνδυάζεται µε A. πνευµατική καθυστέρηση Β. διαταραχές γνωστικών λειτουργιών Γ. κίνδυνο ανάπτυξης γοναδοβλαστόµατος. αυτόµατη έναρξη ήβης 7. Το γονίδιο SHOΧ A. εκφράζεται στο ενεργό χρωµόσωµα Χ και Υ Β. ευρίσκεται στο µακρό σκέλος του χρωµοσώµατος Χ και Υ Γ. όταν απουσιάζει οδηγεί σε χαµηλό ανάστηµα και σκελετικές δυσπλασίες. δεν σχετίζεται µε δυσπλασία Madelung Σωστές απαντήσεις κατά σειρά,β,γ,α,α,γ,γ -139-