ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΑ ΥΠΟΛΕΙΠΟΜΕΝΗ ΑΥΞΗΣΗ. Θ. Μπούτσικου, Α. Μαλαμίτση-Πούχνερ

Transcript

1 ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΑ ΥΠΟΛΕΙΠΟΜΕΝΗ ΑΥΞΗΣΗ Θ. Μπούτσικου, Α. Μαλαμίτση-Πούχνερ

2 1. ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑΔΡΟΜΗ ΚΑΙ ΟΡΙΣΜΟΣ Οι Lubchenco και συν, Usher και McLean και άλλοι ερευνητές κατέδειξαν στη δεκαετία του 1960, μέσα από πληθυσμιακές μελέτες τη σχέση μεταξύ ηλικίας κύησης και βάρους γέννησης. Στην επιστημονική συνάθροιση της WΗΟ στη Γενεύη το 1974, διατυπώθηκαν για πρώτη φορά οι ορισμοί «μικρό για την ηλικία κύησης» (small for gestational age-sga) και «μεγάλο για την ηλικία κύησης» (large for gestational age-lga) νεογνό. Tέλος, έγινε σταδιακά αποδεκτός ο διαχωρισμός μιας ξεχωριστής ομάδας μικρών για την ηλικία κύησης νεογνών, που δεν έχουν φτάσει το ενδογενές δυναμικό αύξησης και παρουσιάζουν αυξημένη περιγεννητική θνησιμότητα και νοσηρότητα στην παιδική ηλικία. Πρόκειται για τα νεογνά με ενδομήτρια υπολειπόμενη αύξηση (ΕΥΑ), (intrauterine growth restriction- IUGR). Η ενδομήτρια υπολειπόμενη αύξηση (ΕΥΑ) δεν συνιστά συγκεκριμένη νοσολογική οντότητα από μόνη της, αλλά την απώτερη κλινική εκδήλωση βλάβης εμβρυοπλακουντιακής ή μητρικής προέλευσης. Με δεδομένο ότι η ΕΥΑ έχει σοβαρές βραχυ- και μακροπρόθεσμες επιπτώσεις στην υγεία του εμβρύου και αργότερα του νεογνού, είναι αναγκαίο να γίνει η διάκριση μεταξύ του μικρού για την ηλικία κύησης νεογνού (small for gestational age-sga) και αυτού με EYA. Τα κριτήρια ορισμού του μικρού για την ηλικία κύησης νεογνού έχουν αποτελέσει αντικείμενο ευρείας συζήτησης, εδώ και χρόνια. Ο πιο κοινά αποδεκτός ορισμός, είναι νεογνό με βάρος γέννησης μικρότερο από την 10 η εκατοστιαία θέση για την ηλικία κύησης, ή μικρότερο κατά δύο σταθερές αποκλίσεις από τη μέση τιμή για συγκεκριμένο πληθυσμό. Στην περίπτωση των SGA, πρόκειται για νεογνά που βρίσκονται στο κατώτερο όριο της κανονικής κατανομής για ένα συγκεκριμένο πληθυσμό, λόγω ιδιοσυστασιακών παραγόντων- συνήθως πρόκειται για παιδιά

3 μικρόσωμων γονέων. Αυτά τα νεογνά δεν διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο μαιευτικών, νεογνικών ή απώτερων επιπλοκών (μεταβολικό σύνδρομο), σε αντίθεση με αυτά με ΕΥΑ. 2. ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Η ΕΥΑ αποτελεί το δεύτερο κατά σειρά αίτιο περιγεννητικής θνησιμότητας, μετά την προωρότητα. Το ποσοστό θνησιμότητας για αυτή την κατηγορία νεογνών είναι 6-10 φορές μεγαλύτερο από αυτό ενός πληθυσμού με φυσιολογικά ανεπτυγμένα νεογνά. Περίπου το 30% των θνησιγενών εμβρύων έχουν ΕΥΑ. Mέχρι την 20 η εβδομάδα της κύησης, το έμβρυο αναπτύσσεται κυρίως με αύξηση στον αριθμό των κυττάρων και ταχύ ρυθμό μίτωσης (στάδιο υπερπλασίας). Μεταξύ 20 και 28 εβδομάδων κύησης ο ρυθμός μίτωσης μειώνεται και αυξάνεται το μέγεθος των κυττάρων. Μετά τις 28 εβδομάδες υπάρχει ταχεία κυτταρική αύξηση και συσσώρευση λίπους, μυικού και συνδετικού ιστού (υπερτροφικό στάδιο). Το 95% της πρόσληψης βάρους στο έμβρυο, λαμβάνει χώρα στο δεύτερο μισό της κύησης. Η εμβρυική αύξηση επιταχύνεται από περίπου 5 gr την ημέρα κατά την 14 η - 15 η εβδομάδα της κύησης, σε 10 gr την ημέρα κατά την 20 η εβδομάδα της κύησης, με αποκορύφωμα τα gr την ημέρα κατά την 32 η με 34 η εβδομάδα της κύησης, ύστερα από την οποία ο ρυθμός αύξησης μειώνεται. 3. ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ Επειδή η αντιμετώπιση και η τελική έκβαση των νεογνών με ΕΥΑ εξαρτώνται κυρίως από την αιτιολογία, είναι απαραίτητο για τον κλινικό γιατρό να αναγνωρίσει το συγκεκριμένο κάθε φορά αίτιο της υπολειπόμενης αύξησης.

4 3.1. Aίτια από το έμβρυο Χρωμοσωμικές ανωμαλίες Υπάρχει στενή συσχέτιση μεταξύ της ΕΥΑ, χρωμοσωμικών διαταραχών και συγγενών δυσπλασιών. Τα έμβρυα με χρωμοσωμικές ανωμαλίες στις οποίες περιλαμβάνεται η τρισωμία 13, 18 και 21 συχνά έχουν ΕΥΑ Λοιμώξεις Οι εμβρυικές λοιμώξεις μπορούν επίσης να προκαλέσουν ΕΥΑ, αν και αποτελούν λιγότερο συχνή αιτία και συνήθως σχετίζονται με λοίμωξη από κυτταρομεγαλοιό πριν την 20 η εβδομάδα κύησης και λιγότερο συχνά με λοίμωξη από ερυθρά και παρβοιό. Όταν τίθεται υποψία ΕΥΑ είναι επιβεβλημένος ο έλεγχος για ιογενείς λοιμώξεις. Επιπλέον υπάρχουν μελέτες που συσχετίζουν την ΕΥΑ με τη μητρική περιοδοντίτιδα, τη λοίμωξη από Helicobacter pylori, με πρωτοζωικές λοιμώξεις, όπως το Τoxoplasma gondii, καθώς και τη σύφιλη. 3.2 Aίτια από τον πλακούντα Πλακουντιακή δομή και λειτουργικότητα Ανωμαλίες του πλακούντα έχουν επίσης ενοχοποιηθεί για ΕΥΑ. Η σχετική ή απόλυτη μείωση της μάζας του πλακούντα επηρεάζει την ποσότητα των θρεπτικών συστατικών που θα λάβει το έμβρυο και έχει αποδειχθεί υπερηχογραφικά ότι προηγείται χρονικά της ΕΥΑ. Η ΕΥΑ έχει συσχετιστεί με περιχαρακωμένο πλακούντα (circumvallate), μερική αποκόλληση του πλακούντα, στιφρό πλακούντα, πλακουντιακά έμφρακτα, αιμαγγειώματα και χοριοαγγειώματα του πλακούντα. Επίσης, παράγοντες που επηρεάζουν την ομαλή εμβρυοπλακουντιακή ανταλλαγή συστατικών, όπως η ύπαρξη μονήρους ομφαλικής αρτηρίας ή η παρουσία πλακουντιακού μωσαικισμού, έχουν βρεθεί σε περιπτώσεις ΕΥΑ. Η θέση του πλακούντα παίζει επίσης σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη ΕΥΑ. Για παράδειγμα, ο προδρομικός πλακούντας έχει ενοχοποιηθεί ως παράγων

5 κινδύνου, γιατί η χαμηλή θέση πρόσφυσης μπορεί να επηρεάσει τη μεταφορά θρεπτικών συστατικών. 3.3 Αίτια από τη μητέρα Η μητρική αγγειακή νόσος και η σχετιζόμενη με αυτή μείωση στην μητροπλακουντιακή κυκλοφορία, φαίνεται πως σχετίζεται με 25-30% όλων των νεογνών με ΕΥΑ και αποτελεί την πιο κοινή αιτία ΕΥΑ, όταν το νεογνό δεν παρουσιάζει συγγενείς ανωμαλίες. Η προεκλαμψία και η υπέρταση της κύησης που επιπλέκεται με προεκλαμψία, έχουν την πιο καίρια επίδραση στην ανάπτυξη του εμβρύου και σχετίζονται με την μη αποδοτική αγγείωση του πλακούντα και επομένως τη δυσλειτουργία του. Η μείωση της οξυγόνωσης του μητρικού αίματος σε γυναίκες που ζουν σε μεγάλο υψόμετρο ή σε αυτές που πάσχουν από συγγενή κυανωτική καρδιοπάθεια, μπορεί να ευθύνεται για την ΕΥΑ. Την ίδια επίδραση έχουν και οι αιμοσφαιρινοπάθειες και αναιμίες που επηρεάζουν τη μητρική και επομένως και την εμβρυική οξυγόνωση. Η συμβολή των θρομβοφιλικών διαταραχών στην ΕΥΑ αποτελεί αντικείμενο εντατικής μελέτης, ενώ φαίνεται πως η μετάλλαξη στο γονίδιο της προθρομβίνης μπορεί να αποτελεί πιθανή αιτία. Παρόλα αυτά δεν είναι ξεκάθαρο αν η επίδραση στην αύξηση του εμβρύου γίνεται μέσω θρόμβωσης του πλακούντα, ή δευτερευόντως μέσω αρτηριακής υπέρτασης. Επιπλέον, το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, μια επίκτητη διαταραχή της πήξης, που οφείλεται στο αντιπηκτικό του λύκου και την ύπαρξη αντισωμάτων καρδιολιπίνης, έχει επίσης σχετιστεί με πλειάδα επιπλοκών της κύησης, όπως η θρομβοεμβολική νόσος, η αποβολή, η προεκλαμψία και η ΕΥΑ. Η ελλιπής και φτωχή σε θρεπτικά στοιχεία διατροφή της μητέρας μπορεί επίσης να οδηγήσει σε ΕΥΑ. Παθολογικές καταστάσεις της εγκύου, όπως φλεγμονώδης νόσος του εντέρου, έχουν επίσης σχετισθεί με ΕΥΑ. Χαμηλό βάρος γέννησης μπορεί επίσης να προκύψει από χαμηλό

6 σωματικό βάρος της μητέρας πριν την έναρξη της εγκυμοσύνης, ή ανεπαρκή πρόσληψη βάρους κατά τη διάρκειά της. Το κάπνισμα έχει δειχθεί ότι μπορεί να μειώσει το βάρος του εμβρύου κατά g, δρώντας μέσω μειωμένης αιματικής ροής στα μητριαία αγγεία και επομένως επηρεάζοντας την οξυγόνωση του εμβρύου, ενώ η χρήση εθιστικών ουσιών και φαρμάκων, όπως κοκαΐνη, μαριχουάνα, ηρωίνη, αμφεταμίνες, παράγωγα βαρφαρίνης, ή η λήψη αλκοόλ, έχουν επίσης ενοχοποιηθεί για συγγενείς δυσμορφίες και ΕΥΑ. Η κοκαΐνη φαίνεται πως εκτός από ΕΥΑ προκαλεί και μείωση της περιμέτρου της κεφαλής. Οι πολύδυμες κυήσεις σχετίζονται τόσο με την προωρότητα, όσο και με την ΕΥΑ. Οι καμπύλες αύξησης των διδύμων αποκλίνουν από αυτές των μονοδύμων μετά την 32 η εβδομάδα της κύησης, ενώ 15-35% των δίδυμων κυήσεων έχουν ΕΥΑ. Συνήθως αυτό συμβαίνει στα μονοχωριακά δίδυμα λόγω του συνδρόμου εμβρυικής μετάγγισης, αλλά είναι δυνατό να παρατηρηθεί και στα διχοριονικά, ανάλογα με τη διαθέσιμη για το καθένα τροφοβλαστική επιφάνεια. Το 1971 o Loi και συν ανέφεραν την προχωρημένη ηλικία της μητέρας ως παράγοντα κινδύνου για ΕΥΑ. Αντιθέτως, νεότερες μελέτες έδειξαν πως η ηλικία της μητέρας δεν αποτελεί παράγοντα κινδύνου για ΕΥΑ, υπό την προϋπόθεση πως έχουν ελεγχθεί και αντιμετωπιστεί υποκείμενες παθολογικές καταστάσεις. Η γέννηση νεογνού με ΕΥΑ σχετίζεται καθαρά με ιστορικό προηγούμενης προβληματικής εγκυμοσύνης. Πιο συγκεκριμένα, η προηγηθείσα γέννηση νεογνού με ΕΥΑ προδιαθέτει στη μελλοντική γέννηση κι άλλου νεογνού με ΕΥΑ, με πιθανότητες 1 στις 4. Μετά από δύο ΕΥΕ εγκυμοσύνες ο κίνδυνος για τρίτη τετραπλασιάζεται.

7 4. ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΗΛΙΚΙΑΣ ΚΥΗΣΗΣ Κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου, ο πλέον αξιόπιστος τρόπος να υπολογισθεί η ηλικία κύησης, είναι με τη μέτρηση του κεφαλουραίου μήκους (crown- rump length CRL). Από το δεύτερο τρίμηνο γίνονται μετρήσεις της αμφιβρεγματικής διαμέτρου (biparietal diameter- BPD), του μηριαίου οστού (femur length- FL) και της περιμέτρου της κεφαλής (head circumference- HC). Με μελέτες επιπολασμού (cross- sectional studies), προκύπτουν πίνακες για τον υπερηχογραφικό προσδιορισμό της ηλικίας κύησης με βάση την μέτρηση των BPD, FL, HC. 5. ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ ΕΥΑ 5.1. Αναγνώριση του ύποπτου για ΕΥΑ εμβρύου Όταν αναγνωρίζεται υπερηχογραφικά ένα μικρό έμβρυο, πρέπει να γίνεται προσπάθεια να διακριθεί αν πρόκειται για SGA ή ΕΥΑ. Στο πλαίσιο αυτό, με τον υπερηχογραφικό έλεγχο μπορούν να ανιχνευθούν πιθανές χρωμοσωμικές ανωμαλίες, να εκτιμηθεί ο όγκος του αμνιακού υγρού και με τους μελλοντικούς επανελέγχους να καταγραφεί η συμμετρική ή όχι ανάπτυξη του εμβρύου και αλλαγές στην ποσότητα του αμνιακού υγρού. Επιπλέον, η περαιτέρω παρακολούθηση περιλαμβάνει περιοδικούς ελέγχους με κυματομορφές ταχυτήτων ροής (Doppler velocimetry), βιοφυσικό προφίλ του εμβρύου (biophysical profile) και καρδιοτοκογράφημα ηρεμίας (non-stress test) Υπερηχογραφικός υπολογισμός του εμβρυικού βάρους Προς το παρόν, ο υπερηχογραφικός έλεγχος είναι θεμελιώδους σημασίας για τη διάγνωση της ΕΥΑ, γιατί προσφέρει σχετικά ακριβείς μετρήσεις του εμβρυικού βάρους και επιτρέπει τη διάκριση του τύπου ΕΥΑ (συμμετρική- ασύμμετρη).

8 Η απαραίτητη υπερηχογραφική εκτίμηση έχει πλέον πρωτυποποιηθεί (68) και είναι βασισμένη σε μια σειρά κλινικών μελετών. Για τον υπολογισμό του βάρους του εμβρύου υπερηχογραφικά, χρησιμοποιούνται παράμετροι όπως η BPD, FL HC και η AC (κοιλιακή περίμετροςabdominal circumference). Με βάση αυτές τις παραμέτρους και τη βοήθεια μαθηματικών τύπων και εξισώσεων υπολογίζεται κατά προσέγγιση το βάρος του εμβρύου. Οι παράμετροι αυτές και το βάρος εφαρμόζονται (plotted) σε συγκεκριμένες για την ηλικία κύησης καμπύλες αύξησης και επιτρέπουν στον κλινικό γιατρό να καθορίσει αν το πραγματικό βάρος είναι < 10 η εκατοστιαία θέση και να προγραμματίσει τη μελλοντική παρακολούθηση του εμβρύου σε μεσοδιαστήματα των 2-4 εβδομάδων. Η μείωση της AC θεωρείται ως η πιο ευαίσθητη βιομετρική μέθοδος για την πρόβλεψη της ΕΥΑ. Μια μέτρηση AC εντός φυσιολογικών ορίων αποκλείει αξιόπιστα την ύπαρξη ΕΥΑ, με ψευδώς αρνητικό ποσοστό μικρότερο του 10% Προσδιορισμός του όγκου του αμνιακού υγρού Η μείωση του όγκου του αμνιακού υγρού μπορεί να είναι το πρώτο σημείο ΕΥΑ. Oλιγοϋδράμνιο υπάρχει όταν η μεγαλύτερη κάθετη δεξαμενή αμνιακού υγρού είναι <2cm ή ο δείκτης αμνιακού υγρού (ΔΑΥ) είναι <5 cm. Ο ΔΑΥ προκύπτει από το άθροισμα του βάθους των δεξαμενών αμνιακού υγρού στα 4 κοιλιακά τεταρτημόρια και οι φυσιολογικές του τιμές κυμαίνονται από cm Καμπύλες εμβρυικής αύξησης Έχουν κατά καιρούς δημοσιευτεί πολλές καμπύλες αύξησης του εμβρύου και σήμερα είναι γνωστό πως η αύξηση μπορεί να επηρεαστεί από παράγοντες όπως η φυλή, το φύλο, το κοινωνικοοικονομικό επίπεδο καθώς και το υψόμετρο.. Ο Gardosi και συν κατασκεύασαν ένα μοντέλο που μπορεί εύκολα να προσαρμοστεί σε κάθε κύηση ξεχωριστά. Οι μελετητές σε ανασκόπηση

9 4179 κυήσεων με επιβεβαιωμένες από υπερηχογράφημα ημερομηνίες έδειξαν πως εκτός από την ηλικία κύησης και το φύλο του εμβρύου, καθοριστικές παράμετροι για τον προσδιορισμό του βάρους γέννησης ήταν το βάρος στην αρχή της εγκυμοσύνης, το ύψος, η εθνικότητα της μητέρας, καθώς και ο τόκος. Διορθωτικοί παράγοντες υπολογίστηκαν για κάθε μία από αυτές τις μεταβλητές και χρησιμοποιήθηκαν σε ένα πρόγραμμα υπολογιστή ώστε να τροποποιηθούν τα φυσιολογικά όρια των εκατοστιαίων θέσεων (ΕΘ) του βάρους γέννησης Τρισδιάστατη υπερηχογραφία (3D) Η χρήση της τρισδιάστατης υπερηχογραφίας με τη χρήση υπολογιστή μπορεί να αυξήσει τη διαγνωστική ακρίβεια στην ανίχνευση των διαμαρτιών διάπλασης. Στην πράξη χρησιμοποιείται κυρίως για τη διερεύνηση ανωμαλιών του προσώπου, του σκελετού και της καρδιάς του εμβρύου. Το 3D υπερηχογράφημα βρίσκει εφαρμογή στην απεικόνιση του εμβρύου και των εσωτερικών δομών του. Πρόκειται για πρωτοποριακή μέθοδο που χρησιμοποιεί τις δυνατότητες των υπολογιστών για την ανασύνθεση τρισδιάστατων εικόνων Μέτρηση της αντίστασης ροής στις ομφαλικές αρτηρίες με Doppler Με την τεχνική Doppler μπορεί να εκτιμηθεί η αιματική ροή, είναι δηλαδή δυνατό να προσδιοριστεί η παρουσία, η κατεύθυνση και η ταχύτητα της ροής. Στην κύηση η τεχνική αυτή αφορά τις κυρίως τις μητριαίες αρτηρίες, τα ομφαλικά αγγεία και τις μέσες εγκεφαλικές εμβρυικές αρτηρίες. Το φαινόμενο Doppler βασίζεται στην αλλαγή της συχνότητας ενός κύματος λόγω κίνησης της πηγής ή του στόχου. Kατά τη διάρκεια της κύησης μελετώνται με Doppler: η μητριαία αρτηρία, η ομφαλική αρτηρία, οι εγκεφαλικές αρτηρίες (όπως η έσω καρωτίδα, η μέση εγκεφαλική, η πρόσθια και η οπίσθια εγκεφαλική), η

10 κατιούσα αορτή του εμβρύου και οι νεφρικές αρτηρίες, καθώς και φλέβες όπως η ομφαλική φλέβα και η κάτω κοίλη φλέβα Προσδιορισμός του τύπου ανώμαλης αύξησης Συμμετρική ΕΥΑ Προκύπτει όταν το αίτιο της υπολειπόμενης αύξησης δράσει νωρίς στην κύηση. Αυτά τα νεογνά αποτελούν το 1/3 όλων των περιπτώσεων ΕΥΑ και είναι αναλογικά (proportionally) μικρά: το βάρος γέννησης, το μήκος και η περίμετρος κεφαλής βρίσκονται κάτω από τη 10 η εκατοστιαία θέση. Σε αυτό τον τύπο επηρεάζεται η φυσιολογική ανάπτυξη του εγκεφάλου. Αίτια συμμετρικής ΕΥΑ είναι γενετικές και χρωμοσωμικές ανωμαλίες και σύνδρομα, συγγενείς λοιμώξεις, κατάχρηση εθιστικών ουσιών και έκθεση σε τερατογόνα. Η αύξηση επηρεάζεται συμμετρικά γιατί η προσβολή γίνεται στην περίοδο της κυτταρικής αύξησης, δηλαδή στις αρχές της κύησης Ασύμμετρη ΕΥΑ Σε αυτή την περίπτωση η αύξηση υπολείπεται από τα τέλη του δεύτερου ως το τρίτο τρίμηνο. Αυτά τα νεογνά αποτελούν το ήμισυ όλων των περιπτώσεων ΕΥΑ και είναι δυσανάλογα (disproportionally) μικρά. Το βάρος γέννησης βρίσκεται κάτω από τη 10η εκατοστιαία θέση, έχουν μήκος σώματος και περίμετρο κεφαλής εντός φυσιολογικών ορίων, αλλά μειωμένη κοιλιακή περίμετρο (AC), λόγω μειωμένου μεγέθους του ήπατος και των υπολοίπων σπλάχνων, καθώς και του υποδόριου ιστού. Αυτό γίνεται, γιατί λόγω της ανεπαρκούς πρόσληψης οξυγόνου και θρεπτικών συστατικών, ανεπαρκούν οι αποθήκες γλυκογόνου και λίπους και τα ευγενή όργανα όπως ο εγκέφαλος αναπτύσσονται εις βάρος άλλων, όπως οι σκελετικοί μύες, το ήπαρ και ο θύμος (κεντροποίηση της κυκλοφορίας brain sparing effect). Εκτός από την ανεπαρκή διαθεσιμότητα θρεπτικών συστατικών που είναι απαραίτητα για το μεταβολισμό του εμβρύου, ο ασύμμετρος τύπος ΕΥΑ συχνά οφείλεται σε

11 νοσήματα που οδηγούν σε αγγειακή μητροπλακουντιακή ανεπάρκεια, όπως η προεκλαμψία, η πολύδυμη κύηση και η κατάχρηση εθιστικών ουσιών στο τέλος της κύησης. Οι διαταραχές αυτές δρουν συνήθως στο τέλος της κύησης, όταν η ανάπτυξη του εμβρύου γίνεται κυρίως με αύξηση του μεγέθους και όχι του αριθμού των κυττάρων. Η διάκριση μεταξύ των δύο τύπων αύξησης είναι σημαντική για λόγους διαγνωστικούς και συμβουλευτικούς. Για παράδειγμα, η διάγνωση συμμετρικού ΕΥΑ στην αρχή της κύησης έχει φτωχή πρόγνωση, ενώ η περίπτωση ασύμμετρης ΕΥΑ στο τρίτο τρίμηνο, σε συνδυασμό με προσφάτως διαγνωσμένη υπέρταση της κύησης, έχει καλύτερη πρόγνωση αν αντιμετωπιστεί σωστά. 6. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΥΑ 6.1. Προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών Ο Elimian και συν δεν βρήκαν μείωση της περιγεννητικής θνησιμότητας μετά από προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών σε κυήσεις επιπλεγμένες με μητρική υπέρταση ή εμβρυική ΕΥΑ. Αν ο τοκετός επιβάλλεται πριν την 34 η εβδομάδα κύησης, πρέπει πάντα να δίνονται κορτικοστεροειδή. Η βηταμεθαζόνη είναι πιθανότατα η πλέον ενδεδειγμένη εκλογή Ηπαρίνη και ακετυλοσαλικυλικό οξύ Μια πρόσφατη ανασκόπηση Cochrane έδειξε πως οι τυχαιοποιημένες μελέτες σε γυναίκες με θρομβοφιλία που έλαβαν ηπαρίνη, δεν κατέδειξαν σχέση μεταξύ της θεραπείας με ηπαρίνη και της έκβασης της κύησης. Μη τυχαιοποιημένες μελέτες σε γυναίκες με θρομβοφιλία όμως, έδειξαν πως η προφύλαξη με ηπαρίνη μειώνει την επίπτωση ΕΥΑ. Παράλληλα γίνονται μελέτες για την προφυλακτική δράση της χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνης σε επαπειλούμενες κυήσεις, όταν υπάρχει ιστορικό θρομβοφιλίας με προηγούμενες αποβολές.

12 6.3. Ορμονική υποκατάσταση Έχει προταθεί πως η θεραπεία υποκατάστασης με οιστρογόνα, είναι δυνατό να αυξήσει την αιματική ροή στη μήτρα, οδηγώντας επομένως σε αυξημένη παροχή θρεπτικών στοιχείων στο έμβρυο. Παρόλα αυτά δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για να στηρίξουν τη χορήγηση οιστρογόνων επί υποψίας ΕΥΑ ΕΥΑ και άσθμα Σε ασθενείς με άσθμα η επίπτωση ΕΥΑ φαίνεται πως σχετίζεται με τη βαρύτητα της νόσου. Η πρόληψη των ασθματικών κρίσεων με στεροειδή και θεοφυλλίνη, φάνηκε να μειώνει το ποσοστό γέννησης μικρού βάρους νεογνών σε γυναίκες με άσθμα Οξυγονοθεραπεία Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για τον ευεργετικό ρόλο της συνεχούς χορήγησης οξυγόνου σε εγκύους με υποψία ΕΥΑ του εμβρύου Οξείδιο του αζώτου Μια τυχαιοποιημένη μελέτη σε γυναίκες με αυξημένο κίνδυνο προεκλαμψίας, έδειξε πως η προφύλαξη με χαμηλή δόση (5mg/ημέρα) τρινιτρικής γλυκερίνης διαδερμικά από το τέλος του πρώτου τριμήνου δεν μείωσε τον κίνδυνο προεκλαμψίας, προωρότητας και ΕΥΑ, σχετίστηκε όμως με μειωμένη επίπτωση επιπλοκών της κύησης Κατάκλιση Η κατάκλιση χρησιμοποιείται ευρέως για την αντιμετώπιση των περισσοτέρων επιπλοκών της κύησης, με μεγάλο κόστος, αλλά μικρή αποτελεσματικότητα. Στα μειονεκτήματα της κατάκλισης περιλαμβάνονται ο αυξημένος κίνδυνος θρόμβωσης, η αφαλάτωση των οστών, το στρες και η απώλεια βάρους. Η πρακτική αυτή θα πρέπει να περιοριστεί μέχρι τυχαιοποιημένες μελέτες να αποδείξουν την ευεργετική της συμβολή στην αποτροπή επιπλοκών της κύησης Φροντίδα πριν τη σύλληψη

13 Η μητροπλακουντιακή ανεπάρκεια στην ΕΥΑ πιθανότατα οφείλεται σε ανώμαλη διείσδυση της τροφοβλάστης κατά το στάδιο της εμφύτευσης. Η διαδικασία αυτή ρυθμίζεται από εναπομείναντα κύτταρα φυσικούς φονείς που εκκρίνουν κυτοκίνες, οι οποίες με τη σειρά τους διεγείρουν την αύξηση, διαφοροποίηση και μετανάστευση της τροφοβλάστης. Η πολυπλοκότητα και ο ακριβής συγχρονισμός αυτών των γεγονότων υπονομεύουν το πιθανό όφελος από την λήψη μέτρων πριν τη σύλληψη, ώστε να αποφευχθεί η ΕΥΑ. 7. ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΝΕΟΓΝΟΥ ΜΕ ΕΥΑ 7.1. Επιλογή του χρόνου τοκετού Επειδή η ΕΥΑ σχετίζεται με αυξημένη θνησιμότητα, καθώς και υποξία και μεταβολική οξέωση κατά τη διάρκεια του τοκετού, είναι απαραίτητη η παρακολούθηση της κύησης από το γυναικολόγο και η προσεκτική επιλογή του χρόνου τοκετού, που καθορίζεται από την ηλικία κύησης και την κατάσταση του εμβρύου. Πολλές φορές η απόφαση λαμβάνεται όταν επιτευχθεί η πνευμονική ωριμότητα του πρόωρου εμβρύου. Η απόφαση για τοκετό πρέπει να λαμβάνεται όταν ο κίνδυνος για θάνατο του εμβρύου είναι μεγαλύτερος αυτού για θάνατο του νεογνού, αν και συχνά τα όρια είναι δυσδιάκριτα. Ο πρόωρος τοκετός σχετίζεται με όλες τις επιπλοκές της προωρότητας, ενώ η καθυστέρηση του τοκετού μπορεί αφενός να επιδεινώσει την παθολογική κατάσταση της μητέρας που ευθύνεται για την ΕΥΑ, (όπως η προεκλαμψία) και αφετέρου να επιδεινώσει την κατάσταση υποξαιμίας του εμβρύου, που μπορεί να οδηγήσει σε εμβρυικό θάνατο, ή απώτερη νευρολογική συνδρομή. Ενδείξεις τοκετού σε περίπτωση ΕΥΑ αποτελούν η ηλικία κύησης >37 εβδομάδων, παρουσία εμβρυικής δυσπραγίας (ΒΡΡ <6), αναστολή της εμβρυικής αύξησης για μια περίοδο μεγαλύτερη των 2-4 εβδομάδων, ολιγουδράμνιο και αναστροφή ή απουσία τελοδιαστολικής ροής στο

14 Doppler. Αν και η πνευμονική ωριμότητα του εμβρύου ευοδώνεται από τη χρήση κορτικοστεροειδών, πρέπει να σταθμιστούν τα οφέλη του πρόωρου τοκετού σε περιπτώσεις βαριάς ΕΥΑ σε σχέση με τις αναμενόμενες επιπλοκές της προωρότητας. Οι οδηγίες για τη χρήση κορτικοστεροειδών στην προωρότητα, δεν διαφέρουν στις περιπτώσεις που συνυπάρχει ΕΥΑ. Το βιοφυσικό προφίλ (ΒΡΡ) είναι αξιόπιστος δείκτης της κατάστασης του εμβρύου, γιατί συνεκτιμά πολλαπλές φυσιολογικές εμβρυικές παραμέτρους, είναι εύκολο να γίνει, ενώ έχει δειχθεί ότι η πιθανότητα εμβρυικού θανάτου μέσα σε μια εβδομάδα από τη λήψη φυσιολογικού ΒΡΡ είναι εξαιρετικά σπάνια Ανάνηψη και κλινική εξέταση Στους τοκετούς νεογνών με ΕΥΑ επιβάλλεται η παρουσία Νεογνολόγου και προσωπικού εξοικειωμένου με τη νεογνική ανάνηψη. Πρέπει να ληφθούν έγκαιρα μέτρα για την αποφυγή υποθερμίας. Ο ομφάλιος λώρος πρέπει να απολινώνεται και θα ήταν χρήσιμο να λαμβάνεται αίμα από την ομφαλική αρτηρία για προσδιορισμό pη και γαλακτικού οξέος. Ο πλακούντας πρέπει να ζυγίζεται, να επισκοπείται προσεκτικά και στις δύο επιφάνειες για πιθανά έμφρακτα και μακροσκοπικές ανωμαλίες και να στέλνεται για ιστοπαθολογική εξέταση, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις πρόωρων με ΕΥΑ. Η αρχική εξέταση θα δείξει ένα νεογνό με ελαττωμένο υποδόριο ιστό, και με σχετικά μεγάλο κεφάλι. Συχνά το δέρμα είναι ξηρό, ρυτιδωμένο και αποφολιδωμένο, ενώ δυνατό να συνυπάρχει χρώση από μηκώνιο. Συνοδά είναι τα μακριά νύχια και το δέρμα, που εμφανίζεται ωχρό λόγω της περιφερικής αγγειοσύσπασης. Δυνατό να υπάρχει διάσταση των ραφών και μεγάλη πρόσθια και οπίσθια πηγή. Ο ομφάλιος λώρος είναι λεπτότερος και μπορεί να έχει κιτρινοπράσινη χροιά, λόγω ενδομήτριας εξόδου μηκωνίου. Τα νεογνά με ΕΥΑ συχνά είναι ευερέθιστα, ακόμα και

15 χωρίς να παρουσιάζουν υπογλυκαιμία ή υπασβεστιαιμία. Επίσης είναι δυνατό να εμφανίζουν υπερτονία και το αντανακλαστικό Moro να εκλύεται πιο έντονα. Αντιθέτως στις βαρύτερες περιπτώσεις ΕΥΑ, τα νεογνά είναι πιο νωθρά και εξαντλούνται γρήγορα με τους χειρισμούς. Ειδικά αυτά τα νεογνά με βάρος γέννησης <3 η εκατοστιαία θέση πρέπει να εξετάζονται πολύ προσεκτικά για κλινικά σημεία ενδεικτικά συγγενούς λοίμωξης, (εξάνθημα, ηπατοσπληνομεγαλία, καταρράκτη, χοριοαμφιβληστροειδίτιδα) και επί υποψίας να γίνεται αιματολογικός έλεγχος για ΤORCH. Λόγω της μειωμένης ποσότητας σμήγματος στα νεογνά με ΕΥΑ, το δέρμα τους φαίνεται πιο ώριμο. Επίσης οι πτυχές των πελμάτων υποδηλώνουν ηλικία κύησης μεγαλύτερη από την πραγματική. Αντίθετα, λόγω έλλειψης λιπώδους ιστού, το στήθος και τα γεννητικά όργανα του θήλεος δείχνουν πιο ανώριμα απ ότι πραγματικά είναι. Όταν καθοριστεί η ηλικία κύησης και γίνουν οι ανθρωπολογικές μετρήσεις, τα νεογνά με ΕΥΑ διακρίνονται κλασικά σε συμμετρικά ή ασύμμετρα. 8. ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ 8.1. Περιγεννητική ασφυξία Τα έμβρυα με ΕΥΑ ανέχονται ελάχιστα ακόμα και την παροδικά μειούμενη αιματική ροή στον πλακούντα κατά τη διάρκεια των συσπάσεων της μήτρας. Λόγω της χρόνιας ενδομήτριας υποξίας που προκαλεί η πλακουντιακή ανεπάρκεια ρέπουν περισσότερο στην ασφυξία από τα φυσιολογικά νεογνά. Επομένως υπάρχει μεγαλύτερος κίνδυνος εισρόφησης μηκωνίου, διασωλήνωσης στην αίθουσα τοκετών, σπασμών και υποξικής ισχαιμικής εγκεφαλοπάθειας Υποθερμία Αν και τα νεογνά με ΕΥΑ φαίνεται να έχουν υψηλότερη θερμοκρασία στη γέννηση, κινδυνεύουν από υποθερμία, γιατί έχουν μεγαλύτερη

16 επιφάνεια σώματος σε σχέση με το βάρος τους, λιγότερο υποδόριο ιστό και καθόλου αποθέματα φαιού λίπους που περιορίζουν τη θερμογένεση. Η περιγεννητική ασφυξία μπορεί να επηρεάσει τη μυική δραστηριότητα, την κατανάλωση οξυγόνου και την παραγωγή θερμότητας. Επομένως είναι πολύ σημαντικό το προσεκτικό στέγνωμα του νεογνού αμέσως μετά τη γέννηση, το τύλιγμα σε ζεστή, στεγνή πετσέτα κατά την ανάνηψη και η παραμονή του κάτω από ακτινοβολούσα πηγή ενέργειας. Στη συνέχεια το νεογνό πρέπει να ντύνεται επαρκώς, συμπεριλαμβανομένου και ενός ζεστού καλύμματος για το κεφάλι ώστε να περιορίζεται η απώλεια θερμότητας από αυτό Υπογλυκαιμία Το 12-24% των νεογνών με ΕΥΑ παρουσιάζουν υπογλυκαιμία, ποσοστό 7 φορές μεγαλύτερο από ότι τα φυσιολογικά νεογνά, και υψηλότερο σε εκείνα με βαριά και ασύμμετρη ΕΥΑ. Μεταξύ των παραγόντων που συμβάλλουν στο φαινόμενο είναι το μειωμένο γλυκογόνο του ήπατος και των σκελετικών μυών, το μειωμένο εναλλακτικό ενεργειακό υπόστρωμαόπως τα ελεύθερα λιπαρά οξέα- λόγω του ισχνού λιπώδους ιστού, η μειωμένη συγκέντρωση γαλακτικού οξέος, η υπερινσουλιναιμία, και η μειωμένη γλυκογονόλυση και γλυκονεογένεση. Ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας είναι αυξημένος τα 3 πρώτα 24ωρα ζωής και ειδικά τις 24 πρώτες ώρες. Περίπου 1% των νεογνών αυτών που παρουσιάζουν υπογλυκαιμία θα χρειαστούν ενδοφλέβια αγωγή για αρκετές ημέρες. Στα νεογνά με ΕΥΑ πρέπει να ελέγχεται η γλυκόζη κάθε 6-12 ώρες τις 3 πρώτες ημέρες ζωής, ώστε να αντιμετωπιστεί έγκαιρα πιθανό επεισόδιο υπογλυκαιμίας. Επί συμπτωματικής υπογλυκαιμίας δίδεται εφάπαξ Dextrose 10% (2ml/kg) και στη συνέχεια Dextrose 10% σε συνεχή έγχυση (6-8 mg/kg/min). Ακολουθεί σταδιακή μείωση της ενδοφλέβιας έγχυσης για να αποφευχθεί αντιδραστική υπογλυκαιμία.

17 8.4. Αναπνευστική δυσχέρεια Η παραδοσιακή αντίληψη πως η ΕΥΑ επιταχύνει την πνευμονική ωριμότητα και μειώνει τον κίνδυνο συνδρόμου αναπνευστικής δυσχέρειας (RDS), δεν υποστηρίζεται από τις περισσότερες μελέτες, ειδικά σε αυτές που σύγκριναν νεογνά με ΕΥΑ και κανονικά ανεπτυγμένα νεογνά της ίδιας ηλικίας κύησης, φύλου και φυλής. Αντιθέτως, μερικές μελέτες δείχνουν αυξημένη επίπτωση συνδρόμου αναπνευστικής δυσχέρειας σε νεογνά με ΕΥΑ. Έχει αναφερθεί πως τα νεογνά με ΕΥΑ μεταξύ εβδομάδων κύησης έχουν σημαντικά μικρότερο κίνδυνο RDS, ενώ εκείνα που γεννιώνται < 29, ή > 34 εβδομάδες, διατρέχουν σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο. Τα πρόωρα IUGR νεογνά κινδυνεύουν περισσότερο να αναπτύξουν χρόνια πνευμονοπάθεια Υπασβεστιαιμία Τα νεογνά με ΕΥΑ φαίνεται πως έχουν χαμηλότερα επίπεδα ασβεστίου στον ορό τους. Σε αυτό συμβάλλει η προωρότητα και η περιγεννητική ασφυξία και σε αυτές τις περιπτώσεις επιβάλλεται αιματολογικός έλεγχος Πολυκυτταραιμία και υπεργλοιότητα του αίματος Η επίπτωση της πολυκυτταραιμίας στα ΕΥΑ νεογνά είναι 15-17%. Το φαινόμενο είναι πιο κοινό στα ασύμμετρα ΕΥΑ > 34 εβδομάδων κύησης, μια και η χρόνια ενδομήτρια υποξία οδηγεί στην παραγωγή ερυθροποιητίνης, που με τη σειρά της οδηγεί στην αύξηση του αιματοκρίτη. Τα περισσότερα νεογνά με πολυκυτταραιμία είναι ασυμπτωματικά, όμως η πολυκυτταραιμία συμβάλλει στην εκδήλωση υπογλυκαιμίας, υπερχολερυθριναιμίας και νεκρωτικής εντεροκολίτιδας στα ΕΥΑ νεογνά. Ως εκ τούτου, στα πολυερυθραιμικά ΕΥΑ νεογνά πρέπει να ελέγχεται ο αιματοκρίτης και να επανελέγχεται αν η τιμή του είναι > 60% ή το νεογνό έχει χάσει > 10% του βάρους γέννησης. Αν ο

18 αιματοκρίτης είναι > 65% σε συμπτωματικό νεογνό ή > 70% σε ασυμπτωματικό νεογνό, πρέπει να γίνει μερική αφαιμαξομετάγγιση Εγκεφαλική βλάβη Μερικές μελέτες έχουν δείξει αυξημένη επίπτωση ενδοκοιλιακής αιμορραγίας (IVH) σε πρόωρα ΕΥΑ νεογνά σε σχέση με φυσιολογικά νεογνά, ενώ άλλες μελέτες δεν βρήκαν διαφορά. Δεν έχει βρεθεί αυξημένος κίνδυνος για περικοιλιακή λευκομαλακία (PVL). Όσον αφορά τη μακροχρόνια νευρολογική εξέλιξη, υπάρχουν μελέτες που συσχετίζουν την ΕΥΑ με φυσιολογικό δείκτη νοημοσύνης ή μικρή μείωσή του (στατιστικά αλλά όχι κλινικά σημαντική), καθώς και με αυξημένο κίνδυνο εγκεφαλικής παράλυσης. Ένα ΕΥΑ νεογνό έχει μεγάλες πιθανότητες για άριστη νευρολογική πρόγνωση, όταν το αίτιο είναι η υποθρεψία, όταν γίνει προσεκτική επιλογή του κατάλληλου χρόνου για τη διενέργεια του τοκετού, διατηρείται η καλή οξυγόνωση του εμβρύου ενδομήτρια και η ανάνηψή του γίνει από εκπαιδευμένο προσωπικό Ανοσοποιητικό και λοιμώξεις Τα IUGR νεογνά έχουν διαταραγμένη χυμική και κυτταρική ανοσία, κυρίως χαμηλή IgG, δείκτες φαγοκυττάρωσης και λυσοζύμη. Μελέτες έχουν δείξει πως νεογνά με ΕΥΑ, ειδικά αυτά που βρίσκονται <3 η εκατοστιαία θέση παρουσιάζουν συχνότερα σηψαιμία με θετικές αιμοκαλλιέργειες. Στον κίνδυνο αυτό προστίθεται και ο αυξημένος κίνδυνος λοίμωξης των πρόωρων IUGR, ιδιαίτερα αυτών που η μητέρα έπασχε από προεκλαμψία και τα οποία παρουσιάζουν ουδετεροπενία Νεκρωτική εντεροκολίτιδα (ΝΕΚ) Τα πρόωρα νεογνά με ΕΥΑ έχουν αυξημένο κίνδυνο νεκρωτικής εντεροκολίτιδος, ειδικά αυτά που γεννιώνται στο τρίτο τρίμηνο της κύησης, ή με απουσία τελοδιαστολικής ροής στην εμβρυική αορτή, στα προγεννητικά Doppler. Η περιγεννητική ασφυξία οδηγεί σε ανακατανομή

19 της αιματικής ροής προς όφελος του εγκεφάλου, με αποτέλεσμα την ισχαιμία του μεσεντερίου, όπως διαπιστώθηκε από μελέτες με Doppler της άνω μεσεντερίου και κοιλιακής αορτής σε ΕΥΑ νεογνά. Ο παράγοντας αυτός σε συνδυασμό με την πολυκυτταραιμία, μπορεί να συμβάλλει στην εκδήλωση ΝΕΚ Λοιπή νοσηρότητα Τα ΕΥΑ νεογνά έχουν σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα παραγόντων πήξης V και VII, καθώς και αριθμό αιμοπεταλίων σε σχέση με τα φυσιολογικά νεογνά. Έχει αναφερθεί μαζική πνευμονική αιμορραγία, σαν αίτιο αιφνιδίου θανάτου σε βαριά ΕΥΑ. Επίσης υπάρχει 2-3 φορές μεγαλύτερος κίνδυνος ανατομικών και γενετικών ανωμαλιών- η αναφερόμενη επίπτωση κυμαίνεται μεταξύ 9 και 27% Μακροχρόνιες μεταβολικές επιπτώσεις Το 1989 ο Βarker και συν ανέφερε πως το χαμηλό βάρος γέννησης σχετιζόταν σε στατιστικά σημαντικό βαθμό με αυξημένο κίνδυνο για την ανάπτυξη καρδιαγγειακής νόσου ή διαβήτη τύπου-2 αργότερα στη ζωή, μετά από μελέτη κοόρτης ανδρών της λευκής φυλής. Άλλες επιδημιολογικές μελέτες τα τελευταία 10 χρόνια έχουν επιβεβαιώσει αυτή την παρατήρηση. Αργότερα, ο Βarker και συν δημοσίευσε πως το χαμηλό βάρος γέννησης σχετιζόταν με αυξημένο κίνδυνο για την ανάπτυξη συνδρόμου αντίστασης στην ινσουλίνη και υπερινσουλιναιμία, διαβήτη τύπου-2, δυσλιπιδαιμία και υπέρταση. Στα 50 χρόνια ζωής τα άτομα με βάρος γέννησης < 2.5 Kg διέτρεχαν δεκαπλάσιο κίνδυνο για ανάπτυξη συνδρόμου αντίστασης στην ινσουλίνη, από αυτά που ζύγιζαν 4.5 Kg ή περισσότερο στη γέννηση. Αυτή η συσχέτιση ήταν ανεξάρτητη από το παρόν βάρος σώματος ή την ηλικία κύησης. Το 1992 οι Hales και Barker πρότειναν την υπόθεση του λιτού φαινότυπου (thrifty phenotype hypothesis) για να εξηγήσουν αυτή τη συσχέτιση, σύμφωνα με την οποία, το έμβρυο κάτω από συνθήκες

20 υποσιτισμού και στην προσπάθειά του να προσαρμοστεί στις μεταβολικές αλλαγές, γίνεται καταβολικό και καταναλώνει τα δικά του αποθέματα για την παραγωγή ενέργειας. Αυτό οδηγεί σε επιβράδυνση της ανάπτυξης και του μεταβολικού ρυθμού, που βοηθούν το έμβρυο να επιβιώσει. Παρατηρείται ανακατανομή της αιματικής ροής προς τον εγκέφαλο, καρδιά και επινεφρίδια, ώστε να προστατευθούν τα ευγενή όργανα που είναι απαραίτητα για την άμεση επιβίωση, εις βάρος του ήπατος και των άλλων κοιλιακών σπλάχνων, των οποίων η αιματική ροή μειώνεται. Παράλληλα το έμβρυο προσαρμόζεται στην υποθρεψία με ορμονικές αλλαγές, η σημαντικότερη από τις οποίες είναι η ανάπτυξη αντίστασης των ιστών στην ινσουλίνη, ώστε να μειωθεί ο μεταβολισμός της γλυκόζης και η κυτταρική αύξηση και να αποταμιευθεί γλυκόζη για τις ανάγκες του εγκεφάλου. Η αντίσταση στην ινσουλίνη μπορεί να «προγραμματιστεί» μόνιμα στο μεταβολισμό, όταν μετά τη γέννηση η αφθονία της παρεχόμενης τροφής ξεπερνάει την κατανάλωση ενέργειας, οδηγώντας σε παχυσαρκία και ανάπτυξη διαβήτη τύπου ΘΝΗΣΙΜΟΤΗΤΑ Τα ποσοστά θνησιγένειας αυξάνονται στα πρόωρα, τελειόμηνα και παρατασιακά ΕΥΑ νεογνά. Παράλληλα αυξάνεται η νοσοκομειακή, νεογνική και βρεφική θνησιμότητα και στις 3 παραπάνω κατηγορίες. Συνολικά, η περιγεννητική θνησιμότητα των ΕΥΑ βρεφών, είναι 8-10 φορές μεγαλύτερη από αυτή των φυσιολογικά ανεπτυγμένων βρεφών. Τα ποσοστά νεογνικής θνησιμότητας και θνησιγενών εμβρύων είναι υψηλότερα στα ασύμμετρα ΕΥΑ. Υψηλότερη θνησιμότητα παρουσιάζουν επίσης τα ΕΥΑ με βάρος γέννησης < 5 η εκατοστιαία θέση σε σχέση με αυτά μεταξύ 5 ης και 9 ης, τα μονόδυμα σε σχέση με τα δίδυμα ΕΥΑ και τέλος αυτά με αναστροφή ή απουσία τελοδιαστολικής ροής στα προγεννητικά Doppler.

21 Ανασκοπήσεις για αντιποκυττοκίνες 1. Briana DD, Malamitsi-Puchner A Intrauterine growth restriction and adult disease: the role of adipocytokines. Eur J Endocrinol Mar;160(3): Briana DD, Malamitsi-Puchner A Αdipocytokines in normal and complicated pregnancies Reprod Sci Oct;16(10):921-37