Οζώδης σκλήρυνση σε νεογνό μητέρας με κακοήθεια και προγεννητική διάγνωση πολλαπλών όγκων μυοκαρδίου

Transcript

1 130 Οζώδης σκλήρυνση σε νεογνό μητέρας με κακοήθεια και προγεννητική διάγνωση πολλαπλών όγκων μυοκαρδίου Ε. Μυλωνά 1, Η. Χατζηιωαννίδης 1, Κ. Παπαδοπούλου-Λεγμπέλου 2, Μ. Λιθοξοπούλου 1, Α. Ματαφτσή 3, Ν. Νικολαΐδης 1 1 Κλινική Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών Α.Π.Θ., ΓΠΝ «Παπαγεωργίου», Θεσσαλονίκη 2 Δ Παιδιατρική Κλινική Α.Π.Θ., ΓΠΝ «Παπαγεωργίου», Θεσσαλονίκη 3 Β Οφθαλμολογική Κλινική Α.Π.Θ., ΓΠΝ «Παπαγεωργίου», Θεσσαλονίκη ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗΣ Antenatal diagnosis of multiple cardiac tumors in a neonate born from a mother with ovarian cancer. Post natal diagnosis of tuberous sclerosis. Mylona E 1, Hatzioannidis H 1, Papadopoulou-Legbelou K 2, Lithoxopoulou M 1, Mataftsi A 3, Nikolaidis N 1 1 NICU AUTh, Papageorgiou Hospital, Thessaloniki, Greece 2 D' Pediatric Dept AUTh, Papageorgiou Hospital, Thessaloniki, Greece 3 B' Ophthalmology Dept AUTh, Papageorgiou Hospital, Thessaloniki, Greece Περίληψη: Η οζώδης σκλήρυνση, γενετική πάθηση που ανήκει στις νευροεκτοδερμικές δυσπλασίες, μπορεί να εκδηλωθεί από τη νεογνική ηλικία. Οι κύριες κλινικές εκδηλώσεις της στην ηλικιακή αυτή ομάδα συνίστανται σε παρουσία πολλαπλών συνήθως ραβδομυωμάτων στο μυοκάρδιο, φλοιϊκών ή υποεπενδυματικών οζιδίων στον εγκέφαλο, εμφάνιση αμφιβληστροειδικών αμαρτωμάτων και υπόχρωμων δερματικών κηλίδων. Η προγεννητική διάγνωση των καρδιακών ραβδομυωμάτων με τη βοήθεια υπερήχων ήδη από την 20η εβδομάδα κύησης, σε συνδυασμό με τη δυνατότητα διενέργειας μαγνητικής τομογραφίας εγκεφάλου στο 2 3ο τρίμηνο κύησης για τον εντοπισμό εγκεφαλικών οζιδίων, δίνουν τη δυνατότητα πρώιμης διάγνωσης και παρέμβασης. Περιγράφουμε, σε πρώτη αναφορά, την περίπτωση νεογνού μητέρας με καρκίνο ωοθήκης με προγεννητική διάγνωση πολλαπλών ενδοκαρδιακών όγκων από την 32η εβδομάδα κύησης και στο οποίο ανιχνεύθηκαν μεταγεννητικά πολλαπλοί υποεπενδυματικοί περικοιλιακοί όζοι και αμάρτωμα αμφιβληστροειδούς καθώς και δύο υπόχρωμες δερματικές κηλίδες σε ηλικία 3 μηνών. Abstract: Tuberous sclerosis is a rare genetic disorder classified neurocutaneous dysplasia that can be present from the newborn period. Multiple rhabdomyomas, cortical or subependymal brain nodules, retinal hamartomas and hypomelanotic macules consist all the major clinical neonatal manifestations of the disease. Early antenatal diagnosis and appropriate management can be achieved based on the fetal ultrasonographic detection of multiple cardiac rhabdomyomas, as early as from the 20th gestational week in combination with the detection of brain nodules on second or third trimester on cerebral MRI. We report an interesting case of a neonate born from a mother with ovarian cancer and antenatal diagnosis of multiple cardiac tumors on the 32th gestational week. Postnatally, multiple cortical and subependymal periventricular nodules and a retinal hamartoma were diagnosed as well as two hypomelanotic macules at the age of three months old. Λέξεις-Κλειδιά: οζώδης σκλήρυνση, πολλαπλά καρδιακά ραβδομυώματα, νεογνό Key-words: tuberous sclerosis, multiple cardiac rhabdomyomas, neonate

2 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, Εισαγωγή Οι κλινικές εκδηλώσεις της οζώδους σκλήρυνσης ποικίλουν ανάλογα με την ηλικία εμφάνισης της νόσου, τη σοβαρότητα και το ρυθμό εξέλιξης αυτής. Στη νεογνική ηλικία κύρια κλινικά ευρήματα αποτελούν τα πολλαπλά ραβδομυώματα στο μυοκάρδιο, τα υποεπενδυματικά ή φλοιϊκά οζίδια εγκεφάλου, τα αμαρτώματα στον αμφιβληστροειδή χιτώνα και οι υπόχρωμες δερματικές κηλίδες. 1 Η υπόνοια της νόσου μπορεί να τεθεί από την ενδομήτρια ζωή μέσω ανίχνευσης των πολλαπλών συνήθως καρδιακών ραβδομυωμάτων με τη βοήθεια των υπερήχων ήδη από την 20 η εβδομάδα κύησης 2. Πρόκειται για σαφώς περιγεγραμμένους, ομοιογενείς, στρόγγυλους όγκους που εντοπίζονται συνηθέστερα στο μυοκάρδιο των κοιλιών και σχετίζονται με οζώδη σκλήρυνση σε ποσοστό 60-80% 2,3. Η δυνατότητα πρώιμης διάγνωσης βοηθά στην έγκαιρη παρέμβαση και αντιμετώπιση των προβλημάτων των παιδιών με οζώδη σκλήρυνση. Παραθέτουμε σε πρώτη αναφορά μια ενδιαφέρουσα περίπτωση οζώδους σκλήρυνσης σε νεογνό μητέρας με κακοήθη νόσο κατά την κύηση με εκδηλώσεις της νόσου από την εμβρυϊκή ζωή. Παρουσίαση περιστατικού Νεογνό θήλυ αυτόματης σύλληψης, φαινοτυπικά υγιών μη συγγενών γονέων, γεννήθηκε από πρωτότοκο μητέρα 34 ετών στο νοσοκομείο μας, πρόωρο μετά από κύηση διάρκειας 34 εβδ. και 2 ημερών λόγω πρόωρης ρήξης εμβρυϊκών υμένων από πενταώρου. Το οικογενειακό και ατομικό ιστορικό των γονέων αναφέρεται ελεύθερο. Στη μητέρα διαγνώσθηκε κακοήθεια τη 19 η εβδ. κύησης και συγκεκριμένα αδενοκαρκίνωμα χαμηλής διαφοροποίησης με πιθανή πρωτοπαθή εστία στη σύστοιχη ωοθήκη μετά λήψη βιοψίας λεμφαδένα. Υποβλήθηκε σε πρώτη χειρουργική επέμβαση την 23 η εβδομάδα κύησης, όπου διαπιστώθηκε διεργασία στην αριστερή ωοθήκη με διήθηση του δουγλάσειου και των προαορτικών και παρααορτικών λεμφαδένων αριστερά. Η διάγνωση που τέθηκε ήταν ορώδες θυλακιώδες αδενοκαρκίνωμα χαμηλής διαφοροποίησης. Τέσσερις εβδομάδες μετά, η μητέρα υποβλήθηκε σε τρεις χημειοθεραπευτικούς κύκλους. Την 32 η εβδομάδα κύησης διαπιστώθηκαν κατά τον υπερηχογραφικό έλεγχο του εμβρύου πολλαπλοί ενδοκαρδιακοί όγκοι, σφαιρικοί, διαμέτρου 5 χιλιοστών με εντόπιση στο άνω έξω τοίχωμα του δεξιού κόλπου, στο έξω τοίχωμα της δεξιάς κοιλίας, υπαορτικά στο χώρο εξόδου της αριστερής κοιλίας πίσω από την πρόσθια μιτροειδική γλωχίνα και πιθανόν στη βάση του μεσοκοιλιακού διαφράγματος. Το νεογνό γεννήθηκε με κολπικό τοκετό (εφόσον κρίθηκε ότι δεν υφίσταται ένδειξη για καισαρική τομή) και Apgar scοre στο 1 ο λεπτό 8 και στο 5 ο λεπτό 9. Ο ρυθμός ενδομήτριας αύξησης αναφέρεται σταθερός και στον έλεγχο που ακολούθησε στη ΜΕΝΝ διαπιστώθηκε πως πρόκειται για μικρό για τη διάρκεια κύησης νεογνό (SGA) [βάρος γέννησης 1720 γρ. (3-10 η ΕΘ), μήκος σώματος 44 εκ. (10-50 η ΕΘ) και περίμετρος κεφαλής 29 εκ. (10-50 η ΕΘ)]. Από την κλινική εξέταση διαπιστώθηκε ήπιο συστολικό φύσημα 1/6, χωρίς ψηλαφητό ήπαρ, ενώ η νευρολογική εκτίμηση του νεογνού βρέθηκε φυσιολογική, αντίστοιχη της διάρκειας κύησης. Επιπρόσθετα, ο αιματολογικός και βιοχημικός έλεγχος στην εισαγωγή ήταν φυσιολογικός (WBC: 8.050, GR:51%, L:40,5%, PLT: , Ht: 36%, Hb:12,3). Το υπερηχογράφημα καρδιάς επιβεβαίωσε τα ευρήματα της προγεννητικής μελέτης με μικρή αύξηση των διαστάσεων των καρδιακών όγκων (ραβδομυωμάτων), χωρίς διαταραχές στη συσταλτική λειτουργία του καρδιακού μυός ή σημεία απόφραξης (εικ.1) και ο ηλεκτροκαρδιογραφικός έλεγχος ήταν φυσιολογικός. Με το υπερηχογράφημα εγκεφάλου τέθηκε η υπόνοια παρουσίας όζων περικοιλιακά που επιβεβαιώθηκε με τη διενέργεια μαγνητικής τομογραφίας εγκεφάλου την 5 η ημέρα ζωής (εικ.2). Συγκεκριμένα, ανευρέθηκαν πολλαπλοί υποεπενδυματικοί όζοι περικοιλιακά άμφω με κατά τόπους διαφοροποίηση της αρχικτεκτονικής της λευκής ουσίας βρεγματικά άμφω, κυρίως αριστερά. Ο λοιπός απεικονιστικός έλεγχος με μαγνητική τομογραφία άνω και κάτω κοιλίας και οπισθοπεριτοναϊκού χώρου ήταν φυσιολογικός. Στη βυθοσκόπηση ανευρέθηκε παραθηλαίος όζος αμφιβληστροειδούς που προέβαλε ενδοϋαλοειδικά, συμβατός με αμάρτωμα (εικ.3). Ακολούθησε έλεγχος των γονέων για παρουσία στιγμάτων οζώδους σκλήρυνσης με φυσιολογικά ευρήματα. Η διάγνωση της οζώδους σκλήρυνσης τέθηκε με βάση τα κλινικά κριτήρια της νόσου, δεδομένης της άρνησης των γονέων να πραγματοποιηθεί ο προτεινόμενος γονιδιακός έλεγχος. Το νεογνό νοσηλεύθηκε για 28 ημέρες χωρίς μεταβολή της κλινικής/νευρολογικής και εργαστηριακής εικόνας. Δεδομένης της φυσιολογικής καρδιακής λειτουργίας (απουσία αρρυθμιών, καρδιακής ανεπάρκειας) συστήθηκε κατά την έξοδο

3 132 Εικ 1. Υπερηχογράφημα καρδιάς όπου παρατηρούνται ραβδομυώματα δεξιού κόλπου, αριστερού κόλπου, δεξιάς και αριστεράς κοιλίας αντίστοιχα. Εικ 2. MRI εγκεφάλου όπου απεικονίζονται οι πολλαπλοί περικοιλιακοί υποεπενδυματικοί όζοι και οι υποφλοιώδεις βρεγματικές περιοχές αυξημένου σήματος, ιδιαίτερα αριστερά. Εικ 3. Παραθηλαίος όζος αμφιβληστροειδούς που προβάλλει ενδοϋαλοειδικά.

4 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, (εικ.4). Ο απεικονιστικός έλεγχος με υπερηχογράφημα καρδιάς έδειξε μείωση του μεγέθους των ραβδομυωμάτων, ενώ στο υπερηχογράφημα εγκεφάλου δεν παρατηρήθηκαν αξιόλογες μεταβολές. Εικ 4. Υπόχρωμη κηλίδα, ορατή και στον δερματολογικό έλεγχο με λυχνία Wood s. από τη ΜΕΝΝ επανεκτίμηση με υπερηχογράφημα καρδιάς προκειμένου να διαπιστωθεί τυχόν υποστροφή των ραβδομυωμάτων, καθώς και νευρολογική επανεξέταση (κλινική και υπερηχογράφημα εγκεφάλου). Το βρέφος επανεκτιμήθηκε σε ηλικία 3 μηνών και διαπιστώθηκε καλή σωματική και ψυχοκινητική ανάπτυξη, ενώ επιβεβαιώθηκε η παρουσία δύο υπόχρωμων δερματικών κηλίδων μεγέθους περίπου 0,5 εκ. χαμηλά στη ραχιαία επιφάνεια του κορμού η μεγαλύτερη αριστερά, με λυχνία Wood s Συζήτηση Η οζώδης σκλήρυνση αποτελεί σπάνια γενετική διαταραχή που κληρονομείται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα και ανήκει στις λεγόμενες νευροεκτοδερμικές δυσπλασίες, παλιότερα γνωστές και με τον όρο φακωματώσεις, με συχνότητα 1: : γεννήσεις. 4 Τα γονίδια TSC1 και TSC2 θεωρούνται υπεύθυνα για τη νόσο και σε ποσοστό 15% περίπου δεν ανιχνεύεται κάποια γνωστή μετάλλαξη. 1 Ελεύθερο οικογενειακό ιστορικό της νόσου, όπως στην περίπτωσή μας, αναφέρεται στα 2/3 των περιπτώσεων, το οποίο συνηγορεί για υψηλό ποσοστό αυτόματων μεταλλάξεων. 1 Χαρακτηριστική είναι η ποικίλη εκφραστικότητα της νόσου με μεγάλη ετερογένεια στο φαινότυπο των ασθενών. Χαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη αμαρτωμάτων σε πολλά όργανα, κυρίως στον εγκέφαλο, το δέρμα, νεφρούς, οφθαλμούς και καρδιά. Στη δική μας περίπτωση διαγνώσθηκαν προγεννητικά πολλαπλοί ενδοκαρδιακοί όγκοι. Αρχικά πιθανολογήθηκε συσχέτιση της παρουσίας τους με τη χημειοθεραπευτική αγωγή που έλαβε η μητέρα στη διάρκεια της κύησης, καθώς και με την ύπαρξη μεταστατικής νόσου στο έμβρυο. Η έκθεση σε χημειοθεραπευτικές ουσίες στο 2 ο - 3 ο τρίμηνο της κύησης σχετίζεται με ενδομήτρια καθυστέρηση της αύξησης, πρόωρο τοκετό και τοξικότητα στο μυελό, ενώ η πρώιμη έκθεση στο πρώτο τρίμηνο ευθύνεται για τερατογένεση και δυσπλασίες. 5 Επιπλέον δεν υπάρχουν αναφορές για ογκογένεση στο έμβρυο, αλλά και στην παιδική ηλικία μετά από ενδομήτρια έκθεση σε αντινεοπλασματική αγωγή. Όσον αφορά περίπτωση μεταστατικής νόσου στο έμβρυο, υπάρχουν αναφορές κυρίως σε περιπτώσεις μελανώματος της μητέρας για δερματικές και ηπατικές μεταστάσεις στο νεογνό και σε κακοήθειες του αίματος αυτής. 6 Δεν αναφέρονται περιπτώσεις μεταστατικής νόσου στο έμβρυο σε αδενοκαρκίνωμα ωοθήκης κατά την κύηση στη διεθνή βιβλιογραφία. Τα ραβδομυώματα αποτελούν το συχνότερο (>60%) πρωτοπαθή όγκο του μυοκαρδίου στην εμβρυϊκή και παιδική ηλικία. 2 Πρόκειται για στρόγγυλους, ομοιογενείς όγκους που υπερηχογραφικά απεικονίζονται σαν υπερηχοϊκές μάζες που προβάλλουν στις κοιλίες, αν και μερικές φορές μπορεί

5 134 να εκδηλώνονται σαν πολλαπλοί όζοι στο μυοκάρδιο των κοιλιών και στο μεσοκοιλιακό διάφραγμα, ενώ μπορεί να εντοπίζονται και στους κόλπους της καρδιάς. 7 Η ανεύρεση πολλαπλών ραβδομυωμάτων προγεννητικά σχετίζεται με οζώδη σκλήρυνση σε ποσοστό 60-80%, ενώ μονήρους ραβδομυώματος σε ποσοστό 25%. 2 Η ανίχνευση των πολλαπλών ραβδομυωμάτων με τη βοήθεια των υπερήχων καθίσταται δυνατή ήδη από την 20 η εβδομάδα της κύησης και θεωρείται ιδιαίτερα σημαντικό εύρημα για την πρώιμη διάγνωση της νόσου. 8 Τα ραβδομυώματα μπορεί να εκδηλωθούν κλινικά τόσο κατά την ενδομήτρια ζωή, όσο και κατά τη νεογνική ηλικία με βάση το μέγεθος του όγκου και την εντόπισή τους. H γειτνίασή τους με το ερεθισματαγωγό σύστημα της καρδιάς μπορεί να προκαλέσει την εμφάνιση αρρυθμιών, με συχνότερη το σύνδρομo Wolff-Parkinson-White (συχνότητα 1,5%). 9 Η εκδήλωση καρδιακής ανεπάρκειας είναι αποτέλεσμα είτε αποφρακτικών φαινομένων είτε ανεπαρκούς λειτουργικού μυοκαρδίου. 2 Επίσης, σε εξαιρετικές περιπτώσεις μπορεί να προκληθεί ύδρωπας ή και ενδομήτριος θάνατος του εμβρύου. 2 Μεταγεννητικά τα ραβδομυώματα χάνουν την ικανότητα κυτταρικού πολλαπλασιασμού και η υποστροφή τους αποτελεί τον κανόνα, επιτρέποντας τη συντηρητική τους αντιμετώπιση με τακτική υπερηχογραφική και ηλεκτροκαρδιογραφική παρακολούθηση. Χειρουργική παρέμβαση απαιτείται σε αποφρακτικά φαινόμενα με σοβαρή αιμοδυναμική επιβάρυνση και στην περίπτωση ανθεκτικών στη φαρμακευτική αγωγή αρρυθμιών. 10 Τα φλοιϊκά οζίδια και οι υποεπενδυματικοί όζοι αποτελούν τις κύριες εντοπίσεις της οζώδους σκλήρυνσης από το Κ.Ν.Σ. στην εμβρυϊκή και νεογνική ηλικία. 11 Άλλοι τύποι βλαβών αποτελούν οι ετεροτοπίες της λευκής ουσίας και σπανιότερα στη νεογνική ηλικία τα υποεπενδυματικά γιγαντοκυτταρικά αστροκυττώματα. Η διάκριση των υποεπενδυματικών αστροκυττωμάτων από τους όζους αφορά το μέγεθος της βλάβης (συνήθως είναι >1 εκ.), την κλινική σημειολογία (οίδημα οπτικής θηλής, εικόνα αποφρακτικού υδροκεφάλου) και την ταχύτητα αύξησης του μεγέθους του όγκου. 12 Φαίνεται πως η βαρύτητα των νευρολογικών διαταραχών σχετίζεται με τον αριθμό των οζιδίων, καθώς η διαμόρφωσή τους, που διαταράσσει τη φυσιολογική ανάπτυξη και λειτουργικότητα του εγκεφάλου, επιτελείται κατά την εμβρυογένεση. 13 Στη νεογνική περίοδο έχουν αναφερθεί περιπτώσεις νεογνικών σπασμών, ήδη από την πρώτη ημέρα ζωής, καθώς και περιπτώσεις αποφρακτικού υδροκέφαλου από πίεση του κοιλιακού συστήματος. 14 Η προσβολή του εγκεφάλου αποτελεί τη συχνότερη εντόπιση της νόσου στη νεογνική ηλικία και υπολογίζεται στο 47%, ακολουθούμενη από την παρουσία των πολλαπλών ραβδομυωμάτων σε ποσοστό 33%. 11 Συνεπώς, η ανίχνευσή τους προγεννητικά έχει σημασία, καθώς ο αριθμός και το μέγεθος των αμαρτωμάτων φαίνεται να καθορίζει την νευροαναπτυξιακή εξέλιξη. Το εμβρυϊκό υπερηχογράφημα δεν παρουσιάζει υψηλή ευαισθησία για το σκοπό αυτό, σε αντίθεση με τη μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου. Οι Sonigo και συν. (1996) αναφέρουν τη δυνατότητα προγεννητικής διάγνωσης των εγκεφαλικών οζιδίων στο 3 ο τρίμηνο της κύησης σε έμβρυα με υπερηχογραφικά ευρήματα καρδιακών ραβδομυωμάτων, ενώ ο Levine και συν. (2000) ανιχνεύουν εγκεφαλικές εστίες πολύ πρώιμα, την 21 η εβδομάδα κύησης, με την τεχνική HASTEMRI (half- Fourier acquisition single-shot turbo spinecho) που διενεργείται πολύ γρήγορα, χωρίς καταστολή του ασθενούς και με τη λιγότερη έκθεση σε ιονισμένη ακτινοβολία. 15,1 Μια άλλη εντόπιση της νόσου στη νεογνική ηλικία αποτελεί η παρουσία αμαρτωμάτων στον αμφιβληστροειδή, όπως περιγράφηκε στην περίπτωσή μας. Οι αμαρτωματώδεις βλάβες του αμφιβληστροειδούς συνήθως δεν επηρεάζουν την όραση του ασθενούς και δε χρήζουν ιδιαίτερης αντιμετώπισης. Στη νεογνική ηλικία δύναται να εντοπιστούν στον κορμό και στα άκρα οι υπόχρωμες δερματικές κηλίδες, γνωστές και ως κηλίδες ash-leaf, συνήθως ελλειψοειδούς σχήματος και μεγέθους 1-3εκ. και οι μετωπιαίες πλάκες. 17 Πολλές φορές οι υπόχρωμες κηλίδες δεν είναι ορατές στο φως της ημέρας, αλλά διακρίνονται με τη βοήθεια της λυχνίας Wood s, που αποτελεί πηγή κυανού φωτός μήκους κύματος 360nm, απορροφήσιμου από τις περιοχές του δέρματος που παρουσιάζουν μελάγχρωση. Οι υπόχρωμες δερματικές κηλίδες βοηθούν στη διάγνωση της οζώδους σκλήρυνσης αφού απαντώνται στο 90% των ασθενών, αν και μέχρι δύο ανευρίσκονται σε φυσιολογικά νεογνά σε ποσοστό 8. Άλλες διαταραχές μελάγχρωσης αποτελούν οι βλάβες σαν κομφετί που εντοπίζονται τυπικά στα άκρα και οι λευκωπές περιοχές στο τριχωτό της κεφαλής και στα βλέφαρα. Οι υπόλοιπες δερματολογικές βλάβες της νόσου, όπως κηλίδες σαγρέ, αγγειοΐνωμα προσώπου και περιονύχια ινώματα απαντώνται συνηθέστερα σε μεγαλύτερη ηλικία. 18 Το αγγειοΐνωμα προσώπου παρουσιάζεται στο 75% των ασθενών συνήθως στην

6 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, προσχολική ηλικία με την μορφή μικρών ερυθρών βλατίδων στις παρειές, αποτελούμενων από ινώδη και αγγειακό ιστό, που σταδιακά μεγαλώνουν σε μέγεθος και αριθμό, ακολουθώντας ενίοτε την ρινοχειλική αύλακα μέχρι και τον πώγωνα. Θεραπευτική παρέμβαση είναι δυνατή για αισθητικούς κυρίως λόγους με λέιζερ, ενώ ικανοποιητικά αποτελέσματα αναφέρονται και με τη χρήση τοπικά ραπαμυκίνης. 19 Τα περιονύχια ινώματα αποτελούν οζώδεις ή σαρκωματώδεις βλάβες που εκφύονται από ή περί της κοίτης του όνυχος, συνηθέστερα στην εφηβική και ενήλικο ζωή σε ποσοστό 20% περίπου και τα οποία μπορούν να αφαιρεθούν χειρουργικά εφόσον καθίστανται επώδυνα. Μεμονωμένα περιονύχια ινώματα μπορεί να ανευρεθούν και σε φυσιολογικά άτομα μετά από τραυματισμό. Οι σαγρέ κηλίδες εντοπίζονται συνηθέστερα στην κατώτερη ραχιαία επιφάνεια του κορμού και αποτελούν ανώμαλα επηρμένες περιοχές συσσωρευμένου συνδετικού ιστού που δεν δημιουργούν ιδιαίτερα προβλήματα. Η διάγνωση της οζώδους σκλήρυνσης τίθεται με βάση τα αναθεωρημένα διαγνωστικά κριτήρια της νόσου του 1998, σύμφωνα με τα οποία απαιτούνται δύο ή περισσότερα πρωτεύοντα χαρακτηριστικά ή ένα πρωτεύον και δύο δευτερεύοντα για την επιβεβαίωσή της, καθώς τα άλλοτε παθογνωμονικά σημεία αυτής δεν θεωρούνται σήμερα τόσο ειδικά, δεδομένης της εμφάνισής τους μεμονωμένα και σε φυσιολογικά άτομα. 20 H επιβεβαίωση της νόσου με γονιδιακό έλεγχο δεν κρίνεται απαραίτητη, καθώς το κόστος του είναι πολλές φορές απαγορευτικό, βοηθά ωστόσο στις περιπτώσεις πιθανή ή ύποπτης οζώδους σκλήρυνσης, όπου υπάρχουν αντίστοιχα ένα πρωτεύον και ένα δευτερεύον χαρακτηριστικό ή ένα μόνο πρωτεύον ή δύο ή περισσότερα δευτερεύοντα κριτήρια, προκειμένου να επιβεβαιωθεί η νόσος. Η ανάλυση του γενετικού υλικού πέραν του ότι ισχυροποιεί την κλινική διάγνωση, παρέχει τη δυνατότητα γενετικής καθοδήγησης στην οικογένεια και προγεννητικής διάγνωσης, αν και σε ποσοστό 15% υπάρχουν ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα πιθανώς λόγω άγνωστων σε μας μεταλλάξεων, ενώ 2% των ασθενών δύναται να παρουσιάζει μωσαїκισμό και να διαφεύγει της διάγνωσης. 18 Όσον αφορά την πρόγνωση των ασθενών με οζώδη σκλήρυνση αυτή καθορίζεται κυρίως από τη συμμετοχή του ΚΝΣ, δεδομένου ότι η επιληψία εμφανίζεται σε ποσοστό 80% των πασχόντων και αποτελεί τη συχνότερη και σημαντικότερη αιτία νοσηρότητας. Σπασμοί εμφανίζονται στο 60% των περιπτώσεων συνηθέστερα στο πρώτο έτος ζωής με τη μορφή βρεφικών σπασμών, ενώ ανθεκτική επιληψία μη ανταποκρινόμενη στη φαρμακευτική αγωγή με αντιεπηλιπτικά αναφέρεται στα 2/3 των ασθενών. Σε αυτές τις περιπτώσεις έχουν χρησιμοποιηθεί η κετογονική δίαιτα και η διέγερση του πνευμονογαστρικού με σημαντική μείωση των επεισοδίων σπασμών, ενώ η χειρουργική παρέμβαση αποτελεί μια θεραπευτική επιλογή ιδιαίτερα αν κάποιος εγκεφαλικός όζος θεωρείται η επιληπτογόνος εστία. 21 Νοητική υστέρηση ποικίλου βαθμού εμφανίζεται σε ποσοστό 50-65% των νοσούντων συσχετιζόμενη με την ηλικία έναρξης των σπασμών (βαρύτερη σε ηλικία < 3 ετών), τον βαθμό ελέγχου αυτών φαρμακευτικά και λιγότερο με τον αριθμό των εγκεφαλικών οζιδίων. 22 Συχνά επίσης υφίστανται ψυχιατρικές διαταραχές και διαταραχές συμπεριφοράς. 23,24 Αίτια θνητότητας σχετιζόμενα με τη νόσο αποτελούν νευρολογικές επιπλοκές, όπως τα υποεπενδυματικά γιγαντοκυτταρικά αστροκυττώματα και το status epilepticus, νεφρολογικά προβλήματα, όπως το νεφρικό καρκίνωμα που παρουσιάζεται στο 1-2% των ενηλίκων, αιμορραγία αγγειομυολιπώματος και νεφρική ανεπάρκεια και σπανιότερα πνευμονική λεμφαγγειολειομυομάτωση. 25 Θάνατος τέλος μπορεί να επέλθει από καρδιαγγειακές επιπλοκές ήδη από την ενδομήτρια ζωή και τη νεογνική ηλικία, όπως έχει ήδη αναφερθεί στις περιπτώσεις καρδιακών ραβδομυωμάτων. Η παρακολούθηση των παιδιών με οζώδη σκλήρυνση πρέπει να περιλαμβάνει εκτός από τον ετήσιο παιδιατρικό έλεγχο, κατά τον οποίο θα καταγραφεί η σωματική και νευροαναπτυξιακή εξέλιξη καθώς και η σχολική επίδοση, βυθοσκόπηση για την παρακολούθηση τυχόν αμαρτωμάτων, υπέρηχο νεφρών κάθε 1-3 χρόνια για τον αποκλεισμό και την παρακολούθηση των νεφρολογικών επιπλοκών της νόσου (συχνότερα εφόσον υπάρχει αγγειομυολίπωμα) και MRI εγκεφάλου ανά 1-3 έτη για τον αποκλεισμό SGCT (αμφισβητείται η χρησιμότητα μετά την ηλικία των 20 ετών). Επί ύπαρξης γιγαντοκυτταρικού αστροκυττώματος συνιστάται επανέλεγχος κάθε 3-6 μήνες. Στη δική μας περίπτωση το νεογνό παρουσίασε την πλήρη σημειολογία της νόσου για την ηλικία του (πολλαπλά ραβδομυώματα, υποεπενδυματικοί περικοιλιακοί όζοι εγκεφάλου, αμάρτωμα αμφιβληστροειδούς), με αποτέλεσμα την έγκαιρη διάγνωσης της οζώδους σκλήρυνσης. Επιπλέον η κακο-

7 136 ήθεια της μητέρας δε βρέθηκε να σχετίζεται με τη νόσο. Συμπερασματικά, η προγεννητική διάγνωση πολλαπλών ραβδομυωμάτων στο μυοκάρδιο με τη βοήθεια υπερήχων, σε συνδυασμό με τη δυνατότητα διενέργειας μαγνητικής τομογραφίας/υπερηχογραφήματος εγκεφάλου ενδομήτρια ή μετά τη γέννηση για τον καθορισμό της ύπαρξης οζιδίων ήδη από το 2 ο τρίμηνο της κύησης, θέτουν υψηλή υποψία της νόσου στο έμβρυο και παρέχουν τη δυνατότητα πρώιμης διάγνωσης, παρέμβασης και σωστής παρακολούθησης του νεογνού αρχικά και βρέφους αργότερα, μέχρι να τεθεί η διάγνωση με βάση κλινικά κριτήρια. Βιβλιογραφία 1. Staley ΒΑ, Vail EA, Thiele EA. Tuberous Sclerosis Complex: Diagnostic Challenges, Presenting Symptoms, and Commonly Missed Signs. Pediatrics 2011; 127; e Uzun O, Wilson Dirk G, Vujanic GM et al. Cardiac tumors in children. Orphanet Journal of Rare Diseases 2007; 2: Gorincour G, Gire C, Nassi C et al. Pitfalls in the prenatal diagnosis and prognosis of Bourneville sclerosis. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology 2003; 21: Osborne JP, Fryer A, Webb D. Epidemiology of tuberous sclerosis. Ann N Y Acad Sci 1991; 615: Pavlidis NA. Coexistence of Pregnancy and Malignancy. The Oncologist 2002; 7: Alexander A et al. Metastatic Melanoma in Pregnancy: Risk of Transplacental Metastases in the Infant. Journal of Clinical Oncology, 2003; 21: 11: Chao AS, Chao A, Wang TH et al. Outcome of antenatally diagnosed cardiac rhabdomyoma: case series and a metaanalysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2008; 31: Wallace G, Smith HC, Watson GH et al. Tuberous sclerosis presenting with fetal and neonatal cardiac tumors. Arch Dis Child 1990; 65: Bar-CohenΥ, Silka MJ, Sklansky MS. Neonatal Tuberous Sclerosis and Multiple Cardiac Arrhythmias. Circulation, 2007; Corno A, de Simone G, Catena G et al. Cardiac rhabdomyoma: surgical treatment in the neonate. J Thorac Cardiovasc Surg 1984; 87: Isaacs H. Perinatal (fetal and neonatal) tuberous sclerosis: A review. Am J Perinatol 2009; 26: Goh S, Butler W, Thiele EA. Subependymal giant cell tumors in tuberous sclerosis complex. Neurology 2004; 63(8): Goodman M, Lamm SH, Engel A et al. Cortical tuber count: a biomarker indicating neurologic severity of tuberous sclerosis complex. J Child Neurol 1997; 12(2): Lonergan GJ, Smirniotopoulos JG. Case 64: Tuberous Sclerosis1. Radiology 2003; 229: Sonigo P, Elmaleh A, Fennont L et al. Prenatal MRI diagnosis of fetal cerebral tuberous sclerosis. Pediatr Radiol 1996; 26: Levine D, Barnes P, Korf B. Tuberous Sclerosis in the Fetus: Second-Trimester Diagnosis of Subependymal Tubers with Ultrafast MR Imaging. AJR 2000; 175: Webb DW, Clarke A, Fryer A et al. The cutaneous features of tuberous sclerosis: a population study. Br J Dermatol. 1996; 135(1): Roach ES, Sparagana SP. Diagnosis of Tuberous Sclerosis Complex. J Child Neurol 2 004; 19: Foster RS, Bint LJ, Halbert AR. Topical rapamycin for angiofibromas in paediatric patients with tuberous sclerosis: a pilot study of four patients. Australas J Dermatol Feb;53(1): Roach ES, Gomez MR, Northrup H. Tuberous sclerosis complex consensus conference: Revised clinical diagnostic criteria. J Child Neurol.1998; 13: Catherine J. Chu-Shore, Philippe Major, Susana Camposano et al. The natural history of epilepsy in tuberous sclerosis complex. Epilepsia July; 51(7): O Callaghan FJ, Harris T, Joinson C et al. The relation of infantile spasms, tubers, and intelligence in tuberous sclerosis complex. Arch Dis Child 2004; 89: Gillberg IC, Gillberg C, Ahlsén G. Autistic behaviour and attention deficits in tuberous sclerosis: a populationbased study. Dev Med Child Neurol 1994; 36: Hunt A, Dennis J. Psychiatric disorder among children with tuberous sclerosis. Dev Med Child Neurol 1987; 29: Shepherd CW, Gomez MR, Lie JT, Crowson CS. Causes of death in patients with tuberous sclerosis. Mayo Clin Proc 1991; 66: Roach ES, DiMario FJ, Kandt RS, Northrup H. Tuberous Sclerosis Consensus Conference: recommendations for diagnostic evaluation. National Tuberous Sclerosis Association. J Child Neurol 1999; 14:401. Αλληλογραφία E. Mυλωνά Μπάφρας Γιαννιτσά Τηλ: elenmilona@gmail.com Corresponding author E. Milona 44 Mpafras Str Giannitsa, Greece Tel.: elenmilona@gmail.com