Η θέση της ορμονοθεραπείας στον υψηλού κινδύνου, κλινικά εντοπισμένο καρκίνο προστάτη.

Transcript

1 Η θέση της ορμονοθεραπείας στον υψηλού κινδύνου, κλινικά εντοπισμένο καρκίνο προστάτη. Χρυσοβαλάντης Γκέκας, Θεσσαλονίκη 14 Μαρ 2015

2 Η εξέλιξη της ορμονοθεραπείας 1941: Huggins and Hodges Studies on prostatic cancer: I. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate Huggins C, Hodges CV. J Urol Jul; 168(1):9-12

3 Η εξέλιξη της ορμονοθεραπείας 1945 Effect of Bilateral Adrenalectomy on Certain Human Tumors. Huggins C, Bergenstal DM. Proc Natl Acad Sci U S A Jan; 38(1):73-6.

4 Η εξέλιξη της ορμονοθεραπείας 1954: ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΚΑΤΑΣΤΟΛΗ ΤΩΝ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ Cortisone treatment in advanced carcinoma of the prostate. MILLER GM, HINMAN F Jr J Urol Sep; 72(3): : ΑΜΙΝΟΓΛΟΥΤΕΘΙΜΙΔΗ Aminoglutethimide in metastatic adenocarcinoma of the prostate. Crawford ED, Ahmann FR, Davis MA, Levasseur YJ Prog Clin Biol Res. 1987; 243A:

5 LHRH αγωνιστές: Η εξέλιξη της ορμονοθεραπείας Auclair C, Kelly PA, Labrie F, Coy DH, Schally AV. Inhibition of testicular luteinizing receptor level by treatment with a potent luteinizing hormone-releasing hormone agonist of human chorionic gonadotropin. Biochem Biophys Res Commun. 1977b;76: Labrie F, Be langer A, Cusan L, et al. Antifertility effects of LHRH agonists in the male. J Androl. 1980;1: Tumor growth inhibition in patients with prostatic carcinoma treated with luteinizing hormone-releasing hormone agonists. Tolis G, Ackman D, Stellos A, Mehta A, Labrie F, Fazekas AT, Comaru-Schally AM, Schally AV. Proc Natl Acad Sci U S A Mar; 79(5): Το 1971 LHRH απομονώθηκε απο τον Schally και χρειάστηκαν 165,000 υποθάλαμοι χοίρων για 0.8mg.

6 Η εξέλιξη της ορμονοθεραπείας

7 Η εξέλιξη της ορμονοθεραπείας LHRH ανταγωνιστές: A phase 3, multicenter, open label, randomized study of abarelix versus leuprolide plus daily antiandrogen in men with prostate cancer.trachtenberg J, Gittleman M, Steidle C, Barzell W, Friedel W, Pessis D, Fotheringham N, Campion M, Garnick MB, Abarelix Study Group. J Urol Apr; 167(4): Targeting FSH in androgen-independent prostate cancer: abarelix for prostate cancer progressing after orchiectomy.beer TM, Garzotto M, Eilers KM, Lemmon D, Wersinger EM. Urology Feb; 63(2): The efficacy and safety of degarelix: a 12-month, comparative, randomized, open-label, parallel-group phase III study in patients with prostate cancer. Klotz L1 et al. BJU Int Dec;102(11):

8 Είναι η εντοπισμένη νόσος εντοπισμένη; Bastian PJ, Gonzalgo ML, Aronson WJ, et al. Clinical and pathologic outcome after radical prostatectomy for prostate cancer patients with a preoperative GS of 8 to 10. Cancer 2006;107: Ακόμη και ασθενείς με εντοπισμένη νόσο, GS<8 και αρνητικα χειρουργικά όρια εμφάνισαν στο 50% βιοχημική υποτροπή. Το 25% αυτών εμφάνισε κλινική επιδείνωση στους 24 πρώτους μήνες αφήνοντας υπόνοια για μικρομεταστατική νόσο ήδη κατά τη στιγμή της διάγνωσης. Collete L. Prostate-specific antigen (PSA) as a surrogate end point for survival in prostate cancer clinical trials. Eur Urol 2008;53:6-9. Η εξωκαψική επέκταση και τα θετικά χειρουργικά όρια είναι προγνωστικοί παράγοντες για βιοχημική υποτροπή όμως η βιοχημική υποτροπή δεν είναι πάντα πραγματικός προγνωστικός παράγοντας για την ολική επιβίωση.

9 Risk stratification ΕΓΚΑΙΡΗ ΑΝΑΓΝΩΡΙΣΗ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΑΥΞΗΜΕΝΟ ΡΙΣΚΟ ΠΡΟΟΔΟΥ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ ΚΑΙ ΘΑΝΑΤΟΥ ΑΠΟ ΑΥΤΗΝ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΒΕΛΤΙΣΤΟΥ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΥ ΣΧΗΜΑΤΟΣ Χρόνος έναρξης και διάρκεια θεραπείας. Από μελέτη high risk ασθενών με GS 8-10 οι οποίοι αντιμετωπίστηκαν με WW ή ADT προέκυψε ότι είχαν πολύ μεγάλη πιθανότητα να καταλήξουν από τη νόσο με 20ετή ειδική για τη νόσο θνητότητα 60-90%. 2 Το 5% των CaP με GS7 στην διορθική βιοψία εμφανίζουν GS8 στο ιστολογικό παρασκεύασμα. 3 1.A Patrikidou et al. Who Dies From Prostate Cancer?Prostate Cancer Prostatic Dis. 2014;17(4): Albertsen PC, Hanley JA, Fine J. 20-year outcomes following conservative management of clinically localised prostate cancer. JAMA 2005;293: Predictive Factors of Gleason Score Upgrading in Localized and Locally Advanced Prostate Cancer Diagnosed by Prostate Biopsy. Seung Jin Moon et al. Korean J Urol Oct; 51(10):

10 Risk stratification Μοντέλα υπολογισμού Ρίσκου Βιοχημικής Υποτροπής. Kattan Cleveland clinic Partin --John Hopkins D Amico Harvard University Η βιοχημική υποτροπή δεν έχει πάντα γραμμική σχέση με τον κίνδυνο κλινικής επιδείνωσης και θανάτου από CaP. Ενίσχυση των μοντέλων με: PSA kinetics ( PSA-V & PSA-DT) ποσοστό κάλυψης των cores από CaP Χρόνος από curative treatment εώς τη Βιοχημική Υποτροπή Tertiary Gleason Grade Ηλικία ασθενή 1. Cooperberg MR, Hilton JF, Carroll PR. The CAPRA-S score: a straightforward tool for improved prediction of outcomes after radical prostatectomy. Cancer 2011;117: Roach III M, Waldman F, Pollack A. Predictive models in external beam radiotherapy for clinically localized prostate cancer. Cancer 2009;115:

11 Ο High Risk, localised καρκίνος του προστάτη. Boorjian SA, Karnes RJ, Rangel LJ, et al. Mayo Clinic validation of the D amico risk group classification for predicting survival following radical prostatectomy. J Urol 2008 Apr;179(4):

12 Ο High Risk, localised καρκίνος του προστάτη. EAU guidelines 2014

13 AUA guidelines 2007 Update 2009, 2011

14 NICE guidelines [CG175] Published date: January 2014

15 GUIDELINES RANKING AGREE tool II (

16 Αποτελεί ο High Risk CaP συστηματική νόσο; Scandinavian Prostate Cancer Group ( SPCG-4) trial: 1 στους 5 άνδρες με εντοπισμένο CaP θα καταλήξει από τη νόσο. Bill-Axelson A, Holmberg L, Filen F et al. Radical prostatectomy versus WW in localized prostate cancer: the SPCG-4 randomized trial. J Natl Cancer Inst 2008;100: Μόνο το 26-31% των CaP GS 8-10 είναι κλινικά εντοπισμένοι. Shao YH, Demissie K, Shih W, et al. Contemporary risk profile of prostate cancer in the United States. J Natl Cancer Inst 2009 Sep;101(18): Ασθενείς με PSA>20ng/dl έχουν 50% πιθανότητα βιοχημικής υποτροπής στην 5ετία. D Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, et al. Pretreatment nomogram for prostate-specific antigen recurrence after radical prostatectomy or external-beam radiation therapy for clinically localized prostate cancer. J Clin Oncol 1999 Jan;17(1):

17 Συχνότητα- Επιπολασμός High-Risk CaP: Η συχνότητα του high risk CaP κυμαίνεται μεταξύ 17% ( ct3a, PSA 20, GS 8-10) και 31% ( ct2c- ct3a, PSA 20, GS 8-10) 1. Μείωση του επιπολασμού από 46% το σε 29,9% το και σε 25,1% το ( stage migration) 1. Σύμφωνα με άλλη μελέτη το 26% των ασθενών με CaP και ηλικία άνω των 75 ετών διαγινώσκεται με high risk νόσο σύμφωνα με τα κριτηρια CARPA 2. 1.Cooperberg MR, Cowan J, Broering JM, Carroll PR. High-risk prostate cancer in the United States, World J Urol Jun;26: Bechis SK, Carroll PR, Cooperberg MR. Impact of age at diagnosis on prostate cancer treatment and survival. J Clin Oncol 2011;29:

18 ΟΡΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ στον κλινικά εντοπισμένο CaP ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ Μειώνουν την έκκριση LHRH Περιφερική αντιανδρογονική δράση Κυτταροτοξική δράση στα κύτταρα Sertoli Μικρότερη απώλεια οστικής πυκνότητας Θρομβοεμβολικά συμβάματα 1.Scherr DS, Pitts WR Jr. The non-steroidal effects of diethylstilbestrol: the rationale for androgen deprivation therapy without estrogen deprivation in the treatment of prostate cancer. J Urol 2003 Nov;170(5): Seidenfeld J, Samson DJ, Hasselblad V, et al. Single-therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2000 Apr;132(7):

19 ΟΡΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ στον κλινικά εντοπισμένο CaP LHRH αγωνιστές GENERIC ROUTE DOSING Goserelin acetate sc 3.6mg/mo 10.8mg/3mos Histrelin implant 50mg/12mos Leuprolide acetate im 7.5mg/mo 22.5mg/3mos 30mg/4mos Leuprolide acetate sc 7.5mg/mo 22.5mg/3mos 30mg/4mos 45mg/6mos Triptorelin pamoate im 3.75mg/mo 11.25mg/3mos Συνθετικά ανάλογα της LHRH( αντικατάσταση αμινοξέως στη θέση 6) Χορηγούνται υποδόρια ή ενδομυικά κάθε 1,3,4,6 ή 12μήνες Ευνουχισμός σε 2-4 εβδομάδες Flare up Testosterone surge / mini Flares +/- αντιανδρογόνο

20 Αντιανδρογόνα ΟΡΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ στον κλινικά εντοπισμένο CaP Στεροειδή οξική κυπροτερόνη, οξική μεδροξυπρογεστερόνη Έχουν και στεροειδή δράση κεντρικά Μη στεροειδή φλουταμίδη, νιλουταμίδη, βικαλουταμίδη

21 ΟΡΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ στον κλινικά εντοπισμένο CaP LHRH ανταγωνιστές Abarelix((1990) Degarelix(2008) Όχι up-regulation και συνεπώς όχι flares Δεν χρειάζεται συγχορήγηση με αντιανδρογόνο Ευνουχισμός από την 3 η ημέρα Συνδέονται ανταγωνιστικά στον LHRH υποδοχέα στην υπόφυση και μειώνουν την LH κατά 84% στο πρώτο 24ωρο.

22 Η ADT ως Μονοθεραπεία Effectiveness of Primary DeprivationTherapy for Clinically Localized Prostate Cancer. Arnold L. Potosky et al. J Clin Onc May;32(13): Αναδρομική μελέτη ADT (LHRH αγωνιστή ή ανταγωνιστή) vs No Therapy ασθενείς, Δεν υπήρξε διαφορά στην OS αλλά στην ανάλυση υποομάδων φάνηκε οριακό όφελος στην ολική επιβίωση για τους High Risk ασθενείς ( σύμφωνα με τα κριτήρια D Amico). Χαμηλή ισχύς της μελέτης.

23 Η ADT ως Μονοθεραπεία Efficacy of primary hormonal therapy for patients with localized and locally advanced prostate cancer: a retrospective multicenter study. Ueno S, Namiki M, Fukagai T, Ehara H, Usami M, Akaza H. Int J Urol Dec;13(12): Αναδρομική μελέτη 628 ασθενών ct1 ct3a Μέση ηλικία 74.5 έτη Το 63.5% έλαβε CAB και το 36.5% LHRH αγωνιστή vs No Treatment Endpoints: Ειδική για τη νόσο επιβίωση (CSS) και διάστημα εώς την κλινική υποτροπή (PFS) Στατιστικά σημαντική για τους ασθενείς που έλαβαν CAB.

24 Η ADT ως Μονοθεραπεία Αναδρομική μελέτη αρχείων ασθενών Primary CAB vs λοιπές μορφές θεραπείας ( ΡΠ, ΑΚΤΘ) Διάρκεια θεραπείας 3-7 έτη 10 ετής CSS έφτασε το 91% Θεωρία για καλύτερη ανταπόκριση των Ιαπώνων στην ADT απ ότι οι Καυκάσιοι. Μέση ηλικία των ασθενών ήταν τα 76 έτη και συνεπώς ήταν μικρότερη η πιθανότητα να καταλήξουν από τον CaP. 1. Akaza H, Homma Y, Usami M, et al. Efficacy of primary hormone therapy for localized or locally advanced prostate cancer: results of a 10-year follow-up. BJU Int. 2006;98: Fukagai T, Namiki TS, Carlile RG et al. Comparison of the clinical outcome after hormonal therapy for prostate cancer between Japanese and Caucasian men. BJU Int 2006; 97:

25 Η ADT ως Μονοθεραπεία Οι μελέτες συγκρίνουν την αρχική μονοθεραπεία με ADT vs No treatment. Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για την υποομάδα των ασθενών με High Risk CaP. Όχι επαρκή δεδομένα για να συστηθεί ως εναλλακτική λύση στους High Risk ασθενείς.

26 EAU guidelines Η ADT ως Μονοθεραπεία

27 Η ADT ως Μονοθεραπεία AUΑ guidelines Primary androgen deprivation therapy (ADT) may be employed with the goal of providing symptomatic control of prostate cancer for patients in whom definitive treatment with surgery or radiation is not possible or acceptable. Because of the paucity of any data, primary ADT has not been considered a standard treatment option for localized disease.

28 ΟΡΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ και ΡΙΖΙΚΗ ΠΡΟΣΤΑΤΕΚΤΟΜΗ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ

29 ADT και ΡΙΖΙΚΗ ΠΡΟΣΤΑΤΕΚΤΟΜΗ 5 RCTs Η neoadjuvant ADT δεν βελτίωσε την ολική επιβίωση (OS) ή το διάστημα μεχρι την κλινική υποτροπή (cpfs). Η neoadjuvant ADT δεν βελτίωσε το διάστημα μέχρι την βιοχημική υποτροπή(bpfs). Όχι ανάλυση υποομάδων οπότε τα συμπεράσματα για τον High Risk CaP κρίνονται επισφαλή.

30 Σύνοψη μελετών: Neoadjuvant ADT και ΡΙΖΙΚΗ ΠΡΟΣΤΑΤΕΚΤΟΜΗ

31 ADT και ΡΙΖΙΚΗ ΠΡΟΣΤΑΤΕΚΤΟΜΗ Kumar S, Shelley M, Harrison C, Coles B, Wilt TJ, Mason MD. Neo-adjuvant and adjuvant hormone therapy for localised and locally advanced prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev 2006:CD Η χορήγηση ADT πριν ή μετά τη Ριζική Προστατεκτομή βελτίωσε τις Παθολογανατομικές Παραμέτρους ( όπως το T- stage) αλλά δεν είχε επίδραση στην ολική επιβίωση. Isbarn H, Boccon-Gibod L, Carroll PR, et al. Androgen deprivation therapy for the treatment of prostate cancer: consider both benefits and risks. Eur Urol 2009;55: Η επικουρική ( adjuvant) ορμονοθεραπεία αυξάνει το χρόνο εώς τη βιοχημική υποτροπή και το χρόνο εώς την κλινική πρόοδο αλλά η επίδρασή της στην ολίκή επιβίωση είναι ακόμη ασαφής. Δεν συστήνεται από τις κατευθυντήριες οδηγίες EAU & AUA

32 ADT και ΡΙΖΙΚΗ ΠΡΟΣΤΑΤΕΚΤΟΜΗ EAU Guidelines AUA Guidelines Initial results from various trials demonstrated a decrease in the rates of positive surgical margins in those men treated with NHT prior to surgery. NHT prior to radical prostatectomy does not impart an overall advantage in terms of biochemical recurrence rates compared to radical prostatectomy alone. These findings do not support the routine use of NHT prior to radical prostatectomy.

33 ADT ΚΑΙ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ - ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ Kumar S, Shelley M, Harrison C, Coles B, Wilt TJ, Mason MD. Neo-adjuvant and adjuvant hormone therapy for localised and locally advanced prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev 2006:CD Η neoadjuvant ADT βελτίωσε το διάστημα εώς τη βιοχημική υποτροπή (bpfs)και το διάστημα μέχρι την κλινική επιδείνωση ( cpfs). H Adjuvant ADT βελτίωσε την ειδική για τη νόσο επιβίωση (DSS)στα 5 έτη και την ολική επιβίωση (OS)στα 5 και 10 έτη.

34 ADT ΚΑΙ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ - ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ

35 ADT ΚΑΙ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ - ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ Ο συνδιασμός EBRT+ ADT μείωσε την ειδική για τη νόσο θνητότητα Ελάττωσε τα ποσοστά βιοχημικής υποτροπής Αύξησε τις ανεπιθύμητες ενέργειες Η διαφορά στην ειδική για τη νόσο επιβίωση δεν ήταν στατιστικά σημαντική με την προσθήκη < 6 μηνών ADT

36 ADT ΚΑΙ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Adjuvant Neo adjuvant

37 ADT ΚΑΙ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Adjuvant EORTC 22863, 415 ασθενείς τυχαιοποιημένοι σε ακτινοθεραπεία ή ΑΚΤΘ + 3 έτη LHRH analog (goserelin). Αύξηση της ολίκής επιβίωσης και της σχετιζόμενης με τον CaP επιβίωσης. M. Bolla, G. Van Tienhoven, P. Warde et al., External irradiation with or without long-term androgen suppression for prostate cancer with high metastatic risk: 10-year results of an EORTC randomised study, The Lancet Oncology, vol. 11, no. 11, pp , Neo adjuvant D Amico et al. 2008,αύξηση της ολικής επιβίωσης στους ασθενείς που έλαβαν συνδιαστική θεραπεία. V. D Amico, M. H. Chen, A. A. Renshaw, M. Loffredo, and P. W. Kantoff, Androgen suppression and radiation vs radiation alone for prostate cancer: a randomized trial, Journal of the American Medical Association, vol. 299, no. 3, pp , 2008.

38 ΑΚΤΘ και ADT : TIMING και DOSAGE Crook J, Ludgate C, Malone S, et al. Final report of multicenter Canadian phase III randomized trial of 3 versus 8 months of neoadjuvant androgen deprivation therapy before conventional- dose radiotherapy for clinically localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;73: Μελέτη φάσης III από τον Καναδά που τυχαιοποίησε high risk ασθενείς σε 3 ή 8 μήνες neoadjuvant ADT. Το ελεύθερο νόσου διάστημα αυξήθηκε από το 42% στο 71% για τους ασθενείς με τους 8 μήνες θεραπείας. Καμμία διαφορά στην ολική επιβίωση. Bolla M, de Reijke TM, Van Tienhoven G, et al. Duration of androgen suppression in the treatment of prostate cancer. N Engl J Med 2009;360: (European Organization for Research and Treatment of Cancer) EORTC 22961: Τυχαιοποίησε high risk ασθενείς σε short vs long term Adjuvant ADT. Η Ολική Θνητότητα ήταν 19% vs 15.2% αντίστοιχα.στατιστικά σημαντική. Horwitz EM, Bae K, Hanks GE, et al. Ten-year follow-up of radia- tion therapy oncology group protocol 92-02: a phase III trial of the duration of elective androgen deprivation in locally advanced prostate cancer. J Clin Oncol 2008;26: ( Radiation Therapy Oncology Group)RTOG 9202: High risk ασθενείς με GS 8-10 είχαν καλύτερη ειδική για τη νόσο επιβίωση με 24 μήνες adjuvant ADT vs 4 μήνες.

39 ADT ΚΑΙ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ EAU guidelines Στους high risk ασθενείς ο συνδιασμός EBRT και short-term ADT δεν είχε κανένα αντίκτυπο στην ολική επιβίωση Πιθανότητα υποτροπής έξω από το ακτινοβολημένο πεδίο Χρήση IMRT και ακτινοβόλησης των πυελικών λεμφαδένων σε συνδιασμό με long term ADT.

40 ADT και Βραχυθεραπεία Role of hormonal therapy in the management of intermediate- to high-risk prostate cancer treated with permanent radioactive seed implantation. Lee LN, Stock RG, Stone NN. Int J Radiat Oncol Biol Phys Feb 1;52(2): Ασθενείς με intermediate και high risk CaP έλαβαν βραχυθεραπεία με ή χωρίς adjuvant ADT. Η ορμονοθεραπεία βελτίωσε το ποσοστό των ασθενών που ήταν ελεύθεροι βιοχημικής υποτροπής στα 5 έτη στο 79% εναντι 54% της ομάδας ελέγχου (μόνο βραχυθεραπεία). Στην ανάλυση υποομάδων το μεγαλύτερο όφελος προέκυψε στους ασθενείς ενδιάμεσου κινδύνου.

41 ADT+ ακτινοθεραπεία+βραχυθεραπεία D Amico AV, Moran BJ, Braccioforte MH, et al. Risk of death from prostate cancer after brachytherapy alone or with radiation, androgen suppression therapy, or both in men with high-risk disease. J Clin Oncol 2009;27: Αναδρομικά μελετήθηκαν 1342 ασθενείς PSA >20 ng/ml, ct3, or biopsy GS 8 10 Βραχυθεραπεία ως μονοθεραπεία vs βραχυθεραπεία σε συνδιασμό με ADT, RT ή και τα 3. Παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική μείωση της ειδικής για τη νόσο θνητότητας στους ασθενείς που έλαβαν τον συνδιασμό ADT + RT+ βραχυθεραπεία.

42 ADT + RT+ Χημειοθεραπεία

43 GUIDELINES ΓΙΑ ΤΗΝ ΟΡΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ EAU guidelines

44 Συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες της ορμονοθεραπείας

45 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ Ο υπολογισμός του ρίσκου για κλινική πρόοδο έχει ακόμη πολλά κενά Ο high risk εντοπισμένος CaP έχει ποικίλη και ευμετάβλητη βιολογική συμπεριφορά Είναι ζωτικής σημασίας η αναγνώριση των πραγματικών ασθενών υψηλού κινδύνου Απαιτούνται κλινικές μελέτες για βελτίωση των νομογραμμάτων Τα αξιόπιστα νομογράμματα θα διευκολύνουν το σχεδιασμό κλινικών μελετών για τα χρησιμοποιούμενα θεραπευτικά σχήματα. Μεσα από αυτή τη διαδικασία είναι πιθανή η χρήση ορμονικών χειρισμών σε επιλεγμένες κατηγορίες ασθενών και σε πρωιμότερα στάδια

46 ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ