Fenüülpürasooli derivaadid mittesteroidsete glükokortikoidretseptori ligandidena

Transcript

1

2

3 enüülpürasooli derivaadid mittesteroidsete glükokortikoidretseptori ligandidena 2 30 Käesolev leiutis käsitleb mittesteroidseid glükokortikoidretseptorit siduvaid ühendeid ja nimetatud ühendeid sisaldavaid ravimkoostisi, vaheühendeid ja ühendite kasutust ravimite tootmiseks, mis sobivad eriti põletike, allergia ja/või autoimmuunhäirete ravimiseks. Tuumaretseptorid on geeniekspressioonis osalevate, strukturaalselt seotud valkude klass. Steroidhormoonide retseptorid on nimetatud perekonna alamliik, mille looduslikult esinevad ligandid on tavaliselt endogeensed steroidid, näiteks estradiool (östrogeeni retseptor), progesteroone (progesterooni retseptor) ja kortisool (glükokortisoidi retseptor). ende retseptorite kunstlikult valmistatud liganditel on oluline osa inimeste tervise seisukohalt, eriti oluline on glükokortikoidi agonistide kasutus paljude põletikuliste seisundite ravimisel. Glükokortikoidid avaldavad glükokortikoidretseptorile (GR) mõju kahe rakusisese mehhanismi, transaktivatsiooni ja transrepressiooni kaudu (vt Schacke, H., Docke, W-D. & Asadullah, K. (02) Pharmacol and Therapeutics 96:23-43; Ray, A., Siegel, M.D., Prefontaine, K.E. & Ray, P. (199) Chest 7:139S; ja Konig, H., Ponta, H., Rahmsdorf, H.J. & Herrlich, P. (1992) EMB J 11: ). Transaktivatsioon hõlmab glükokortikoidretseptori sidumist geeni promootoris asuvate, deoksüribonukleiinhappe (DA) glükokortikoididele reageerivate elementidega, mis küll mitte alati, kuid tavaliselt suurendab geeni pärisuunalist transkriptsiooni. Hiljuti on tõestatud, et GR reguleerib geeniekspressiooni täiendava raja (transrepressiooni) kaudu, mille puhul GR ei seondu DA-ga otseselt. imetatud mehhanism hõlmab GR-i interaktsiooni teiste transkriptsioonifaktoritega, täpsemalt kb ja AP1-ga, millega kaasneb transkriptsiooni soodustava aktiivsuse inhibeerimine (Schacke, H., Docke, W-D. & Asadullah, K. (02) Pharmacol and Therapeutics 96:23-43; ja Ray, A., Siegel, M.D., Prefontaine, K.E. & Ray, P. (199) Chest 7:139S). Põletikulises reaktsioonis osalevate paljude geenide transkriptsioon aktiveeritakse kb ja AP1 radade kaudu ja seega võib põletikuvastast mõju selgitada nende radade pärssimisega glükokortikoidide poolt (vt Barnes, P.J. & Adcock, I. (1993) Trend

4 2 Pharmacol Sci 14: ; and Cato, A.C. & Wade, E. (1996) Bioessays 18: ) Vaatamata glükokortokoidide efektiivsusele paljude haigusseisundite ravimisel kaasneb endogeense kortisooli taseme patoloogilise tõusuga või eksogeensete glükokortikoidide kasutamisega, eriti nende süstemaatilisel manustamisel, palju kõrvaltoimeid. Siia kuuluvad luutiheduse vähenemine (Wong, C.A., Walsh, L.J., Smith, C.J. et al. (00) Lancet 3: ), kasvu aeglustumine (Allen, D.B. (00) Allergy : suppl 62, -18), sinakate laikude teke nahale (Pauwels, R.A., Lofdahl, C.G., Latinen, L.A. et al. (1999) Engl J Med 340: ), kataraktide teke (Cumming, R.G., Mitchell, P. & Leeder, S.R. (1997) Engl J Med 337:8-14) ning lipiidide ja glükoosi ainevahetushäired (aul, J.L., Tormey, W., Tormey, V. & Burke, C. (1998) BMJ 317:1491; ja Andrews, R.C. & Walker, B.R. (1999) Clin Sci 96:13-23). Kõrvaltoimed on sageli piisavalt tõsised selleks, et piirata põhjuseks oleva patoloogia ravimisel kasutatavate glükokortikoidide annust, mistõttu väheneb ravi efektiivsus. Mõne sellise kõrvaltoime põhjuseks peetakse transaktivatsiooni-gre raja üleliigset aktiveerimist (vt Schacke, H., Docke, W-D. & Asadullah, K. (02) Pharmacol and Therapeutics 96:23-43). Sellistel väljatöötatud gükokortikoididel, mis selektiivselt moduleerivad transrepressiooni rada, mitte transaktivatsiooni rada, võib seega põletikuvastase toime ja kõrvaltoimete terapeutiline indeks olla esimese kasuks, mis võimaldab patsientide tõhusamat ja ohutumat ravimist. Selliseid uut tüüpi glükokortikoide võib kasutada tõhusama ja ohutuma ravi pakkumiseks paljude haiguste puhul, mida siiani on ravitud praeguseks tuntud glükokortikoididega. Praeguseks teadaolevad glükokortisoidid on osutunud kasulikeks järgmiste haiguste ravimisel: põletikud, kudede äratõukamine, autoimmuunhäired, erinevad pahaloomulised kasvajad, näiteks leukeemiad ja lümfoomid, Cushingi sündroom, reumaatiline palavik, nodoosne polüartriit, granulomatoosne polüartriit, müeloidsete rakuliinide inhibitsioon, immuun-proliferatsioon/apoptoos, HPA-telje suppressioon ja regulatsioon, hüperkortisoleemia, Th1/Th2 tsütokiini tasakaal, krooniline neeruhaigus, hüperkalkeemia, hüpergülkeemia, neerupealiste akuutne

5 puudulikkus, neerupealiste krooniline primaarne puudulikkus, neerupealiste sekundaarne puudulikkus, kaasasündinud adrenogenitaalne sündroom, ajuödoom, trombotsütopeenia, Little i sündroom, põletikust tingitud juuste väljalangemine, pannikuliit, psoriaas, diskoidne erütematoosluupus, põletikulised tsüstid, atoopne dermatiit, gangrenoosne dermatiit, harilik villtõbi, bulloosne pemfigoid, dermatomüosiit, rasedusaegne villiline nahalööve, eosinofiilne fastsiit, taastuv polükondriit, põletikuline vaskuliit, sarkoidoos, Sweeti tõbi, 1. tüüpi reaktsiooniga leepra, veresoonte hemangioom, kontakt-dermatiit, atoopne dermatiit, lame lihhen, eksfoliatiivdermatiit, sõlmeline erüteem, akne, hirsutism, toksiline epidermaalne nekrolüüs, multiformne erüteem ja T-rakuline nahalümfoom. Glükokortikoidid on eriti kasulikud süsteemse põletikuga haigusseisundite puhul, mille näideteks on põletikuline soolehaigus, nodoosne polüartriit, Wegeneri granulomatoos, hiidrakuline artriit, reumatoidartriit, osteoartriit, sesoonne nohu, allergiline nohu, vasomotoorne nohu, urtikaaria, angioneurootiline ödeem, krooniline obstruktiivne kopsuhaigus, astma, tendoniit, bursiit, Crohni tõbi, ultseratiivne koliit, autoimmuunne krooniline aktiivhepatiit, organite transplantatsioon, hepatiit ja tsirroos. Glükokortikoide kasutatakse ka immunostimulantidena ja repressoritena, samuti haavu ja kudesid ravivate ainetena. Teatud haigusi, mille olulisimaks patoloogiaks on kesknärvisüsteemi haarav põletik, ravitakse glükokortikoidide suurte annustega. Arusaadavalt on sellised suured annused vajalikud, kuna streroidsed ained kantakse ajust välja spetsiaalsete transporteritega ja seega on vaja saavutada süsteemselt kõrge kontsentratsioon, mis tagab KS-is tarviliku ravidoosi. Ained, millel ilmneb soodumus eralduda ajju, võimaldavad vajaliku terapeutilise kontsentratsiooni saavutamist KS-is märkimisväärselt alanenud süsteemse glükokortikoidide koormusega, mistõttu väheneb ka glükokortikoididest tulenev süsteemsete teadaolevate toimete oht (näiteks osteoporoos, diabeet, müopaatia, naha õhenemine ja kaalukasv).

6 4 ärvisüsteemi põletikuliste või autoimmuunsusega seonduvad seisundite hulka, mille puhul selline lähenemine võib osutuda kasulikuks, kuuluvad muu hulgas multiple sklerosis, tserebraalvaskuliit, neurosarkoidoos, Sjogreni sündroom, süsteemne erütematoosluupus, akuutne või krooniline põletikuline polüradiokulopaatia, Alzheimeri tõbi, närvisüsteemi süsteemsed haigused, sealhulgas meningioom, lümfoom ja pahaloomuline meningiit, ning traumad ja närvisüsteemi nakkushaigused, näiteks tuberkuloos. Selliste haiguste hulka kuuluvad ka selja- ja peaajuvigastused, näiteks infarkti/(rabanduse)järgne seisund. Rahvusvahelises patenditaotluses PCT/EP06/ (W07/000334A1) kirjeldatakse fenüülpürasooli derivaate valemiga (A) kui mittesteroidseid glükokortisoidretseptori ligandeid. Jätkuvalt püsib vajadus leida täiendavad glükokortikoidretseptoriga seonduvad ühendid. Leiutise ühe teostusviisina esitatakse ühend valemiga (I):, milles:

7 R 1 on kas vesinik, metüül, etüül või 2-fluoroetüül; R 2 ja R 3 iseseisvalt valitakse rühmast, millesse kuuluvad broom, kloor, fluor, - CH 2, -C 3 ja -CH 2, või R 2 on -S 2 CH 3 ja R 3 on vesinik; n on täisarv 0, 1 või 2; kui n on 1, on X kas kloor või fluor, ja kui n on 2, on iga X fluor; ja nende soolad või solvaadid (edaspidi leiutisele vastavad ühendid ). Leiutise ühe teostusviisina esitatakse ühend valemiga (IA):, milles: R 1 on kas vesinik, metüül või etüül; ja kui R 1 on vesinik või metüül, on R 2 ja R 3 iseseisvalt kas kloor või fluor, või kui R 1 on etüül, on R 2 ja R 3 iseseisvalt kas kloor või fluor, või R 2 on -S 2 CH 3 ja R 3 on vesinik; ja nende soolad või solvaadid. Kõigis valemile (I) vastavates ühendites on kiraaltsenter ja igal ühendil on kaks võimalikku enantiomeeri. Terminitega enantiomeer 1 ja enantiomeer 2 tähistatakse käesolevas kirjelduses valemile (I) vastava ühendi enantiomeere nende elueerumise järjekorra alusel

8 6 siinkirjeldatud meetodile vastava kiraalkromatograafia teostamisel. Enantiomeer 1 tähistab esimesena elueeruvat ja enantiomeer 2 teisena elueeruvat enantiomeeri. Erialaspetsialistidele on arusaadav, et vaatamata kromatograafia käigus ilmneva absoluutse retentsiooniaja erinevusele jääb elueerimise järjekord samasuguste kolonnide ja tingimuste rakendamisel siiski samaks. Erinevate kromatograafiakolonnide ja -tingimuste puhul võib aga ka elueerimise järjekord muutuda. Erialaspetsialistid teavad ka, et kirjeldatud aktiivsus ilmneb vähemalt ühel isomeeril (nt ratsemaadi ühel enantiomeeril). Teistel enantiomeeridel võib funktsionaalses analüüsis esineda sarnane või väiksem aktiivsus või võib aktiivsus puududa või võib ilmneda antagonisi aktiivsus. Eelistatuks võib pidada enantiomeeride segu, näiteks ratseemilist segu. Seega on leiutise ühes teostusviisis valemile (I) vastav ühend ratseemiline segu (ratsemaat). 2 Alternatiivina võib eelistada ka üksikut enantiomeeri, näiteks enantiomeeri 1. Seega on leiutise ühes teostusviisis valemile (I) vastav ühend enantiomeer 1. Leiutise täiendavas teostusviisis on valemile (I) vastav ühend enantiomeer 2. Erialaspetsialistid teavad, et valemiga (I) kirjeldatavatel ühenditel, milles arüülkarbonüül-sideme rotatsioon muutub keerukamaks orto-asenduse tõttu aromaatsel ringil (kui näiteks R 1 on metüül või etüül, R 2 on kloor ja R 3 on fluor), võib täheldada telje asümmeetriat, mille tagajärjel ilmneb ühendil atropoisomerism ja seega on võimalik nelja isomeeri teke: atropisomeer 1, enantiomeer 1 (A1E1); atropoisomeer 1, enantiomeer 2 (A1E2); atropoisomeer 2, enantiomeer 1 (A2E1); ja atropoisomeer 2, enantiomeer 2 (A2E2). Kõike, mida öeldakse isomeeri või stereoisomeeri bioloogilise aktiivsuse kohta, tuleb tõlgendada ka kui kehtivat atropoisomeeride kohta. Erialaspetsialistid teavad, et kui atrospisomeeride suhe ei ole 1:1, võib see suhe muutuda olenevalt interkonversiooni pooldumisajast. Samuti on erialaspetsialistidele teada, et valemile (I) vastavatel ühenditel, milles rotatsioon on vaid C()-R 1 sideme ümber amiidi asendamise tõttu (kui nt R 1 on etüül või 2-fluoroetüül, võib esineda rotameere. Kõike, mida öeldakse isomeeri või

9 7 stereoisomeeri bioloogilise aktiivsuse kohta, tuleb tõlgendada ka kui kehtivat nende rotameeride kohta. Erialaspetsialistid teavad, et kui rotameeride suhe ei ole 1:1, võib see suhe muutuda olenevalt interkonversiooni pooldumisajast. Käesoelavas kirjelduses hõlmavad terminid stereoisomeer ja isomeer enantiomeere, atropoisomeere ja/või rotameere. Leiutisele vastavad ühendid on glükokortikoidide retseptorite sidujad. Sellele vastavalt seondub valemile (I) vastavatel ühenditel vähemalt üks enantiomeer glükokortikoidi retseptoriga. Peale selle on valemile (I) vastavate ühendite vähemalt ühel enantiomeeril glükokortikoidi retseptori agonisti aktiivsus. Sellele vastavalt moduleerib valemile (I) vastava ühendi vähemalt üks enantiomeer glükokortikoidi retseptorit. Termin modulaator tähistab käesolevas kirjelduses ühendit, mis seondub glükokortikoidi retseptoriga ja toimib selle agonistina, osalise agonistina või antagonistina. Leiutisele vastavatel ühenditel võib esineda agonism glükokortikoidi retseptorite suhtes. 2 Lisaks võib valemile (I) vastava ühendi ühel või mitmel võimalikul enantiomeeril olla soodustav selektiivsus transrepresseeriva aktiivsuse säilitamiseks ja samaaegseks transaktiveeriva aktiivsuse vähendamiseks. Usutavasti näitavad nimetatud tähelepanekud, et leiutisele vastavatel ühenditel on põletikuvastane toime, millega kaasnevad vähem või rohkem tõsised kõrvaltoimed. Leiutise teatud ühenditel võib olla soodumus siseneda ajusse. Ained, millel ilmneb soodumus eralduda ajju, võimaldavad vajaliku terapeutilise kontsentratsiooni saavutamist KS-is märkimisväärselt alanenud süsteemse glükokortikoidide koormusega, mistõttu väheneb ka glükokortikoididest tulenev süsteemsete teadaolevate toimete oht (näiteks osteoporoos, diabeet, müopaatia, naha õhenemine ja kaalukasv). Ühes teostusviisis valitakse R 1 rühmast, millesse kuuluvad vesinik, metüül ja etüül. Ühes teostusviisis valitakse R 1 rühmast, millesse kuuluvad metüül ja etüül. Ühes teostusviisis valitakse R 1 rühmast, millesse kuuluvad vesinik ja etüül. Ühes teostusviisis on R 1 vesinik. Ühes teostusviisis on R 1 etüül.

10 8 Ühes teostusviisis on juhul, kui R 1 on vesinik või metüül, R 2 ja R 3 iseseisvalt kas kloor või fluor. Ühes teostusviisi on juhul, kui R 1 on etüül, R 2 ja R 3 iseseisvalt kas kloor või fluor, või R 2 on -S 2 CH 3 ja R 3 on vesinik. Ühes teostusviisis on R 2 ja R 3 mõlemad kloor. Ühes teostusviisis on R 2 ja R 3 mõlemad fluor. Ühes teostusviisis on R 2 kloor ja R 3 fluor. Ühes teostusviisis on R 2 -S 2 CH 3 ja R 3 vesinik. Ühes teostusviisis on R 2 ja R 3 mõlemad broom. Ühes teostusviisis on R 2 broom ja R 3 kloor. Ühes teostusviisis on R 2 kloor ja R 3 broom. Ühes teostusviisis on R 2 kloor ja R 3 - CH 2. Ühes teostusviisis on R 2 ja R 3 mõlemad -CH 2. Ühes teostusviisis valitakse R 2 ja R 3 kumbki rühmast, millesse kuuluvad fluor, kloor, broom, -CH 2 ja -CH 2. Ühes teostusviisis on R 2 fluor ja R 3 -CH 2. Ühes teostusviisis on n 1. Ühes teostusviisis on X fluor, kui n on 1. Ühes teostusviisis on fluor fenüülringi para-positsioonis. Arusaadavalt hõlmab käesolev leiutis asendusrühmade kõik siinkirjeldatud kombinatsioonid. Leiutise ühe teostusviisina esitatakse ühend valemiga (IB):, milles: R 1 on kas vesinik või etüül;

11 9 R 2 ja R 3 valitakse kumbki rühmast, millesse kuuluvad fluor, kloor, broom, -CH 2 ja -CH 2 ; ja nende soolad või solvaadid. Ühes teostusviisis on valemile (I) vastav ühend: 2 -amino--(2-{[[(2,6-diklorofenüül)karbonüül](metüül)amino]metüül}-3,3,3-trifluoro- 2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-karboksamiid; -amino--(2-{[[(2,6-diklorofenüül)karbonüül](metüül)amino]metüül}-3,3,3-trifluoro- 2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 1); -amino--(2-{[[(2,6-diklorofenüül)karbonüül](metüül)amino]metüül}-3,3,3-trifluoro- 2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 2); -amino--(2-{[[(2,6-diklorofenüül)karbonüül](etüül)amino]metüül}-3,3,3-trifluoro-2- hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid; -amino--(2-{[[(2,6-diklorofenüül)karbonüül](etüül)amino]metüül}-3,3,3-trifluoro-2- hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 1); -amino--(2-{[[(2,6-diklorofenüül)karbonüül](etüül)amino]metüül}-3,3,3-trifluoro-2- hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 2); -amino--(2-{[[(2,6-diklorofenüül)karbonüül]amino]metüül}-3,3,3-trifluoro-2- hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid; -amino--[2-({[(2,6-diklorofenüül)karbonüül]amino}metüül)-3,3,3-trifluoro-2- hüdroksüpropüül]-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 1); -amino--[2-({[(2,6-diklorofenüül)karbonüül]amino}metüül)-3,3,3-trifluoro-2- hüdroksüpropüül]-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 2); -amino--(2-{[[(2-kloro-6-fluorofenüül)karbonüül](etüül)amino]metüül}-3,3,3- trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid; -amino--(2-{[[(2-kloro-6-fluorofenüül)karbonüül](etüül)amino]metüül}-3,3,3- trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 1);

12 2 30 -amino--(2-{[[(2-kloro-6-fluorofenüül)karbonüül](etüül)amino]metüül}-3,3,3- trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 2); -amino--(2-{[[(2,6-difluorofenüül)karbonüül](etüül)amino]metüül}-3,3,3-trifluoro- 2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-karboksamiid; -amino--(2-{[[(2,6-difluorofenüül)karbonüül](etüül)amino]metüül}-3,3,3-trifluoro- 2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 1); -amino--(2-{[[(2,6-difluorofenüül)karbonüül](etüül)amino]metüül}-3,3,3-trifluoro- 2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 2); -amino--(2-{[[(2,6-difluorofenüül)karbonüül]amino]metüül}-3,3,3-trifluoro-2- hüdroksüpropüül]-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid; -amino--(2-{[[(2-kloro-6-fluorofenüül)karbonüül]amino}metüül)-3,3,3-trifluoro-2- hüdroksüpropüül]-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid; -amino--[2-({[(2-kloro-6-fluorofenüül)karbonüül]amino}metüül)-3,3,3-trifluoro-2- hüdroksüpropüül]-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 1); -amino--[2-({[(2-kloro-6-fluorofenüül)karbonüül]amino}metüül)-3,3,3-trifluoro-2- hüdroksüpropüül]-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 2); -amino--(2-{[[(2,6-difluorofenüül)karbonüül](metüül)amino]metüül}-3,3,3- trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid; -amino--(2-{[[(2-kloro-6-fluorofenüül)karbonüül](metüül)amino]metüül}-3,3,3- trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid; -amino--{2-[(etüül{[2-(metüülsulfonüül)fenüül]karbonüül]amino)metüül]-3,3,3- trifluoro-2-hüdroksüpropüül}-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid; -amino--{2-[(etüül{[2-(metüülsulfonüül)fenüül]karbonüül]amino)metüül]-3,3,3- trifluoro-2-hüdroksüpropüül}-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 1); -amino--{2-[(etüül{[2-(metüülsulfonüül)fenüül]karbonüül]amino)metüül]-3,3,3- trifluoro-2-hüdroksüpropüül}-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 2); -amino--[2-({[(2,6-dibromofenüül)karbonüül]amino]metüül}-3,3,3-trifluoro-2- hüdroksüpropüül]-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid;

13 amino--[2-({[(2,6-dibromofenüül)karbonüül]amino]metüül}-3,3,3-trifluoro-2- hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 1); -amino--[2-({[(2,6-dibromofenüül)karbonüül]amino]metüül}-3,3,3-trifluoro-2- hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 2); -amino--[2-({[(2-bromo-6-klorofenüül)karbonüül]amino]metüül}-3,3,3-trifluoro-2- hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid; -amino--[2-({[(2-bromo-6-klorofenüül)karbonüül]amino}metüül)-3,3,3-trifluoro-2- hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 1); -amino--[2-({[(2-bromo-6-klorofenüül)karbonüül]amino}metüül)-3,3,3-trifluoro-2- hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 2); -amino--[2-({[(2-bromo-6-fluorofenüül)karbonüül]amino}metüül)-3,3,3-trifluoro-2- hüdroksüpropüül]-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid; -amino--[2-({[(2-bromo-6-fluorofenüül)karbonüül]amino}metüül)-3,3,3-trifluoro-2- hüdroksüpropüül]-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 1); -amino--[2-({[(2-bromo-6-fluorofenüül)karbonüül]amino}metüül)-3,3,3-trifluoro-2- hüdroksüpropüül]-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 2); -amino--(2-{[({2-kloro-6-[(difluorometüül)oksü](fenüül}karbonüül)amino]metüül}- 3,3,3-trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-karboksamiid; -amino--(2-{[({2-kloro-6-[(difluorometüül)oksü](fenüül}karbonüül)amino]metüül}- 3,3,3-trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 1); -amino--(2-{[({2-kloro-6-[(difluorometüül)oksü](fenüül}karbonüül)amino]metüül}- 3,3,3-trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 2); -amino--{2-[({[2,6-bis(trifluorometüül)fenüül]karbonüül}amino)metüül]-3,3,3- trifluoro-2-hüdroksüpropüül}-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid; -amino--{2-[({[2,6-bis(trifluorometüül)fenüül]karbonüül}amino)metüül]-3,3,3- trifluoro-2-hüdroksüpropüül}-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 1); -amino--{2-[({[2,6-bis(trifluorometüül)fenüül]karbonüül}amino)metüül]-3,3,3- trifluoro-2-hüdroksüpropüül}-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 2);

14 amino--(2-{[[(2-bromo-6-klorofenüül)karbonüül](metüül)amino]metüül}-3,3,3- trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid; -amino--(2-{[[(2,6-difluorofenüül)karbonüül](2-fluoroetüül)amino]metüül}-3,3,3- trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid; -amino-1-(4-fluorofenüül)--(3,3,3-trifluoro-2-[((2-fluoroetüül){[2-fluoro-6- (trifluorometüül)fenüül]karbonüül}amino)metüül]-2-hüdroksüpropüül)-1h-pürasool- 4-karboksamiid; -amino-1-(4-fluorofenüül)--(3,3,3-trifluoro-2-[({[2-fluoro-6- (trifluorometüül)fenüül]karbonüül}amino)metüül]-2-hüdroksüpropüül}-1h-pürasool- 4-karboksamiid; -amino-1-(4-fluorofenüül)--{3,3,3-trifluoro-2-[({[2-fluoro-6- (trifluorometüül)fenüül]karbonüül}amino)metüül]-2-hüdroksüpropüül}-1h-pürasool- 4-karboksamiid (enantiomeer 1); -amino-1-(4-fluorofenüül)--{3,3,3-trifluoro-2-[({[2-fluoro-6- (trifluorometüül)fenüül]karbonüül}amino)metüül]-2-hüdroksüpropüül}-1h-pürasool- 4-karboksamiid (enantiomeer 2); -amino--(2-{[({2,6-bis[(difluorometüül)oksü](fenüül}karbonüül)amino]metüül}- 3,3,3-trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-karboksamiid; -amino-1-(4-fluorofenüül)--(3,3,3-trifluoro-2-{[{[2-fluoro-6- (trifluorometüül)fenüül]karbonüül}(metüül)amino]metüül}-2-hüdroksüpropüül)-1hpürasool-4-karboksamiid; -amino--{2-{[{[2,6-bis(trifluorometüül)fenüül]karbonüül}(metüül)amino]metüül}- 3,3,3-trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-karboksamiid; -amino--{2-[(etüül{[2-fluoro-6-(trifluorometüül)fenüül]karbonüül]amino)metüül]- 3,3,3-trifluoro-2-hüdroksüpropüül}-1-(4-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-karboksamiid; -amino--(2-{[[(2-bromo-6-klorofenüül)karbonüül](metüül)amino]metüül}-3,3,3- trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid; -amino--(2-{[({2-kloro-6- [(difluorometüül)oksü](fenüül}karbonüül)(etüül)amino]metüül}-3,3,3-trifluoro-2- hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid; -amino--(2-{[({2,6- bis[(difluorometüül)oksü]fenüül}karbonüül)(etüül)amino]metüül}-3,3,3-trifluoro-2- hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid;

15 amino--{2-{[{[2,6-bis(trifluorometüül)fenüül]karbonüül}(etüül)amino]metüül}- 3,3,3-trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-karboksamiid; -amino--(2-{[[(2,6-diklorofenüül)karbonüül](2-fluoroetüül)amino]metüül}-3,3,3- trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid; -amino--(2-{[[(2-kloro-6-fluorofenüül)karbonüül](2-fluoroetüül)amino]metüül}- 3,3,3-trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-karboksamiid; -amino--(2-{[[(2-bromo-6-klorofenüül)karbonüül](2-fluoroetüül)amino]metüül}- 3,3,3-trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-karboksamiid; -amino--(2-{[({2-kloro-6-[(difluorometüül)oksü]fenüül}karbonüül)(2- fluoroetüül)amino]metüül}-3,3,3-trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1hpürasool-4-karboksamiid; -amino--(2-{[({2,6-bis[(difluorometüül)oksü]fenüül}karbonüül)(2- fluoroetüül)amino]metüül}-3,3,3-trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1hpürasool-4-karboksamiid; -amino-1-(3,4-difluorofenüül)--(2-{[[(2,6-difluorofenüül)karbonüül](etüül)amino]- metüül}-3,3,3-trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid; -amino-1-(2,4-difluorofenüül)--(2-{[[(2,6-difluorofenüül)karbonüül](etüül)amino]- metüül}-3,3,3-trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid; -amino-1-(3,-difluorofenüül)--(2-{[[(2,6-difluorofenüül)karbonüül](etüül)amino]- metüül}-3,3,3-trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid; -amino-1-(2,-difluorofenüül)--(2-{[[(2,6-difluorofenüül)karbonüül](etüül)amino]- metüül}-3,3,3-trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid; -amino-1-(2,6-difluorofenüül)--(2-{[[(2,6-difluorofenüül)karbonüül](etüül)aminometüül}-3,3,3-trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid; -amino--(2-{[[(2,6-difluorofenüül)karbonüül](etüül)amino]metüül}-3,3,3-trifluoro- 2-hüdroksüpropüül)-1-(3-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-karboksamiid; -amino-1-(4-klorofenüül)--(2-{[[(2,6-difluorofenüül)karbonüül](etüül)amino]- metüül}-3,3,3-trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid; -amino-1-(2-klorofenüül)--(2-{[[(2,6-difluorofenüül)karbonüül](etüül)amino]- metüül}-3,3,3-trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid; -amino-1-(3-klorofenüül)--(2-{[[(2,6-difluorofenüül)karbonüül](etüül)amino]- metüül}-3,3,3-trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid;

16 amino--(2-{[[(2,6-difluorofenüül)karbonüül](etüül)amino]metüül}-3,3,3-trifluoro- 2-hüdroksüpropüül)-1-(2-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-karboksamiid; -amino--{2-[({[2,6-bis(difluorometüül)fenüül]karbonüül}amino)metüül]-3,3,3- trifluoro-2-hüdroksüpropüül}-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid; -amino--{2-[({[2,6-bis(difluorometüül)fenüül]karbonüül}amino)metüül]-3,3,3- trifluoro-2-hüdroksüpropüül}-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 1); -amino--{2-[({[2,6-bis(difluorometüül)fenüül]karbonüül}amino)metüül]-3,3,3- trifluoro-2-hüdroksüpropüül}-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 2); -amino--{2-[({[2-kloro-6-(trifluorometüül)fenüül]karbonüül}amino)metüül]-3,3,3- trifluoro-2-hüdroksüpropüül}-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid; -amino--{2-[({[2-kloro-6-(trifluorometüül)fenüül]karbonüül}amino)metüül]-3,3,3- trifluoro-2-hüdroksüpropüül}-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 1); -amino--{2-[({[2-kloro-6-(trifluorometüül)fenüül]karbonüül}amino)metüül]-3,3,3- trifluoro-2-hüdroksüpropüül}-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 2); -amino--{2-[({[2-bromo-6-(trifluorometüül)fenüül]karbonüül}amino)metüül]-3,3,3- trifluoro-2-hüdroksüpropüül}-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid; -amino--{2-[({[2-bromo-6-(trifluorometüül)fenüül]karbonüül}amino)metüül]-3,3,3- trifluoro-2-hüdroksüpropüül}-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 1); -amino--{2-[({[2-bromo-6-(trifluorometüül)fenüül]karbonüül}amino)metüül]-3,3,3- trifluoro-2-hüdroksüpropüül}-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 2); -amino--(2-{[({2-[(difluorometüül)oksü]-6-fluorofenüül}karbonüül)amino]metüül}- 3,3,3-trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-karboksamiid; -amino--(2-{[({2-[(difluorometüül)oksü]-6-fluorofenüül}karbonüül)amino]metüül}- 3,3,3-trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 1);

17 2 30 -amino--(2-{[({2-[(difluorometüül)oksü]-6-fluorofenüül)karbonüül]amino]metüül}- 3,3,3-trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 2); või vastav sool või solvaat. Ühes teostusviisis on valemile (I) vastav ühend: -amino--(2-{[[(2,6-diklorofenüül)karbonüül]amino]metüül}-3,3,3-trifluoro-2- hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid; -amino--[2-({[(2,6-diklorofenüül)karbonüül]amino}metüül)-3,3,3-trifluoro-2- hüdroksüpropüül]-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 1); -amino--[2-({[(2,6-diklorofenüül)karbonüül]amino}metüül)-3,3,3-trifluoro-2- hüdroksüpropüül]-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 2); -amino--(2-{[[(2,6-difluorofenüül)karbonüül](etüül)amino]metüül}-3,3,3-trifluoro- 2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-karboksamiid; -amino--(2-{[[(2,6-difluorofenüül)karbonüül](etüül)amino]metüül}-3,3,3-trifluoro- 2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 1); -amino--(2-{[[(2,6-difluorofenüül)karbonüül](etüül)amino]metüül}-3,3,3-trifluoro- 2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 2); -amino--(2-{[[(2-kloro-6-fluorofenüül)karbonüül]amino}metüül)-3,3,3-trifluoro-2- hüdroksüpropüül]-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid; -amino--[2-({[(2-kloro-6-fluorofenüül)karbonüül]amino}metüül)-3,3,3-trifluoro-2- hüdroksüpropüül]-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 1); -amino--[2-({[(2-kloro-6-fluorofenüül)karbonüül]amino}metüül)-3,3,3-trifluoro-2- hüdroksüpropüül]-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 2); -amino--[2-({[(2-bromo-6-fluorofenüül)karbonüül]amino}metüül)-3,3,3-trifluoro-2- hüdroksüpropüül]-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid; -amino--[2-({[(2-bromo-6-fluorofenüül)karbonüül]amino}metüül)-3,3,3-trifluoro-2- hüdroksüpropüül]-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 1); -amino--[2-({[(2-bromo-6-fluorofenüül)karbonüül]amino}metüül)-3,3,3-trifluoro-2- hüdroksüpropüül]-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 2); -amino--(2-{[({2-kloro-6-[(difluorometüül)oksü](fenüül}karbonüül)amino]metüül}- 3,3,3-trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-karboksamiid;

18 või vastav sool või solvaat. Ühes teostusviisis on valemile (I) vastav ühend: amino--(2-{[({2-kloro-6-[(difluorometüül)oksü](fenüül}karbonüül)amino]metüül}- 3,3,3-trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 1); -amino--(2-{[({2-kloro-6-[(difluorometüül)oksü](fenüül}karbonüül)amino]metüül}- 3,3,3-trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 2); -amino--{2-[({[2,6-bis(difluorometüül)fenüül]karbonüül}amino)metüül]-3,3,3- trifluoro-2-hüdroksüpropüül}-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid; -amino--{2-[({[2,6-bis(difluorometüül)fenüül]karbonüül}amino)metüül]-3,3,3- trifluoro-2-hüdroksüpropüül}-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 1); -amino--{2-[({[2,6-bis(difluorometüül)fenüül]karbonüül}amino)metüül]-3,3,3- trifluoro-2-hüdroksüpropüül}-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 2); -amino--(2-{[({2-[(difluorometüül)oksü]-6-fluorofenüül}karbonüül)amino]metüül}- 3,3,3-trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-karboksamiid; -amino--(2-{[({2-[(difluorometüül)oksü]-6-fluorofenüül}karbonüül)amino]metüül}- 3,3,3-trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 1); -amino--(2-{[({2-[(difluorometüül)oksü]-6-fluorofenüül}karbonüül)amino]metüül}- 3,3,3-trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 2); -amino--(2-{[[(2,6-diklorofenüül)karbonüül]amino]metüül}-3,3,3-trifluoro-2- hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid; -amino--[2-({[(2,6-diklorofenüül)karbonüül]amino}metüül)-3,3,3-trifluoro-2- hüdroksüpropüül]-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 1); -amino--[2-({[(2,6-diklorofenüül)karbonüül]amino}metüül)-3,3,3-trifluoro-2- hüdroksüpropüül]-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 2); või vastav sool või solvaat.

19 17 Ühes teostusviisis on valemile (I) vastav ühend: Ühes teostusviisis on valemile (I) vastav ühend: Ühes teostusviisis on valemile (I) vastav ühend: 2 Ühes teostusviisis on valemile (I) vastav ühend: -amino--[2-({[(2,6-diklorofenüül)karbonüül]amino}metüül)-3,3,3-trifluoro-2- hüdroksüpropüül]-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 2); või vastav sool või solvaat. Ühes teostusviisis on valemile (I) vastav ühend: -amino--(2-{[[(2,6-difluorofenüül)karbonüül](etüül)amino]metüül}-3,3,3-trifluoro- 2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-karboksamiid; -amino--(2-{[[(2,6-difluorofenüül)karbonüül](etüül)amino]metüül}-3,3,3-trifluoro- 2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 1); -amino--(2-{[[(2,6-difluorofenüül)karbonüül](etüül)amino]metüül}-3,3,3-trifluoro- 2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 2); või vastav sool või solvaat. -amino--(2-{[[(2,6-difluorofenüül)karbonüül](etüül)amino]metüül}-3,3,3-trifluoro- 2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 2); või vastav sool või solvaat. -amino--(2-{[[(2-kloro-6-fluorofenüül)karbonüül]amino}metüül)-3,3,3-trifluoro-2- hüdroksüpropüül]-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid; -amino--[2-({[(2-kloro-6-fluorofenüül)karbonüül]amino}metüül)-3,3,3-trifluoro-2- hüdroksüpropüül]-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 1); -amino--[2-({[(2-kloro-6-fluorofenüül)karbonüül]amino}metüül)-3,3,3-trifluoro-2- hüdroksüpropüül]-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 2); või vastav sool või solvaat. -amino--[2-({[(2-bromo-6-fluorofenüül)karbonüül]amino}metüül)-3,3,3-trifluoro-2- hüdroksüpropüül]-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid;

20 Ühes teostusviisis on valemile (I) vastav ühend: Ühes teostusviisis on valemile (I) vastav ühend: amino--[2-({[(2-bromo-6-fluorofenüül)karbonüül]amino}metüül)-3,3,3-trifluoro-2- hüdroksüpropüül]-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 1); -amino--[2-({[(2-bromo-6-fluorofenüül)karbonüül]amino}metüül)-3,3,3-trifluoro-2- hüdroksüpropüül]-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 2); või vastav sool või solvaat. -amino--(2-{[({2-kloro-6-[(difluorometüül)oksü](fenüül}karbonüül)amino]metüül}- 3,3,3-trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-karboksamiid; -amino--(2-{[({2-kloro-6-[(difluorometüül)oksü](fenüül}karbonüül)amino]metüül}- 3,3,3-trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 1); -amino--(2-{[({2-[(difluorometüül)oksü]-6-fluorofenüül)karbonüül]amino]metüül}- 3,3,3-trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 2); või vastav sool või solvaat. Ühes teostusviisis on valemile (I) vastav ühend: -amino--{2-[({[2,6-bis(difluorometüül)fenüül]karbonüül}amino)metüül]-3,3,3- trifluoro-2-hüdroksüpropüül}-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid; -amino--{2-[({[2,6-bis(difluorometüül)fenüül]karbonüül}amino)metüül]-3,3,3- trifluoro-2-hüdroksüpropüül}-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 1); -amino--{2-[({[2,6-bis(difluorometüül)fenüül]karbonüül}amino)metüül]-3,3,3- trifluoro-2-hüdroksüpropüül}-1-(4-fluorofenüül)-1h-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 2); või vastav sool või solvaat. -amino--(2-{[({2-[(difluorometüül)oksü]-6-fluorofenüül}karbonüül)amino]metüül}- 3,3,3-trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-karboksamiid; -amino--(2-{[({2-[(difluorometüül)oksü]-6-fluorofenüül}karbonüül)amino]metüül}- 3,3,3-trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 1);

21 19 -amino--(2-{[({2-[(difluorometüül)oksü]-6-fluorofenüül)karbonüül]amino]metüül}- 3,3,3-trifluoro-2-hüdroksüpropüül)-1-(4-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-karboksamiid (enantiomeer 2); või vastav sool või solvaat. Leiutise üks teostusviis hõlmab valemile (I) vastavad ühendid ning nende soolad ja solvaadid. Leiutise üks teostusviis hõlmab valemile (I) vastavad ühendid ning nende soolad. Leiutise üks teostusviis hõlmab valemile (I) vastavad ühendid ning nende solvaadid. Leiutise üks teostusviis hõlmab valemile (I) vastavad ühendid vabade alustena. Valemile (I) vastavate ühendite soolad ja solvaadid, mis sobivad ravimitena kasutamiseks, on sellised, mille vastas-ioon või seotud solvent on farmatseutiliselt aktsepteeritav. Siiski kuuluvad ka farmatseutiliselt mitteaktsepteeritavate vastasioonidega või seotud solventidega soolad ja solvaadid leiutise käsitusalasse, näiteks vaheühenditena valemile (I) vastavate ühendite ja nende farmatseutiliselt sobivate soolade ning solvaatide valmistamisel. Leiutises kasutamiseks sobivateks sooladeks on soolad, mis moodustuvad kas orgaaniliste või anorgaaniliste hapetega. armatseutiliselt aktsepteeritavad happe liitsoolad on soolad, mis moodustuvad näiteks sool-, broom-, väävel-, fosfor-, trifluoroatseet-, sulfamiin-, sulfaniil-, metaansulfoon-, etaansulfoon-, metaan- ja arüülsulfoonhappega (näiteks p-tolueensulfoonhappe, benseensulfoonhappe, naftaleensulfoonhappe või naftaleendisulfoonhappega). armatseutiliselt aktsepteeritavate aluse liitsoolade hulka kuuluvad muldmetallide, näiteks naatriumi ja kaaliumi soolad, ning leelismuldmetallide, näiteks kaltsiumi soolad. Solvaatide näidete hulka kuuluvad ka hüdraadid. 2 Leiutisele vastavatel ühenditel võib olla omadus esineda ühe või mitme kristallilise vormina. Valdkonnas tuntud omadus polümorfism hõlmab arusaadavalt polümorfseid vorme (polümorfid), mis kuuluvad samuti leiutise käsitusalasse. Polümorfism võib ilmneda vastusena kas temperatuuri või rõhu või mõlema näitaja muutustele ja võib esineda ka kristalliseerumisprotsessi variatsioonide tulemusena. Polümorfe saab eristada valdkonnas tuntud sellistest füüsikalistest

22 omaduste järgi nagu näiteks röntgenikiirte difraktsioonimustrid, lahustuvus ja sulamispunkt Leiutisele vastavatel ühenditel on eeldatavalt soodne põletikuvastane toime ja/või allergiavastane ja/või autoimmuuntoime, mis avaldub eriti suukaudsel manustamisel ja mida näitab ühendite omadus seonduda glükokortokoidi retseptoriga ning selle retseptori vahendusel kutsuda esile reaktsiooni. Seega võivad leiutisele vastavad ühendid leida kasutust põletikuliste ja/või allergiliste haigusseisundite ja/või autoimmuunhäirete ravimisel. Glükokortikoidi retseptori aktiivsusega seonduvate haigusseisundite hulka kuuluvad nahahaigused, näiteks ekseem, psoriaas, allergiline dermatiit, neurodermatiit, pruriit, ekfoliatiivdermatiit, villtõbi ja ülitundlikkus; nina, kurgu ja kopsude põletikulised seisundid, näiteks astma (sealhulgas allergeenide põhjustatud astmaatilised reaktsioonid), nohu (sealhulgas sesoonne (heinapalavik), allergiline ja vasomotoorne), polüübid, krooniline obstruktiivne kopsuhaigus (chronic obstructive pulmonary disease, CPD), interstitsiaalne kopsuhaigus ja fibroos; põletikulised soolehaigused, näiteks ultseratiivne koliit ja Crohni tõbi; autoimmuumhäired, näiteks reumatoidartriit, temporaalne artriit, nodoosne polüartriit, polümüosiit, liigesejäikuslik spondüliit, sarkoidoos, autoimmuunhepatiit; vähkkasvajad, näiteks akuutne ja lümfoidne leukeemia, müeloom, lümfoom; nefriidisündroom; septiline šokk; neerupealiste puudulikkus; silmapõletikud ja allergiline konjunktiviit; rasvtõbi; diabeet; krooniline põletikuline valu, sealhulgas luu- ja lihaskonnavalud; selja alaosa ja kaelavalud; nikastused ja venitused; neuropaatiline valu; sümptomaatiline valu; müosiit; vähktõve ja fibromülgiaga seonduv valu; migreenist tulenev valu; gripi või muude viirustega, kaasa arvatud külmetusega kaasnevad valud; reumaatiline palavik; funktsionaalsete soolehaigustega kaasnevad valud, funktsionaalne düspepsia, mittekardiaalne valu rinnas; ärritatud soole sündroom; müokardiisheemiga seonduv valu; operatsioonijärgne valu; peavalu; hambavalu; and düsmenorröa; psühhiaatrilised haigused, näiteks skisofreenia, depressioon (termin hõlmab siinkohal kasutatuna ka bipolaarse depressiooni, unipolaarse depressiooni, üksikud või korduvad raske depressiooni juhtumid, millega kas kaasnevad või ei kaasne psühhootilised tunnused, katatoonilised tunnused, melanhoolia tunnused,

23 21 atüüpilised tunnused või sünnijärgne ilmnemine, sesoonne afektiivne häire, varane või hiline düstüümia atüüpiliste tunnustega või ilma, neurootiline depressioon ja sotsiaalne foobia, dementsusega, näiteks Alzheimeri tõve, skisoafektiivse häirega kaasnev depressioon, ja üldisest tervislikust seisundist tulenevad depressiivsed häired, sealhulgas müokardiinfarkti, diabeedi, nurisünnituse või abordi tagajärjel tekkinud depressioon), ärevushäired (sealhulgas üldine ärevushäire ja sotsiaalne ärevushäire), paanikahood, agorafoobia, sotsiaalne foobia, obsessiiv-kompulsiivne häire ja traumajärgne stress, mäluhäired, sealhulgas dementsus, amnestilised häired ja vanusest tulenev mälupuudulikkus, toitumishäired, sealhulgas anoreksia ja buliimia, unehäired (sealhulgas ööpäevarütmihäired, düssomnia, insomnia, une apnoe ja narkolepsia), narkootikumide, näiteks kokaiini, alkoholi, nikotiini, bensodiasepiini, kofeiini, fentsüklidiini (fentsüklidiinisarnaste ühendite), opiaatide (nt kanep, heroin, morfium), amfetamiini või amfetamiiniga seotud narkootikumide (nt dekstroamfetamiin, metüülamfetamiin) võõrutus. Glükokortikoidi retsoptori suhtes aktiivsed ühendid võivad leida kasutust ka immuunsüsteemi supressiooni esilekutsumiseks organite transplantatsiooni, organite tugeva äratõukamise, ülemiste hingamisteede angiödeemi ja anafülaktilise šoki korral. Selliste haiguste näideteks, mille korral leiutisele vastavad ühendid võiksid kasutust leida, kuuluvad reumatoidartriit, astma, CPD, allergia ja nohu. 2 äidete hulka kuuluvad muu hulgas multiple sklerosis, tserebraalvaskuliit, neurosarkoidoos, Sjogreni sündroom, süsteemne erütematoosluupus, akuutne või krooniline põletikuline polüradiokulopaatia, Alzheimeri tõbi, närvisüsteemi neoplastilised haigused, sealhulgas meningioom, lümfoom ja pahaloomuline meningiit, ning traumad ja närvisüsteemi nakkushaigused, näiteks tuberkuloos. Selliste haiguste hulka kuuluvad ka selja- ja peaajuvigastused, näiteks infarkti (rabanduse)järgne seisund. Haiguste hulka, mille puhul käesoleva leiutise ühendid võivad kasutust leida, kuulub ka neurosakoidoos. 30 Erialaspetsialistidele on arusaadavalt mõistetav, et siinkohal kasutatud termin ravimine hõlmab nii haigusseisundi profülaktikat kui ka ravimist.

24 22 agu eespool mainitud, usutakse, et valemile (I) vastavad ühendid ja nende soolad või solvaadid võivad leida kasutust inimestele või loomadele mõeldud ravimite valmistamisel, eriti põletikuvastaste ja/või allergiavastaste ravimite valmistamisel. Valemile (I) vastavad ühendid ja nende soolad või solvaadid võivad leida kasutust põletike ja/või autoimmuunhäirete all kannatavate inimeste või loomade ravimisel. Seega esitatakse käesoleva leiutise ühe teostusviisina valemile (I) vastava ühendi või selle farmatseutiliselt sobiva soola või solvaadi kasutamiseks ravimina. Käesoleva leiutise ühe aspektina esitatakse valemile (I) vastav ühend või selle farmatseutiliselt aktsepteeritav sool või solvaat kasutamiseks põletike ja/või autoimmuunhäirete all kannatavate patsientide ravimiseks. Käesoleva leiutise ühe aspektina esitatakse valemile (I) vastav ühend või selle farmatseutiliselt aktsepteeritav sool või solvaat kasutamiseks reumatoidartriidi, astma CPD, allergia ja/või nohu all kannatavate patsientide ravimiseks. Käesoleva leiutise ühe aspektina esitatakse valemile (I) vastav ühend või selle farmatseutiliselt aktsepteeritav sool või solvaat kasutamiseks reumatoidartriidi all kannatavate patsientide ravimiseks. Käesoleva leiutise ühe aspektina esitatakse valemile (I) vastav ühend või selle farmatseutiliselt aktsepteeritav sool või solvaat kasutamiseks nahahaiguste all kannatavate patsientide ravimiseks. Käesoleva leiutise ühe aspektina esitatakse valemile (I) vastav ühend või selle farmatseutiliselt aktsepteeritav sool või solvaat kasutamiseks ekseemi, psoriaasi, allergilist dermatiiti, neurodermatiiti ja/või nahakihelust põdevate patsientide ravimiseks. 2 Käesoleva leiutise ühe aspektina esitatakse valemile (I) vastav ühend või selle farmatseutiliselt aktsepteeritav sool või solvaat kasutamiseks põletike ja/või autoimmuunhäirete all kannatavate patsientide ravimiseks.

25 23 Käesoleva leiutise ühe aspektina esitatakse valemile (I) vastav ühend või selle farmatseutiliselt aktsepteeritav sool või solvaat kasutamiseks kesknärvisüsteemi põletike all kannatavate patsientide ravimiseks. Leiutise ühe aspektina esitatakse valemile (I) vastav ühend või selle farmatseutiliselt aktsepteeritav sool või solvaat patsientide ravimiseks, kes põevad järgmisi haigusi: multiple sclerosis, tserebraalvaskuliit, neurosarkoidoos, Sjogreni sündroom, süsteemne erütematoosluupus, akuutne või krooniline põletikuline polüradiokulopaatia, Alzheimeri tõbi, närvisüsteemi süsteemsed haigused, sealhulgas meningioom, lümfoom ja pahaloomuline meningiit, ning traumad ja närvisüsteemi nakkushaigused, näiteks tuberkuloos, selja- või peaajuvigastused, näiteks infarkti(insuldi)järgne seisund. Käesoleva leiutise ühe aspektina esitatakse valemile (I) vastav ühend või selle farmatseutiliselt aktsepteeritav sool või solvaat kasutamiseks neurosarkoidoosi põdevate patsientide ravimiseks. Käesoleva leiutise ühe aspektina esitatakse valemile (I) vastava ühendi või selle farmatseutiliselt aktsepteeritava soola või solvaadi kasutus ravimi valmistamiseks, millega ravitakse põletikke ja/või allergilisi seisundeid. Käesoleva leiutise ühe aspektina esitatakse valemile (I) vastava ühendi või selle farmatseutiliselt aktsepteeritava soola või solvaadi kasutus ravimite tootmiseks, millega ravitakse reumatoidartriiti, astmat, CPD-d, allergiat ja/või nohu. Käesoleva leiutise ühe aspektina esitatakse valemile (I) vastava ühendi või selle farmatseutiliselt aktsepteeritava soola või solvaadi kasutus ravimi valmistamiseks, millega ravitakse reumatoidartriiti. 2 Käesoleva leiutise ühe aspektina esitatakse valemile (I) vastava ühendi või selle farmatseutiliselt aktsepteeritava soola või solvaadi kasutus ravimi valmistamiseks, millega ravitakse nahahaigusi. Käesoleva leiutise ühe aspektina esitatakse valemile (I) vastava ühendi või selle farmatseutiliselt aktsepteeritava soola või solvaadi kasutus ravimi valmistamiseks,

26 24 millega ravitakse ekseemi, psoriaasi, allergilist dermatiiti, neurodermatiiti, nahakihelust ja/või ülitundlikke reaktsioone. Käesoleva leiutise ühe aspektina esitatakse valemile (I) vastava ühendi või selle farmatseutiliselt aktsepteeritava soola või solvaadi kasutus ravimi valmistamiseks, millega ravitakse põletikke ja/või autoimmuunhäireid. Käesoleva leiutise ühe aspektina esitatakse valemile (I) vastava ühendi või selle farmatseutiliselt aktsepteeritava soola või solvaadi kasutus ravimi valmistamiseks, millega ravitakse kesknärvisüsteemi haaravaid põletikke. Leiutise ühe aspektina esitatakse valemile (I) vastava ühendi või selle farmatseutiliselt aktsepteeritava soola või solvaadi kasutus ravimi valmistamiseks, millega ravitakse järgmisi haigusi: multiple sclerosis, tserebraalvaskuliit, neurosarkoidoos, Sjogreni sündroom, süsteemne erütematoosluupus, akuutne või krooniline põletikuline polüradiokulopaatia, Alzheimeri tõbi, närvisüsteemi süsteemsed haigused, sealhulgas meningioom, lümfoom ja pahaloomuline meningiit, ning traumad ja närvisüsteemi nakkushaigused, näiteks tuberkuloos, selja- või peaajuvigastused, näiteks infarkti(insuldi)järgne seisund. Käesoleva leiutise ühe aspektina esitatakse valemile (I) vastava ühendi või selle farmatseutiliselt aktsepteeritava soola või solvaadi kasutus ravimi valmistamiseks, millega ravitakse neurosarkoidoosi. 2 Käesoleva leiutise ühe aspektina esitatakse valemile (I) vastav ühend või selle farmatseutiliselt aktsepteeritav sool või solvaat kasutamiseks inimestel või loomadel põletike ja/või allergiliste seisundite ravimiseks. Käesoleva leiutise ühe aspektina esitatakse valemile (I) vastav ühend või selle farmatseutiliselt aktsepteeritav sool või solvaat kasutamiseks inimestel või loomadel reumatoidartriidi, astma, CPD, allergia ja/või nohu ravimiseks. Käesoleva leiutise ühe aspektina esitatakse valemile (I) vastav ühend või selle farmatseutiliselt aktsepteeritav sool või solvaat kasutamiseks inimestel või loomadel reumatoidartriidi ravimiseks.

27 2 Käesoleva leiutise ühe aspektina esitatakse valemile (I) vastav ühend või selle farmatseutiliselt aktsepteeritav sool või solvaat kasutamiseks inimestel või loomadel nahahaiguste ravimiseks. Käesoleva leiutise ühe aspektina esitatakse valemile (I) vastav ühend või selle farmatseutiliselt aktsepteeritav sool või solvaat kasutamiseks inimestel või loomadel ekseemi, psoriaasi, allergilise dermatiidi, neurodermatiidi ja/või nahakiheluse ravimiseks. Käesoleva leiutise ühe aspektina esitatakse valemile (I) vastav ühend või selle farmatseutiliselt aktsepteeritav sool või solvaat kasutamiseks inimestel või loomadel põletike ja/või autoimmuunhäirete ravimiseks. Käesoleva leiutise ühe aspektina esitatakse valemile (I) vastav ühend või selle farmatseutiliselt aktsepteeritav sool või solvaat kasutamiseks inimestel või loomadel kesknärvisüsteemi haaravate põletike ravimiseks. Leiutise ühe aspektina esitatakse valemile (I) vastav ühend või selle farmatseutiliselt aktsepteeritav sool või solvaat inimeste või loomade ravimiseks, kes põevad järgmisi haigusi: multiple sclerosis, tserebraalvaskuliit, neurosarkoidoos, Sjogreni sündroom, süsteemne erütematoosluupus, akuutne või krooniline põletikuline polüradiokulopaatia, Alzheimeri tõbi, närvisüsteemi süsteemsed haigused, sealhulgas meningioom, lümfoom ja pahaloomuline meningiit, ning traumad ja närvisüsteemi nakkushaigused, näiteks tuberkuloos, selja- või peaajuvigastused, näiteks infarkti(insuldi)järgne seisund. Käesoleva leiutise ühe aspektina esitatakse valemile (I) vastav ühend või selle farmatseutiliselt aktsepteeritav sool või solvaat kasutamiseks inimestel või loomadel neurosarkoidoosi ravimiseks. 2 Valemile (I) vastavad ühendid või nende farmatseutiliselt aktsepteeritavad soolad või solvaadid võib valmistada manustamiseks sobiva mis tahes ravimvormina ja seega kuuluvad leiutise käsitusalasse ka valemile (I) vastav ühend koos selle farmatseutiliselt aktsepteeritava soola või solvaadiga, mille võib soovi korral valmistada koos farmatseutiliselt aktsepteeritava lahjendusainete või kandjatega.

28 26 Esitatakse ka selliste ravimkoostiste valmistamisviis, mis on valmistatud erinevate koostisosade segamise teel Valemile (I) vastava ühendi võib selle farmatseutiliselt aktsepteeritava soola või solvaadi võib valmistada nii, et see sobib oraalseks, nasaalseks, sissehingatatavaks, bukaalseks, sublinguaalseks, parenteraalseks, rektaalseks või muul paiksel viisil manustamiseks. Ühendite süsteemseks manustamiseks võib leiutisele vastava ühendi valmistada näiteks suukaudseks, parenteraalseks või rektaalseks manustamiseks mõeldud ravimite tavapäraste valmistamisviiside kohaselt. Suukaudseks manustamiseks mõeldud ravimid võib valmistada lahuste, siirupite, eliksiiride, pulbrite, graanulite, tablettide ja kapslitena, mis sisaldavad tavapäraseid sobivaid abiaineid, milleks on näiteks siduvad ained, täiteained, libestavad ained, desintegraatorid, märgavad ained, suspendeerivad ained, emulgeerivad ained, säilitusained, puhversoolad, maitseained, värvained ja/või magusained. Eelistatakse järgnevalt esitatud annuseühikuid. Suukaudseks manustamiseks mõeldud tabletis või kapslis võib toimeaine kombineerida suukaudseks manustamiseks sobiva mittetoksilise, farmatseutiliselt aktsepteeritava inertse kandjaga, milleks võib olla näiteks etanool, glütserool, vesi jms. Tabletid võivad sisaldada ka abiaineid, milleks võib olla näiteks mikrokristalliline tselluloos, laktoos, naatriumtsitraat, kaltsiumkarbonaat, kahealuseline kaltsiumfosfaat ja glütsiin, desintegraatorid, näiteks tärklis (eelistatavalt maisi-, kartuli- või tapiokitärklis), naatriumtärklisglükolaat, kroskarmelloosnaatrium ja teatud komplekssilikaadid, samuti graanulitena esinevad siduvad ained, näiteks polüvinüülpürrolidoon, hüdroksüpropüülmetüültselluloos (HPMC), hüdroksüpropüültselluloos (HPC), sukroos, želatiin ja akaatsia. Samuti võib lisada libestavaid aineid, näiteks stearaati, steaarhapet, glütserüülbehenaati ja talki. Sarnaseid tahkeid koostisi võib kasutada ka želatiinkapslite täitena. Selleks sobivate abiainete hulka kuuluvad laktoos, tärklis, tselluloos, piimasuhkur ja kõrge molekulmassiga polüetüleenglükoolid. Vesilahuste ja/või eliksiiridena valmistamiseks võib toimeaine segada erinevate magus- või lõhnainetega,