ΜΕΛΕΤΗ ΤΩΝ ΜΕΤΑΒΟΛΩΝ ΤΗΣ ΑΙΜΟΣΤΑΣΗΣ ΣΤΗΝ ΕΝΔΑΓΓΕΙΑΚΗ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ

Transcript

1 1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ - ΤΟΜΕΑΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟΣ Ε ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΘΩΜΑΣ ΓΕΡΑΣΙΜΙΔΗΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ: ΑΡΙΘΜ: 2459 ΜΕΛΕΤΗ ΤΩΝ ΜΕΤΑΒΟΛΩΝ ΤΗΣ ΑΙΜΟΣΤΑΣΗΣ ΣΤΗΝ ΕΝΔΑΓΓΕΙΑΚΗ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ Δ. ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΙΔΗΣ ΑΓΓΕΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2009

2 2 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΓΕΡΑΣΙΜΙΔΗΣ ΘΩΜΑΣ ΣΠΥΡΙΔΗΣ ΧΑΡΑΛΑΜΠΟΣ ΓΑΡΥΠΙΔΟΥ ΒΑΣΙΛΕΙΑ Καθηγητής Χειρουργικής Αγγειοχειρουργικής Καθηγητής Χειρουργικής Καθηγήτρια Παθολογίας - Αιματολογίας Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΓΕΡΑΣΙΜΙΔΗΣ ΘΩΜΑΣ Καθηγητής Χειρουργικής Αγγειοχειρουργικής ΣΠΥΡΙΔΗΣ ΧΑΡΑΛΑΜΠΟΣ Καθηγητής Χειρουργικής ΓΑΡΥΠΙΔΟΥ ΒΑΣΙΛΕΙΑ Καθηγήτρια Παθολογίας - Αιματολογίας ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ Καθηγητής Χειρουργικής Αγγειοχειρουργικής ΚΛΩΝΙΖΑΚΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ Καθηγητής Παθολογίας - Αιματολογίας ΠΑΠΑΖΟΓΛΟΥ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ Επ. Καθηγητής Χειρουργικής Αγγειοχειρουργικής ΣΑΡΑΤΖΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ Επ. Καθηγητής Αγγειοχειρουργικής «Ή έγκρισης της Διδακτορικής Διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης δεν υποδηλοί αποδοχήν των γνωμών του συγγραφέως». (Νόμος 5343/32, αρθρ και ν. 1268/82, αρθρ. 50 8)

3 3 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΝΤΟΜΠΡΟΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ

4 4

5 5 Στη σύζυγο μου και στις κόρες μου

6 6

7 7 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. Εισαγωγή Η ενδαγγειακή αντιμετώπιση καρωτιδικής νόσου και η αντιθρομβωτική αγωγή Εισαγωγή Επιδημιολογικά στοιχεία- Ο ρόλος της ενδαγγειακής αντιμετώπισης 2.2. Διάγνωση: «Ασυμπτωματική» - «Συμπτωματική» καρωτιδική νόσος Αιτιολογία της αθηροσκληρυντικής καρωτιδικής νόσου: Αθηροθρόμβωση Η αγγειοπλαστική των καρωτίδων: Η τεχνική και οι επιπλοκές που σχετίζονται με την αντιθρομβωτική αγωγή Στοιχεία τεχνική της αγγειοπλαστικής των καρωτίδων Αγγειακή προσπέλαση Προώθηση της συσκευής προστασίας του εγκεφάλου Έκπτυξη του ενδονάρθηκα και διαστολή του Αφαίρεση του φίλτρου προστασίας και αγγειογραφίες ελέγχου Επιπλοκές της αγγειοπλαστικής των καρωτίδων Σχέση με την αντιθρομβωτική αγωγή 2.5. Ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και επιπλοκές της αγγειοπλαστικής των καρωτίδων Ο ρόλος της αντιαιμοπεταλιακής αγωγής στην αγγειοπλαστική των καρωτίδων Στοιχεία για την κλινική και ερευνητική εμπειρία στη χρήση των ειδικών αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων (Ασπιρίνη Κλοπιδογρέλη Τικλοπιδίνη - Αναστολείς της γλυκοπρωτεϊνης GPIIb/IIIa) Η σύγχρονη διεθνής πρακτική Η χρήση των Ηπαρινών Μικρού Μοριακού Βάρους (ΗΜΜΒ) στην χειρουργική (ανοικτή και ενδαγγειακή) αντιμετώπιση της χρόνιας αρτηριακής αποφρακτικής νόσου των περιφερικών αγγείων Ηπαρίνες Μικρού Μοριακού Βάρους: Μηχανισμός δράσης Φαρμακοκινητική Μέθοδοι παρακολούθησης αντιπηκτικής δράσης Εισαγωγή Δομή και μηχανισμός δράσης Φαρμακοκινητική Εργαστηριακή παρακολούθηση (monitoring) του αντιθρομβωτικού αποτελέσματος 51

8 ΗΜΜΒ: Εργαστηριακοί μέθοδοι παρακολούθησης (monitoring) του αντιθρομβωτικού αποτελέσματος: προσδιορισμός της αντί-xa δράσης Ο προσδιορισμός της αντί-xa δράσης με τη «Χρωμομετρική μέθοδο αναστολής σε δύο στάδια» ( Two-step inhibition chromogenic assay ) Η βασική αρχή της μεθόδου μέτρησης Βασικά αντιδραστήρια- Στοιχεία τεχνικής 4. Η τεχνική της θρομβοελαστογραφίας ολικού αίματος Εισαγωγή Συσκευές θρομβοελαστογραφίας και ορολογία Θεωρητικές αρχές και περιγραφή της βασικής τεχνικής μονάδας Στοιχεία για την ομογενοποίηση της τεχνικής της μεθόδου και την αύξηση της αξιοπιστίας της Εφαρμογές: Ιστορική αναδρομή και εξέλιξη Εφαρμογές στην σύγχρονη ιατρική πρακτική Χειρουργική ήπατος και χοληφόρων Καρδιοχειρουργική Τραύμα Γυναικολογία- μαιευτική Νευροχειρουργική 4.7. Το μέλλον: Η θέση της θρομβοελαστογραφίας μεταξύ των συμβατικών μεθόδων εργαστηριακής παρακολούθησης του αιμοστατικού μηχανισμού και πιθανές μελλοντικές εφαρμογές Επίλογος ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. Εισαγωγή Σκοπός Στόχοι της μελέτης κατά τη διάρκεια του 1 ου έτους εφαρμογής Στόχοι της μελέτης κατά τη διάρκεια του 2 ου έτους εφαρμογής Στόχοι της μελέτης κατά τη διάρκεια του 3 ου έτους εφαρμογής Υλικό Μέθοδος Ομάδες ασθενών, διαδικασία αγγειοπλαστικής και πρωτόκολλο αντιθρομβωτικής αγωγής

9 Υγιείς εθελοντές δότες Τεχνική αιμοληψίας Δείγματα αίματος Θρομβοελαστογραφική μελέτη Θρομβοελαστογραφική μελέτη ολικού αίματος με ενεργοποίηση του ενδογενούς δρόμου του πηκτικού μηχανισμού, με τη χρήση αντιδραστηρίων in-tem Θρομβοελαστογραφική μελέτη ολικού αίματος με ενεργοποίηση του εξωγενούς δρόμου του πηκτικού μηχανισμού με τη χρήση υψηλών συγκεντρώσεων ιστικού παράγοντα (χρήση αντιδραστηρίων ex-tem ) Θρομβοελαστογραφική μελέτη ολικού αίματος με ενεργοποίηση του πηκτικού μηχανισμού και χρήση ελάχιστης ποσότητας ιστικού παράγοντα (Minimal TF pathway triggered thromboelastography-mintf-tem) Μέτρηση της anti-xa δραστικότητας Στατιστική ανάλυση Αποτελέσματα Θρομβοελαστογραφική μελέτη ολικού αίματος με χρήση ενεργοποιητή του ενδογενούς δρόμου του πηκτικού μηχανισμού (in-tem assay) Θρομβοελαστογραφική μελέτη ολικού αίματος μετά από ενεργοποίηση του εξωγενούς δρόμου του πηκτικού μηχανισμού με χρήση αντιδραστηρίων υψηλής συγκέντρωσης ιστικού παράγοντα (ex-tem assay) Θρομβοελαστογραφική μελέτη ολικού αίματος με ενεργοποίηση του πηκτικού μηχανισμού με χρήση ελάχιστης ποσότητας ιστικού παράγοντα (Minimal TF pathway triggered thromboelastography-mintf-tem) Σύγκριση των τιμών των θρομβοελαστογραφικών παραμέτρων πριν και μετά την αγγειοπλαστική και τη χορήγηση θεραπευτικών δόσεων ΗΜΜΒ In-TEM assay Ex-TEM assay Minimal-TF-triggered assay 4.5. Μέτρηση της anti-xa δραστικότητας Κλινικές παρατηρήσεις Συζήτηση Συμπεράσματα Περίληψη Abstract Βιβλιογραφία

10 10

11 11 ΠΡΟΛΟΓΟΣ «όταν συναντούσα μια νέα ιδέα, ένα επιβεβαιωμένο γεγονός ή μια παρατήρηση που έρχονταν σε αντίθεση με τα δικά μου γενικά συμπεράσματα, το σημείωνα αμέσως και πολύ προσεκτικά, διότι η πείρα μου δίδαξε πως έχουμε την τάση να ξεχνούμε αυτά τα γεγονότα και τις ιδέες, παρά εκείνα που επιβεβαιώνουν τα δικά μας γενικά συμπεράσματα» Charles Darwin The autobiography of Charles Darwin Η επιστημονική εργασία χαρακτηρίζεται η θα πρέπει να χαρακτηρίζεται- από μακροχρόνια και επίπονη προσπάθεια με όχι βέβαιο πάντοτε αποτέλεσμα. Η ίδια όμως η διαδικασία της έρευνας και της μελέτης αλλά κυρίως ο έλεγχος, η διασταύρωση, η επιβεβαίωση ή μη-, αλλά κυρίως η συζήτηση των αποτελεσμάτων της αποτελούν την ανταμοιβή εκείνων που επιθυμούν να είναι «..πολίτες εις των ιδεών την πόλιν». Η παρούσα μελέτη ξεκίνησε πριν από τέσσερα περίπου χρόνια ως αποτέλεσμα ενός συνδυασμένου προβληματισμού δύο διαφορετικών ιατρικών ομάδων οι οποίες συναντήθηκαν σε ένα κοινό σημείο. Από τη μια πλευρά ο προβληματισμός μιας αγγειοχειρουργικής ομάδας (Ε Χειρουργική ΑΠΘ, Ιπποκράτειο Θεσσαλονίκης) η οποία αναζητούσε να διερευνήσει με τρόπο έγκυρο την εξέλιξη αλλά και τις συνέπειες μιας νέας θεραπευτικής προσέγγισης, που κοντά στην ενδαγγειακή χειρουργική στην οποία είχε ήδη αθροισμένη σημαντική κλινική εμπειρία, διερευνούσε τη δυνατότητα να τεκμηριώσει την ασφάλεια μιας ήδη εφαρμοσμένης με βάση αυτήν την σημαντική εμπειρία πρακτικής, δηλαδή της ορθής χορήγησης θεραπευτικών δόσεων Ηπαρινών Μικρού Μοριακού Βάρους (ΗΜΜΒ) στους ασθενείς άμεσα μετά την ενδαγγειακή παρέμβαση.

12 12 Από την άλλη πλευρά υπήρχε μια ομάδα ειδικών της θρόμβωσης και αιμόστασης των οποίων η ιδέα είχε ήδη επιβεβαιωθεί σε εργαστηριακό επίπεδο in vitro, το κλινικό της όμως σκέλος παρέμενε υπό συζήτηση. Η ομάδα αυτή (GT. Gerotziafas, Τ. Chakroun, Μ.Μ. Samama, Ι. Elalamy κά.) είχε μόλις ολοκληρώσει τη μελέτη με τίτλο In vitro comparison of the effect of fondaparinux and enoxaparin on whole blood thromboelastography profile employing minimal tissue factor pathway activation Thromb Haemost 2004;92: Αυτό που χρειάζονταν λοιπόν ήταν να βρεθεί ο τρόπος εκείνος που τα ερωτήματα αμφοτέρων των μερών θα μπορούσαν να απαντηθούν ή τουλάχιστον να αναζητηθούν απαντήσεις. Επιλέχθηκε ως κατάλληλο πεδίο εκείνο των ασθενών υψηλού αθηροθρομβωτικού κινδύνου- οι οποίοι πάσχουν από χρόνια αποφρακτική νόσο των καρωτίδων αρτηριών και οι οποίοι είχαν την ιδιότητα να παρουσιάζουν εξαιρετικό ενδιαφέρον για αμφότερα τα εμπλεκόμενα μέρη. Για εμάς τους αγγειοχειρουργούς διότι η αντιθρομβωτική τους αγωγή δεν είχε μέχρι τώρα αποτελέσει αντικείμενο ειδικής μελέτης όπως άλλωστε και γενικά ο αιμοστατικός τους μηχανισμός και για τους ειδικούς της θρόμβωσης αιμόστασης διότι προσέφεραν τη δυνατότητα σε «πραγματικές» κλινικές συνθήκες να μελετηθούν θρομβοελαστογραφικά ασθενείς που λάμβαναν κατά περιόδους και αντιαιμοπεταλιακά και θεραπευτικές δόσεις ΗΜΜΒ. Όσο για το ερώτημα: «-Γιατί η θρομβοελαστογραφία;», αυτό απαντάται αναλυτικά τόσο στο Γενικό όσο και στο Ειδικό μέρος της μελέτης, αξίζει όμως να σημειωθεί και προλογικά ότι αποτελεί μια πραγματικά «ολιστική» μέθοδο εκτίμησης του αιμοστατικού μηχανισμού της οποίας οι δυνατότητες αυξάνονται με την συνεχή εξέλιξη και άθροιση της εμπειρίας. Η εξέλιξη της μελέτης βοήθησε προς την κατεύθυνση τόσο της εκτίμησης της κατάστασης του αιμοστατικού μηχανισμού όπως αυτή εκφράζεται από την κινητική του σχηματισμού του θρόμβου των ασθενών

13 13 πριν την ενδαγγειακή παρέμβαση- αλλά κυρίως προς την εκτίμηση του αντιθρομβωτικού αποτελέσματος των θεραπευτικών δόσεων των ΗΜΜΒ και βέβαια και των δυνατοτήτων της θρομβοελαστογραφίας στην εκτίμηση αυτού του αποτελέσματος. Έδωσε επίσης υλικό για γόνιμο προβληματισμό σε ζητήματα που δεν ήταν άμεσα σχετικά με τους σκοπούς της μελέτης. Χαρακτηριστικό παράδειγμα αφορά τη διαπίστωση ότι το φαινόμενο που σχετικά πρόσφατα χαρακτηρίζουμε ως μια μορφή «αντίστασης στη δράση της ΗΜΜΒ» που παρατηρείται σε ομάδα ασθενών, έχει πιθανώς σχέση και με την εργαστηριακή μέθοδο η οποία χρησιμοποιείται για την ανίχνευσή της και ότι η θρομβοελαστογραφία ολικού αίματος πιθανότατα θα ήταν δυνατό να ανιχνεύσει το αντιπηκτικό αποτέλεσμα, αλλάζοντας ουσιαστικά την εικόνα που έχουμε για αυτούς τους ασθενείς. Εμμέσως δε αποτέλεσε και ένα τρόπο καταγραφής για βραχύ χρονικό διάστημα των κλινικών αποτελεσμάτων της χορήγησης θεραπευτικών δόσεων ΗΜΜΒ στους υπό μελέτη ασθενείς με ενδιαφέροντα στοιχεία που είναι δυνατόν να αξιοποιηθούν από άλλα κλινικά πρωτόκολλα. Για όλα αυτά απαραίτητη ήταν βέβαια η συνεργασία πολλών ειδικών επιστημόνων οι οποίοι στο μέτρο που τους αναλογούσε βοήθησαν να ολοκληρωθεί η παρούσα μελέτη. Το κύριο τμήμα της μελέτης τόσο στο κλινικό όσο και στο εργαστηριακό επίπεδο έλαβε χώρα στην Ε Χειρουργική Κλινική του Α.Π.Θ. στο «Ιπποκράτειο» Γ.Π.Ν. Θεσσαλονίκης, όπου και επιλέχθηκαν οι υπό μελέτη ασθενείς, υποβλήθηκαν στην ενδαγγειακή αντιμετώπιση και νοσηλεύτηκαν με βάση το θεραπευτικό πρωτόκολλο που είχε επιλεγεί. Στις εγκαταστάσεις της Ε Χειρουργικής διενεργήθηκαν και όλες οι θρομβοελαστογραφικές εξετάσεις σε ειδικό χώρο που είχε δημιουργηθεί για το σκοπό αυτό. Εξαιρετικά σημαντική ήταν επίσης η συμβολή του εργαστηρίου Αιματολογίας Βιολογίας του Νοσοκομείου Tenon (Service d Hématologie Biologique, Hôpital Tenon, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, France), στο οποίο μεταφέρθηκαν δείγματα πλάσματος των υπό

14 14 μελέτη ασθενών για τη διενέργεια εξειδικευμένων εξετάσεων. Τέλος, ουσιαστική ήταν και η βοήθεια που προσέφεραν τα μέλη του εργαστηρίου Αιμόστασης της Β Προπαιδευτικής Κλινικής του Α.Π.Θ. του «Ιπποκράτειου» νοσοκομείου σε πολλά μικρά πρακτικά ζητήματα που ανέκυψαν κατά τη διάρκεια της μελέτης. Πρώτα λοιπόν θα ήθελα να ευχαριστήσω τον Διευθυντή της Ε Χειρουργικής κλινικής του Α.Π.Θ., Καθηγητή Χειρουργικής και Αγγειοχειρουργικής κ. Θωμά Γερασιμίδη, ο οποίος όχι μόνο με τίμησε με την ανάθεση της διδακτορικής διατριβής, αλλά βοήθησε ουσιαστικά σε όλη τη διάρκεια της μελέτης καθοδηγώντας, συντονίζοντας και εξασφαλίζοντας τους όρους για την απρόσκοπτη διενέργεια της μελέτης. Για την συμβολή του αυτή και τη επιστημονική ελευθερία που μου παρείχε τον ευχαριστώ θερμά. Θα ήθελα επίσης να ευχαριστήσω τον Καθηγητή Χειρουργικής του Α.Π.Θ. κ. Χαράλαμπο Σπυρίδη μέλος της τριμελούς συμβουλευτικής μου επιτροπής. Ήταν ο πρώτος που αντιμετώπισε θετικά την επιθυμία μου για την ανάθεση της διδακτορικής διατριβής και συμπαραστάθηκε στη διάρκεια της διενέργειάς της. Ευχαριστώ επίσης την Καθηγήτρια Παθολογίας - Αιματολογίας της Β Προπαιδευτικής Παθολογικής κλινικής κ. Βασιλεία Γαρυπίδου, η οποία αντιμετώπισε θερμά την ιδέα της εκπόνησης της συγκεκριμένης διδακτορικής διατριβής και βοήθησε όπου αυτό ήταν δυνατό με τις εγκαταστάσεις και το προσωπικό του εργαστηρίου. Θα πρέπει επίσης να απευθύνω ένα θερμό ευχαριστώ στον ομότιμο Καθηγητή του Πανεπιστημίου Paris VI, Michel Meyer Samama, στου οποίου το έργο «εν πολλοίς», βασίστηκε αυτή η μελέτη τόσο όσον αφορά το προδρομικό του έργο στην θρομβοελαστογραφία που ανάγεται στη δεκαετία του 50 αλλά και στη σύγχρονη συμβολή του στην μελέτη των αντιπηκτικών παραγόντων. Ο καθηγητής M.M. Samama με τίμησε

15 15 επανειλημμένα συνυπογράφοντας επιστημονικές ανακοινώσεις σχετικές με το πρωτόκολλο και βέβαια την δημοσίευση του κυρίου μέρους του στο διεθνές επιστημονικό περιοδικό Thrombosis and Haemostasis. Τον Επ. Καθηγητή Αγγειοχειρουργικής Κωνσταντίνο Παπάζογλου ευχαριστώ τόσο για την πολύτιμη συμμετοχή του στο κλινικό μέρος της μελέτης όσο και γενικότερα για τη συμβολή του στην εξέλιξη και εκπαίδευσή μου στην αγγειοχειρουργική και ειδικότερα στην ενδαγγειακή χειρουργική. Θα ήταν επίσης παράλειψη να μην ευχαριστήσω τον Επ. Καθηγητή Χειρουργικής κ. Απόστολο Καμπαρούδη για τη δική του συμβολή στη διενέργεια του πρωτοκόλλου αλλά και στη εκπαίδευσή μου στην «κλασσική» χειρουργική των αγγείων. Ευχαριστώ επίσης τους συναδέλφους μου ειδικευόμενους της Ε Χειρουργικής και ειδικότερα τον συνάδελφο αγγειοχειρουργό Δημήτρη Καραμάνο για την βοήθεια στην εφαρμογή του θεραπευτικού πρωτοκόλλου. Η τελευταία παράγραφος αυτών των ευχαριστήριων αναφορών ανήκει στον από 18ετίας φίλο μου, συνάδελφο και συνεργάτη As.Professeur του Hopital Tenon στο Παρίσι, Αιματολόγο της Θρόμβωσης και Αιμόστασης, Γρηγόρη Γεροτζιάφα. Η συμβολή του στην διενέργεια αυτού του πρωτοκόλλου ήταν θεμελιώδης. Συνέβαλλε στη σύλληψη της ιδέας, στην εξασφάλιση της συσκευής της θρομβοελαστογραφίας (ROTEM ), στην οργάνωση του αρχικού πρωτοκόλλου και στην αντιμετώπιση ενός πλήθους μικρών αλλά σημαντικών προβλημάτων στη πορεία της μελέτης. Συνέβαλλε τα μέγιστα στην συζήτηση και ερμηνεία των αποτελεσμάτων και κυρίως με την εκτεταμένη και γόνιμη συνεχή επιστημονική αλληλογραφία μας, διαμόρφωσε ένα κλίμα προβληματισμού και επιστημονικού διαλόγου υψηλού επιπέδου. Για όλα αυτά τον ευχαριστώ θερμά.

16 16 Στη διάρκεια της διενέργειας της μελέτης δόθηκε αρκετές φορές η ευκαιρία να ανακοινώσουμε μέρος των αποτελεσμάτων μας σε ελληνικά και διεθνή επιστημονικά συνέδρια, καταγραφή των οποίων ακολουθεί: Ανακοινώσεις σε διεθνή συνέδρια: 1. Konstantinidis K, Gerasimidis T, Gerotziafas G, Elalamy I. Whole blood tissue factor triggered thromboelastography. A sensitive assay for the monitoring of anticoagulant effect of LMWH after stenting in patients with carotid artery disease. Poster presentation at XXth Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Sidney (Code number P1617). 2. Konstantinidis K, Gerasimidis T, Gerotziafas G, Elalamy I. Antiplatelet treatment does not affect the kinetics of clot formation after TF-pathway activation in patients with carotid artery disease. A thromboelastography study. Poster presentation at XXth Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Sidney (Code number P2197). 3. K. Konstantinidis, T. Gerasimidis, I. Elalamy, E. Verdy, M. Samama, V. Garypidou, G. Gerotziafas. Thrombin generation assessment: Monitoring of anticoagulant effect of LMWH treatment after stenting in patients with carotid artery disease. Poster presentation at XXIst Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Geneva (Code number P- M-671). Ανακοινώσεις σε ελληνικά συνέδρια: 1. Γερασιμίδης Θ, Κωνσταντινίδης Κ, Elalamy I, Samama M, Gerotziafas G. Η παρακολούθηση της αντιπηκτικής θεραπείας με ΗΜΜΒ μετά από αγγειοπλαστική των καρωτίδων: χρήση της τεχνικής της θρομβοελαστογραφίας ολικού αίματος. Προφορική ανακοίνωση στο 10 ο Πανελλήνιο Συνέδριο Αγγειολογίας

17 17 Αγγειοχειρουργικής, Αθήνα 2006.(Αριθμός Περίληψης 63, Βιβλίο περιλήψεων σελ.94). 2. Κωνσταντινίδης Κ, Γερασιμίδης Θ, Γεροτζιάφας Γ. Επίδραση της χορήγησης ΗΜΜΒ στο σχηματισμό του θρόμβου και στη γένεση της θρομβίνης μετά από αγγειοπλαστική καρωτίδας. Προφορική ανακοίνωση στο 11 ο Πανελλήνιο Συνέδριο Αγγειολογίας Αγγειοχειρουργικής, Θεσσαλονίκη (Αριθμός περίληψης 014, Βιβλίο περιλήψεων σελ.69). 3. Κωνσταντινίδης Κ, Γερασιμίδης Θ, Παπάζογλου Κ, Καμπαρούδης Α, Καραμάνος Δ, Κάρκος Χρ, Μάλλιος Α, Γκένιος Ι, Δεμιρόπουλος Φ, Μαλκότσης Δ, Παπαδημητρίου Δ. Θεραπευτική χορήγηση ΗΜΜΒ σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αγγειοπλαστική καρωτίδων αρτηριών: εναλλακτική πρόταση για το πρωτόκολλο χορήγησης αντιθρομβωτικής αγωγής; Αναρτημένη Ανακοίνωση στο 11 ο Πανελλήνιο Συνέδριο Αγγειολογίας Αγγειοχειρουργικής, Θεσσαλονίκη (Αριθμός περίληψης P11, Βιβλίο περιλήψεων σελ.169). Τέλος το σύνολο σχεδόν του πρωτοκόλλου και των αποτελεσμάτων του δημοσιεύτηκαν στο διεθνές επιστημονικό περιοδικό Thrombosis and Haemostasis: Konstantinidis K, Gerasimidis T, Verdy E, Elalamy I, Samama MM, Gerotziafas GT. Inhibition of clot formation process by treatment with the low molecular- weight heparin nadroparin in patients with carotid artery disease undergoing angioplasty and stenting: A thromboelastography study on whole blood. Thromb Haemost 2007; 97:

18 18

19 19 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η ενδαγγειακή χειρουργική για την αντιμετώπιση διαφόρων μορφών χρόνιας αρτηριακής αποφρακτικής νόσου (ΧΑΑΝ) αποτελεί μια σχετικά πρόσφατη επεμβατική θεραπευτική τεχνική, είτε ως απλή αγγειοδιαστολή είτε με την τοποθέτηση των ενδοναρθήκων (stents). Η συνηθέστερη αιτία της ΧΑΑΝ είναι η αρτηριοσκλήρυνση με τους γνωστούς παράγοντες κινδύνου. Ένα πολύ σημαντικό τμήμα της παθοφυσιολογίας της νόσου και των επιπλοκών της συνδέεται με τον αιμοστατικό μηχανισμό του ασθενούς. Οι ασθενείς υποβάλλονται περιεγχειρητικά σε κάποιο είδος αντιπηκτικής αγωγής καθώς η συνύπαρξη αποφρακτικής νόσου και σε άλλα σημεία του αρτηριακού δικτύου είναι συνήθης, και σε ποσοστό τουλάχιστον 25% αφορά το συνδυασμό στεφανιαίας νόσου και καρωτιδικής νόσου 1. Πολλές μελέτες αναφέρονται στους συνδυασμούς της αντιπηκτικής αγωγής μετεγχειρητικά, λαμβάνοντας υπ όψη την πρώιμη και την όψιμη νοσηρότητα/ θνητότητα. Τα ποσοστά αυτά μπορεί να κυμαίνονται σημαντικά με τις περισσότερες αναφορές να συγκλίνουν σε ποσοστά μεταξύ 3,5-9% , δεν έχει όμως μελετηθεί η σχέση των αποτελεσμάτων αυτών με τον τύπο της αντιθρομβωτικής αγωγής. Υπάρχουν μελέτες που ασχολήθηκαν με παραμέτρους του αιμοστατικού μηχανισμού σε σχέση με την ενδαγγειακή χειρουργική οι οποίες όμως αφορούν ασθενείς που υποβάλλονται σε αγγειοπλαστική των στεφανιαίων αγγείων. Προς αυτήν την κατεύθυνση έχουν μελετηθεί μέχρι

20 20 τώρα: α) η επίδραση που έχουν στην παραγωγή θρομβίνης συγκεκριμένοι τύποι ενδοναρθήκων, β) η πιθανή συσχέτιση των επιπέδων του ινωδογόνου προεγχειρητικά που έχει επίπτωση στην μετεγχειρητική θρόμβωση του ενδονάρθηκα, γ) η αυξημένη συγκολλητική δραστηριότητα των αιμοπεταλίων μετά από αγγειοπλαστική, και δ) η δράση διαφορετικών αντιπηκτικών παραγόντων που χρησιμοποιούνται διεγχειρητικά (κλασσικής ηπαρίνης UFH ή Μικρού Μοριακού Βάρους Ηπαρινών ΗΜΜΒ ) ως παράμετροι που σχετίζονται αρνητικά ή θετικά με αυξημένα ποσοστά μετεγχειρητικής θρόμβωσης των στεφανιαίων αγγείων. Έχει επίσης μελετηθεί η δράση των ενδοναρθήκων ως παράγοντας αυξημένης δράσης του ιστικού παράγοντα συγκρινόμενη με αυτή της απλής αγγειοπλαστικής 10. Επίσης έχει καταγραφεί μειωμένη αντιγονική απάντηση προς παραγωγή θρομβίνης σε ασθενείς που λάμβαναν UFH σε σχέση με αυτούς που έλαβαν ΗΜΜΒ 11. Άρα η παρακολούθηση του αιμοστατικού μηχανισμού με τις συνήθεις εργαστηριακές εξετάσεις παρουσιάζει σημαντικά κενά και αδυνατεί να συσχετίσει «παθολογικές» τιμές όλων των παραγόντων με αυξημένα ποσοστά θρόμβωσης, καθιστώντας αναγκαίο τον συνδυασμό υποκειμενικών εμπειρικών παρατηρήσεων και κλινικών συμπτωμάτων ως πιο αξιόπιστη μέθοδο μετεγχειρητικής παρακολούθησης 12. Η ανάγκη για την χρήση εργαστηριακών εξετάσεων που θα αποτελούν αντικειμενική μέθοδο περιεγχειρητικής παρακολούθησης των ασθενών αφορά βέβαια όλο το φάσμα της χειρουργικής και στα πλαίσια αυτά νέες μέθοδοι τίθενται συνεχώς υπό έρευνα και κλινική εφαρμογή 13. Πρόσφατα επανήλθε στο προσκήνιο η τεχνική της θρομβοελαστογραφίας ολικού αίματος, μια μέθοδος της οποίας η θεωρητική σύλληψη και εφαρμογή είναι αρκετά παλιά, πρόσφατες όμως

21 21 βελτιώσεις στην υλικοτεχνική υποδομή την επανέφεραν στο προσκήνιο, αξιολογώντας την μάλιστα ως μια αξιόπιστη μέθοδο παρακολούθησης του αιμοστατικού μηχανισμού Σημαντικός παράγοντας στη διαμόρφωση του αιμοστατικού μηχανισμού είναι η φαρμακευτική αγωγή τόσο πριν όσο και μετά την ενδαγγειακή επέμβαση. Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε ενδαγγειακή αντιμετώπιση στενώσεως καρωτίδας αποτελούν μια ομάδα με σημαντικό κίνδυνο θρομβωτικών επεισοδίων. Επιπρόσθετα η ίδια η διαδικασία της αγγειοπλαστικής και ιδιαίτερα η τοποθέτηση του ενδονάρθηκα (stenting), προκαλεί τοπικά μια μικρής κλίμακας ενδοθηλιακή βλάβη που πιθανότατα συνδέεται με υπερπηκτικότητα. Η αντιθρομβωτική αγωγή τόσο ως προεγχειρητική αντιαιμοπεταλιακή αγωγή όσο και η διεγχειρητική και άμεσα μετεγχειρητική χορήγηση ταχείας δράσεως αντιπηκτικών όπως οι ηπαρίνες είναι βασικό στοιχείο της θεραπευτικής στρατηγικής 18. Σε σχέση με τους ασθενείς αυτούς αυξάνονται διαρκώς οι μελέτες που αναφέρονται την περιεγχειρητική χορήγηση ΗΜΜΒ σε θεραπευτικές δόσεις, η ασφάλεια όμως και αποτελεσματικότητα αυτής της τακτικής δεν έχει πλήρως αξιολογηθεί σε τυχαιοποιημένες μελέτες. Η επιλογή του χρόνου και της ποσότητας της χορηγούμενης ΗΜΜΒ, εξάγεται από την εμπειρία της αντίστοιχης θεραπείας σε άλλες κατηγορίες ασθενών (π.χ. ασθενείς με στεφανιαία νόσο που υποβάλλονται σε αγγειοπλαστική και τοποθέτηση ενδονάρθηκα) αν και υπάρχουν σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο επεμβατικών διαδικασιών 19. Είναι λοιπόν προφανές ότι η επιλογή της καλύτερης από πλευράς δοσολογίας και χρόνου αγωγής με ΗΜΜΒ και η προσπάθεια για παρακολούθηση των μεταβολών που επιφέρουν τόσο η επεμβατική διαδικασία όσο και οι αντιθρομβωτικοί παράγοντες που χορηγούνται περιεγχειρητικά, είναι απαραίτητα στοιχεία τόσο για την

22 22 αποτελεσματικότητα της μεθόδου όσο και για την ολοκληρωμένη εκτίμηση των μεταβολών του αιμοστατικού μηχανισμού περιεγχειρητικά. Η τεχνική της θρομβοελαστογραφικής ανάλυσης ιδιαίτερα με την εφαρμογή προγραμμάτων ηλεκτρονικών υπολογιστών που βελτίωσαν σημαντικά την αξιοπιστία και την επαναληψιμότητα της μεθόδου επέτρεψε τη χρήση της τεχνικής σε διάφορα κλινικά πεδία. Στο ερευνητικό πρωτόκολλο στο οποίο αναφερόμαστε, χρησιμοποιούμε τη συσκευή ROTEM, που επιτρέπει την χρήση της άμεσα παρά την κλίνη του ασθενούς χρησιμοποιώντας δείγματα ολικού αίματος χωρίς άλλη περαιτέρω επεξεργασία. Η μέθοδος όχι μόνο επιτρέπει την ολική εκτίμηση του αιμοστατικού μηχανισμού του ασθενούς αλλά όπως αποδεικνύεται και από πρόσφατες ανακοινώσεις, ένα τροποποιημένο test της μεθόδου χρησιμοποιώντας ολικό αίμα και ελάχιστη συγκέντρωση ιστικού παράγοντα είναι ευαίσθητο στο αντιπηκτικό αποτέλεσμα αντίστοιχων κλινικά δόσεων ενός τύπου Ηπαρίνης Μικρού Μοριακού Βάρους (ενοξαπαρίνης «enoxaparin») σε in vitro test 20.

23 23 2. Η ΕΝΔΑΓΓΕΙΑΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΚΑΡΩΤΙΔΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ ΚΑΙ Η ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΩΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ Εισαγωγή Επιδημιολογικά στοιχεία ο ρόλος της ενδαγγειακής αντιμετώπισης Το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ) (Stroke) αποτελεί την τρίτη μετά την καρδιαγγειακή νόσο και τον καρκίνο- κατά σειρά συχνότητας αιτία θανάτου στον Δυτικό κόσμο και είναι η συνηθέστερη αιτία μονίμου αναπηρίας 21. Αυτή η νευρολογική πάθηση αφορά περίπου το 0,2% του γενικού πληθυσμού ετησίως και η συχνότητα των σχετικών με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο θανάτων αναμένεται να διπλασιαστεί τα επόμενα 30 έτη με ανάλογες κοινωνικές αλλά και οικονομικές επιπτώσεις. Ας σημειωθεί εδώ ότι, το άμεσο και έμμεσο κόστος των ΑΕΕ για το έτος 2006 στις ΗΠΑ υπολογίζεται σε 58 δισεκατομμύρια δολάρια. Το ποσοστό των ισχαιμικής αιτιολογίας ΑΕΕ ανέρχεται στο 88% εκ των οποίων το 8 έως 12% καταλήγουν σε θάνατο εντός 30 ημερών 22. Κατά προσέγγιση σε ένα ποσοστό 15% των ΑΕΕ προηγείται η εμφάνιση TIAs. Το ένα τρίτο αυτών των επεισοδίων που χαρακτηρίζονται ως παροδικά εφαρμόζοντας το κλασσικό ορισμό (εστιακή νευρολογική βλάβη που αναστρέφεται πλήρως εντός 24 ωρών) θα θεωρούνταν ως μόνιμο έμφρακτο με βάση τα ευρήματα της μαγνητικής τομογραφίας (Magnetic Resonance Imaging MRI) 23. Το 14% των ασθενών που επιβιώνουν ενός μόνιμου ΑΕΕ ή παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου θα παρουσιάσουν ακόμη ένα εντός 1 έτους. Το 22% των ανδρών και το 25% των γυναικών που υφίστανται ένα αρχικό επεισόδιο πεθαίνουν εντός 1 έτους. Το ποσοστό αυτό είναι υψηλότερο μεταξύ ατόμων μεγαλύτερων των 65 ετών. Η αθηροθρομβωτικής αιτιολογίας στένωση καρωτίδας αλλιώς αναφερόμενη ως «καρωτιδική νόσος»- μπορεί να είναι υπεύθυνη για το 10% έως 20% όλων των ΑΕΕ ή των χαρακτηριζόμενων ως «παροδικών

24 24 ισχαιμικών επεισοδίων» (ΠΙΕ) - Transient ischemic attacks (TIAs). Κατά τη διάρκεια της δεκαετίας του 1990 οι μελέτες NASCET 24, ECST [1] και ACAS 25 απέδειξαν την υπεροχή της χειρουργικής θεραπείας της καρωτιδικής νόσου έναντι της συντηρητικής αγωγής, στην μείωση του ποσοστού εμφάνισης των ΑΕΕ και την ένδειξη της εφαρμογής της σε ένα μεγάλο μέρος των ασθενών. Την ίδια περίοδο ξεκίνησε η εφαρμογή της τεχνικής της ενδαγγειακής αντιμετώπισης της καρωτιδικής νόσου με τη χρήση αγγειοπλαστικής και τοποθέτηση ενδονάρθηκα ως μιας πιθανής εναλλακτικής θεραπευτικής παρέμβασης που αφορούσε κυρίως ασθενείς υψηλού κινδύνου. Ακολούθησε μια ταχεία εξέλιξη τόσο της τεχνικής όσο και των υλικών και μια σειρά μελετών (CAVATAS [5], World Registry 26, CREST 27, CARESS 28 και SAPPHIRE 29 ) των οποίων τα αποτελέσματα όσον αφορά την εφαρμογή της ενδαγγειακής θεραπείας ήταν τουλάχιστον εξίσου ικανοποιητικά εκείνων της χειρουργικής αντιμετώπισης. Τα αποτελέσματα αυτά αλλά και η συνεχιζόμενη εξέλιξη της τεχνικής σε συνδυασμό με την αύξηση της εμπειρίας, οδήγησε στην καθιέρωση πλέον της ενδαγγειακής αντιμετώπισης της καρωτιδικής νόσου ως μιας αξιόπιστης θεραπευτικής προσέγγισης, με κατά πολλούς ήδη αποδεδειγμένη υπεροχή απέναντι στην κλασσική χειρουργική μέθοδο της ενδαρτηριεκτομής της καρωτίδας Διάγνωση: «Ασυμπτωματική» - «Συμπτωματική» καρωτιδική νόσος Η στένωση της καρωτίδας ανιχνεύεται συνήθως κατά τη διάρκεια κλινικής και εργαστηριακής διερεύνησης ασθενών με ιστορικό κάποιας μορφής εγκεφαλικού επεισοδίου ή άλλης νευρολογικής σημειολογίας. Συχνά όμως η καρωτιδική στένωση διαπιστώνεται στα πλαίσια ελέγχου για διερεύνηση ενός «απλού» φυσήματος καρωτίδων ή και άλλων

25 25 συμπτωμάτων που αποδίδονται εσφαλμένα- στην καρωτιδική νόσο (απώλεια συνείδησης, ίλιγγος, ημικρανία, διαταραχές μνήμης κ.α.). Ο ορισμός της «ασυμπτωματικής» καρωτιδικής στένωσης αφορά την παρουσία παθολογοανατομικής βλάβης στην έκφυση της έσω καρωτίδας αρτηρίας χωρίς την εμφάνιση συμπτωματολογίας οιοσδήποτε τύπου. Ωστόσο οι ασθενείς με «ασυμπτωματική» στένωση καρωτίδας σε ποσοστό στένωσης του αυλού 75% παρουσιάζουν κίνδυνο ΑΕΕ σε ποσοστό 1,3% ετησίως, ενώ ο συνδυασμένος κίνδυνος καρδιακής ισχαιμίας και οποιουδήποτε θανάτου οφειλόμενου σε αγγειακά αίτια ανέρχεται στο 10% 30. Όταν το ποσοστό της στένωσης είναι 75%, ο συνδυασμένος κίνδυνος ΑΕΕ ή ΠΙΕ αυξάνει σε 11% ετησίως με το 75% των επεισοδίων να αφορούν την σύστοιχη της στένωσης πλευρά. Άλλες μελέτες έχουν αποδείξει ότι ο κίνδυνος ΑΕΕ αυξάνει με το βαθμό της στένωσης, με τους ασθενείς εκείνους που είναι συμπτωματικοί να παρουσιάζουν μεγαλύτερο ποσοστό κινδύνου συγκριτικά με τους ασυμπτωματικούς ασθενείς Είναι κατανοητό επομένως ότι το ενδιαφέρον στην ασυμπτωματική καρωτιδική νόσο έγκειται περισσότερο στην «μέτρηση-εκτίμηση» του ποσοστού της στένωσης με τη συνήθη εφαρμογή κυρίως 2 μαθηματικών τύπων υπολογισμού της. Οι τύποι αυτοί αμφότεροι των οποίων απαιτούν τη διενέργεια ψηφιακής αφαιρετικής αγγειογραφίας «Digital Subtractive Angiography - αντιστοιχούν στις 2 μεγάλες μελέτες που διενεργήθηκαν στα τέλη της δεκαετίας του 1990 με σκοπό την εκτίμηση της αποτελεσματικότητας τότε της ενδαρτηριεκτομής στην αντιμετώπιση της καρωτιδικής νόσου, τόσο στις ΗΠΑ (NASCET) όσο και στην Ευρώπη (ECST) [1]. Σύμφωνα με τη NASCET, το ποσοστό της στένωσης υπολογίζεται από το λόγο που προκύπτει μετρώντας τη διάμετρο του αγγείου στη θέση της μέγιστης στένωσης προς τη διάμετρο του αγγείου στο φυσιολογικό τμήμα αυτού περιφερικότερα τη βλάβης. Σύμφωνα με τη μελέτη ECST, το ποσοστό της στένωσης προκύπτει από τη διαίρεση της διαμέτρου στη θέση της στένωσης προς τη διάμετρο που εκτιμάται ότι

26 26 είχε το αγγείο στη θέση του βολβού της καρωτίδας εάν δεν είχε την στενωτική βλάβη (Σχήμα 1). Σχήμα 1. Μέτρηση του ποσοστού στένωσης της έσω καρωτίδας κατά NASCET και ECST. Η μέθοδος NASCET μετρά τον υπολειπόμενο αυλό (Α) σε σχέση με τον αυλό του φυσιολογικού αγγείου περιφερικότερα της βλάβης (Β), σύμφωνα με τον τύπο: Ποσοστό στένωσης= Β - Α/Β Χ 100. Η μέθοδος ECST μετρά τον υπολειπόμενο αυλό σε σχέση με την διάμετρο που εκτιμάται ότι θα είχε η έσω καρωτίδα στο σημείο αυτό. Ποσοστό στένωσης= C Α/C X 100. Αντίθετα η «συμπτωματική» καρωτιδική νόσος σχετίζεται με ένα σύνολο συμπτωμάτων και κλινικών σημείων και χαρακτηρίζουν οποιονδήποτε ασθενή ο οποίος κατά το τελευταίο εξάμηνο εμφάνισε: 1. Παροδικό ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο με νευρολογική σημειολογία (οπτικές διαταραχές όπως αμαύρωση, διαταραχές ομιλίας, κινητικές ή αισθητικές διαταραχές) η οποία δεν διήρκεσε παραπάνω από 24 ώρες. 2. Αναστρέψιμη ισχαιμική ή νευρολογική βλάβη με συμπτωματολογία ανάλογη εκείνης του παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου, αλλά με διάρκεια πέραν των 24 ωρών και μικρότερη των 7 ημερών οπότε και παρατηρείται υποχώρηση των συμπτωμάτων. Στις περιπτώσεις αυτές ανήκουν και οι ασθενείς που εμφανίζουν το λεγόμενο ΑΕΕ «εν εξελίξει» (stroke in evolution).

27 27 3. Μόνιμο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο που χαρακτηρίζεται ως έλασσον εάν η υπολειπόμενη νευρολογική βλάβη αξιολογείται σύμφωνα με την κλίμακα του NIHSS (National Institute of Health Strokes Scale score) 33 ως NIHSS score<4), ή μείζον εφόσον το υπολειπόμενο νευρολογικό έλλειμμα αξιολογείται ως NIHSS score 4. Στη διάγνωση αλλά και στην κλινική αξιολόγηση της καρωτιδικής νόσου συμβάλλει εκτός από την κλινική εξέταση και μια σειρά απεικονιστικών εξετάσεων όπως η Triplex υπερηχογραφία, η Ψηφιακή Αφαιρετική Αγγειογραφία, η Μαγνητική Αγγειογραφία, η Αξονική Τομογραφία και το Διακράνιο Υπερηχογράφημα. Οι εξετάσεις αυτές έχουν η καθεμία τη δική της διαγνωστική αξία, η μέθοδος εκλογής όμως τόσο για την διάγνωση όσο και την ασφαλή εκτίμηση της βλάβης είναι η Ψηφιακή Αφαιρετική Αγγειογραφία (Digital Subtractive Angiography- DSA) Αιτιολογία της αθηροσκληρυντικής καρωτιδικής νόσου: Αθηροθρόμβωση Ο σχηματισμός της αθηροσκληρωτικής πλάκας, η ρήξη αυτής και ο επακόλουθος σχηματισμός του θρόμβου είναι μηχανισμοί υπεύθυνοι για την πλειονότητα των στενώσεων των καρωτίδων και των εξαιτίας τους ΑΕΕ (Εικόνα 1). Είναι πλέον αποδεδειγμένο και ευρέως αποδεκτό ότι ο μηχανισμός της φλεγμονής παίζει θεμελιώδη ρόλο στην εξέλιξη της αθηροσκληρωτικής νόσου από τη στιγμή της εμφάνισής της ως και την πρόοδο και τις θρομβωτικές επιπλοκές της Τόσο τα μακροφάγα κύτταρα όσο και τα κύτταρα των λείων μυϊκών ινών (Smooth Muscle Cells SMCs), παίζουν σημαντικό ρόλο στην άθροιση εξωκυττάριων λιπιδίων εντός του υπό ανάπτυξη αθηρώματος. Επιπρόσθετα, τα SMCs αποτελούν την πρωτογενή πηγή κολλαγόνων και ελαστικών ινών οι οποίες συμβάλλουν στον σχηματισμό του ινώδους καλύμματος πάνω από τα

28 28 αθροιζόμενα λιπίδια, που αποτελεί χαρακτηριστικό της προχωρημένης αθηροσκληρωτικής βλάβης. Εμβολισμός Ρήξη αθηρωματικής πλάκας Εικόνα 1. Μηχανισμός αθηρωματικής πλάκας παραγωγής Μικροαγγειακά έμφρακτα μικροεμβόλων από τη ρήξη της Η οξεία ρήξη της αθηροσκληρωτικής πλάκας αποτελεί συνήθως το έναυσμα για την ενεργοποίηση του μηχανισμού που οδηγεί στην ισχαιμική νόσο. Ανοσολογικοί μηχανισμοί αλλά και δυνάμεις μηχανικής θεωρούνται ότι συμβάλλουν εν μέρει, στην ρήξη της εύθραυστης αθηρωματικής πλάκας 36 (Εικόνα 2). Εικόνα 2. Παράγοντες που συμβάλουν στην καταστροφή και στη ρήξη της αθηρωματικής πλάκας.

29 29 Η ρήξη της αθηροσκληρωτικής πλάκας οδηγεί στην έκθεση του κολλαγόνου εντός της πλάκας ή στον υπενδοθηλιακό χώρο, επιτρέποντας έτσι στα αιμοπετάλια να επικολληθούν στο αρτηριακό τοίχωμα ή την ρηχθείσα πλάκα, όπου και ενεργοποιούνται. Στη συνέχεια, τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια εκκρίνουν ουσίες όπως διφωσφατική αδενοσίνη (Adenosine Diphosphate ADP), σεροτονίνη και θρομβοξάνη Α 2, οι οποίες δρουν με τη σειρά τους ως προαγωγοί της ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων, της αγγειοσύσπασης και της παραγωγής «νέοενδοθηλίου» (neointimal proliferation), συνεισφέροντας κατ αυτό τον τρόπο σε περαιτέρω επέκταση της νόσου 37. Τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια παράγουν επίσης και μια σειρά άλλων παραγόντων που δρουν ρυθμιστικά επί του φλεγμονώδους μηχανισμού όπως, ο «αιμοπεταλιακός αυξητικός παράγων» (platelet-derived growth factor), ο «παράγων 4 των αιμοπεταλίων» (platelet factor 4 PF4), η «θρομβοσπονδίνη» (thrombospondin) κ.α. Το τελικό βήμα της ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων περιλαμβάνει την ενεργοποίηση των υποδοχέων της γλυκοπρωτεϊνης IIb/IIa, οι οποίοι συνδέονται με το ινωδογόνο και τελικά με άλλα αιμοπετάλια, οδηγώντας στο σχηματισμό ενός πλούσιου σε αιμοπετάλια θρόμβου με ή χωρίς περιφερικό εμβολισμό και αντίστοιχα τα συμπτώματα ενός ΑΕΕ ή TIA Η αγγειοπλαστική των καρωτίδων: Η τεχνική και οι επιπλοκές που σχετίζονται με την αντιθρομβωτική αγωγή. Η ανάπτυξη της τεχνικής της ενδαγγειακής αντιμετώπισης τη καρωτιδικής νόσου είναι ραγδαία. Η εξέλιξη των υλικών αλλά και η αύξηση της εμπειρίας των ιατρών που εφαρμόζουν την ενδαγγειακή τεχνική έχει συνεισφέρει δραματικά στην επέκταση της εφαρμογής της και στη βελτίωση των αποτελεσμάτων, αλλά ταυτόχρονα έχει προσελκύσει στην εφαρμογή της μεθόδου ιατρούς διαφορετικών ειδικοτήτων με μεγάλες διαφορές στο επίπεδο εκπαίδευσης και

30 30 εμπειρίας και ανάλογη διαφοροποίηση των αποτελεσμάτων. Ο εγκέφαλος αποτελεί ένα εξαιρετικά ευαίσθητο όργανο που δεν «συγχωρεί» τις όποιες παραλείψεις ή λάθη και η καμπύλη εκμάθησης -ιδιαίτερα με την προσθήκη των φίλτρων προστασίας- ήταν πάντοτε ενδεικτική του βαθμού που η αύξηση της εμπειρίας βελτίωνε δραματικά τα αποτελέσματα της μεθόδου Στη μελέτη Multicenter World Registry [26], ένας αριθμός 50 επεμβάσεων θεωρείται τελείως απαραίτητος πριν το ποσοστό των νευρολογικών επιπλοκών μειωθεί από το 10% στο 4% Στοιχεία τεχνικής της αγγειοπλαστικής των καρωτίδων 40 Η αγγειοπλαστική της έσω καρωτίδας πραγματοποιείται στη συντριπτική πλειονότητα των περιπτώσεων υπό τοπική αναισθησία. Η δυνατότητα αυτή εκτός του ότι αίρει μια σειρά πιθανών κινδύνων της γενικής αναισθησίας επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της νευρολογικής κατάστασης του ασθενούς. Ο ασθενής βρίσκεται επίσης υπό συνεχή καταγραφή αιμοδυναμικών παραμέτρων όπως η αρτηριακή πίεση, η καρδιακή συχνότητα και τα επίπεδα οξυγόνωσης Αγγειακή προσπέλαση Η συνήθης αγγειακή οδός προσπέλασης επιτυγχάνεται με διαδερμική παρακέντηση της κοινής μηριαίας αρτηρίας ή σπανιότερα με άμεση παρακέντηση της κοινής καρωτίδας ή και διαβραχιόνια προσπέλαση. Στο σημείο αυτό χορηγούνται ενδοφλεβίως μονάδες «κλασσικής» (μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης- UFH) με σκοπό την επίτευξη χρόνου ACT (Activated Clotting Time) 250 έως 300 sec. Στη συνέχεια δια οδηγού σύρματος 0,035 ιντσών (π.χ. Terumo stiff, angled) και με χρήση διαφόρων τύπων διαγνωστικών καθετήρων 5Fr (Vertebral, multipurpose, H1, JB3, JB4, Simmons, Vitek) ακολουθεί ο καθετηριασμός της κοινής καρωτίδας αρτηρίας. Ο χειρισμός αυτός ενέχει μια σειρά δυσκολιών και ενίοτε επιπλοκών που σχετίζονται τόσο με την ανατομία του αρτηριακού δένδρου έως το αορτικό τόξο (π.χ. ελικώσεις λαγονίων) αλλά κυρίως με την ανατομία του αορτικού τόξου

31 31 και τις συχνές παραλλαγές του. Σημαντικό επίσης ρόλο παίζει και η παρουσία θρόμβου ή έντονης αθηρωματικής νόσου στο αορτικό τόξο και τη πιθανή μετακίνηση μικροεμβόλων περιφερικότερα κατά την προώθηση του σύρματος ή των καθετήρων. Ακολουθεί αγγειογραφία ελέγχου που εντοπίζει τη βλάβη (Εικόνα 3) και στη συνέχεια προώθηση του οδηγού σύρματος (0,035 ) εντός της έξω καρωτίδας, είτε σπανιότερα- ενός ισχυρού σύρματος (π.χ. Amplatz super stiff Boston Scientific) στις περιπτώσεις που λόγω ανατομικών δυσκολιών απαιτείται ισχυρότερη στήριξη. Δια αυτού του σύρματος προωθείται ένας οδηγός καθετήρας (π.χ. Viking Boston Scientific) σε θέση λίγο κεντρικότερα της βλάβης. Εικόνα 3. Διεγχειρητική εκλεκτική αγγειογραφία. Οδηγός καθετήρας στην κοινή καρωτίδα και ανάδειξη της βλάβης (βέλος) στην έσω καρωτίδα

32 Προώθηση της συσκευής προστασίας του εγκεφάλου Η χρήση συσκευής προστασίας του εγκεφάλου (φίλτρου, μπαλονιού αποκλεισμού ή συσκευής αναστροφής της ροής από την έσω καρωτίδα) προωθείται δια του οδηγού καθετήραα περιφερικότερα της βλάβης διερχόμενη δια της στένωσης (Εικόνα 4).. Ανάλογα με τον τύπο της συσκευής αυτό γίνεται κατόπιν της προώθησης ενός μαλακού σύρματος 0,014 δια της βλάβης ή σε άλλες περιπτώσεις το φίλτρο είναι «προφορτωμένο» επί του σύρματος. Στις περιπτώσεις χρήσης συσκευής αναστροφής της ροής διατείνονται τα μπαλόνια αποκλεισμού στην κοινή και στην έξω καρωτίδα και στη συνέχεια προωθείται το σύρμα των 0,014. Ο χρόνος αυτός ενέχει επίσης σημαντικούς κινδύνους εμβολισμού λόγω του ότι εκτελούνται χειρισμοί με το σύρμα και τις συσκευές προστασίας δια της αθηρωματικής πλάκας της οποίας ο τραυματισμός μπορεί να οδηγήσει σε σχηματισμό μικροεμβόλων και μάλιστα σε χρόνο κατά τον οποίο δεν έχει εκπτυχθεί συσκευή προστασίας. Εικόνα 4. Προώθηση συσκευής προστασίας εγκεφάλου (φίλτρο προστασίας) σε θέση περιφερικότερα της βλάβης( κύκλος)

33 Έκπτυξη του ενδονάρθηκα και διαστολή του. Ακολουθεί προώθηση του ενδονάρθηκα (stent) στη θέση της βλάβης και περιπτώσεις διαστολή του με χρήση που η στένωση είναι κατάλληλου μπαλονιού. Στις πολύ μεγάλη, προηγείται «προδιαστολή» στη θέση της βλάβης με κατάλληλο μπαλόνι. Οι επιλογές του τύπου του ενδονάρθηκα είναι πλέον αρκετές, είναι γενικευμένη όμως η παραδοχή ότι συνιστάται η χρήση αυτοεκπτυσσόμενου ενδονάρθηκα (Self-expandable stent) (Εικόνα 5). Κατά τη φάση αυτή χορηγείται ενδοφλεβίως ατροπίνη (0,5-1 mg) στον ασθενή για την αντιμετώπιση πιθανής εμφάνισης βραδυκαρδίας που προκαλείται από την άσκηση πίεσης με τον ενδονάρθηκα, αλλά κυρίως με τη διαστολή του με χρήση μπαλονιού για την επίτευξη της πλήρους έκπτυξης αυτού οπότε και ασκείται πίεση επί του καρωτιδικού σωματίου στο βολβό της έσω καρωτίδας. Εικόνα 5. Προώθηση ενός αυτοεκπτυσσόμενου νάρθηκα στη θέση της στένωσης. (εικόνα προ της διαστολής του με μπαλόνι)

34 Αφαίρεση του φίλτρου προστασίας και αγγειογραφίες ελέγχου. Στη συνέχεια αφαιρείται η συσκευή προστασίας και εκτελούνται αγγειογραφίες ελέγχου. Ανάλογα με τον τύπο της συσκευής μπορεί να χρειαστεί και να προηγηθεί αναρρόφηση των πιθανών συγκριμάτων ή τμημάτων θρόμβου. Ακολουθούν αγγειογραφίες ελέγχου τόσο στη θέση της βλάβης όσο και ενδοκράνιες Επιπλοκές της αγγειοπλαστικής των καρωτίδων Σχέση με την αντιθρομβωτική αγωγή Οι επιπλοκές της ενδαγγειακής αντιμετώπισης της καρωτιδικής νόσου μπορούν αδρά ταξινομηθούν κατά δύο τρόπους: Ανάλογα με το χρόνο εμφάνισης των συμπτωμάτων σε σχέση με τη διαδικασία της αγγειοπλαστικής, οπότε χωρίζονται σε: 1. Σταδίου 1 (πρώιμες): οι οποίες αφορούν τα πρώτα βήματα της διαδικασίας (διαδερμική παρακέντηση, καθετηριασμός της κοινής καρωτίδας) και οι οποίες μπορούν να αφορούν από επιπλοκές σχετικές με τη θέση παρακέντησης (αιμάτωμα, ψευδοανεύρυσμα, διαχωρισμός και θρόμβωση κοινής μηριαίας κ.α) αλλά και νευρολογικά συμβάματα λόγω εμβολισμού από παρατεταμένους και αδρούς χειρισμούς καθετήρων στο αορτικό τόξο. 2. Σταδίου ΙΙ: οι οποίες εκδηλώνονται κατά την προώθηση της συσκευής προστασίας δια της βλάβης, και σχετίζονται κυρίως με τα χαρακτηριστικά της βλάβης («σκληρή» ή «μαλακή» αθηρωματική πλάκα, έλκος στη θέση της στένωσης, βλάβες μεγάλου μήκους >2cm) αλλά και με τη κατάσταση της ετερόπλευρης έσω καρωτίδας (απόφραξη ή μεγάλη στένωση). Οι επιπλοκές αυτές εκδηλώνονται αποκλειστικά σχεδόν ως νευρολογικά συμβάματα. 3. Σταδίου ΙΙΙ: οι οποίες εκδηλώνονται κατά την προώθηση, έκπτυξη και διαστολή του ενδονάρθηκα και αφορούν

35 35 συνήθως τη μετακίνηση περιφερικών μικροεμβόλων που διαφεύγουν των συσκευών προστασίας, την «υπερπλήρωση» του φίλτρου προστασίας με θρομβοεμβολικό υλικό (full basket) (Εικόνα 6), αλλά και αρτηριακό σπασμό. Το συνηθέστερο όμως των συμβαμάτων αφορά την εμφάνιση βραδυκαρδίας και υπότασης κατά την διαστολή του ενδονάρθηκα. Εικόνα 6. Διεγχειρητική αγγειογραφία άμεσα μετά την διαστολή του ενδονάρθηκα. Διακοπή της ροής στην έσω καρωτίδα (μεγάλο βέλος) και διαγραφή του σύρματος (μικρό βέλος) που οδηγεί στο «πλήρες φίλτρο» (full basket) (κύκλος) Ανάλογα με τον τύπο των συμπτωμάτων των επιπλοκών μπορούν να χωριστούν σε:

36 36 1. Νευρολογικές επιπλοκές που οφείλονται σε εμβολισμό ενδοκρανίων αγγείων, σε ενδοκράνια αιμορραγία, σύνδρομο υπεραιμάτωσης ή εγκεφαλοπάθεια από το σκιαγραφικό μέσο. 2. Καρδιαγγειακές επιπλοκές όπως βραδυκαρδία και υπόταση λόγω της διέγερσης των τασεοϋποδοχέων του καρωτιδικού βολβού κατά τη φάση της διαστολής του ενδονάρθηκα ή και της προδιαστολής, αλλά και αρρυθμίες στηθάγχη και έμφραγμα μυοκαρδίου. 3. Αγγειακές επιπλοκές που αφορούν τις θέσεις παρακέντησης αλλά και περιφερικότερα σημεία του αγγειακού δικτύου λόγω περιφερικού εμβολισμού αλλά και τραυματισμού αγγείου κατά την προώθηση του σύρματος (π.χ. ρήξεις νεφρικής αρτηρίας). Για όλες αυτές τις επιπλοκές η επαρκής αλλά και υπό έλεγχο αντιθρομβωτική αγωγή κατά τη διάρκεια αλλά και τα πρώτα μετεγχειρητικά 24ωρα αποτελεί έναν παράγοντα που άμεσα ή έμμεσα συμβάλλει στην πρόληψη, αντιμετώπιση αλλά και την εκδήλωσή τους. Ωστόσο επιπλοκές όπως η μετακίνηση θρομβοεμβολικού υλικού κατά τους χειρισμούς του οδηγού καθετήρα ή την έκπτυξη του ενδονάρθηκα και κυρίως η «υπερπλήρωση» του φίλτρου προστασίας συνδέονται άμεσα με την επαρκή αντιπηκτική αγωγή των ασθενών. Έχει πλέον αποδειχθεί ότι ή αγγειοπλαστική των καρωτίδων συνοδεύεται με μετεγχειρητική παρουσία μικροεμβολικών ισχαιμικών εμφράκτων σε ποσοστά που ποικίλουν από 17% 41 έως και 29% και τα οποία ανιχνεύονται την άμεση μετεγχειρητική περίοδο με τη Μαγνητική Τομογραφία εγκεφάλου χωρίς αυτό να συνοδεύεται βέβαια από την εμφάνιση νευρολογικής σημειολογίας. Είναι επίσης γνωστό ότι ένα σημαντικό ποσοστό των μικροεμβολικής αιτιολογίας εμφράκτων αφορούσε την αντίθετη πλευρά από εκείνη της υπό θεραπείας καρωτίδας έως και 16%- ενώ ένα μεγάλο ποσοστό αυτών έως και 36%- είναι αμφοτερόπλευρα 44. Και σε αυτές τις περιπτώσεις είναι προφανές ότι η επαρκής αντιθρομβωτική αγωγή παίζει

37 37 σημαντικό ρόλο ιδιαίτερα στην πλευρά στην οποία δεν υφίσταται συσκευή προστασίας εγκεφάλου. Τέλος είναι σημαντικό να αναφερθεί και η περίπτωση της οξείας ή υποξείας θρόμβωσης του ενδονάρθηκα. Αποτελεί μια καταστροφική επιπλοκή που σε όλες τις περιπτώσεις που αναφέρεται συνδέεται άμεσα με ανεπαρκή αντιθρομβωτική αγωγή Είναι λοιπόν προφανές ότι η βελτιστοποίηση του πρωτοκόλλου της αντιθρομβωτικής αγωγής αποτελεί ένα πεδίο έρευνας εξίσου σημαντικό με εκείνο της μελέτης και εξέλιξης των υλικών της ενδαγγειακής τεχνικής και ως τέτοιο θα επιχειρήσουμε να αναλύσουμε την ως τώρα πρακτική αρχίζοντας το καλύτερα μελετημένο τμήμα της που είναι η αντιαιμοπεταλιακή αγωγήκαθώς και να παρουσιάσουμε τα αποτελέσματα του πρωτοκόλλου που εφαρμόστηκε στην παρούσα μελέτη Ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και ο ρόλος της στις επιπλοκές της αγγειοπλαστικής των καρωτίδων Ο τραυματισμός του ενδοθηλίου της αρτηρίας κατά τη διαδικασία της αγγειοπλαστικής απελευθερώνει θρομβογόνο ιστικό παράγοντα και εκθέτει το κολλαγόνο και άλλες πρωτεΐνες που συμβάλλουν στη συγκόλληση των αιμοπεταλίων στον υπενδοθηλιακό χώρο. Το φαινόμενο αυτό οδηγεί στο σχηματισμό του πλούσιου σε αιμοπετάλια θρόμβου που «σφραγίζει» τη θέση της βλάβης. Η έκταση της εναπόθεσης αιμοπεταλίων και του σχηματισμού του θρόμβου εξαρτάται από το βαθμό της βλάβης του αρτηριακού τοιχώματος και τοπικές δυνάμεις προσκόλλησης. Σε ορισμένες περιπτώσεις όπως συγκεκριμένοι τύποι ισχαιμικού ΑΕΕ, ο θρόμβος μπορεί να επεκταθεί αποφράζοντας πλήρως τον αυλό. Επιπρόσθετα η παρουσία -μετά την αγγειοπλαστική της καρωτίδας-, «μικροεμβόλων» περιφερικά, είναι ενδεικτική αυξημένης δραστικότητας των αιμοπεταλίων έναντι του ADP καθώς και αυξημένης συστηματικής φλεγμονής

38 38 Η επακόλουθη επουλωτική διαδικασία περιλαμβάνει έντονη κυτταρική (μονοκύτταρα/μακροφάγα) διήθηση του θρόμβου μαζί με μετανάστευση των SMC κυττάρων και πολλαπλασιασμό τους στη θέση της αγγειακής βλάβης. Το φαινόμενο αυτό οδηγεί σε σταδιακή συρρίκνωση του θρόμβου και αντικατάστασή του από νεοενδοθηλιακό ιστό. Μια παρατεταμένη επουλωτική διαδικασία, υπερπλασία του νέοενδοθηλίου που μπορεί να οδηγήσει σε επαναστένωση στη θέση του ενδονάρθηκα (in-stent restenosis), αποτελεί μια χρονικά καθυστερημένη -τυπικά περισσότερο από 30 ημέρες μετεγχειρητικά-, συνέπεια της τοποθέτησης του ενδονάρθηκα. Ακόμη περισσότερο, έχει αποδειχθεί ότι η έκταση της φλεγμονώδους απάντησης του αγγειακού τοιχώματος κατόπιν της αγγειοπλαστικής και της τοποθέτησης ενδονάρθηκα όπως αυτή υπολογίζεται από τον ποσοτικό προσδιορισμό παραγόντων της οξείας φάσης της φλεγμονής, σχετίζεται με το ποσοστό βατότητας του αγγείου στο χρονικό διάστημα των 6 μηνών 50. Η μελέτη έδειξε ότι αν και υπήρξε στατιστικά σημαντική (P<0,001) αύξηση της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης και των επιπέδων των αμυλοϊδών του ορού εντός 48ώρου μετεγχειρητικά, τόσο σ αυτούς που εμφάνισαν όσο και σε αυτούς που δεν παρουσίασαν επαναστένωση του ενδονάρθηκα, οι ασθενείς που εμφάνισαν επαναστένωση σε διάστημα 6 μηνών, είχαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα πρωτεϊνών οξείας φάσης συγκρινόμενα με εκείνα των ασθενών που δεν είχαν επαναστένωση. Η στατιστική ανάλυση απέδειξε ότι τα μετεγχειρητικά επίπεδα της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης του πρώτου 48ώρου αποτελούσαν ανεξάρτητο προγνωστικό κλινικό δείκτη του μετεγχειρητικού αποτελέσματος 51. Η επαναστένωση που εμφανίζεται σε μεγαλύτερο βάθος χρόνου (3 έως 10 έτη μετά) στις περιπτώσεις της ενδαρτηριεκτομής της καρωτίδας είναι συνήθως αθηροσκληρωτικής αιτιολογίας 52 και πιθανότατα και αυτό το φαινόμενο να αποτελέσει αντικείμενο προβληματισμού στο μακροχρόνιο follow-up της ενδαγγειακής αντιμετώπισης.

39 39 Σχεδόν όλες οι πληροφορίες που διαθέτουμε για περιστατικά θρόμβωσης του ενδονάρθηκα προέρχονται από την αγγειοπλαστική των στεφανιαίων αρτηριών. Ο ορισμός της θρόμβωσης του ενδονάρθηκα ποικίλλει ανάλογα με τη μελέτη από αγγειογραφικά τεκμηριωμένη απόφραξη του ενδονάρθηκα έως την εμφάνιση μείζονος κλινικής σημειολογίας, συμπεριλαμβανομένου του θανάτου 53. Και οι δύο ορισμοί έχουν τους περιορισμούς τους. Η αγγειογραφική τεκμηρίωση πιθανόν να παραλείπει τις περιπτώσεις εκείνες όπου δεν διενεργήθηκε άμεσα αγγειογραφία, ενώ η κλινική τεκμηρίωση πιθανόν να υπερεκτιμά τα πραγματικά ποσοστά θρόμβωσης του ενδονάρθηκα. Επιπρόσθετα, η περίοδος παρακολούθησης της βατότητας του ενδονάρθηκα ποικίλλει ανάλογα με τη μελέτη (από 1 εβδομάδα ή 1 μήνα συχνά περιλαμβάνοντας ή μη τις πρώτες 24 ώρες), καθιστώντας δύσκολη τη σύγκριση των ποσοστών που αναφέρονται κάθε φορά. Ωστόσο, είναι γενικά αποδεκτό ότι τα ποσοστά της αγγειογραφικά αποδεδειγμένης θρόμβωσης του ενδονάρθηκα μετά από στεφανιαία αγγειοπλαστική σε συνδυασμό με διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή κυμαίνονται σε ένα εύρος τιμών από 0,4% έως 2,8% [42] Ο ρόλος της αντιαιμοπεταλιακής αγωγής στην αγγειοπλαστική των καρωτίδων Η ταχεία έναρξη σχηματισμού του θρόμβου άμεσα μετά τον τραυματισμό του ενδοθηλίου και την τοποθέτηση του ενδονάρθηκα όπως επίσης και ο πιθανός εμβολισμός με την μετακίνηση τμήματος του θρόμβου σε περιφερικότερα σημεία, παρέχει την λογική τεκμηρίωση για την πρώιμη έναρξη της αντιαιμοπεταλιακής αγωγής. Αυτό άλλωστε αποτελεί και κλινικά αποδεδειγμένο συμπέρασμα που έχει επιβάλλει την χρήση της αντιαιμοπεταλιακής αγωγής μετά από αγγειοπλαστική και τοποθέτηση ενδονάρθηκα στα στεφανιαία αγγεία 54. Δεδομένου του γενικευμένου χαρακτήρα της αθηροσκληρωτικής νόσου είναι λογικό να

40 40 υποθέσουμε ότι οι ασθενείς που υποβάλλονται σε ενδαγγειακή αντιμετώπιση στενώσεως καρωτίδας, παρουσιάζουν επίσης υψηλά ποσοστά κινδύνου ισχαιμικών αθηροθρομβωτικών επεισοδίων σε άλλα αγγειακά πεδία, έτσι ώστε να αυξάνεται η ανάγκη αλλά και η χρησιμότητα της αντιαιμοπεταλιακής αγωγής 55. Είναι γνωστό ότι ποσοστό 25% έως και 60% των ασθενών με στένωση καρωτίδων και χωρίς κλινικές εκδηλώσεις στεφανιαίας νόσου, παρουσιάζουν παθολογικά ευρήματα στη δοκιμασία κοπώσεως ή αντίστοιχα στη στεφανιογραφία 56. Αν και ο κίνδυνος επανάληψης ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου μετά από ΑΕΕ είναι πολύ μεγάλος εντός του 1 ου έτους (16%) και μειώνεται σημαντικά (έως 4% ετησίως) με την πάροδο του χρόνου, δεν ισχύει το ίδιο και για τα καρδιαγγειακά επεισόδια των οποίων η συχνότητα αυξάνεται Στοιχεία για την κλινική και ερευνητική εμπειρία στη χρήση των ειδικών αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων (Ασπιρίνη Κλοπιδογρέλη Τικλοπιδίνη - Αναστολείς της γλυκοπρωτεϊνης GPIIb/IIIa). Η ασπιρίνη αποτελεί ένα αποτελεσματικό αντιαιμοπεταλιακό παράγοντα και παραμένει από τους πυλώνες της αντιαιμοπεταλιακής αγωγής. Ωστόσο η αντίδραση των αιμοπεταλίων στη δράση της ασπιρίνης παρουσιάζει σημαντικές παραλλαγές και σε ορισμένες περιπτώσεις εμφανίζεται αυτό που αποκαλείται «αντίσταση στη δράση της ασπιρίνης» 59. Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων του ADP όπως η κλοπιδογρέλη και η τικλοπιδίνη αναστέλλουν τη δράση των αιμοπεταλίων μέσω ενός διαφορετικού «δρόμου» από εκείνον της ασπιρίνης και της δράσης της επί της θρομβοξάνης. Υπάρχουν αρκετές μελέτες που αποδεικνύουν τα οφέλη της συνδυασμένης χορήγησης τικλοπιδίνης και ασπιρίνης ή αντίστοιχα του συνδυασμού ασπιρίνης και ενός αντιπηκτικού παράγοντα σε σχέση με την μονοθεραπεία με ασπιρίνη, σε ασθενείς με στεφανιαία αγγειοπλαστική και τοποθέτηση ενδονάρθηκα Μία μετα-ανάλυση 3 τυχαιοποιημένων μελετών και 7 σειρών από μεμονωμένα κέντρα που