Οι ορμόνες στην Κλινική Βιοχημεία

Transcript

1 Οι ορμόνες στην Κλινική Βιοχημεία Δρ. Α. Σκορίλας Καθηγητής Κλινικής Βιοχημείας Τομέας Βιοχημείας & Μοριακής Βιολογίας, Τμήμα Βιολογίας, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών

2 Ορμόνες Χημικές ουσίες που παράγονται σε εξειδικευμένα κύτταρα και δρουν στα κύτταρα οργάνων στόχων τους, όπου προκαλούν συγκεκριμένες βιοχημικές αντιδράσεις με ρυθμιστικό, κυρίως, ρόλο. Κατάταξη ορμονών με βάση τον τρόπο παραγωγής τους και δράσης τους Νευροεκριτικές ορμόνες: Παράγονται από νευροεκριτικά νευρικά κύτταρα, εκκρίνονται στην κυκλοφορία του αίματος και ακολουθούν μια σύντομη διαδρομή μέχρι να συναντήσουν τα όργανα στόχους (π.χ ορμόνες υποθαλάμου και υπόφυσης). Αδενικές ορμόνες: Παράγονται από αδένες, εκκρίνονται στην κυκλοφορία του αίματος για να συναντήσουν τα όργανα στόχους (π.χ ορμόνες θυρεοειδούς αδένα). Ιστικές ορμόνες: Παράγονται σε εξειδικευμένα κύτταρα διάφορων ιστών και εκκρίνονται στην κυκλοφορία του αίματος ή σε άλλα υγρά του σώματος (π.χ ορμόνες παγρέατος). Διάμεσες ουσίες: Παράγονται από διάφορα κύτταρα και δρουν τοπικά. Διαχέονται μέσα στον ιστό και επιδρούν στα διπλανά κύτταρα (ισταμίνη, προσταγλαδίνες)

3 Ορμόνες Κατάταξη ορμονών με βάση τον χημικό τους τύπο Στεροειδείς ορμόνες (π.χ οιστραδιόλη, τεστοστερόνη, κορτιζόλη) Πεπτιδορμόνες και πρωτεορμόνες (π.χ ινσουλίνη, γλυκαγόνη) Αμίνες, ορμόνες που προέρχονται από αμινοξέα (π.χ θυροξίνη) Ενδοκρινείς Αδένες Παράγουν ορμόνες που εκκρίνονται στην κυκλοφορία του αίματος για να συναντήσουν τα όργανα στόχους (π.χ θυρεοειδείς αδένας). Εξωκρινείς Αδένες: Παράγουν ορμόνες που δεν εκκρίνονται στην κυκλοφορία του αίματος αλλά συναντούν τα όργανα στόχους επι τόπου ή διαμέσου ειδικής κυκλοφορίας άλλων υγρών (π.χ εξωκρινής μοίρα του παγρέατος).

4 Κύκλος ρύθμισης ορμονικών εκκρίσεων μέσω του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης

5 Υπόφυση Αδενοϋπόφυση (πρόσθιος λοβός) : τόπος παραγωγής πολυάριθμων ορμονών Νευροϋπόφυση (οπίσθιος λοβός) : όργανο αποθήκευσης ωκυτοκίνης και αντιδιουρητικής ορμόνης Διάμεσο τμήμα (διάμεσος λοβός) Υποθάλαμος Ρυθμίζει την εκκριτική λειτουργία της υποφύσεως μέσω των νευροεκκριτικών ορμονών: εκλυτίνες οι οποίες διεγείρουν τη σύνθεση και έκκριση ορμονών της υποφύσεως στατίνες οι οποίες αναστέλλουν τη σύνθεση και έκκριση ορμονών της υποφύσεως Η επικοινωνία υποφύσεως & υποθαλάμου γίνεται μέσω του μίσχου της υποφύσεως

6 Ορμόνες της αδενοϋποφύσεως Όνομα ορμόνης Συνώνυμα Σύντμηση Αλυσίδα Μοριακή Μάζα (kd) Θυρεοειδοτρόπος Ορμόνη που διεγείρει το θυρεοειδή TSH α β 10,8 13,0 Ωχρινοποιητική Ορμόνη που διεγείρει τα διάμεσα κύτταρα του όρχεος LH α β 10,0 12,8 Θυλακιοτρόπος Ορμόνη που διεγείρει τα ωοθυλάκια FSH α β 34,0 Χοριονική Γοναδοτροπίνη Χοριακή γοναδοτροπίνη CG α β 10,2 14,9 Φλοιοεπινεφριδιοτρόπος Κορτικοτροπίνη ACTH 4,5 Μελανινοτρόπος Μελανινοδιεγερτική ορμόνη, ιντερμεδίνη MSH α β 1,6 2,6 Λιποτρόπος Λιποτροπίνη LPH β 9,9 Σωματοτρόπος Προλακτίνη Μαστοτροπίνη Σωματοτροπίνη, αυξητική ορμόνη STH 22,0 Ωχρινομαμμοτρόπος ορμόνη, γαλακτοφόρος ορμόνη LTH 22,5 Χοριονική σωματοτροπίνη, Γαλακτογόνος ορμόνη του πλακούντα CS 22,1

7 Ορμόνες του υποθαλάμου Όνομα Συνώνυμα Σύντμηση Φλοιοεπινεφριδιοεκλυτίνη Θυλακιοεκλυτίνη Γοναδοεκλυτίνη Ωχρινοεκλυτίνη Μελανινοεκλυτίνη Μελανινοστατίνη Παράγοντας απελευθέρωσης της φλοιοεπινεφριδιοτρόπου ορμόνης Παράγοντας απελευθέρωσης της θυλακιοτρόπου ορμόνης Παράγοντας απελευθέρωσης των γοναδοτροπινών Παράγοντας απελευθέρωσης της ωχρινοποιητικής ορμόνης Παράγοντας απελευθέρωσης της μελανοτρόπου ορμόνης Παράγοντας αναστολής της απελευθέρωσηςτης μελανοτρόπου ορμόνης CRF FSH-RH LH/FSH-F LH-RF MRF MIF Προλακτοεκλυτίνη Παράγοντας απελευθέρωσης της προλακτίνης PRF Προλακτοστατίνη Παράγοντας αναστολής της απελευθέρωσηςτης προλακτίνης PIF Σωματοεκλυτίνη Σωματοστατίνη Παράγοντας απελευθέρωσης της σωματοτρόπου ορμόνης Παράγοντας αναστολής της απελευθέρωσηςτης σωματοτρόπου ορμόνης SRF SIF Θυρεοειδοεκλυτίνη Παράγοντας απελευθέρωσης της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης TRF

8 Σωματοτρόπος ορμόνη (σωματοτροπίνη, αυξητική ορμόνη, GH) Πρωτεΐνη, που αποτελείται από μία αλυσίδα 190 αμινοξέων. Η συγκέντρωσή της στο πλάσμα εξαρτάται από την ηλικία: 0-3 μg/ml στους ενήλικες, 2πλάσια/3πλάσια στα παιδιά. Πολλές ενέργειες της GH εκδηλώνονται μέσω του πολυπεπτιδίου, της σωματομεδίνης που παράγεται κυρίως στο ήπαρ και στους νεφρούς από την επίδραση της GH. Προάγει τη βιοσύνθεση των πρωτεϊνών (αναβολική δράση), διεγείρει τη λιπόλυση και δρα ανταγωνιστικά στην ινσουλίνη. Η έκκρισή της ρυθμίζεται από τον υποθάλαμο μέσω της σωματοεκλυτίνης και της σωματοστατίνης. Υπερλειτουργία : κυρίως οφείλεται σε αδενώματα ηωσινόφιλων κυττάρων. Οδηγεί κυρίως σε αύξηση των οστών. Υποφυσιακός γιγαντισμός (αυξημένη παραγωγή ορμόνης πριν την εφηβεία). Μεγαλακρία (αυξημένη παραγωγή ορμόνης μετά την εφηβεία). Μικτές μορφές. Υπολειτουργία: οφείλεται σε όγκους, τραυματικές αιμορραγίες κατά τον τοκετό, δυσπλασίες/υποπλασίες της υποφύσεως ή σε υποθαλαμικές βλάβες Υποφυσιακός νανισμός.

9 Προλακτίνη (PRL) Πρωτεΐνη που αποτελείται από 198 αμινοξέα. Αλληλουχία αμινοξέων με μεγάλη ομοιότητα με τη σωματοτρόπο ορμόνη. Παράγεται στα οξεόφιλα κύτταρα της υπόφυσης. Διεγείρει την παραγωγή και έκκριση γάλακτος. Η έκκρισή της ρυθμίζεται από τον υποθάλαμο, μέσω της προλακτοεκλυτίνης (PRF) και της προλακτοστατίνης (PIF). Υπερπαραγωγή προλακτίνης οδηγεί στο σύνδρομο της γαλακτόρροιας και συνήθως οφείλεται σε αδενώματα της υπόφυσης. H προλακτίνη συμμετέχει στην καταστολή των μηνιαίων ωοθηκικών κύκλων στη γυναίκα κατά τη διάρκεια της γαλουχίας ως εξής: Οι νευρικές ίνες που αποστέλλονται από τη θηλή του μαστού στον υποθάλαμο για να προκαλέσουν την έκκριση προλακτίνης κατά τη διάρκεια του θηλασμού, προκαλούν και αναστολή έκλυσης της εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροπινών, ωχρινοτρόπου και θηλακιοτρόπου, που είναι κύριες ορμόνες του ωοθηκικού κύκλου.

10 Φλοιεπινεφριδιοτρόπος ορμόνη (ACTH) Πολυπεπτίδιο 39 αμινοξέων. Παράγεται στα β-κύτταρα της αδενοϋπόφυσης με ημερήσιες αυξομειώσεις: μέγιστο ~ 6 π.μ. και ελάχιστο ~6 μ.μ. Δρα στον φλοιό των επινεφριδίων, διεγείροντας τον μηχανισμό παραγωγής στεροειδών ορμονών, κυρίως κορτιζόλης. Λιποδιαλυτική δράση στον λιπώδη ιστό. Η έκκρισή της ρυθμίζεται από τον υποθάλαμο, μέσω της φλοιεπινεφριδιοεκλυτίνης. Υπερπαραγωγή ACTH οδηγεί σε υπερπλασία του φλοιού των επινεφριδίων με αποτέλεσμα την αύξηση των γλυκοκορτικοειδών στον ορό. Έλλειψη ACTH οδηγεί σε ατροφία του φλοιού των επινεφριδίων με ταυτόχρονη μείωση των γλυκοκορτικοειδών στον ορό.

11 Θυρεοειδοτρόπος ορμόνη (TSH) Γλυκοπρωτεΐνη με μοριακή μάζα g/mol. Αποτελείται από δύο πεπτιδικές αλυσίδες (α και β). Δρα στον θυρεοειδή αδένα, ρυθμίζοντας την έκκριση των θυρεοειδικών ορμονών. Η έκκρισή της ρυθμίζεται υποθαλαμικά, μέσω της θυρεοεκλυτίνης (TSH-RΗ ή TRH) και μέσω της συγκέντρωσης στον ορό των ορμονών του θυρεοειδούς. Σε υπερλειτουργία του θυρεοειδούς παρατηρείται ελάττωση του TSH, λόγω μεγάλης έκκρισης των ορμονών του. Μειωμένη παραγωγή TSH οδηγεί σε υποφυσιακό μυξοίδημα (υπολειτουργία του θυρεοειδούς). Οι τιμές αναφοράς της TSH στον ορό είναι μu/l.

12 Γοναδοτροπίνες της υπόφυσης Θυλακιοτρόπος ορμόνη ή ωοθηλακιοτρόπος (FSH) και ωχρινοποιητική ή ωχρινοτρόπος ορμόνη (LΗ). Γλυκοπρωτεΐνες που αποτελούνται από δύο υπομονάδες: η α-αλυσίδα της LH έχει παρόμοια δομή με αυτών της TSH. Η FSH δρα στα θυλάκια και στο σπερματικό επιθήλιο με σκοπό την ωρίμανση των ωοθυλακίων και την σπερματογένεση αντίστοιχα. Η LH δρα στα διάμεσα κύτταρα του Leydig στους όρχεις με σκοπό την παραγωγή τεστοστερόνης και στο ωοθυλάκιο στην ωοθήκη με σκοπό την μετατροπή του σε ωχρό σωμάτιο. Η έκκριση των ορμονών ρυθμίζεται υποθαλαμικά μέσω της γοναδοεκλυτίνης που έχει ταυτόχρονα δράση θυλακιοεκλυτίνης (FSH-RH) και ωχρινοεκλυτίνης (LH-RH). Τα οιστρογόνα και τα ανδρογόνα, αντίθετα, συμμετέχουν στην αρνητική παλίνδρομη αλληλορύθμιση. Ο κύκλος της εμμήνου ρύσεως ρυθμίζεται από την κυκλική παραγωγή των ορμονών στον υποθάλαμο και στην υπόφυση. Η πρώϊμη έκκριση γοναδοτροπινών είτε λόγω βλάβης του άξονα υποθάλαμος-υπόφυση ή εξαιτίας ορμονικά ενεργών όγκων των ωοθηκών ή των όρχεων οδηγεί σε πρώϊμη ήβη. Η ελλάττωση της παραγωγής των γοναδοτροπινών μπορεί να οδηγήσει σε επιβράδυνση εμφάνισης σημείων εφηβείας (μετά το 15ο έτος).

13 Γοναδοτροπίνες του πλακούντα. Χοριακή γοναδοτροπίνη (HCG) και χοριοπρολακτίνη. Η HGC είναι γλυκοπρωτεΐνη που σχηματίζεται στα κύτταρα Langhans των χοριοειδών λαχνών και διεγείρει το ωχρό σωμάτιο στο πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης. Το μέγιστο της συγκέντρωσής της στον ορό παρουσιάζεται τον δεύτερο έως τον τρίτο μήνα της κύησης. Η χοριοπρολακτίνη είναι πολυπεπτίδιο με μέγεθος και δομή παρόμοια της σωματοτρόπου ορμόνης. Ονομάζεται και γαλακτογόνος ορμόνη του πλακούντα. Διαταραχές στην παραγωγή αυτών των ορμονών μπορεί να οδηγήσουν σε δυσπλασίες του πλακούντα και θάνατο του εμβρύου.- Μύλη κύηση.

14 Ορμόνες της νευροϋπόφυσης Ωκυτοκίνη και αντιδιουρητική ορμόνη (ADH, αγγειοπιεσίνη). Εννεαπεπτίδια που διαφέρουν μόνο σε δύο αμινοξέα. Σύνθεση στον υπεροπτικό και παρακοιλιακό πυρήνα και μέσω της υπεροπτικής υποφυσιακής οδού φθάνουν στον οπίσθιο λοβό της υπόφυσης όπου και αποθηκεύονται συνδεδεμένες με πρωτεΐνες. Η ωκυτοκίνη προκαλεί σύσπαση των μυών της μήτρας κατά τον τοκετό και δρα σαν λακτογόνο στους γαλακτοφόρους αδένες. Η ADH δρα στους νεφρούς, αυξάνοντας την επαναρρόφηση του νερού από τα σπειραμένα και αθροιστικά σωληνάρια. Η έκκρισή της ρυθμίζεται από την αλλαγή του όγκου και την ωσμωτικότητα του αίματος. Ελάττωση της ADH στον ορό οδηγεί σε ελάττωση της επαναρρόφησης του νερού στους νεφρούς (άποιος διαβήτης). Διαχωρισμός από νεφρικό άποιο διαβήτη με βάση την ευαισθησία στην εξωγενή χορήγηση ορμόνης.

15 Ορμόνες του φλοιού των επινεφριδίων Κορτιζόλη (γλυκοκορτικοειδές) και αλδοστερόνη (αλατοκορτικοειδές), καθώς και άλλα στεροειδή σε μικρότερες ποσότητες, μερικά από τα οποία έχουν ανδρογόνο δράση. Παράγωγα της χοληστερίνης που συντίθεται στο φλοιό των επινεφριδίων από ακετυλο- CoΑ, με βιοχημικά ενδιάμεσα την πρεγνενολόνη και την προγεστερόνη. Αντιφλεγμονώδης δράση των γλυκοκορτικοειδών. Αδρανοποίηση των στεροειδών στο ήπαρ με αναγωγή και αποβολή των προϊόντων αναγωγής (17- κετοστεροειδή, γλυκουρονίδια) με τα ούρα. Μέτρηση των 17- κετοστεροειδών κατά Zimmerman, ως διαγνωστική εξέταση της λειτουργίας του φλοιού των επινεφριδίων.

16 Γενικές ιδιότητες των στεροειδών ορμονών Ορμόνες του φλοιού των επινεφριδίων και των γεννητικών αδένων. Μεταβολίτες της χοληστερίνης Δακτύλιος του στερανίου. Η στενή βιοχημική τους σχέση εξηγεί το γεγονός πως οι περισσότεροι ιστοί που παράγουν στεροειδή, είναι σε θέση να παράγουν περισσότερες από μία στεροειδείς ορμόνες. Λιπόφιλος χαρακτήρας. Στο αίμα μεταφέρονται με δεσμευτικές πρωτεΐνες ειδικές για κάθε ορμόνη. Οι στεροειδείς ορμόνες δεν αποθηκεύονται, αλλά εκκρίνονται άμεσα στην κυκλοφορία. Στα κύτταρα προσδένονται σε ειδικές πρωτεΐνες- υποδοχείς και επάγουν τη μεταγραφή ορισμένων γονιδίων και τη σύνθεση ριβοσωμικού RNA. Η ρύθμισή τους επιτελείται μέσω του συστήματος υποθαλάμου υπόφυσης, με εξαίρεση την αλδοστερόνη. Η αδρανοποίηση των στεροειδών ορμονών γίνεται στο ήπαρ και τα αναγωγικά προϊόντα αποβάλλονται με τα ούρα.

17 Ακετυλο-CoΑ Μεβαλονικό Σκουαλένιο Εστέρας χοληστερόλης HO Χοληστερόλη 20,22- διϋδροξυχοληστερόλη Πρεγνενολόνη Προγεστερόνη 17-υδροπρογεστερόνη Κορτικοστερόνη Κορτιζόλη Ανδροστενδιόνη Αλδοστερόνη 17β-οιστραδιόλη Τεστοστερόνη

18 Φυσιολογία των γλυκοκορτικοειδών Ονομασία εξαιτίας της δράσης τους στο μεταβολισμό των υδατανθράκων Γλυκονεογένεση από αμινοξέα. Καταβολική δράση στα περιφερικά όργανα. Ανταγωνιστική δράση κορτιζόλης και ινσουλίνης. Φαρμακολογικές δόσεις των γλυκοκορτικοειδών μπορεί να προκαλέσουν στεροειδικό διαβήτη. Καταστολή της ανοσοαντίδρασης μέσω της επιβράδυνσης του σχηματισμού και της ωρίμανσης λεμφοκυττάρων και πλασματοκυττάρων και της αύξησης της καταστροφής των λεμφοκυττάρων. Ρύθμιση της έκκρισης της κορτιζόλης άπό τον άξονα υποθαλάμου υπόφυσης, μέσω της παραγωγής φλοιοεπινεφριδιοκλυτίνης και ACTH. Η χορήγηση κορτικοστεροειδών για θεραπευτικούς λόγους επιδρά στο ρυθμιστικό κύκλωμα της κορτιζόλης. Νυχθήμερος ρυθμός έκκρισης της κορτιζόλης.

19 Ρυθμιστικό κύκλωμα έκκρισης της κορτιζόλης

20 Κορτιζόλη πλάσματος (nmol/ml) Νυχθήμερος ρυθμός έκκρισης της κορτιζόλης 0,4 0,35 0,3 0,25 0,2 0,15 0,1 0, Ώρα (h)

21 Σύνδρομο Cushing. Οφείλεται σε Υπερπαραγωγή γλυκοκορτικοειδών Αδένωμα ή όγκους του φλοιού των επινεφριδίων που παράγουν γλυκοκορτικοειδή. Αδένωμα της υπόφυσης με υπερπαραγωγή φλοιεπινεφριδιοτρόπου ορμόνης (ACTH). Σπανιότερα σε έκτοπους όγκους που παράγουν ACTH. Χορήγηση μεγάλων δόσεων κορτικοστεροειδών. Συμπτώματα Στεροειδικός διαβήτης. Ατροφία μυών, οστεοπόρωση. Καταστολή ανοσοποιητικού συστήματος. Κατά περίπτωση, αύξηση ανδρογόνων (αμηνόρροια, αρρενοποίηση, υπερτρίχωση). Διαφορική διάγνωση με μέτρηση επιπέδων ACTH.

22 Μειωμένη παραγωγή κορτιζόλης- Ανεπάρκεια του φλοιού των επινεφριδίων Μεμονωμένη υποπαραγωγή γλυκοκορτικοειδών, λόγω έλλειψης ACTH. Γενικευμένη ανεπάρκεια του φλοιού των επινεφριδίων Χρόνια φλοιοεπινεφριδιακή ανεπάρκεια (νόσος του Addison). Διαταραχές του μεταβολισμού (υπογλυκαιμία και συνοδά συμπτώματα). Συμπτώματα παρόμοια με του υποαλδοστερινισμού (διαταραχές στο ισοζύγιο Na-K, απώλεια άλατος) εξαιτίας της σύγχρονης έλλειψης αλατοκορτικοειδών. Αυξημένη έκκριση ACTH, λόγω της αδυναμίας λειτουργίας της παλλίνδρομης αναστολής. Θεραπευτική υποκατάσταση με κορτιζόλη και αλδοστερόνη.

23 Ορμόνες γεννητικών αδένων του άνδρα Στεροειδείς ορμόνες, γνωστές ως ανδρογόνα, κυριότερα των οποίων είναι η τεστοστερόνη και η ανδροστενδιόνη. Η βιοσύνθεση της τεστοστερόνης γίνεται στα κύτταρα του Leydig των όρχεων, από την χοληστερίνη και μέσω της πρεγνενολόνης και της ανδροστενδιόνης. Ρύθμιση από την υπόφυση, μέσω των γοναδοτροπινών FSH και LH. Αποικοδόμηση στο ήπαρ με αναγωγή της Δ 4-3-οξοομάδας. Δρουν στην πορεία της σπερματογένεσης, στη δραστηριότητα του προστάτη και της σπερματοδόχου κύστης. Αναβολική δράση- ανταγωνίζονται τις φλοιοεπινεφριδιακές ορμόνες. Σπάνια η υπερπαραγωγή ανδρογόνων, κυρίως σε όγκους Leydig. Μειωμένη παραγωγή ανδρογόνων παρουσιάζεται στον υπογοναδισμό και σε παθήσεις στην περιοχή της υπόφυσης (μειωμένη παραγωγή γοναδοτροπινών). Συνοδεύεται από προβλήματα κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ανάπτυξης και σε έλλειψη ή υποπλασία γονάδων.

24 Ορμόνες γεννητικών αδένων της γυναίκας Δύο ομάδες, τα οιστρογόνα (17β-οιστραδιόλη) και τα γεσταγόνα ή προγεστίνες (προγεστερόνη). Η προγεστερόνη αποτελεί διάμεσο προϊόν στη σύνθεση φλοιοεπινεφριδιακών ορμονών και ανδρογόνων. Παράγεται από την χοληστερίνη στο ωχρό σωμάτιο και κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης από τον πλακούντα. Μεταφέρεται στο αίμα δεσμευμένη σε λευκωματίνη και δρα μέσω πρωτεϊνικών υποδοχέων κατά τα πρότυπα των στεροειδών ορμονών. Αδρανοποιείται στο ήπαρ και απεκκρίνεται στα ούρα ως πρεγνανδιόλη. Η οιστραδιόλη παράγεται στα ωοθυλάκια από την χοληστερίνη και μέσω της προγεστερόνης και της τεστοστερόνης. Μεταφέρεται στο αίμα με τη συνδετική των ορμονών του φύλου σφαιρίνη και δεσμεύεται από εξειδικευμένους πρωτεϊνικούς υποδοχείς. Αδρανοποιείται στο ήπαρ και οι μεταβολίτες αποβάλλονται με τα ούρα ή τη χολή.

25 Ορμόνες του θυρεοειδούς αδένα Αμινοξύ θυρονίνη 3,3,5,5 Τετραΐωδοθυρονίνη ή θυροξίνη ή Τ4 3,3,5 Τριΐωδοθυρονίνη ή Τ3

26 Ορμόνες του θυρεοειδούς αδένα (1) Τ 4 και Τ 3 Αμινοξέα που περιέχουν το ιχνοστοιχείο ιώδιο. Βιοσύνθεση στο θυρεοειδή αδένα, μέσω της θυρεοσφαιρίνης, η οποία αποθηκεύεται στον αυλό των θυλακίων. Πρωτεόλυση της θυρεοσφαιρίνης οδηγεί στο σχηματισμό θυροξίνης (Τ 4 ) και τριιωδοθυρονίνης (Τ 3 ) που απελευθερώνονται στην κυκλοφορία. Κυρίως στην κυκλοφορία αποδίδεται θυροξίνη, η οποία στους περιφερικούς ιστούς μετατρέπεται σε τριιωδοθυρονίνη. Το 99,9% των θυρεοειδικών ορμονών βρίσκονται στο πλάσμα συνδεδεμένες με πρωτεΐνη. Από αυτές το 60% της θυροξίνης μεταφέρεται με τη σφαιρίνη που δεσμεύει τη θυροξίνη (TGB), το 30% μεταφέρεται με την προλευκωματίνη και το υπόλοιπο με την λευκωματίνη. Από τα κύτταρα παραλαμβάνεται μόνο η ελεύθερη ορμόνη (FT 3 και FT 4 ).

27 Ορμόνες του θυρεοειδούς αδένα (2) Η ρύθμιση της έκκρισης των ορμονών του θυρεοειδούς γίνεται από τον άξονα υποθάλαμος- υπόφυση μέσω της θυρεοειδοεκλυτίνης και της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH). Ο υποθάλαμος εκκρίνει την TRH (τριπεπτίδιο), το οποίο προκαλεί την παραγωγή της TSH (πολυπεπτίδιο) από τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης. Η TSH αυξάνει την παραγωγή και την απελευθέρωση της Τ4 και της Τ3 από το θυρεοειδή, οι οποίες ασκούν αρνητική παλίνδρομη δράση στην παραγωγή της TSH. Δράση στους περισσότερους ιστούς με Διέγερση της βιοσύνθεσης RNA και πρωτεϊνών Αύξηση της καταναλώσεως οξυγόνου Αύξηση της παραγωγής θερμότητας Δράση στην εμβρυϊκή και μεταεμβρυϊκή ανάπτυξη του εγκεφάλου. Η θυροξίνη είναι 5 φορές πιο δραστική από την τριίωδοθυρονίνη Η αποικοδόμηση των θυρεοειδικών ορμονών γίνεται στο ήπαρ, στους νεφρούς και στους μυς. Απόσπαση Ι και αποβολή των παραγώγων, κυρίως θυρονίνη και θυρεοξικό οξύ από τα ούρα.

28 Νόσος του Graves Υπερλειτουργία του θυρεοειδούς Αυτοανοσολογικής αιτιολογίας, αντισώματα έναντι των υποδοχέων της TSH. Γενετική προδιάθεση. Υπερδιεγερσιμότητα, πτώση των τριχών της κεφαλής, ελαφρός τρόμος, εξόφθαλμος, αύξηση βασικού μεταβολισμού, μείωση βάρους, εξάψεις, εφίδρωση, κνησμός, ολιγομηνόρροια, ταχυκαρδία, διόγκωση θυρεοειδούς. Συχνή σε γυναίκες μεταξύ 30 και 50 ετών (9:1 αναλογία σε σχέση με τους άνδρες). Τοξικό αδένωμα του θυρεοειδούς Συγκεκριμένες περιοχές του θυρεοειδούς (αδενώματα), παράγουν υπερβολικές ποσότητες της ορμόνης Δεν υπόκειται σε υποφυσιακό έλεγχο. Υπερδιεγερσιμότητα, νευρικότητα, ταχυκαρδία.

29 Υπολειτουργία του θυρεοειδούς Παιδικός υποθυρεοειδισμός. Οφείλεται σε υποπλαστικούς ή έκτοπους θυρεοειδείς αδένες, ενδημική έλλειψη ιωδίου, γενετική βλάβη στην βιοσύνθεση της θυροξίνης. Σωματική και πνευματική καθυστέρηση, διόγκωση θυρεοειδούς Υποθυρεοειδισμός στους ενήλικες. Οι γυναίκες ηλικίας άνω των 40 ετών προσβάλλονται σε αναλογία 6:1 σε σχέση με τους άνδρες. Αυτοάνοσο νόσημα (νόσος Hashimoto), μπορεί να οφείλεται σε χρόνια φλεγμονή του θυρεοειδούς που καταλήγει σε καταστροφή του αδένα, σε ελαττωματική παραγωγή TSH ή σε υπερβολική χορήγηση αντιθυρεοειδικών και άλλων φαρμάκων. Έλλειψη ιωδίου, φάρμακα (αποχρεμπτικά σιρόπια, παρα-άμινοσαλικυλικό οξύ) καθώς και σε έλλειψη ιωδίου. Αύξηση βάρους, δυστυχία, δυσκοιλιότητα, δυσανεξία στο ψύχος, μηνορραγία, βράγχος φωνής, λήθαργος, κατάθλιψη, άνοια, βραδυκαρδία, ψηλαφητοί όζοι θυρεοειδούς. Μείωση του βασικού μεταβολισμού και της παραγωγής θερμότητας, επιβραδυμένες σωματικές και πνευματικές ικανότητες. Ενδημική ευθυρεοειδική βρογχοκήλη Έλλειψη ιωδίου, Ενδημικός κρετινισμός.

30 Εργαστηριακή διάγνωση παθήσεων θυρεοειδούς Σε υποψία υπερθυρεοειδισμού, η πιο ευαίσθητη εξέταση είναι ο έλεγχος της Τ3 του πλάσματος (θα είναι αυξημένη). Σε υποψία υποθυρεοειδισμού, η πιο ευαίσθητη εξέταση είναι η ραδιοανοσολογική μέτρηση της Τ4 (θα είναι μειωμένη) και της TSH (θα είναι αυξημένη) στο πλάσμα. Τα θυρεοειδικά αυτόαντισώματα (αντιθυρεοειδική σφαιρίνη, αντιθυρεοειδικά μικροσωμιακά) αυξάνουν στη νόσο Hashimoto. H αύξησής τους χωρίς άλλες ενδείξεις θεωρείται κίνδυνος απώτερου υποθυρεοειδισμού. Ελεύθερη Τ3 και Τ4, έλεγχος TRH, σπινθηρογράφημα θυρεοειδούς είναι επίσης συνηθισμένες εργαστηριακές αναλύσεις.

31 Παραθορμόνη (PTH) Πεπτίδιο 84 αμινοξέων. Παράγεται στους παραθυρεοειδείς αδένες, αρχικά ως μία προορμόνη, το μόριο της οποίας μικραίνει στα δύο άκρα πριν την έκκριση. Δεν εναποθηκεύεται στα κύτταρα του αδένα. Η Δρα κυρίως στα οστά και στα σωληνάρια των νεφρών. Από τα οστά απομακρύνει ιόντα ασβεστίου προς το αίμα ενώ στα σωληνάρια του σπειράματος των νεφρών αναστέλλει την επαναρρόφηση των φωσφορικών ιόντων προς το αίμα (γίνεται απέκκριση). Στο έντερο προκαλλεί αυξημένη απορρόφηση ιόντων ασβεστίου. Για τη δράση της PTH στα οστά είναι απαραίτητη η παρουσία της βιταμίνης D. Η βιοσύνθεση και η έκκριση ρυθμίζονται από την ποσότητα Ca 2+ στο αίμα: αύξηση Ca 2+ αναστέλλει και ελάττωση Ca 2+ διεγείρει την σύνθεση και απόδοση της PTH.

32 Καλσιτονίνη Παράγεται στα κύτταρα C, που ως παραθυλακικά κύτταρα βρίσκονται στο θύμο, στο θυρεοειδή και στους παραθυρεοειδείς αδένες. Πεπτίδιο αποτελούμενο από 32 αμινοξέα. Μεγάλη εναποθήκευση της ορμόνης στον τόπο βιοσύνθεσής της, σε σχέση με την ταχύτητα εκκρίσεως. Στα οστά ανταγωνίζεται τη δράση της παραθορμόνης αναστέλλοντας την οστεολυτική αποικοδόμηση, απαραίτητη για την αναστροφή της πορείας της οστεοπόρωσης. Η έκκριση ρυθμίζεται από την συγκέντρωση Ca 2+ στο αίμα: αύξηση Ca 2+ αυξάνει την έκκριση και ελάττωση Ca 2+ αναστέλλει την έκκριση της ορμόνης. Κυκλοφορεί στο αίμα δεσμευμένη με πρωτεΐνη. Η δεσμευμένη ορμόνη είναι βιολογικά ενεργή. Δρα στους νεφρούς και στους ιστούς. Αναστέλλει στα οστά την οστεολυτική αποικοδόμηση. Δρα ανταγωνιστικά με την παραθορμόνη στην ομοιόσταση Ca 2+ και συνεργικά στην νεφρική επαναρρόφηση φωσφορικών.

33 Παθοβιοχημεία Παγκρέατος Το πάγκρεας είναι ένα μεικτός αδένας σε σχήμα σφύρας που βρίσκεται πίσω από το στόμαχο και το περιτόναιο στο οπίσθιο κοιλιακό τοίχωμα στο ύψος του 1 ου και του 2 ου οσφυϊκού σπονδύλου. Αποτελείται από την εξωκρινή μοίρα που περιέχει αδενοκυψέλες που εκρίνουν τα πεπτικά υγρά στο δωδεκαδάκτυλο και την ενδοκρινή μοίρα που αποτελείται από τα νησίδια του Langerhans (1-2 εκατομμύρια με διάμετρο 0.3 mm). Η ενδοκρινής μοίρα περιέχει τα α-κύτταρα που παράγουν τη γλυκαγόνη, τα β- κύτταρα που παράγουν την ινσουλίνη, τα δ κύτταρα που εκκρίνουν τη σωματοστατίνη και τα ΡΡ κύτταρα που εκκρίνουν το παγκρεατικό πολυπεπτίδιο.

34 Ινσουλίνη Πεπτιδορμόνη μοριακής μάζας 5,7 kd που εκκρίνεται από τα β- κύτταρα της ενδοκρινούς μοίρας του παγκρέατος. Παράγεται πρώτα η προπροϊνσουλίνη με 114 αμινοξέα. Γίνεται απόσπαση ενός αμινοτελικού πεπτιδίου και δημιουργείται η προϊνσουλίνη με 84 αμινοξέα. Με την απόσπαση του πεπτιδίου C απελευθερώνεται η ενεργός ινσουλίνη των 51 αμινοξέων. Η ενεργός ινσουλίνη αποτελείται από την αλυσίδα Α που περιέχει 21 αμινοξέα και την αλυσίδα Β που περιέχει 30 αμινοξέα. Οι δύο αλυσίδες συνδέονται με δύο δισουλφιδικές γέφυρες. H μια βρίσκεται μεταξύ των κυστεϊνών της θέσης 7 των δύο αλυσίδων και η άλλη βρίσκεται μεταξύ των κυστεϊνών 20 και 19 της αλυσίδας Α και Β αντίστοιχα. Στην αλυσίδα Α υπάρχει και μια επιπλέον δισουλφιδική γέφυρα μεταξύ των κυστεϊνών της θέσης 6 και 11. Ανάλογα με το ph, τη θερμοκρασία και τη συγκέντρωση ιόντων ψευδαργύρου η ενεργός ινσουλίνη σχηματίζει ολιγομερή 2, 6,ή 8 μορίων. 1 IU ινσουλίνης αντιστοιχεί σε 40μg ή 7 nmol καθαρής ινσουλίνης

35 Επίδραση της ινσουλίνης στους ιστούς Επίδραση σε όλους τους ιστούς, εκτός από τον νευρικό. Σκελετικοί μυς: Αύξηση πρόσληψης γλυκόζης από το αίμα και μεταφοράς καλίου στα κύτταρα. Αύξηση ρυθμού γλυκολύσεως αλλά και βιοσύνθεσης του γλυκογόνου. Αύξηση ρυθμού πρόσληψης λιπαρών οξέων και εστεροποίησής τους σε τριγλυκερίδια. Αύξηση ρυθμού πρόσληψης αμινοξέων, επιτάχυνση της πρωτεϊνοσύνθεσης και αναστολή της πρωτεόλυσης. Λιπώδης ιστός: Αύξηση ρυθμού πρόσληψης της γλυκόζης Αύξηση γλυκολύσεως και αποικοδόμησης της γλυκόζης μέσω του κύκλου της φωσφορικής πεντόζης. Αύξηση ρυθμού σύνθεσης λιπαρών οξέων και εστεροποίησής τους σε τριγλυκερίδια. Αναστολή της λιπόλυσης που επάγεται από ορμόνες: Κύριο αίτιο παχυσαρκίας από συνήθειες μεταμεσονύχτων γευμάτων.

36 Επίδραση της ινσουλίνης στους ιστούς Ήπαρ: Ενεργοποίηση ενζύμων γλυκόλυσης (γλυκοκινάση, πυροσταφυλική αφυδρογονάση). Αναστολή γλυκονεογένεσης, σχηματισμού ουρίας και γλυκογονόλυσης λόγω αναστολής ορμονικών επιδράσεων μέσω c- AMP. Αναστολή κετονογένεσης. Επιτάχυνση πρωτεϊνοσύνθεσης- αναστολή πρωτεόλυσης. H δράση της ινσουλίνης είναι ανάλογη της αυξητικής ορμόνης και αντίθετη των γλυκοκορτικοειδών. Η είσοδος της γλυκόζης στα κύτταρα επιτυγχάνεται με την επαγόμενη εξωκυττάρωση στην πλασματική μεμβράνη των πρωτεϊνών που ευθύνονται για τη μεταφορά της ( δύο οικογένειες πέντε ομόλογων διαμεμβρανικών πρωτεϊνών, GLUT). Η είσοδος της ινσουλίνης στα κύτταρα γίνεται μέσω ορμονικών υποδοχέων. Αποικοδομείται στο ήπαρ με την επίδραση της τρανσυδρογενάσης της γλουταθειόνης-ινσουλίνης με την οποία γίνεται αναγωγική διάσπαση των δεσμών S-S μεταξύ Α και Β αλυσίδων: 1000 UI / min, χρόνος ημισείας ζωής = 5 min.

37 Γλυκαγόνη Πεπτιδική ορμόνη 29 αμινοξέων με μοριακή μάζα 3.5 kd. Παράγεται στα α-κύτταρα της ενδοκρινικής μοίρας του παγκρέατος με τη μορφή προγλυκαγόνης, η οποία μετατρέπεται στη συνέχεια σε ενεργή γλυκαγόνη. Δρα στο ήπαρ και στο λιπώδη ιστό, ανταγωνιστικά της ινσουλίνης. Προκαλεί αύξηση της γλυκογονόλυσης, της πρωτεόλυσης, της λιπόλυσης και αναστολή σύνθεσης του γλυκογόνου. Χαμηλά επίπεδα γλυκόζης επάγουν την έκκριση της γλυκαγόνης. Η πρόσληψη της γλυκαγόνης στους κυτταρικούς υποδοχείς της, προκαλεί την παραγωγή δευτερογενούς μηνύματος μέσω της ενεργοποίησης της αδενυλικής κυκλάσης και παραγωγής του μορίου camp. 1μg γλυκαγόνης προκαλεί αύξηση της συγκέντρωσης της γλυκόζης στο αίμα κατά 20 mg/dl μέσα σε 20 min. Σε μεγάλες συγκεντρώσεις ενισχύει τη δύναμη συστολής της καρδιάς, την έκκριση της χολής και αναστέλλει την έκκριση υδροχλωρικού οξέος από του γαστρικούς αδένες.

38 Σακχαρώδης διαβήτης Διαταραχές του μεταβολισμού των υδατανθράκων, λιπών και πρωτεϊνών που οφείλονται σε απόλυτη ή μερική έλλειψη ινσουλίνης. Πολυγονιδιακός, μη Μεντελικός τρόπος κληρονομικότητας. Οι διαταραχές που προκαλούνται δεν οφείλονται σε παραγωγή ελαττωματικής ινσουλίνης, αλλά σε βλάβες στην έκκριση της ορμόνης. Στα υγιή άτομα, η έκκριση της ινσουλίνης γίνεται σε δύο στάδια: ένα ισχυρό πρωταρχικό στάδιο, αμέσως μετά το ερέθισμα από αυξημένα επίπεδα γλυκόζης, όπου απελευθερώνεται στην κυκλοφορία όλη η αποθηκευμένη ινσουλίνη και ένα δεύτερο στάδιο κατά το οποίο εκκρίνεται συνεχιζόμενα και βαθμιαία νεοσυντιθέμενη κυρίως ινσουλίνη. Στους διαβητικούς ασθενείς η αρχική μέγιστη φάση είναι ελαττωμένη ή απουσιάζει τελείως, ενώ και η έκκριση ινσουλίνης κατά το δεύτερο στάδιο είναι κάτω από το φυσιολογικό. Μορφές σακχαρώδη διαβήτη: ινσουλινοεξαρτώμενος ή τύπου Ι μη ινσουλινοεξαρτώμενος ή τύπου ΙΙ λανθάνων αυτοάνοσος διαβήτης στους ενήλικες ( LADA- latent autoimmune diabetes in adults) ή τύπου 1-5.

39 Η σχετική ή η απόλυτη έλλειψη ινσουλίνης οδηγούν σε αναστροφή των μεταβολικών διεργασιών που παρατηρούνται κατά την παρουσία της. Ενδοκυτταρική συσσώρευση γλυκόζης στο ήπαρ και αυξημένη απελευθέρωση στην κυκλοφορία. Αποβολή γλυκόζης με τα ούρα συμπαρασύροντας θρεπτικά στοιχεία (πείνα και αδυναμία). Καταβολισμός λιπών (αδυνάτισμα) με υπερπαραγωγή μεταβολικών προϊόντων, π.χ. κετονικά σώματα (κετονουρία). Αποβολή νερού και ηλεκτρολυτών (πολυδιψία, πολυουρία). Παγκρεατίτιδες

40 Κριτήρια της παγκόσμιας οργάνωσης υγείας για το διαβήτη σε δύο μετρήσεις γλυκόζης νηστείας: < 110 mg/dl. Αποκλείεται ο σακχαρώδεις διαβήτης >110 αλλά < 140 mg/dl. Ανάλογα με την δοκιμασία ανοχής της γλυκόζης > 140 mg/dl. Σακχαρώδης διαβήτης Κλινική αξιολόγηση με δοκιμασία ανοχής στη γλυκόζη: Εξωγενής χορήγηση γλυκόζης 1g/Kg (συνήθως 75g/Kg). Αξιολόγηση του χρόνου επαναρύθμισης της συγκέντρωσής της καθώς και της μεγίστης συγκέντρωσης γλυκόζης: ~180mg/dL σε 1 ώρα, <140 mg/dl σε 2 ώρες. Αύξηση ευαισθησίας με προηγούμενη χορήγηση γλυκοκορτικοειδούς. Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη

41 Ινσουλινοεξαρτώμενος σακχαρώδης διαβήτης (Ι) Κληρονομική προδιάθεση. Έχουν βρεθεί 4 σχετικά γονίδια, το ένα από αυτά το 6Q καθορίζει την ευαισθησία των νησίδων σε βλάβες από ιούς. Απόλυτη έλλειψη της δράσεως της ινσουλίνης. Αυτοάνοσης αιτιολογίας (αυτοαντισώματα έναντι των β-κυττάρων). Το 95% των ατόμων με διαβήτη Ι έχουν αντιγόνα ιστοσυμβατότητας HLA DR3, DR4 που πιθανώς συνδυάζονται με τα γονίδια που προκαλεί τον ινσουλινοεξαρτώμενο διαβήτη. Συνήθως απαντάται σε άτομα νεαρής ηλικίας. Η θεραπεία με εξωγενή χορήγηση ινσουλίνης.

42 Μη ινσουλινοεξαρτώμενος σακχαρώδης διαβήτης (ΙΙ) Κληρονομική προδιάθεση η συχνότητα στους ομοζυγώτες διδύμους φτάνει το 100%. Απαντάται σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας, με συχνότητα που αυξάνει με την ηλικία και αφορά το 2-3% του συνολικού πληθυσμού. Σχετική μείωση του αριθμού των β-κυττάρων, μείωση της ευαισθησίας τους στα ινσουλινοεκκριτικά ερεθίσματα και μείωση της ευαισθησίας των περιφερικών ιστών στη δράση της ινσουλίνης (αντίσταση στην ινσουλίνη). Επίδραση εξωγενών παραγόντων: Παχυσαρκία,έλλειψη μυϊκής άσκησης, γλυκοκορτικοειδή, κατεχολαμίνες και άλλες ανταγωνιστικές ορμόνες, χρόνιες ηπατικές παθήσεις ή ασθένειες του παγκρέατος, φάρμακα (γλυκοκορτικοειδή, ορμόνες, θειαζίδες, αντισυλληπτικά) Θεραπευτική προσέγγιση: Δίαιτα Αντιδιαβητικά φάρμακα χορηγούμενα από το στόμα (αναστολείς της α- γλυκοσιδάσης που μειώνει τον καταβολισμό του αμύλου, διγουανίδη που μειώνει την ηπατική γλυκονεογένεση, σουλφονυλουρίες που αυξάνουν την έκκριση της ινσουλίνης κλπ) Χορήγηση ινσουλίνης

43 Λανθάνων αυτοάνοσος διαβήτης στους ενήλικες Στοιχεία ινσουλινοεξαρτώμενου και μη ινσουλινοεξαρτώμενου διαβήτη. Μη ινσουλινοεξαρτώμενος με αυτοάνοση αιτιολογία. Διαφορετικά αυτοαντισώματα σε σχέση με τον διαβήτη τύπου Ι, κάνοντας την εκδήλωση των συμπτωμάτων πιο βραδεία. Η ινσουλινοαντοχή οφείλεται σε σοβαρότερη δυσλειτουργία των β-κυττάρων σε σχέση με το διαβήτη τύπου ΙΙ. H εκδήλωση του διαβήτη τύπου ΙΙ μπορεί να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, όπου οι ορμόνες που εκκρίνονται από τον πλακούντα έχουν ανταγωνιστική δράση ως προς την ινσουλίνη Έρευνες για θεραπευτικές μεθόδους που θα επαναφέρουν κατά το δυνατό στο φυσιολογικό το μεταβολισμό της γλυκόζης: Μίμηση δραστηριότητας ινσουλίνης. Ενεργοποιητές ενδιάμεσων μηνυματοφόρων μορίων. Αποκατάσταση λειτουργίας υποδοχέων ινσουλίνης. Σχηματισμός νέων β-κυττάρων με κατευθυνόμενη διαφοροποίηση. Ενδοσωματική τοποθέτηση αυτόματων μετρητών γλυκόζης οι οποίοι θα ελευθερώνουν την κατάλληλη ποσότητα ινσουλίνης.