Υπερλιπιδαιμία και γαστρεντερολογία ΠΑΝΑΓΙΩΤΗΣ Γ. ΞΕΝΟΥΛΗΣ. Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Ζώων Συντροφιάς. Τμήμα Κτηνιατρικής, Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας

Transcript

1 Υπερλιπιδαιμία και γαστρεντερολογία ΠΑΝΑΓΙΩΤΗΣ Γ. ΞΕΝΟΥΛΗΣ Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Ζώων Συντροφιάς Τμήμα Κτηνιατρικής, Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας Ορισμοί Ο όρος υπερλιπιδαιμία αναφέρεται στην αυξημένη συγκέντρωση λιπιδίων (τριγλυκερίδια ή/και χολοστερόλη) στο αίμα. Συγκεκριμένα, η αυξημένη συγκέντρωση τριγλυκεριδίων στο αίμα αναφέρεται ως υπερτριγλυκεριδαιμία, ενώ η αυξημένη συγκέντρωση χολοστερόλη στο αίμα αναφέρεται ως υπερχολοστερολαιμία. Ο όρος υπερλιποπρωτεϊναιμία αναφέρεται σε αυξημένες συγκεντρώσεις λιποπρωτεϊνών στο αίμα και συχνά χρησιμοποιείται εναλλακτικά με τον όρο υπερλιπιδαιμία. Ο όρος λιπαιμία χρησιμοποιείται για να περιγράψει τη θολερή ή σε ορισμένες περιπτώσεις γαλακτώδη εμφάνιση του ορού ή του πλάσματος. Η λιπαιμία είναι αποτέλεσμα της παρουσίας υπερτριγλυκεριδαιμίας αλλά όχι της υπερχολοστερολαιμίας. Συνήθως, λιπαιμία προκύπτει όταν οι συγκεντρώσεις των τριγλυκεριδίων του ορού υπερβαίνει το mg / dl. Η υπερλιπιδαιμία στο σκύλο Η υπερλιπιδαιμία μετά από γεύμα είναι φυσιολογική και συνήθως υποχωρεί μέσα σε 7-12 ώρες, ανάλογα με την περιεκτικότητα της τροφής σε λίπος. Ως εκ τούτου, η μέτρηση των συγκεντρώσεων των λιπιδίων στον ορό θα πρέπει πάντα να γίνεται μετά από 12ωρη νηστεία. Η ύπαρξη υπερλιπιδαιμίας μετά από 12ωρη νηστεία είναι παθολογικό εύρημα και μπορεί να είναι είτε πρωτογενής ή δευτερογενής οφειλόμενη σε άλλες ασθένειες ή σε χορήγηση φαρμάκων.

2 Η πρωτογενής υπερλιπιδαιμία εμφανίζεται συνήθως (αλλά όχι πάντα) σε συγκεκριμένες φυλές και ο τύπος της υπερλιπιδαιμίας μπορεί να ποικίλει ευρέως ανάλογα με τη φυλή. Η πρωτογενής υπερλιπιδαιμία της φυλής Miniature Schnauzer είναι η πιο συχνά εμφανιζόμενη και καλά μελετημένη υπερλιπιδαιμία του σκύλου. Πρωτογενής υπερχολοστερολαιμία χωρίς υπερτριγλυκεριδαιμία έχει περιγραφεί στη γυλή Briard, ενώ δίαφοροι τύποι πρωτογενούς υπερλιπιδαιμίας έχουν αναφερθεί στις φυλές Shetland sheepdog, Beagle, rough-coated Collie, Doberman Pinscher and Rottweiler. Το ακριβές αίτιο της υπερλιπιδαιμίας δεν έχει ακόμη καθοριστεί αλλά στις περισσότερες περιπτώσεις φαίνεται να έχουν γενετική βάση. Η δευτερογενής υπερλιπιδαιμία είναι η πιο συχνή παθολογική υπερλιπιδαιμία στο σκύλο. Πολλές παθήσεις ενδέχεται να οδηγήσουν σε δευτερογενή υπερλιπιδαιμία στο σκύλο όπως ενδοκρινικά νοσήματα (υποθυρεοειδισμός, σακχαρώδης διαβήτης, υπερφλοιοεπινεφριδισμός), παχυσαρκία, νεφροπάθεια με απώλεια πρωτεΐνών κ.ά. Γαστρεντερικές παθήσεις που ενδέχεται να οδηγήσουν σε δευτερογενή υπερλιπιδαιμία στο σκύλο περιλαμβάνουν την παγκρεατίτιδα και τη χολόσταση. Επιπλέον, αυξημένες συγκεντρώσεις τριγλυκεριδίων στον ορό έχουν αναφερθεί σε σε σκύλους με παρβοεντερίτιδα. Η σχέση υπερλιπιδαιμίας και παγκρεατίτιδας Η συνύπαρξη υπερλιπιδαιμίας και παγκρεατίτιδας έχει αναφερθεί αρχικά στον άνθρωπο από τον Speck το Μεγάλος αριθμός κλινικών και πειραματικών μελετών σε ανθρώπους και ζώα, αντίστοιχα, έχουν διεξαχθεί από τότε, και σήμερα, η ύπαρξη σοβαρής υπερτριγλυκεριδαιμίας είναι αποτελεί σημαντικό παράγοντα κινδύνου για την πρόκληση παγκρεατίτιδας στον άνθρωπο. Η υπερτριγλυκεριδαιμία πιστεύεται ότι είναι η τρίτη πιο συχνή αιτία της παγκρεατίτιδας στον άνθρωπο, μετά το αλκοόλ και τη χολολιθίαση και αντιπροσωπεύει

3 έως και το 10% των περιπτώσεων. Ωστόσο, σε συγκεκριμένες ομάδες ασθενών, η εμφάνιση παγκρεατίτιδας ως αποτέλεσμα υπερτριγλυκεριδαιμίας είναι πολύ υψηλότερο. Για παράδειγμα, η υπερτριγλυκεριδαιμία θεωρείται ως αίτιο παγκρεατίτιδας στο 56% των ασθενών με παγκρεατίτιδα κύησης και έως και 41% των ασθενών με πρωτογενή υπερτριγλυκεριδαιμία εμφανίζει παγκρεατίτιδα. Η παγκρεατίτιδα ως αποτέλεσμα υπερτριγλυκεριδαιμίας στον άνθρωπο μπορεί να είναι αποτέλσμα πρωτογενούς υπερτριγλυκεριδαιμίας (κυρίως οι τύποι Ι, IV, και V, με βάση την ταξινόμηση κατά Fredrickson) ή να οφείλεται σε δευτερογενή υπερτριγλυκεριδαιμία (συνηθέστερα ως αποτέλεσμα ανεπαρκώς ελεγχόμενου σακχαρώδη διαβήτη, αλκοολισμού, ή παχυσαρκίας), σε φυσιολογικές καταστάσεις (π.χ. εγκυμοσύνη), ή τη χορήγηση φαρμάκων (π.χ., οιστρογόνα, ταμοξιφαίνη). Συγκεντρώσεις τριγλυκεριδίων στο αίμα οι οποίες υπερβαίνουν τα 1000 mg/dl θεωρούνται σημαντικός παράγοντας κινδύνου για την πρόκληση παγκρεατίτιδας στον άθρωπο. Αντίθετα, η υπερχολοστερολαιμία δεν αποτελεί παράγοντα κινδύνου για την πρόκληση παγκρεατίτιδα στους ανθρώπους. Ο μηχανισμός με τον οποίο η υπερτριγλυκεριδαιμία προκαλεί παγκρεατίτιδα δεν είναι σαφής, αλλά έχει πιστεύεται ότι τα τριγλυκερίδια του ορού υδρολύονται με την δράση της παγκρεατικής λιπάσης, γεγονός που οδηγεί σε υπερβολική παραγωγή ελεύθερων λιπαρών οξέων, τα οποία είναι τοξικά για τα κύτταρα των αδενοκυψελών του παγκρέατος. Μια άλλη πιθανή υπόθεση είναι ότι οι αυξημένες συγκεντρώσεις χυλομικρών ή/και VLDL στα τριχοειδή αγγεία οδηγούν σε αύξηση του ιξώδους του αίματος, η οποία με τη σειρά της οδηγεί σε ισχαιμία του παγκρεατικού ιστού. Τέλος, γενετικοί παράγοντες, όπως στα γονίδια CFTR ή SPINK1 μπορεί να παίξουν σημαντικό ρόλο ευαισθητοποιώντας το πάγκρεας στις επιδράσεις της υπερτριγλυκεριδαιμίας.

4 Μια παρόμοια σχέση μεταξύ υπερτριγλυκεριδαιμίας και παγκρεατίτιδας έχει προταθεί και για το σκύλο ενώ αρκετές μελέτες έχουν επιβεβαιώσει τη συχνή συνύπαρξη των δύο αυτών παθολογικών καταστάσεων. Ωστόσο, η ακριβής σχέση μεταξύ υπερτριγλυκεριδαιμίας και παγκρεατίτιδας παραμένει ασαφής στο σκύλο καθώς η αιτιολογία της υπερτριγλυκεριδαιμίας δεν μπορεί πάντα να καθοριστεί σε αυτές τις μελέτες. Η παρουσία υπερτριγλυκεριδαιμίας σε σκύλους με παγκρεατίτιδα μπορεί να οφείλεται σε προϋπάρχουσα διαταραχή του μεταβολισμού των λιπιδίων, η οποία ενδέχεται να σχετίζεται με την αιτιολογία της παγκρεατίτιδας, αλλά μπορεί επίσης να είναι το αποτέλεσμα της παγκρεατίτιδας, ή θα μπορούσε απλώς να αποτελεί τυχαίο εύρημα σε ορισμένες περιπτώσεις. Είναι γενικά παραδεκτό ότι η υπερλιπιδαιμία μπορεί να αναπτυχθεί ως αποτέλεσμα της παγκρεατίτιδας σε σκύλους, αλλά αυτό δεν έχει αποδειχθεί σε κλινικά περιστατικά παγκρεατίτιδας στο σκύλο. Επιπλέον, με την εξαίρεση μιας παλαιότερης μελέτης, η υπερτριγλυκεριδαιμία δεν φαίνεται να προκύπτει σαν αποτέλεσμα πειραματικής παγκρεατίτιδας σε σκύλους. Προκειμένου να θεωρηθεί η υπερτριγλυκεριδαιμία ως πιθανός αιτιολογικός παράγοντας για την πρόκληση παγκρεατίτιδας, θα πρέπει προφανώς να προηγείται της ανάπτυξης της παγκρεατίτιδας. Οι σκύλοι της φυλής Miniature Schnauzer αναφέρεται ότι έχουν σαφή προδιάθεση στην ανάπτυξη υπερτριγλυκεριδαιμίας. Η συχνή εμφάνιση υπερτριγλυκεριδαιμίας σε σκύλους της συγκεκριμμένης φυλής πιστεύεται ότι ευθύνεται σε μεγάλο βαθμό στην προδιάθεση των σκύλων αυτών στην παγκρεατίτιδα. Σε πειραματικές μελέτες, παγκρεατίτιδα μπορεί να προκληθεί σε σκύλους μετά από χορήγηση τροφής με υψηλή περιεκτικότητα σε λίπος και χαμηλή σε πρωτεΐνες, ενώ η παγκρεατίτιδα είναι πιο σοβαρής μορφής όταν οι σκύλοι καταναλώνουν τροφή με υψηλή περιεκτικότητα σε λίπος. Επίσης, in vitro μελέτες σε παγκρέατα σκύλου έδειξαν ότι οι

5 υψηλές συγκεντρώσεις τριγλυκεριδίων μπορεί να προκαλέσουν παγκρεατίτιδα πιθανώς μέσω της απελευθέρωσης ελεύθερων λιπαρών οξέων. Κλινικές μελέτες έχουν δείξει την ύπαρξη συσχέτισης μεταξύ υπερλιπιδαιμίας και παγκρεατίτιδας σε σκύλους, αν και δεν είναι σαφές αν η υπερλιπιδαιμία ήταν η αιτία ή ένα αποτέλεσμα της παγκρεατίτιδας, ή απλά ένα τυχαίο εύρημα σε ορισμένες περιπτώσεις. Η δευτερογενής υπερλιπιδαιμία που αναπτύσεται σε σκύλους με ορισμένες ενδοκρινοπάθειες (π.χ., υπερφλοιοεπινιφεριδισμός) ή ως αποτέλεσμα παχυσαρκίας μπορεί να ευθύνεται σε κάποιο βαθμό για την αυξημένη συχνότητα εμφάνισης παγκρεατίτιδας σε αυτές τις παθολογικές καταστάσεις. Με βάση αυτές τις μελέτες, υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις για της ύπαρξη συσχέτισης μεταξύ υπερτριγλυκεριδαιμία και παγκρεατίτιδας στο σκύλο, αλλά η ακριβής φύση αυτής της σχέσης δεν είχε αποδειχθεί μέχρι πρόσφατα. Δύο πρόσφατες κλινικές μελέτες, η κάθε μία χρησιμοποιώντας διαφορετική μεθοδολογική προσέγγιση, έδειξαν ότι η υπερτριγλυκεριδαιμία, ιδιαίτερα όταν είναι έντονη (>850 mg/dl ή 10 mmol/l), αποτελεί παράγοντας κινδύνου για την πρόκληση παγκρεατίτιδας σε σκύλους της φυλής Miniature Schnauzer. Σε μία από αυτές τις μελέτες, σκύλοι της φυλής Miniature Schnauzers που ανέπτυξαν παγκρεατίτιδα ήταν 5 φορές πιο πιθανό να έχουν υπερτριγλυκεριδαιμία πριν από την ανάπτυξη της παγκρεατίτιδας από τους σκύλους της ίδιας φυλής οι οποίοι δεν ανέπτυξαν παγκρεατίτιδα. Ως εκ τούτου, η σοβαρή υπερτριγλυκεριδαιμία θα πρέπει να αντιμετωπίζεται ακόμη και όταν δεν υπάρχουν συμπτώματα λόγω του κινδύνου ανάπτυξης παγκρεατίτιδας. Επιπλέον, σε σκύλους με σοβαρή υπερτριγλυκεριδαιμία και παγκρεατίτιδα, η πρώτη θα πρέπει να θεωρείται η αιτία της παγκρεατίτιδας και όχι το αντίστροφο και θεραπεία της παγκρεατίτιδας στις περιπτώσεις αυτές πρέπει πάντα να περιλαμβάνει μέτρα για τον έλεγχο της υπερτριγλυκεριδαιμίας.

6 Η σχέση υπερλιπιδαιμίας και ηπατικών νοσημάτων Υπερλιπιδαιμία μπορεί να προκληθεί ως αποτέλεσμα συγκεκριμένων ηπατικών νοσημάτων αλλά σε ορισμένες περιπτώσεις η υπερλιπιδαιμία θα μπορούσε να είναι το αίτιο συγκεκριμένων ηπατικών νοσημάτων. Η χολόσταση έχει αναφερθεί ότι οδηγεί σε ήπιου ή μέτριου βαθμού υπερχολοστερολαιμία και υπερτριγλυκεριδαιμία στο σκύλο. Μεταβολές στη σύνθεση των λιποπρωτεϊνών όπως αυξημένη εστεροποίηση της χολοστερόλης των λιποπρωτεϊνών, έχουν επίσης αναφερθεί σε σκύλους με πειραματικά προκαλούμενη χολόσταση. Κλινικές μελέτες και ανέκδοτες παρατηρήσεις δείχνουν ότι η υπερλιπιδαιμία αποτελεί παράγοντα κινδύνου ή και αιτιολογικό παράγοντα για δύο τουλάχιστον παθλογικές καταστάσεις που σχετίζονται με το ήπαρ: τη διάχυτη κενοτοπιώδη ηπατοπάθεια (κενοτοπιώδη εκφύληση του ήπατος) και τη βλεννοκήλη της χοληδόχου κύστης. Η κενοτοπιώδης ηπατοπάθεια ως αποτέλεσμα υπερλιπιδαιμίας έχει αναφερθεί σε σκύλους της φυλής Miniature Schnauzer με ιδιοπαθή υπερλιπιδαιμία καθώς και σε άλλες φυλές σκύλων και χαρακτηρίζεται από υπερβολική συσσώρευση λιπιδίων και/ή σύνθεση και συσσώρευση γλυκογόνου στο εσωτερικό ηπατοκυττάρων. Η πλειοψηφία των σκύλων με κενοτοπιώδη ηπατοπάθεια ως αποτέλεσμα υπερλιπιδαιμίας παραμένουν ασυμπτωματικοί εκτός εαν συνυπάρχουν άλλες ηπατοπάθειες. Η βλεννοκήλη της χοληδόχου κύστης αναφέρεται συχνά σε φυλές σκύλων που έχουν προδιάθεση για ιδιοπαθή υπερλιπιδαιμία (π.χ. Miniature Schnauzer και Shetland Sheepdog). H υπερλιπιδαιμία έχει επίσης ενοχοποιηθεί ως αίτιο παθήσεων της χοληδόχου κύστης στον άνθρωπο. Η χρόνια υπερχολοστερολαιμία αυξάνει περιεκτικότητα της χολής σε χοληστερόλη και προδιαθέτει στην υποκινητικότητα της χοληδόχου κύστης αυξάνοντας έτσι την πιθανότητα σχηματισμού βλεννοκήλης της χοληδόχου κύστης. Η σχέση μεταξύ διαταραχών του μεταβολισμού των λιπιδίων (υπερτριγλυκεριδαιμία και υπερχολοστερολαιμία) και της

7 πρόκλησης βλεννοκήλης της χοληδόχου κύστης έχει περιγραφεί σε αρκετές μελέτες. Οι περισσότεροι σκύλοι με βλεννοκήλης της χοληδόχου κύστης δεν έχουν κλινικά συμπτώματα και η παθολογική αυτή κατάσταση αποτελεί συχνά τυχαίο εύρημα κατά τη διάρκεια υπερηχογραφήματος κοιλίας το οποίο γίνεται για άλλους λόγους. Επίσης, πολλοί σκύλοι δεν έχουν βιοχημικές διαταραχές, με πιθανή εξαίρεση την αύξηση της δραστηριότητας της ALP στον ορό και σπανιότερα άλλων ηπατικών ενζύμων. Αν και είναι ασυμπτωματικές σε πολλές περιπτώσεις, τόσο η κενοτοπιώδης ηπατοπάθεια όσο και η βλεννοκήλη της χοληδόχου κύστης μπορεί να συνδέονται με σοβαρή κλινική εικόνα και σε ορισμένες περιπτώσεις να οδηγούν και στο θάνατο. Σε μια πρόσφατη μελέτη, η ιδιοπαθής υπερτριγλυκεριδαιμία βρέθηκε να σχετίζεται με αύξηση των δραστηριοτήτων των ηπατικών ενζύμων του ορού σε υγιείς σκύλους της φυλής Miniature Schnauzer. Σε αυτή τη μελέτη, το 60% και το 45% των Miniature Schnauzer με τις συγκεντρώσεις τριγλυκεριδίων του ορού 400 mg/dl είχαν αυξημένη δρασηριότητα ALP και ALT, αντίστοιχα. Αντίθετα, μόνο το 0% και 9% των Miniature Schnauzer με φυσιολογικές συγκεντρώσεις τριγλυκεριδίων στον ορό είχαν αυξημένες δραστηριότητες ALP και ALT, αντίστοιχα. Το αν σε αυτές τις περιπτώσεις απαιτείται επιπρόσθετη διαγνωστική διερεύνηση της ηπατικής νόσου παραμένει αδιεκρίνιστο. Λαμβάνοντας υπόψη το γεγονός ότι στη συγκεκριμένη μελέτη οι περισσότεροι σκύλοι είχαν σημαντικές αυξήσεις σε περισσότερα από ένα ηπατικά ένζυμα (π.χ. > 2 φορές το ανώτερο όριο του εύρους αναφοράς), επιπρόσθετες διαγνωστικές εξετάσεις ή τουλάχιστον περιοδικός επανέλεγχος θεωρούνται απαραίτητα.

8 Hyperlipidemia and gastrointestinal disease PANAGIOTIS G. XENOULIS Assistant Professor of Small Animal Internal Medicine Faculty of Veterinary Medicine, University of Thessaly Definitions The term hyperlipidemia refers to an increased concentration of lipids (triglycerides, cholesterol, or both) in the blood. More specifically, an increased blood concentration of triglycerides is referred to as hypertriglyceridemia, while an increased blood concentration of cholesterol is referred to as hypercholesterolemia. The term hyperlipoproteinemia refers to increased blood concentrations of lipoproteins, but it is often used interchangeably with the term hyperlipidemia. The term lipemia is used to describe a turbid or lactescent appearance of serum or plasma. Lipemia is a result of hypertriglyceridemia, but not hypercholesterolemia. Mild hypertriglyceridemia does not cause lipemia. Usually, lipemia is apparent when serum triglyceride concentrations exceed mg/dl. As serum triglyceride concentrations increase, serum becomes turbid (cloudy) and then lactescent (milky). Hyperlipidemia in dogs Postprandial hyperlipidemia is physiologic and typically resolves within 7-12 hours after a meal, depending on the fat content of the meal. Therefore, any determination of serum lipid concentrations should always follow a fast of at least 12 hours. Persistent fasting hyperlipidemia is abnormal and can be either primary or secondary to other diseases or drug administration.

9 Primary lipid abnormalities are usually, but not always, associated with specific breeds. Depending on the breed, the prevalence of primary lipid abnormalities can vary widely. Primary hyperlipidemia in Miniature Schnauzers is the most common primary lipid disorder in dogs and was the first breed-related primary lipid disorder described in in this species. Primary hypercholesterolemia without hypertriglyceridemia has been documented in Briards from the United Kingdom. Other breeds reported to develop primary hyperlipidemia include Shetland Sheepdogs, Beagles, rough-coated Collies, Doberman Pinschers and Rottweilers. The causes of these lipid abnormalities have not yet been determined, but hereditary factors were suspected. Secondary hyperlipidemia is the most common pathologic form of hyperlipidemia in dogs. Several conditions have been reported to cause hyperlipidemia in dogs, such as endocrine disease (hypothyroidism, diabetes mellitus, or hyperadrenocorticism), obesity, protein losing nephropathy and other conditions. Gastrointestinal diseases believed to cause hyperlipidemia in dogs include pancreatitis and cholestasis. In addition, significantly increased serum triglyceride concentrations were reported in association with other lipid abnormalities in dogs with parvoviral enteritis. The association between hyperlipidemia and pancreatitis An association between hyperlipidemia and pancreatitis was first noted in humans by Speck in Several clinical and experimental studies in humans and animals, respectively, have been conducted since then, and today, severe hypertriglyceridemia is a well-recognized risk factor for pancreatitis in humans. Hypertriglyceridemia is believed to be the third most common cause of pancreatitis in humans, after alcohol- and gallstone-induced pancreatitis, accounting for up to 10% of cases. However, within specific groups, the prevalence of hypertriglyceridemia-

10 associated pancreatitis is much higher; for example, hypertriglyceridemia has been listed as a cause in 56% of patients with gestational pancreatitis and up to 41% of patients with primary hypertriglyceridemia. Hypertriglyceridemia-associated pancreatitis can occur as a result of primary hypertriglyceridemia in humans (mainly types I, IV, and V, based on the classification by Fredrickson), but also as a result of hypertriglyceridemia secondary to other diseases (most commonly poorly controlled diabetes mellitus, alcoholism, or obesity), special physiologic states (e.g., pregnancy), or drug administration (e.g., estrogens, tamoxifen). An increased risk for pancreatitis due to hypertriglyceridemia has been conventionally thought to exist when serum triglyceride concentrations exceed 1000 mg/dl. In contrast, hypercholesterolemia does not constitute a risk factor for pancreatitis in humans. The mechanism by which hypertriglyceridemia induces pancreatitis is not clear, but it has been suggested that serum triglycerides are hydrolyzed by the action of pancreatic lipase, leading to excessive production of free fatty acids, which are toxic to the pancreatic acinar cell. Another possible hypothesis is that hyperviscosity develops as a result of increased chylomicrons and/or VLDLs in the capillaries, which in turn leads to ischemia of pancreatic tissue. Finally, genetic factors, such as mutations of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene or the SPINK1 gene may play a role by sensitizing the pancreas to the effects of hypertriglyceridemia. A similar relationship between hypertriglyceridemia and pancreatitis has been suggested for dogs, and an association between the two conditions has been shown in several studies. However, this association remains obscure in dogs as the etiology of hypertriglyceridemia cannot always be determined in these studies. The presence of hypertriglyceridemia in dogs with pancreatitis might be due to a pre-existing disorder of lipid metabolism, which may or may not

11 be related to the etiology of pancreatitis, but might also be the result of pancreatitis, or it might just be an incidental finding in some cases. It is widely believed that hyperlipidemia can develop as a result of pancreatitis in dogs, but this has not been convincingly shown in dogs with naturally occurring pancreatitis. Furthermore, with the exception of the results of one older study, hypertriglyceridemia does not seem to be a consequence of experimental pancreatitis in dogs. In order for hypertriglyceridemia to be considered as a possible etiologic factor for pancreatitis it should precede the development of pancreatitis. Miniature Schnauzers have been reported to develop hypertriglyceridemia more commonly than dogs of other breeds, and this high prevalence of pancreatitis in Miniature Schnauzers has been attributed to the fact that dogs of this breed commonly develop hypertriglyceridemia. In experimental studies, pancreatitis has been shown to develop in dogs after feeding a high fat, low protein diet, and is more severe when induced in dogs being fed a high fat diet. Also, in vitro studies on an isolated canine pancreas showed that high triglyceride concentrations can induce pancreatitis possibly through the release of free fatty acids. Clinical studies have shown an association between hyperlipidemia and pancreatitis in dogs, although it is not clear whether hyperlipidemia was the cause or a result of pancreatitis, or just an incidental finding in some cases. Secondary hyperlipidemia seen in dogs with some endocrinopathies (e.g., hyperadrenocorticism) or obesity may be responsible for the increased risk for pancreatitis associated with these diseases. Based on these studies, there is strong evidence for an association between hypertriglyceridemia and pancreatitis in dogs, but the exact nature of this relationship had not been established until recently.

12 Two recent clinical studies, each using a different methodological approach, provided stronger evidence that hypertriglyceridemia, especially severe hypertriglyceridemia (850 mg/dl or 10 mmol/l), is a risk factor for pancreatitis in Miniature Schnauzers (Xenoulis and others 2010, Xenoulis and others 2011b). In one of those studies, Miniature Schnauzers that developed pancreatitis were 5 times more likely to have hypertriglyceridemia before the development of pancreatitis than dogs of the same breed that did not develop pancreatitis (Xenoulis and others 2011b). Therefore, severe hypertriglyceridemia in Miniature Schnauzers should be treated even when clinical signs are not present, due to the risk of developing pancreatitis. In addition, in dogs with severe hypertriglyceridemia and pancreatitis, the first should be considered the cause of the latter rather than vice versa and treatment of pancreatitis in those cases should always include measures to control hypertriglyceridemia. It is currently not certain, but likely, that hypertriglyceridemia is also a risk factor for pancreatitis in dogs of other breeds. The association between hyperlipidemia and hepatobiliary disease As for pancreatitis, hyperlipidemia might be the result of hepatobiliary disease or it might be the cause or a risk factor for it. Cholestasis has been reported to lead to mild or moderate hypercholesterolemia and mild hypertriglyceridemia in dogs. Changes in lipoproteins, most importantly excessive esterification of lipoprotein cholesterol, have also been reported in dogs with experimentally induced cholestasis. Clinical studies and anecdotal observations suggest that hyperlipidemia might be a risk or a causative factor for two hepatic disorders: diffuse vacuolar hepatopathy and gallbladder mucocele. Hyperlipidemia-associated vacuolar hepatopathy has been anecdotally associated with hyperlipidemia in Miniature Schnauzers and other dog breeds, and is characterized by excess

13 lipid accumulation and/or hepatocyte glycogen synthesis and storage. The majority of dogs with hyperlipidemia-associated vacuolar hepatopathy remain asymptomatic unless other factors that affect the liver are also present. Gallbladder mucocele has been commonly reported in dog breeds that are predisposed to idiopathic hyperlipidemia (e.g., Miniature Schnauzers and Shetland Sheepdogs) and hyperlipidemia has been implicated as a cause of gallbladder disease in humans. Chronic hypercholesterolemia increases biliary cholesterol content and predisposes to dysmotility of the gallbladder and the formation of biliary mucocele. In a recent study, an association between gallbladder mucocele formation and dyslipidemias (hypertriglyceridemia and hypercholesterolemia) was described in Shetland Sheepdogs. Most dogs with a gallbladder mucocele have no clinical signs and biliary mucoceles are identified serendipitously during ultrasonography for other reasons. Also, many dogs have no biochemical abnormalities, with possible exception of an increased serum ALP activity and more rarely other hepatic enzyme activities in some cases. Although asymptomatic in many dogs, both vacuolar hepatopathy and gallbladder mucocele can be associated with significant morbidity and even mortality. In a recent study, idiopathic hypertriglyceridemia (especially 400 mg/dl) was found to be associated with increased serum hepatic enzyme activities in healthy Miniature Schnauzers. In that study, 60% and 45% of the Miniature Schnauzers with serum triglyceride concentrations 400 mg/dl had increased serum ALP and ALT activities, respectively. In contrast, 0% and 9% of the Miniature Schnauzers with normal serum triglyceride concentrations had increased ALP and ALT activities, respectively. Whether or not such cases require additional diagnostic investigation of the cause of the liver disease remains to be determined. Given the fact that in this particular study most dogs had increases in more than one serum liver enzyme activity that were

14 considered significant (i.e., > 2 times the upper limit of the reference range), additional diagnostic work-up and/or retesting would appear to be appropriate.