ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ. Εφαρμοσμένη Γενετική. Γενετική του Καρκίνου Διδάσκουσα: Επίκουρη Καθηγήτρια Αμαλία-Σοφία Αφένδρα

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ Εφαρμοσμένη Γενετική Γενετική του Καρκίνου Διδάσκουσα: Επίκουρη Καθηγήτρια Αμαλία-Σοφία Αφένδρα

2 Άδειες Χρήσης Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό υπόκειται σε άδειες χρήσης Creative Commons. Για εκπαιδευτικό υλικό, όπως εικόνες, που υπόκειται σε άλλου τύπου άδειας χρήσης, η άδεια χρήσης αναφέρεται ρητώς.

3 Γενετική του καρκίνου

4 Καρκίνος: ασθένεια με γενετική βάση Αντιμετώπιση μέσω της Γενετικής & της Μοριακής Βιολογίας Αποκάλυψη: Ογκογονιδίων Αντικαρκινικών γονιδίων Βιοχημικών μηχανισμών (π.χ.φωσφορυλιώσεις) Κυτταρικών μηχανισμών (π.χ. μετάσταση, απόπτωση)

5 Διαλεύκανση του καρκινικού ρόλου των: ιών σωματικών μεταλλαγών χημικών υποκινητών περιβαλλοντικών παραγόντων ρυθμιστικών μηχανισμών μεταθετών γενετικών στοιχείων Αποτέλεσμα: Αναχαίτιση του ρυθμού εξέλιξης Γονιδιακή θεραπεία: πειραματικό στάδιο Ελπιδοφόρα για το μέλλον

6 Καρκίνος: γενετική ασθένεια στο κυτταρικό επίπεδο Γενετική βάση Καρκινικά κύτταρα: μεταβολή στη φυσιολογική γονιδιακή έκφραση Μεταβίβαση των ιδιοτήτων τους στις επόμενες γενεές. Ανεξέλεγκτος πολλαπλασιασμός (μιτώσεις) Γενετική βλάβη Περισσότερο ομοιότητα με τα ανώριμα φυσιολογικά κύτταρα. Οφείλεται σε μεταλλαξιγένεση (βλάβη DNA) & γονιδιακή ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου

7 Πορεία του κυττάρου στον κυτταρικό κύκλο Ελέγχεται αυστηρά από πολύπλοκους μηχανισμούς. Όταν υπάρχουν: βλάβες στο DNA προβλήματα στο μηχανισμό του κυτταρικού κύκλου υπάρχει μηχανισμός ελέγχου που τα εντοπίζει. Αν αυτά τα προβλήματα δεν διορθώνονται, ο μηχανισμός εμποδίζει τα κύτταρα να διαιρεθούν και οδηγούνται τελικά στη φάση θανάτου. Επομένως, μόνο τα φυσιολογικά κύτταρα περνούν στην επόμενη φάση του κυτταρικού κύκλου.

8 Τα υγιή κύτταρα αναπτύσσονται και διαιρούνται μόνον όταν τα διεγερτικά και κατασταλτικά σήματα που λαμβάνουν ευνοούν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Αυτά που έχουν προβλήματα οδηγούνται στον κυτταρικό θάνατο. Αυτά που έχουν προβλήματα και δεν οδηγούνται στον κυτταρικό θάνατο (επειδή τα υπεύθυνα γονίδια έχουν υποστεί μεταλλαγές και δεν λειτουργούν) διαιρούνται ανεξέλεγκτα. Συχνά τα κύτταρα αυτά έχουν συσσωρεύσει μεταλλαγές στο γενετικό υλικό τους, επειδή το σύστημα επιδιόρθωσης δεν λειτουργεί.

9 Καρκίνος και κυτταρικός κύκλος Ανάπτυξη κυττάρων > δημιουργία ιστού > διαφοροποίηση Μοριακός έλεγχος του κυτταρικού κύκλου Εμπλέκονται οι: Κυκλίνες (οι συγκεντρώσεις τους αυξομοιώνονται περιοδικά κατά τον κυτταρικό κύκλο) Κυκλινοεξαρτώμενες πρωτεϊνικές κινάσες (Cyclin dependent protein kinases, Cdk)

10 Ακαδημαϊκές Εκδόσεις 2009 igenetics Ορισμένα από τα μοριακά γεγονότα που ελέγχουν τον κυτταρικό κύκλο.

11 Ρυθμιστικοί μηχανισμοί που ελέγχουν την κυτταρική διαίρεση σε φυσιολογικά κύτταρα. igenetics Ακαδημαϊκές Εκδόσεις 2009

12 Καρκίνος: γενετική ασθένεια στο κυτταρικό επίπεδο Γενετική βάση Καρκινικά κύτταρα: μεταβολή στη φυσιολογική γονιδιακή έκφραση Μεταβίβαση των ιδιοτήτων τους στις επόμενες γενεές. Ανεξέλεγκτος πολλαπλασιασμός (μιτώσεις) Γενετική βλάβη Περισσότερο ομοιότητα με τα ανώριμα φυσιολογικά κύτταρα. Οφείλεται σε μεταλλαξιγένεση (βλάβη DNA) & γονιδιακή ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου

13 Κάθε κύτταρο παράγει μία βέλτιστη ποσότητα από κάθε πρωτεΐνη. Αυτό είναι αποτέλεσμα γονιδιακής ρύθμισης. Διαταραχή της γονιδιακής ρύθμισης έκφρασης: Μετασχηματισμός Μετασχηματισμένα κύτταρα Κυτταρικός Μετασχηματισμός επίδραση στον έλεγχο: τηςκυτταρικήςαύξησης της θνησιμότητας της κυτταρικής μορφολογίας της αντίδρασης κυττάρου με κύτταρο των ιδιοτήτων της μεμβράνης της δομής του κυτταροσκελετού Οι επιδράσεις αυτές σχετίζονται & μεταξύ τους.

14 Οικογενειακός επηρεασμός του καρκίνου Κληρονόμηση κάποιων γονιδίων που δημιουργούν προδιάθεση στην ασθένεια Δύο βασικές ιδιότητες των καρκινικών κυττάρων: 1. Ανεξέλεγκτος πολλαπλασιασμός 2. Δημιουργία μάζας μεταλλαγμένων κυττάρων (όγκος ή νεόπλασμα) Καλοήθης όγκος: η μάζα παραμένει στο σημείο που δημιουργήθηκε. Κακοήθης όγκος: τα κύτταρά του εισβάλλουν στους γειτονικούς ιστούς διαταρράσοντας τη λειτουργία τους.

15 Μετάσταση: η μετακίνηση των κυττάρων ενός κακοήθους όγκου μέσω του αίματος ή της λέμφου σε άλλη περιοχή του σώματος, όπου ιδρύουν νέους όγκους και μπορεί να προκαλέσουν: Βλάβες σε ζωτικά όργανα Δευτερογενείς μολύνσεις Μεταβολικά προβλήματα, κλπ. Η μετάσταση ελέγχεται από γονιδιακά προϊόντα που βρίσκονται στην επιφάνεια του κυττάρου. Κατανόηση της μετάστασης: κατανόηση της αντίδρασης των κυττάρων με επιφανειακούς & εξωκυττάριους παράγοντες.

16 Σωματικές μεταλλάξεις & καρκίνος Μετασχηματισμός κυττάρου: Από φυσιολογικό μετατρέπεται σε καρκινικό Αποτέλεσμα της μεταγραφής ενός ή λίγων γονιδίων Γονίδια: τροποποιημένα από ιικά γονίδια ή μεταλλαξιγένεση Παράγοντες μετασχηματισμού Ιοί Χημικές ενώσεις Ακτινοβολίες Περιβαλλοντικοί παράγοντες Επαγωγή καρκίνου μέσω σωματικών μεταλλάξεων Εκθετική αύξηση διαφόρων μορφών καρκίνων από ηλικία ετών.

17 Αυξημένος βαθμός εμφάνισης καρκίνων του δέρματος σε ανθρώπους με μελαγχρωματική ξηροδερμία (xeroderma pigmentosum). Αυτοσωμική υποτελής γενετική νόσος Αδυναμία επιδιόρθωσης του DNA μετά από την επίδραση υπεριώδους ακτινοβολίας. (Συνήθως προκαλούνται διμερή θυμίνης) Τα γονίδια που είναι υπεύθυνα για την επιδιόρθωση του DNA έχουν υποστεί μετάλλαξη (έχουν βρεθεί 5). Προσβάλλονται συνήθως από μελάνωμα.

18

19 Δομικές μεταβολές που προκύπτουν από τις μεταλλαγές σημείου Διμερή πυριμιδίνης: ομοιοπολικοί δεσμοί μεταξύ δύο γειτονικών πυριμιδινών

20 Μηχανισμοί επιδιόρθωσης μεταλλάξεων φωτοαντιδραστικότητα επιδιόρθωση εκκοπής μετα αντιγραφική επιδιόρθωση επιδιόρθωση SOS

21 Φωτοαντιδραστικότητα Φωτολυάση: ενεργοποιείται από το φως διασπά τους ομοιοπολικούς δεσμούς

22

23 Επιδιόρθωση εκκοπής: Eξειδικευμένες ενδονουκλεάσες απομακρύνουν την αλλοιωμένη περιοχή Η DNA πολυμεράση αντικαθιστά την αλληλουχία Η λιγάση κλείνει τα ανοίγματα

24 Ογκογονίδια & ιοί Έλεγχος της κυτταρικής διαίρεσης Ρυθμιστικά γονίδια που καταστέλλουν την κυτταρική διαίρεση: ογκοκατασταλτικά γονίδια Ρυθμιστικά γονίδια που επάγουν την κυτταρική διαίρεση: πρωτοογκογονίδια Γονίδια μεταλλάκτες: εξασφαλίζουν την πιστότητα της αντιγραφής του DNA. Οι μεταλλαγες τους οδηγούν στο μετασχηματισμό των κυττάρων σε καρκινικά κύτταρα

25 Ογκογονίδια & ιοί Πληροφορίες γι αυτά τα γονίδια από τη μελέτη ορισμένων ιών, οι οποίοι: Προκαλούν καρκίνο σε πειραματόζωα Προκαλούν μετασχηματισμό κυττάρων σε καλλιέργειες Αυτοίοιιοίπεριέχουνογκογονίδια τα οποία προκαλούν καρκίνο (10 20%) Πάνω από 20 ογκογονίδια σε γονιδιώματα ιών (src, mos, ras, κλπ.)

26 Francis Rous: Βραβείο Νομπέλ, 1989 Ανακάλυψη ογκογονιδίων μέσω των ρετροϊοών

27 Francis Rous: Βραβείο Νομπέλ, 1989 Ανακάλυψη ογκογονιδίων μέσω των ρετροϊοών Είδος όγκου στις όρνιθες : σάρκωμα (καρκίνος του συνδετικού ιστού ή των μυϊκών κυττάρων) Μεταμόσχευση τμήματος του όγκου σε άλλες όρνιθες: ανάπτυξη σαρκώματος Ένεση εκχυλίσματος του όγκου μετά από διήθηση (δεν περιείχε κύτταρα) προκαλούσε ανάπτυξη σαρκώματος. Ιός σαρκώματος Rous

28 How Infections Cause Cancer 26

29 Ιός λευχαιμίας αιλουροειδών Ογκογόνος ιός του μαστικού αδένα των ποντικιών

30 Ογκογονίδια & ιοί Ρετροϊοί & ιοί DNA Ρετροϊός διαθέτει γονιδίωμα RNA σε δύο αντίγραφα αντιγράφεται με ιδιαίτερο τρόπο Το ιικό ένζυμο αντίστροφη μεταγραφάση (reverse transcriptase, RT) μεταγράφει το RNA του ιού σε DNA στο κύτταρο ξενιστή. Το DNA κατόπιν ενσωματώνεται στο γονιδίωμα του ξενιστή μέσω μιαςιντεγκράσης(integrase). Το γονιδίωμα του ιού (ως DNA) αντιγράφεται ως μέρος του γονιδιώματος του ξενιστή.

31 Σχεδιάγραμμα της δομής ενός ρετροϊού igenetics Ακαδημαϊκές Εκδόσεις

32 RNA Tumor Viruses 30

33 (For exogenous retrovirus start here) Πρόσδεση στον ξενιστή Σύντηξη μεμβρανών Ωρίμανση Απαλλαγή από το περίβλημα Αντίστροφη μεταγραφή Κυτταρικός κύκλος ρετροϊού «εκβλάστηση» Μεταφορά στον πυρήνα Ενσωμάτωση (For endogenous retrovirus start here) Έκφραση Στόχευση στη μεμβράνη 31

34 Ρετροϊοί Γονεϊκό RNA Αντίστροφη μεταγραφάση Υβρίδιο RNA/DNA Αντίστροφη μεταγραφάση Γραμμικό δίκλωνο DNA/DNA Κυκλικό δίκλωνο DNA Ενσωμάτωση Ιντεγκράση DNA pol ξενιστή Αντιγραφή (γονιδιώματος DNA στο κύτταρο) RNA pol II Ένζυμα ματίσματος ξενιστή ξενιστή Μεταγραφή γονιδιώματος ιικού RNA mrna πρωτεΐνη

35 (α) To γονιδίωμα RNA του ιού του σαρκώματος του Rous (RSV) Μοντέλο ενσωμάτωση του προϊικού DNA στο χρωμόσωμα του ξενιστή (κύτταρα κότας) (β) Σύνθεση προϊικού DNA του RSV από την αντίστροφη μεταγραφάση (γ) Κυκλοποίηση του προϊι κού DNA. (δ) Ασυμπτωτικές εγκοπές στο κυτταρικό DNA και κοπή του ιικού γονιδιώματος. igenetics Ακαδημαϊκές Εκδόσεις 2009

36 (ε) Με ανασυνδυασμό, τα άκρα του ιικού DNA συνδέονται με τα άκρα του χρωμοσωμικού DNA του κυττάρου (στ) Οι μονόκλωνες περιοχές συμπληρώνονται και προκύπτει ένας πλήρης, δίκλωνος, ενσωματωμένος προϊός RSV igenetics Ακαδημαϊκές Εκδόσεις 2009

37 The Retroviral Life Cycle 1. Entry and uncoating 2. Activation of RTC 3. Inward trafficking of PIC 4. Nuclear entry of PIC 5. Integration 6. Transcription 7. mrna processing/export 8. Translation 9. Outward transport 10. Budding and release Many steps require utilization of host factors - inhibition of host factors = inhibition of infectivity Some host factors provide innate immunity by restricting specific steps - accentuate restriction system = block infectivity

38 Ο βιολογικός κύκλος ενός μη ογκογόνου ρετροιού igenetics Ακαδημαϊκές Εκδόσεις 2009

39 Ογκογονίδια & ιοί Μερικοί ρετροϊοί περιέχουν ένα γονίδιο που προκαλεί ογκογένεση >>>> ογκογονίδιο Ογκογονίδια: ομόλογα με γονίδια φυσιολογικών κυττάρων (πρωτοογκογονίδια) μη μολυσμένων με ρετροϊούς. Τα πρωτοογκογονίδια υπόκεινται σε αυστηρή ρύθμιση, ώστε η κυτταρική διαίρεση να πραγματοποιείται με κατάλληλο και ισορροπημένο τρόπο. Μεταλλαξιγένεση πρωτοογκογονιδίων σε ογκογονίδια: >>> Ανεξέλεγκτος κυτταρικός πολλαπλασιασμός Δημιουργία όγκου Ογκοκατασταλτικά γονίδια: παρέχουν το σήμα για να σταματήσει ημίτωση

40 Ογκογονίδια & ιοί Μερικά ογκοκατασταλτικά γονίδια: rb (ρητινοβλάστωμα) bcra1 (καρκίνος μαστού κυρίως) bcra2 (όμοια) wt (καρκίνος νεφρού) p53 Αδρανοποίησή τους: απώλεια του μιτωτικού ελέγχου Οι μεταλλαγμένες μορφές των ογκοκατασταλτικών γονιδίων θεωρούνται ισχυροί προδιαθεσικοί παράγοντες για ορισμένους τύπους καρκίνου Ογκογονίδιο: απουσία ιντρονίων (ένδειξη για ενσωμάτωση ώριμου mrna από το ρετροϊό)

41 Ογκογονίδια Όλοι οι γνωστοί ιοί RNA που προκαλούν καρκίνο είναι ρετροϊοί Πώς προέκυψαν; Πιθανή ενσωμάτωση πρωτοογκογονιδίων σπονδυλωτών στο γονιδίωμα ρετροϊών σε πολύ χαμηλή συχνότητα Προήλθαν ιοί από ανασυνδυασμό που περιέχουν ογκογονίδια Εξελικτικό πλεονέκτημα: επαγωγή της διαίρεσης του κυττάρου >>>>> επομένως και του δικού τους πολλαπλασιασμού

42 How Infections Cause Cancer 40

43 Προέλευση των ογκογονιδίων των ιών: πιθανότατα από συγγενικά κυτταρικά πρωτοογκογονίδια

44 Ομολογία ογκογονιδίων πρωτοογκογονιδίων Κωδικοποιούν όμοιες πρωτεΐνες src: πρωτεϊνική κινάση εξειδικευμένη για τυροσίνη (PP60 src ) Φωσφοπρωτεΐνη Σε κύτταρα κοτόπουλου και σε καρκινικά κύτταρα (αναλογία 1:100) ras K : γονίδιο στον ιό του σαρκώματος Kirsten στους βατράχους Γονίδιο που προέρχεται από καρκίνωμα των πνευμόνων του ανθρώπου >>> ομολογία μεταξύ τους ras H : γονίδιο στον ιό του σαρκώματος Harvey Γονίδιο που προέρχεται από καρκίνωμα της κύστης του ανθρώπου >>> ομολογία μεταξύ τους Η καρκινογένεση ενός ορισμένου ιστού επάγεται πάντα από το ίδιο ογκογονίδιο

45 igenetics Ακαδημαϊκές Εκδόσεις 2009

46 Ιοί με DNA ως γενετικό υλικό Πρόκληση καρκίνου και από ιούς με DNA ως γενετικό υλικό Και στις δύο περιπτώσεις προκαλείται μετασχηματισμός σε φυσιολογικά κύτταρα >>> ενσωμάτωση του γενετικού υλικού τους στο DNA των κυττάρων Η ένθεση σχετίζεται πιθανότατα και με μεταθετά στοιχεία

47 Χρωμοσωμικές αλλοιώσεις: μετακίνηση γενετικών στοιχείων των χρωμοσωμάτων προκαρυωτικών και ευκαρυωτικών οργανισμών που έχουν την ικανότητα να μετακινούνται από μία θέση σε μία άλλη επί του γονιδιώματος. Ποικίλες ονομασίες: ρυθμιστικά στοιχεία (controlling elements) κινητικά γονίδια (jumping genes) σειρές εισδοχής (insertion sequences) τρανσποζόνια (transposons) Γενικός όρος: μεταθετά στοιχεία (transposable elements) «μετάθεση» (transposition = αλλαγή θέσης) στα γονιδιώματα Τα μεταθετά στοιχεία έχουν συμβάλλει σημαντικά στην εξέλιξη των γονιδιωμάτων τόσο των προκαρυωτικών όσο και ευκαρυωτικών οργανισμών μέσω των χρωμοσωμικών ανακατατάξεων που προκαλούν.

48 Τρανσποζόνια υπάρχουν σε: Ιούς Προκαρυωτικούς οργανισμούς Μετακίνηση σε διαφορετικές θέσεις εντός του μοναδικού χρωμοσώματος ή μεταξύ του χρωμοσώματος και πλασμιδίων, καθώς και φαγικών χρωμοσωμάτων. Ευκαρυωτικούς οργανισμούς Μετακίνηση σε διαφορετικές θέσεις εντός του ίδιου αλλά και σε θέσεις διαφορετικών χρωμοσωμάτων. Δομή και λειτουργία: παρόμοια & στα τρία Ανάλογα με τη θέση ενσωμάτωσης και την πληροφορία που μεταφέρουν μπορούν να προκαλέσουν χρωμοσωμικές μεταλλαγές, γονιδιακές μεταλλαγές καθώς και να αλλοιώσουν την έκφραση γονιδίων θέτοντάς τα υπό τον έλεγχο υποκινητών που μεταφέρουν.

49 Τα μεταθετά στοιχεία συνιστούν ένα μεγάλο ποσοστό του γονιδιώματος. Τα ποσοστά των διαφορετικών οικογενειών μεταθετών στοιχείων σε διάφορους οργανισμούς

50 Ο πιθανός ρόλος των μεταθετών γενετικών στοιχείων αναλύθηκε για πρώτη φορά το 1970 από τον Temin Πιστεύεται ότι η μετάθεση αποτελεί συχνότερο αίτιο καρκίνου από τις σημειακές σωματικές μεταλλαγές Η θερμοκρασία παίζει ρόλο στη συχνότητα της μετάθεσης (περιβαλλοντικός παράγων)

51 Ιοί DNA: Δεν έχει αποδειχθεί άμεσα ότι κάθε ογκογονίδιο ήταν ο δημιουργός του όγκου, όπως συμβαίνει στην περίπτωση των ογκογόνων ρετροϊών. Οι ανθρώπινοι όγκοι από τους οποίους έχουν απομονωθεί ογκογονίδια δεν επάγονται από ρετροϊούς. Εντούτοις έχουν παρατηρηθεί ομολογίες, π.χ.: Ανθρώπινα ογκογονίδια με το ογκογονίδιο ρετροϊού ras Επομένως, υπάρχει μία κοινή δεξαμενή πρωτο ογκογονιδίων (ίσως & < 100), τα οποία είναι εξελικτικά πολύ συντηρημένα, π.χ.: πρωτο src σε σπονδυλωτά & στη Drosophila πρωτο ras σε ποικιλία ειδών από ζύμες μέχρι άνθρωπο

52 Μετατροπή των πρωτο ογκογονιδίων σε ογκογονίδια Σημειακές μεταλλαγές Υπερέκφραση Χρωμοσωμικές μετατοπίσεις

53 Μετατροπή των πρωτο ογκογονιδίων σε ογκογονίδια Σημειακές μεταλλαγές Προκαλούνται από μεταλλαξιγόνους παράγοντες (είναι κατά 90 % καρκινογόνοι) 30 % των ανθρώπινων καρκινικών όγκων έχουν μεταλλαγή στο πρωτο ογκογονίδιο ras σε ένα νουκλεοτίδιο > μεταβολή ενός αμινοξέος Πρωτεΐνες Ras: συνδεδεμένες με την μεμβράνη πρωτεΐνες G εμπλέκονται στη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου μέσω της μεταγωγής σήματος

54 Ο ρόλος της πρωτεΐνης Ras (μιας συνδεδεμένης με τη μεμβράνη πρωτεΐνης G) στην ενεργοποίηση της μεταγραφής γονιδίων στόχων που ενέχονται στη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου. Πηγή: ://oregonstate.edu/instruction/bb492/ 492/fignames/ras3/ 3/html. igenetics Ακαδημαϊκές Εκδόσεις 2009

55 Μετατροπή των πρωτο ογκογονιδίων σε ογκογονίδια Υπερέκφραση Ένα πρωτο ογκογονίδιο μπορεί να βρεθεί σε ένα έντονα μεταγραφικό περιβάλλον >>> Σύνθεση μεγάλης ποσότητας της αντίστοιχης πρωτεΐνης η πρωτεϊνική κινάση Src εξειδικευμένη για τυροσίνη (PP60src), η οποία εμφανίζεται σε κύτταρα κοτόπουλου και σε καρκινικά κύτταρα με αναλογία 1:100 Χρόνια μυελογενής λευχαιμία c myc

56 Χρόνια μυελογενής λευχαιμία Αμοιβαία μετατόπιση μεταξύ των χρωμοσωμάτων 9 & 22 Προκύπτει το χρωμόσωμα Philadelphia (Ph ή Ph ) Η μετάθεση είναι η t(9;22)(q34.1;q11.2)

57 Η αμοιβαία μετατόπιση στο χρωμόσωμα Philadelphia προκαλεί σύντηξη των γονιδίων bcr & abl. bcr: breakpoint cluster region) abl: από τον ιό Abelson που προκαλεί λευχαιμία και περιέχει παρόμοιο γονίδιο

58 Δημιουργία μιας πρωτεΐνης που αποτελείται από το αμινοτελικό άκρο της πρωτεΐνης Bcr (ήτμήματης) συνδεδεμένο στην πρωτεΐνη Abl (ή τμήμα της). Figure 4.15a The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)

59 BCR Abl: χιμαιρικό οκγογονίδιο Κωδικοποιεί την πρωτεΐνη p210 ή την p185 (p: πρωτεΐνη οαριθμόςαντιστοιχεί στο ΜΒ της πρωτεΐνης σε kda). ΗπεριοχήBCR κωδικοποιεί επίσης κινάσες, της θρεονίνης και της σερίνης. Το γονίδιο abl κωδικοποιεί τη δημιουργία μιας κινάσης τυροσίνης, η οποία είναι μία πρωτεΐνη που συνδέεται με την μεμβράνη. Το μετάγραφο του συντηγμένου γονίδιου BCR Abl μεταφράζεται επίσης σε κινάση τυροσίνης, προσθέτοντας μία φωσφορική ομάδα στην τυροσίνη, εκφράζεται δε συνεχώς. Η πρωτεΐνη σύντηξη BCR Abl αλληλεπιδρά με τον υποδοχέα της ιντερλευκίνης 3, και στη συνέχεια ενεργοποιεί μία σειρά πρωτεϊνών που ελέγχουν τον κυτταρικό κύκλο, με αποτέλεσμα την επιτάχυνση της κυτταρικής διαίρεσης. Επιπλέον, παρεμποδίζει την επιδιόρθωση του DNA.

60

61 Μετατροπή των πρωτο ογκογονιδίων σε ογκογονίδια Χρωμοσωμικές μετατοπίσεις Μέσω μετάθεσης το πρωτο ογκογονίδιο μπορεί να βρεθεί στο εσωτερικό κάποιας περιοχής

62 How Infections Cause Cancer 60

63 How Infections Cause Cancer

64 Ογκογονίδια & απόπτωση Απόπτωση & μετάσταση p53 >>> P 53 Το γονίδιο p53 είναι ένα ογκοκατασταλτικό γονίδιο Η P 53 είναι μία πρωτεΐνη μεταγραφικός παράγοντας που παίζει σημαντικό ρόλο: στην επιδιόρθωση του DNA στον έλεγχο της ανάπτυξης του κυτταρικού κύκλου στην απόπτωση (ο γενετικά προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος)

65 Η δράση της p53 κατά τον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου. igenetics Ακαδημαϊκές Εκδόσεις 2009

66 Απόπτωση & μετάσταση Άλλα ογκοκατασταλτικά γονίδια: wt Εδράζεται στον κοντό (p) βραχίονα του χρωμοσώματος 11. Προϊόν του η πρωτεΐνη Wt Μεταγραφικός παράγοντας που δεσμεύεται στο DNA. Εντοπίζεται σε συγκεκριμένη περίοδο ανάπτυξης του νεφρού Ρυθμιστής για ειδικά κύτταρα.

67 Απόπτωση & μετάσταση Η απόπτωση μπορεί να προκαλείται και από προϊόντα ογκογονιδίων (ογκοπρωτεΐνες). Κυτταρική αύξηση & απόπτωση: >>>>>> αλληλοκαλυπτόμενες διαδικασίες Ενεργοποίηση του ανεξέλεγκτου κυτταρικού πολλαπλασιασμού: Μετατροπή πρωτοογκογονίδιου σε ογκογονίδιο Ελέγχει και την εκκίνηση της απόπτωσης: Πολλά ογκογονίδια οδηγούν το κύτταρο στην απόπτωση.

68 Μηχανισμοί δράσης των ογκογονιδιακών προϊόντων Ογκογονίδια: Το 1/3 αυτών κωδικοποιεί πρωτεϊνικές κινάσες Οι κινάσες φωσφορυλιώνουν τις πρωτεΐνες που πρόκειται να τροποποιηθούν. Αυτό γίνεται μέσω μεταφοράς της ακραίας φωσφορυλομάδας του ATP. Από την μελέτη της Src βρέθηκε ότι οι φωσφορυλιώσεις πραγματοποιούνται στις υδροξυλομάδες της τυροσίνης (φωσφοτυροσίνη) Στα καρκινικά κύτταρα 10πλάσια συγκέντρωση

69 ATP τυροσίνη

70 Ρυθμιστικό σύστημα δύο συστατικών (two-component regulatory system) Μεταγωγή σήματος: Κινάση-αισθητήρας αυτo-φωσφορυλιώνεται σε απόκριση προς το σήμα Ρυθμιστής απόκρισης φωσφορυλιώνεται επίσης δρα κατασταλτικά ή επαγωγικά στην πρόσδεση του DNA ραστικότητα φωσφατάσης, απομακρύνεται PO 4

71 Μηχανισμοί δράσης των ογκογονιδιακών προϊόντων Η φωσφορυλίωση της τυροσίνης πραγματοποιείται και σε φυσιολογικά κύτταρα Παράδειγμα: ο επιδερμικός παράγοντας αύξησης (ΕΠΑ) Μικρή πρωτεΐνη Σε καλλιέργειες επιδρά δραστικά στην αύξηση του κυττάρου Αυξημένη κερατινών Εμβρυϊκή ορμόνη Οι πρωτεΐνες που αποτελούν το υπόστρωμα για την φωσφορυλίωση φωσφορυλιώνονται σε τυροσίνη και όχι σε θρεονίνη ή σερίνη, όπως παρατηρείται συνήθως.

72 Μηχανισμοί δράσης των ογκογονιδιακών προϊόντων Η φωσφορυλίωση ορισμένων ογκοπρωτεϊνών αποτελεί το πρώτο στάδιο της διαδικασίας, στα πλαίσια της οποίας το κύτταρο λαμβάνει το σήμα για την διαίρεση.

73 Μερικές περιπτώσεις καρκίνων Ρετινοβλάστωμα Οικογενειακός τύπος 40 % των περιπτώσεων Φέρουν ήδη ένα μεταλλαγμένο αυτοσωμικό γονίδιο (rb) Το φυσικού τύπου είναι ογκοκατασταλτικό (rb + ) Μεγαλύτερες πιθανότητες ανάπτυξης όγκου και στα δύο μάτια Μη οικογενειακός τύπος Σποραδικά Δημιουργούνται 2 μεταλλαγές Ανάπτυξη όγκου συνήθως στο ένα μάτι

74 ΟρόλοςτηςpRB στη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου στοσημείοελέγχουg 1 προς S. igenetics Ακαδημαϊκές Εκδόσεις 2009

75 Το μοντέλο δύο πληγμάτων του Knudson για τις οικογενείς μορφές καρκίνου Με βάση αυτό το μοντέλο μπορεί να εξηγηθεί: (α) το σποραδικό ρετινοβλάστωμα ως αποτέλεσμα δύο ανεξάρτητων μεταλλαγών των δύο αντιγράφων του γονιδίου του ρετινο βλαστώματος (RB) (β) το κληρονομικό ρετινοβλάστωμα που προκύπτει όταν, σε ένα κύτταρο που έχει κληρονομήσει, μέσω της αναπαραγωγικής σειράς, ένα μεταλλαγμένο αλληλόμορφο του γονιδίου RB, συμβεί μια μεταλλαγή στο μοναδικό αλληλόμορφο άγριου τύπου. igenetics Ακαδημαϊκές Εκδόσεις 2009

76 Μερικές περιπτώσεις καρκίνων Καρκίνος του μαστού bcra1 (χρωμόσωμα 17) bcra2 (χρωμόσωμα 13) Ογκοκατασταλτικά γονίδια Μετάλλαξη στο bcra1: προδιάθεση bcra2: όγκος στο 85 % των περιπτώσεων Πρωτεΐνες Bcra1 & Bcra2: εμπλέκονται στην επιδιόρθωση του DNA Ενεργοποιούνται μέσω φωσφορυλίωσης από δύο κινάσες που ενεργοποιούνται μετά από ρήξη της δίκλωνης αλυσίδας

77 Μερικές περιπτώσεις καρκίνων Καρκίνος του παχέος εντέρου Περισσότερα του ενός στάδια Προκαρκινικό (πολύποδας) >>> καρκινικό

78 Βράχυνση τελομερών τελομεράση Βράχυνση των τελομερών Δράση τελομεράσης Ανάπτυξη καρκίνου στον άνθρωπο Μειωμένη η δράση της τελομεράσης Αντιγραφική γήρανση Φυσιολογικά: η διαίρεση ενός κυττάρου που εμφανίζει αντιγραφική γήρανση παρεμποδίζεται

79 Τελομερή ευθύγραμμου ευκαρυωτικού DNA Peter J. Russell, igenetics: Copyright Pearson Education, Inc., publishing as Benjamin Cummings.

80 Βράχυνση τελομερών τελομεράση Μεταλλαγή σε γονίδιο που ρυθμίζει τη στάση του κυτταρικού κύκλου: αντιγραφή DNA κυτταρικός πολλαπλασιασμός

81 Η πολυσταδιακή φύση του καρκίνου Ανάπτυξη νεοπλασίας: διαδοχική Εμπλέκονται 6 7 μεταλλαγές που συσσωρεύονται σε διάστημα δεκαετιών Μετατροπή πρωτοογκονιδίων σε ογκογονίδια & Αδρανοποίηση ογκοκατασταλτικών γονιδίων Αποδιοργανώνεται η ρύθμιση του πολλαπλασιασμού και της διαφοροποίησης

82 Η πολυσταδιακή φύση του καρκίνου Μοριακό μοντέλο του Bert Vogelstein Kληρονομική (ήοικογενής) αδενωματώδης πολυποδίαση (FAP, μορφή καρκίνου του παχέος εντέρου) Έλλειμμα στο χρωμόσωμα 5 στην περιοχή του ογκοκατασταλτικού γονιδίου APC Αδρανοποίηση του APC στα αρχικά στάδια της καρκινογένεσης Αδρανοποίηση και των δύο αλληλομόρφων σε ένα κύτταρο επαγωγή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού

83 Η πολυσταδιακή φύση του καρκίνου Υπομεθυλίωση DNA: αδένωματάξηςι(καλοήθης όγκος) Μικρός πολύποδας του εντερικού επιθηλίου Μεταλλαγή μετατροπή του πρωτοογκονιδίου ras (χρωμόσωμα 12) σε ογκογονίδιο: αδένωμα τάξης ΙΙ (καλοήθης όγκος, μεγαλύτερος πολύποδας) Απώλεια και των δύο ογκοκατασταλτικών γονιδίων DCC (χρωμόσωμα 18): αδένωμα τάξης ΙΙΙ (μεγάλος καλοήθης πολύποδας) Έλλειμμα και στα δύο αντίγραφα του ογκοκατασταλτικού γονιδίου TP53 (χρωμόσωμα 17): μετατροπή του πολύποδα σε καρκίνωμα (επιθηλιακός καρκίνος)

84 Μοντέλο της πολυσταδιακής φύσης της ανάπτυξης κληρονομικής αδενωματώδους πολυποδίασης (FAP), μιας μορφής καρκίνου του παχέος εντέρου. Διακρίνονται τα κρίσιμα γονίδια που μεταλλάσσονται σε κάθε στάδιο. igenetics Ακαδημαϊκές Εκδόσεις 2009

85 Απόπτωση & μετάσταση Μετάσταση Αποκόλληση καρκινικών κυττάρων από τον πρωτογενή όγκο Μεταφορά μέσω του λεμφικού συστήματος ή της κυκλοφορίας του αίματος Εγκατάσταση σε άλλο μέρος του σώματος (συνήθως σε τριχοειδείς δομές) Το 1 % των καρκινικών κυττάρων επιζεί & διαπερνά το επιθηλιακό στρώμα του εσωτερικού των τριχοειδών σωλήνων Διεισδύει στο εξωκυτταρικό περίβλημα.

86 Απόπτωση & μετάσταση Μετάσταση Κυτταρικό περίβλημα: μόρια πρωτεϊνών & υδατανθράκων Διαχωρίζουν τους ιστούς Δεν επιτρέπουν την κυτταρική μετανάστευση Τα καρκινικά κύτταρα εκκρίνουν ένζυμα (μεταλλοπρωτεϊνάσες) που υδρολύουν αυτές τις ενώσεις (στα φυσιολογικά κύτταρα ειδικοί αναστολείς παρεμποδίζουν ττην παραγωγή τους) Δημιουργούνται οπές στα κύτταρα Δημιουργία δευτερογενούς όγκου

87 Χημικές ενώσεις και ακτινοβολία ως καρκινογόνοι παράγοντες Μετατροπή κυττάρων σε καρκινικά Παράγοντες: φυσικοί & τεχνητοί χημικές ενώσεις ορισμένοι τύποι ακτινοβολίας Τα χημικά καρκινογόνα ευθύνονται για περισσότερες μορφές καρκίνου από ότι οι ιοί.

88 Χημικές ενώσεις και ακτινοβολία ως καρκινογόνοι παράγοντες Χημική καρκινογένεση: 18 ος αιώνας, Sir Percival Pott (Άγγλος χειρουργός) Συσχέτιση καρκίνου του οσχέου με έκθεση του ατόμου σε αιθάλη (καθαριστές καπνοδόχων)

89 Χημικές ενώσεις και ακτινοβολία ως καρκινογόνοι παράγοντες Ακτίνες Χ & ράδιο (ιονίζουσα ακτινοβολία) Υπεριώδης ακτινοβολία & αγροτικές εργασίες Καρκίνος δέρματος Κατασκευές μονώσεων (αμίαντος) Καρκίνος βρόγχων & πνευμόνων Χημική βιομηχανία (βινυλοχλωρίδιο) Καρκίνος ήπατος

90 Φυσικές χημικές ενώσεις Συνθετικές χημικές ενώσεις Χημικά καρκινογόνα Ευθύνονται για τους περισσότερους θανάτους από καρκίνο τουλάχιστον στις ΗΠΑ Δύο κύριες κατηγορίες: Άμεσα καρκινογόνα Χημικές ενώσεις που αλληλεπιδρούν με το DNA μεταλλαξιγόνα Προκαρκινογόνα τροποποίηση μέσω του μεταβολισμού ενεργά (τελικά) καρκινογόνα

91 Προκαρκινογόνα τελικά καρκινογόνα Φυσιολογικά ένζυμα του κυττάρου Συμμετέχουν σε βιοχημικές πορείες Καταλύουν οξείδωση, αναγωγή, υδρόλυση, κλπ. Προκαρκινογόνο ενεργό κέντρο ενζύμου τελικό καρκινογόνο

92 Και στις δύο περιπτώσεις: σημειακές μεταλλαγές Διερεύνηση για το αν μία χημική ουσία είναι μεταλλαξιγόνος ή όχι (π.χ. δοκιμασία Ames) Τα καρκονογόνα: Προσδένονται στο DNA Προκαλούν σημειακές μεταλλαγές Βλάβες Κυτταρικός μετασχηματισμός Δημιουργία όγκων

93 Άμεσα καρκινογόνα Αλκυλιωτικοί παράγοντες Προκαρκινογόνα Πολυκυκλικοί αρωματικοί υδρογονάνθρακες Βρίσκονται σε φιλτραρισμένο καπνό από καύση ξύλου, άνθρακα, τσιγάρων Συνθετικές χρωστικές ενώσεις αζώτου (αζωχρώματα) Ορισμένοι φυσικοί μεταβολίτες Π.χ. η αφλατοξίνη που βρίσκεται σε τρόφιμα μολυσμένα από μύκητες Νιτροζαμίνες (παράγονται από την παρουσία νιτρωδών στα τρόφιμα) Τα περισσότερα χημικά καρκινογόνα είναι προκαρκινογόνα

94 Ακτινοβολία Ηλιακή ακτινοβολία Κινητά τηλέφωνα Ραδόνιο Γραμμές ηλεκτρικού ρεύματος Ορισμένες οικιακές συσκευές Υπεριώδης ακτινοβολία Ιονίζουσα ακτινοβολία

95 Υπεριώδης ακτινοβολία (UV) Εκπέμπεται από τον ήλιο (ορατό, υπέρυθρο, υπεριώδες) Υπεριώδης Α (UVA): μήκος κύματος nm μεγαλύτερη κατά 1-3 τάξεις μεγέθους από την Β Υπεριώδης Β (UVΒ): μήκος κύματος nm (μεταλλαξιγόνος ακτινοβολία) Ένταση ακτινοβολίας: Ώρα της ημέρας Υψόμετρο Συγκέντρωση αιωρούμενων υλικών (π.χ. σκόνη)

96 Υπεριώδης ακτινοβολία (UV) Προκαλεί πολλούς τύπους καρκίνου του δέρματος Έκθεση μακράς διάρκειας σε UV Ηλιακά εγκαύματα: κυρίως από τη UVΒ καρκίνος δέρματος (μεταλλαξιγόνος ακτινοβολία) UVA: ενισχύει τις καρκινογόνες επιδράσεις της UVB Σχετικά εύκολη διάγνωση και αφαίρεση πολλών τύπων καρκίνου του δέρματος

97 Τέλος Ενότητας

98 Χρηματοδότηση Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό έχει αναπτυχθεί στα πλαίσια του εκπαιδευτικού έργου του διδάσκοντα. Το έργο «Ανοικτά Ακαδημαϊκά Μαθήματα στο Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων» έχει χρηματοδοτήσει μόνο τη αναδιαμόρφωση του εκπαιδευτικού υλικού. Το έργο υλοποιείται στο πλαίσιο του Επιχειρησιακού Προγράμματος «Εκπαίδευση και Δια Βίου Μάθηση» και συγχρηματοδοτείται από την Ευρωπαϊκή Ένωση (Ευρωπαϊκό Κοινωνικό Ταμείο) και από εθνικούς πόρους.

99 Σημειώματα

100 Σημείωμα Ιστορικού Εκδόσεων Έργου Το παρόν έργο αποτελεί την έκδοση 1.0. Έχουν προηγηθεί οι κάτωθι εκδόσεις: Έκδοση 1.0 διαθέσιμη εδώ.

101 Σημείωμα Αναφοράς Copyright Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Διδάσκουσα: Επίκουρη Καθηγήτρια Αμαλία-Σοφία Αφένδρα. «Εφαρμοσμένη Γενετική. Γενετική του Καρκίνου». Έκδοση: 1.0. Ιωάννινα Διαθέσιμο από τη δικτυακή διεύθυνση:

102 Σημείωμα Αδειοδότησης Το παρόν υλικό διατίθεται με τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Αναφορά Δημιουργού - Παρόμοια Διανομή, Διεθνής Έκδοση 4.0 [1] ή μεταγενέστερη. [1]