ΤΙ ΝΕΟΤΕΡΟ ΣΤΟ AIDS: ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ

Transcript

1 ΤΙ ΝΕΟΤΕΡΟ ΣΤΟ AIDS: ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ Γιώργος Τσεκές Παθολόγος Λοιμωξιολόγος Γ Παθολογικό Τμήμα Μονάδα Λοιμώξεων Κοργιαλένειο Μπενάκειο Νοσοκομείο Ε.Ε.Σ. Αθήνα, 29/11/2015

2 Σύγκρουση συμφερόντων Τιμητική αμοιβήγια πνευματικά δικαιώματα, ομιλίες σε εκπαιδευτικές δραστηριότητες, δορυφορικά συμπόσια κ.λπ. των εταιρειών: Novartis Συμμετοχή σε κλινικές μελέτες των εταιρειών: Novartis, AstraZeneca Κάλυψη εξόδων συμμετοχής σε συνέδρια: GSK, Pfizer, Bristol-Myers Squibb, MSD, Novartis, Gilead, Astellas, Abbvie

3 Τι νεότερο στο AIDS: Στην Κλινική Χρόνος έναρξης αντιρετροϊικής αγωγής Αντιρετροϊική θεραπεία Συλλοίμωξη HIV / Ηπατίτιδας Μεταβολικές διαταραχές και συν-νοσηρότητες Καιροσκοπικές λοιμώξεις Φυματίωση Περιγεννητική μετάδοση Προφύλαξη πριν και μετά την έκθεση Οι προσπάθειες για την ίαση

4 ΧΡΟΝΟΣ ΕΝΑΡΞΗΣ ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ

5 INSIGHT START Study Group. N Engl J Med 2015;373:795

6 START: Άμεση vsκαθυστερημένη έναρξη ART σε ασυμπτωματικούς naïve ασθενείς με HIV & CD4 >500 Διεθνής τυχαιοποιημένη μελέτη (215 κέντρα σε 35 χώρες) Διακοπή μελέτης από την επιτροπή ελέγχου μετά από ανάλυση των ενδιάμεσων αποτελεσμάτων Ενήλικες με HIV λοίμωξη, χωρίς ιστορικό λήψης ART, με CD4+ κύτταρα > 500 /μl (N = 4.685) Άμεση έναρξη ART Έναρξη ART αμέσως μετά την τυχαιοποίηση (n = 2.326) Καθυστερημένη έναρξη ART Αναβολή έναρξης ART μέχρι CD κύτταρα /μl, AIDS, ή άλλη ένδειξη χορήγησης ART (n = 2.359) Σύνθετο πρωτεύον καταληκτικό σημείο:οποιοδήποτε σοβαρό σύμβαμα σχετιζόμενο με το AIDS(θάνατος σχετιζόμενος με το AIDSή κατάσταση που ορίζει το AIDS) ή μη σχετιζόμενο με το AIDS(θάνατος μη σχετιζόμενος με το AIDS, καρδιαγγειακή νόσος, τελικού σταδίου ΧΝΝ, μη αντιρροπουμένη ηπατική νόσος, κακοήθεια που δεν σχετίζεται με το AIDS) Μέση διάρκεια παρακολούθησης: 3 χρόνια. Διάμεση τιμή CD4+ κατά την ένταξη: 651 κύτταρα /μl. Διάμεση τιμή HIV-1 RNAκατά την ένταξη: αντίγραφα /ml Διάμεση τιμή CD4+ κατά την έναρξη της ART στην ομάδα της καθυστερημένης χορήγησης ART: 408 κύτταρα /μl INSIGHT START Study Group. N Engl J Med 2015;373:795

7 START: Αντιρετροϊική αγωγή, ιικό φορτίο και CD4+ κύτταρα Μ.Ο. 194 περισσότερα CD4+ στην ομάδα άμεσης έναρξης INSIGHT START Study Group. N Engl J Med 2015;373:795

8 START: 57% ελάττωση κινδύνου σοβαρών συμβαμάτων ή θανάτου με άμεση έναρξη ART Σοβαρό σύμβαμα (σχετιζόμενο ή μη σχετιζόμενο με το AIDS) ή θάνατος: 1,8% στην άμεση vs 4,1% στην καθυστερημένη έναρξη ART (HR: 0,43-95% CI: 0,30-0,62- P< 0,001) INSIGHT START Study Group. N Engl J Med 2015;373:795

9 Bone Density Substudy START Υπομελέτες Υπομελέτες: Υπάρχει τίμημα για την άμεση έναρξη; Σημαντικά μεγαλύτερη απώλεια οστικής μάζας τόσο στο ισχίο, όσο και στη σπονδυλική στήλη, σε άτομα με άμεση έναρξη ART(μέση διαφορά -1,5% και -1,6%, αντίστοιχα P < 0,001) Δεν παρατηρήθηκε διαφορά μεταξύ των ομάδων ως προς την ανάπτυξη οστεοπόρωσης ή την επίπτωση των καταγμάτων Μειονέκτημα: Νέα άτομα, πρόσφατη διάγνωση της HIV λοίμωξης, καλό ανοσοποιητικό σύστημα, βραχύ διάστημα παρακολούθησης Pulmonary Substudy Δεν παρατηρήθηκε επίδραση της άμεσης έναρξης ART στην πνευμονική λειτουργία Neurology Substudy Δεν παρατηρήθηκε επίδραση της άμεσης έναρξης ART στη νευρογνωστική λειτουργία Hoy J, et al. 15th European AIDS Conference & 17th International Workshop on Co-morbidities and Adverse Drug Reactions in HIV. Barcelona, Abstract ADRLH-62 Kunisaki KM, et al. 15th European AIDS Conference & 17th International Workshop on Co-morbidities and Adverse Drug Reactions in HIV. Barcelona, Abstract PS1/1 Wright E, et al. 15th European AIDS Conference. Barcelona, Abstract PS10/6

10 TEMPRANO ANRS Study Group. N Engl J Med 2015;373:808

11 TEMPRANO: Άμεση vsκαθυστερημένη έναρξη ART ±IPT σε ασθενείς με HIV λοίμωξη στην Αφρική Τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, ανοικτή πολυκεντρική (Ακτή Ελεφαντοστού) μελέτη Ασθενείς με HIVλοίμωξη & CD4+ κύτταρα < 800 /μl που δεν πληρούν τα κριτήρια έναρξης ART του WHO 1 (N = 2.056) Άμεση έναρξη ART 2 (n = 515) Άμεση έναρξη ART 2 + IPT 3 (n = 518) Καθυστερημένηέναρξη ART 4 (n = 511) Καθυστερημένη έναρξη ART 4 + IPT 3 (n = 512) 1 Κριτήρια του WHO όπως εκάστοτε ίσχυαν (οδηγίες 2006, 2010, 2013) 2 Έναρξη ART αμέσως μετά την τυχαιοποίηση 3 IPT = 300 mg ισονιαζίδης την ημέρα, έναρξη 1 μήνα μετά την ένταξη και χορήγηση μέχρι τον 7 ο μήνα μετά την ένταξη 4 Αναβολή έναρξης ARTμέχρι να πληρούνται τα κριτήρια του WHO Οι ασθενείς των διαφόρων ομάδων με παρόμοια χαρακτηριστικά στο baseline ART έναρξης: κυρίως EFV + TDF/FTC (68% -71%) ήlpv/rtv + TDF/FTC (22% -24%) Διάμεση διάρκεια παρακολούθησης: 29,9 μήνες Πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία: θάνατος από κάθε αιτία, νόσος που ορίζει το AIDS, κακοήθεια που δεν ορίζει το AIDS, διεισδυτική βακτηριακή νόσος μη σχετιζόμενη με το AIDS TEMPRANO ANRS Study Group. N Engl J Med 2015;373:808

12 TEMPRANO: Πρωτεύον καταληκτικό σημείο 44% μείωση του κινδύνου θανάτου ή σοβαρής νόσου σχετιζόμενης με τον HIV στην ομάδα άμεσης έναρξης ART, ανεξαρτήτως αριθμού CD4 35% μείωση του κινδύνου θανάτου ή σοβαρής νόσου σχετιζόμενης με τον HIV στην ομάδα που έλαβε χημειοπροφύλαξη με ισονιαζίδη TEMPRANO ANRS Study Group. N Engl J Med 2015;373:808

13 Guidelines: Χρόνος έναρξης αντιρετροϊικής αγωγής DHHS, Μάιος 2014 IAS, Ιούλιος 2014 WHO, Σεπτέμβριος 2015 BHIVA, Σεπτέμβριος 2015 Συνιστάται ARTγια όλα τα άτομα με HIV λοίμωξη, ανεξάρτητα τιμής CD4 (AI) Μείωση του κινδύνου προόδου της νόσου Μείωση της μετάδοσης του HIV EACS Guidelines Version 8.0, Οκτώβριος 2015 EACS, Οκτώβριος 2015 ΚΕΕΛΠΝΟ,???

14 ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

15 Νεότερα αντιρετροϊικά: Εγκρίσεις 2014 & 2015 (EMA, FDA) DTG (Tivicay, ViiV Healthcare) DTG/ABC/3TC (Triumeq, ViiV Healthcare) ATV/COBI (Evotaz, Bristol-Myers Squibb) DRV/COBI (Rezolsta, Janssen-Cilag) EVG/COBI/TAF/FTC (Genvoya, Gilead Sciences) 3TC/RAL (Dutrebis, Merck): εμπορικά μη διαθέσιμο

16 Σχήματα με 1 χάπι, 1 φορά την ημέρα Σε κυκλοφορία EFAVIRENZ/TDF/FTC RILPIVIRINE/TDF/FTC ELVITEGRAVIR/COBICISTAT/TDF/FTC Αναμένονται σύντομα DOLUTEGRAVIR/ABC/3TC ELVITEGRAVIR/COBICISTAT/TAF/FTC

17 Αναμένονται προσεχώς DARUNAVIR/COBICISTAT/TAF/FTC TAF/FTC RILPIVIRINE/TAF/FTC

18 EACS 2015: Σχήματα έναρξης αγωγής ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΑ ΣΧΗΜΑΤΑ ABC/3TC/DTG TDF/FTC + DTG TDF/FTC/EVG/c[1] TDF/FTC + RAL TDF/FTC/RPV[2] TDF/FTC + DRV/r ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ ABC/3TC + RAL TDF/FTC + ATV/c[3] ABC/3TC + DRV/r ABC/3TC + EFV ABC/3TC + DRV/c TDF/FTC/EFV TDF/FTC + DRV/c[3] TDF/FTC + LPV/r ABC/3TC + ATV/r TDF/FTC + ATV/r 3TC + LPV/r ABC/3TC + ATVc RAL + DRV/r[2] [1]Χρήσημόνο αν egfr 70 ml/min. Συνιστάται να μην αρχίζει θεραπεία με TDF/FTC/EVG/c σε άτομα με egfr< 90 ml/min, εκτός αν είναι η προτιμώμενη αγωγή [2]Μόνο αν CD4 >200 /μl και HIV VL < copies/ml [3] Δεν συνιστάται σε egfr <70 ml/min Το ABC αντενδείκνυται αν HLA B*5701 (+). Χρήση ABC με προσοχή σε άτομα με αυξημένο ΚΑ κίνδυνο (>20%) Σχήματα χωρίς TDF:Χρήση μόνο σε HBsAg(-)

19 ATV/COBI + TDF/FTC vs ATV + RTV + TDF/FTC σε naïve: Αποτελέσματα την εβδομάδα 144 (ITT) Ασθενείς(%) Ιολογική Επιτυχία Ιολογική Αποτυχία COBI (n = 344) RTV (n = 348) W48 W96 W144 W48 W96 W144 W48 W96 W144 Ελλιπή Δεδομένα ml/min Μεταβολή της egfr, Median [IQR] COBI -9,1-12,9 RTV Μεταβολή egfr (ml/min) την εβδ. 144 COBI: -15 vs RTV: -8-8,3-13,7-7,5-15,1-40 BL Εβδομάδα Μέση αύξηση των CD4 με cobicistatvs ritonavir: 310 vs 332 κύτταρα /μl Αυξήσεις λιπιδίων μεγαλύτερες (όχι όμως στατιστικά σημαντικά) με RTV vs COBI Δεν παρατηρήθηκε πρωτεύουσα αντοχή στα PIs μέχρι την εβδομάδα 144 Gallant JE, et al. ICAAC Abstract H-647

20 GARDEL: LPV/r + 3TC vs LPV/r + 2 NRTIsσε naive. Μη κατωτερότητα τις εβδομάδες 48 και 96 Τυχαιοποιημένη, μη κατωτερότητας, ανοικτή μελέτη φάσης III σε naïve ασθενείς (Ν=426) Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: HIV-1 RNA < 50 c/ml (ITT-e, FDA snapshot analysis) Ασθενείς με ιολογική ανταπόκριση στις 48 εβδομάδες συνέχισαν την παρακολούθηση μέχρι την εβδομάδα 96 Ασθενείς(%) ,3 83,7 90,3 84,4 Ιολογική Επιτυχία Διαφορά εβδομάδας 48: +4,6% (95% CI: -2,2 έως11,8 P= 0,171) Διαφορά εβδομάδας 96: +5,9% (95% CI: -2,3 έως14,1 P = 0,165) 4,7 5,9 2,4 2,1 0,9 4,9 6,1 5,4 0,6 2,8 6,6 10,6 0 Εβδ.: Ιολογική Αποτυχία Διακοπή λόγω ΑΕ ή θανάτου Διπλή ART Τριπλή ART Διακοπή για άλλο λόγο Παρόμοια ασφάλεια και ανοχή της θεραπείας μεταξύ των ομάδων CahnP, et al. EACS Abstract 961

21 ATLAS-M: Αλλαγή ATV/r + 2NRTIs σε ATV/r + 3TC. Μη κατωτερότητα την εβδομάδα 48 Τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη φάσης IV Ασθενείς υπό ATV/RTV + 2 NRTIs για 3 μήνες, HIV-1 RNA < 50 c/ml και CD4+> 200 κύτταρα /μl, χωρίς ιστορικό προηγούμενης ιολογικής αποτυχίας (N = 266) Συνέχιση ATV/r + 2NRTIs (n=133) ή αλλαγή σε ATV/r + 3TC (n=133) Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: Όχι θεραπευτική αποτυχία την εβδομάδα 48 (= τροποποίηση αγωγής για οποιοδήποτε λόγο ή ιολογική αποτυχία) Ασθενείς χωρίς θεραπευτική αποτυχία(%) ATV/RTV + 3TC ATV/RTV + 2NRTIs 99, ,794 94, ,785,7 89,5 83,5 89,5 79,7 BL W4 W12 W24 W36 W48 Θεραπευτική Διαφορά(95% CI) ATV/RTV + 2 NRTIs ATV/RTV + 3TC 9,8 1,2 18, Αλλαγή σε ATV/r + 3TC όχι κατώτερη (post hoc: ανώτερη) της συνέχισης ATV/r + 2NRTIs Di Giambenedetto S, et al. EACS Abstract 867

22 PROTEA: Αλλαγή σε DRV/r ±2 NRTIs(απλοποίηση) (απλοποίηση). Αποτελέσματα 48 εβδομάδων Πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης IIIb Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: HIV-1 RNA < 50 c/ml την εβδομάδα 48 (ITT, FDA Snapshot) Μέση διάρκεια αρχικού σχήματος ART: 5,5 έτη Ασθενείς με HIV λοίμωξηκαι ιική καταστολή(hiv-1 RNA < 50 c/ml) με ART πρώτης γραμμής.ναδίρ CD4+ > 100 κύτταρα/μl. (N = 273) DRV/RTV 800/100 mg QD NRTIs: Διπλός συνδυασμός από ABC, 3TC, ZDV, TDF, ή FTC HIV-1 RNA < 50 c/ml (%) ITT: -8,7% (-1,8% έως-15,5%) 94, ,1 HIV-1 RNA < 50 c/ml (%) / 129/ n/n = n/n = DRV/RTV DRV/RTV + 2 NRTIs Ναδίρ CD4+ < 200 κύτταρα/μl 65,9 27/ 41 96,7 94,8 94,3 29/ 30 DRV/RTV DRV/RTV + 2 NRTIs Ναδίρ CD κύτταρα/μl 91/ / 106 DRV/RTV DRV/RTV + 2 NRTIs Αλλαγή σε μονοθεραπεία με DRV/r δεν συνιστάται, τουλάχιστον για ασθενείς που αρχίζουν αγωγή με χαμηλό αριθμό CD4+ κυττάρων AntinoriA, et al. AIDS2015;29:1811 Clarke A, et al. Glasgow HIV Abstract O423B

23 PROBE: Αλλαγή από PI/r + 2NRTIs σε DRV/r+ RPV σε ασθενείς με ιική καταστολή Ασθενείς με ιική καταστολή για>6 μήνες (Ν=60) ART επί 6,2 χρόνια (median) Median CD4 = 623 /μl NRTIs: TDF/FTC (83%) ή ABC/3TC PIs: ATV/r (57%), DRV/r (35%) Χωρίς αντοχή σε RPV Όχι HBV λοίμωξη Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: HIV-RNA <50 c/ml την εβδομάδα 24 (FDA snapshot) Maggiolo F, et al. IAS Abstract TUPEB270

24 DTG±1 NRTI για απλοποίηση της αγωγής? PADDLE: DTG + 3TC σε naïve (πιλοτική μελέτη): Αποτελέσματα εβδομάδας 24 [1] 20 naïve ασθενείς με HIV λοίμωξη, median VL c/ml (σε 4 VL > c/mL), mean CD4 400 /μl, χωρίς NRTI μεταλλαγές Ταχεία μείωση VL (median -2,54 log μέχρι την ημέρα 14). Σε όλους HIV RNA <400 c/ml την εβδομάδα 3 και <50 c/ml από την εβδομάδα 8 και μετά. Μέση αύξηση CD4 200 /μl Μονοθεραπεία με DTG 50 mg QD σε προθεραπευμένους Ισπανική μελέτη [2] 33 ασθενείς, HIV λοίμωξη 19 χρόνια, πολλαπλά σχήματα ART, μέση τιμή CD4 600 /μl, μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο για μακρύ χρονικό διάστημα, αλλαγή λόγω αλληλεπιδράσεων ή Α.Ε. Εβδομάδα 24: 32/33 με μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο Γαλλική μελέτη [3] 28 ασθενείς, HIV λοίμωξη 20 χρόνια, πολλαπλά σχήματα ART, μέση τιμή CD4 624/μL, μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο για >12 μήνες Εβδομάδα 24: 25/28 με μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο [1] Figueroa MI, et al. 15th European AIDS Conference. Barcelona, Abstract LBPS4/1 [2] Rojas J, et al. 15th European AIDS Conference. Barcelona, Abstract LBPS4/2 [3] Katlama C, et al. 15th European AIDS Conference. Barcelona, Abstract PS4/4

25 TenofovirAlafenamide Alafenamide(TAF, Gilead Sciences): ης γενεάς προφάρμακοτης τενοφοβίρης (TFV) 2 ης Tenofovir (TFV) Parent Nucleotide DIANION GI TRACT TFV PLASMA TFV HIV TARGET CELL Tenofovir disoproxil fumarate(tdf) Tenofovir alafenamide (TAF) ESTER AMIDATE TDF 300 mg TAF 25 mg T 1/2 = 0.4 min T 1/2 = 90 min TFV TFV HIV Μεταβολίζεταικυρίως ενδοκυττάρια σε TFV => 91% χαμηλότερα επίπεδα TFVστο πλάσμα, σε σχέση με το TDF Ελαχιστοποίηση δυσμενών επιδράσεων σε νεφράκαι οστά, ενώ διατηρείται η ισχυρή δραστικότητα έναντι του HIV Gupta S, et al. IAS Abstract TUAB0103

26 GS /111 4/111: Μη κατωτερότητα του TAF vs TDF σε naïve (εβδομάδα 48) Ασθενείς(%) Δ +2,0% (95% CI: -0,7% έως +4,7%) TAF/FTC/EVG/COBI (n = 866) TDF/FTC/EVG/COBI (n = 867) TAF όχι κατώτερο του TDF την εβδομάδα 48 σε κάθε μελέτη ξεχωριστά(104 και 111) Παρόμοια αποτελέσματα σε όλες τις υποομάδες, ανεξάρτητα δημογραφικών χαρακτηριστικών και βασικής τιμής HIV-RNA Αντοχή στα NRTI κατά την ιολογική αποτυχία: 7 ασθενείς στο σκέλος του TAFκαι 5 ασθενείς στο σκέλος του TDF 1 στο σκέλος του TAF και 2 στο σκέλος του TDF με συνδυασμένη μεταλλαγή M184V/I + K65R n = Ιολογική Επιτυχία* Ιολογική Αποτυχία Ελλιπή Δεδομένα Αντοχή στα INSTI κατά την ιολογική αποτυχία: 5 ασθενείς στο σκέλος του TAF και 3 ασθενείς στο σκέλος του TDF Διακοπή λόγω ΑΕ:0,9% στο σκέλος του TAF και 1,5% στο σκέλος του TDF *HIV-1 RNA < 50 c/ml (FDA Snapshot) Διακοπή λόγω ΑΕ, θάνατος ή ελλιπή στοιχεία Μεγαλύτερη αύξηση CD4+ στο σκέλος του TAF: 211 vs 181 (P=0,024) WohlDA, et al. CROI Abstract 113LB

27 GS /111 4/111: Δείκτες νεφρικής λειτουργίας, TAF vs TDF την εβδομάδα 48 Διάμεση % μεταβολή από βασική τιμή του πηλίκου πρωτεΐνη : κρεατινίνη ούρων Μέση (SD) μεταβολή από βασική τιμή egfr* TAF/FTC/EVG/COBI TDF/FTC/EVG/COBI -6,6-11,2 P < 0,001 Δείκτης TAF (n = 866) TDF (n = 867) Πρωτεΐνη (UPCR) < 0,001 Αλβουμίνη(UACR) < 0,001 Retinol-binding protein < 0,001 β 2 -μικροσφαιρίνη < 0,001 P *Cockroft-Ga ult Χρόνος (εβδομάδες) Μικρότερη μείωση της egfrμε TAF Μικρότερη επίπτωση στην πρωτεϊνουρία με TAF Δείκτης Νεφρικά συμβάματα, n (%) Διακοπή αγωγής λόγω ΑΕ από νεφρά TAF (n = 866) TDF (n = 867) 0 4 (0,5) Σωληναριακή βλάβη / Fanconi 0 0 Sax P, et al. CROI Abstract 143LB

28 GS /111 4/111: Επίπτωση στην οστική μάζα, TAF vs TDF την εβδομάδα 48 Σημαντικά μικρότερη μείωση της οστικής μάζας στη Σ.Σ. και το ισχίο με TAF TAF/FTC/EVG/COBI (n = 866) TDF/FTC/EVG/COBI (n = 867) Μέση % μεταβολή από έναρξη Μεταβολή BMD στη Σ.Σ. -1,30-2, P < 0,001 P < 0, Εβδομάδα Εβδομάδα n = n = Μεταβολή BMD στο ισχίο -0,66-2,95 Sax P, et al. CROI Abstract 143LB

29 GS /111 4/111: Τιμέςλιπιδίων νηστείας, TAF vs TDF την εβδομάδα E/C/F/TAF Baseline Εβδ. 48 E/C/F/TDF Baseline Εβδ Διάμεσες Τιμές(mg/dL) ,7 3,7 3,6 3,6 0 Ολική Χοληστερόλη LDL HDL Τριγλυκερίδια Πηλίκο TC:HDL P<0,001 P<0,001 P<0,001 P=0,027 P=0,84 0 Ασθενείς που άρχισαν υπολιπιδαιμική αγωγή: 3,6% E/C/F/TAF έναντι 2,9% E/C/F/TDF (P=0,42) E/C/F: el vi tegravir/cobicistat/emtri citabine Sax P, et al. CROI Abstract 143LB

30 GS-109: Αλλαγή από σχήμα με TDF σε σχήμα με TAF σε ασθενείς με ιική καταστολή(εβδομάδα 48) 100 Πρωτεύον EVG/COBI/FTC/TAF Σχήμα βασιζόμενο σε TDF καταληκτικό σημείο P< 0,001 P= 0,02 P= 0,02 P= NS HIV-1 RNA < 50 c/ml την εβδομάδα 48(%) n/n = 0 932/ / / / 125 Όλα τα Προηγούμενο προηγούμενα EFV/TDF/FTC σχήματα 390/ / 199 Προηγούμενο boosted ATV + TDF/FTC 301/ / 153 Προηγούμενο EVG/COBI/ FTC/TDF Mills A, et al. IAS Abstract TUAB0102

31 GS-109: Αλλαγή από σχήμα με TDF σε σχήμα με TAF. Επίδραση στα οστά και τη νεφρική λειτουργία Διάμεση % Μεταβολή στην BMD Σ.Σ. (Q1, Q3) EVG/COBI/FTC/TAF Σχήμα βασιζόμενο στο TDF Έναρξη Εβδ. 24 Εβδ ,79-0,28 P < 0,001 Παρατηρήθηκε ανάλογη αύξηση της BMDστο ισχίο (+1,37%) στους ασθενείς που έλαβαν TAF (P < 0,001) Σχήμα EVG/COBI/ FTC/TAF (n = 959) Σχήμα βασιζόμενο σε TDF (n = 477) Νεφρικά συμβάματα που οδήγησαν σε διακοπή της αγωγής Οξεία νεφρική ανεπάρκεια Διάμεση νεφρίτιδα Χρόνια νεφρική νόσος Αυξημένη κρεατινίνη ορού Αύξηση κρεατινίνης ορού Σύνδρομο Fanconi Κολικός νεφρού (νεφρολιθίαση) Mills A, et al. IAS Abstract TUAB0102

32 GS-112: Αλλαγή ασθενών με έκπτωση νεφρικής λειτουργίαςσε σχήμα βασιζόμενο στο TAF Διάμεση Μεταβολή από έναρξη Μεταβολή της egfr από έναρξη εβδομάδα ,2 TDF Όχι TDF -1,8-1,5-2,7* Έναρξη: egfr CG ml/min *P < 0,05 egfr CKD-EPI Cr ml/min/1,73 m 2 Διάμεση % Μεταβολή της BMD Σ.Σ. Μεταβολή της BMD Σ.Σ. από έναρξη εβδομάδα TDF Όχι TDF -2 Έναρξη Εβδ. 24 Εβδ ,95* +0,99 *P < 0,05 Καμία μεταβολή στην πραγματική GFR (κάθαρση ιοεξόλης, εβδομάδα 24), ανεξάρτητα προηγούμενης λήψης TDF Σημαντική βελτίωση πρωτεϊνουρίας(εβδομάδα 48) σε ασθενείς που ελάμβαναν TDF Gupta S, et al. IAS Abstract TUAB0103

33 The pipeline DRV/COBI/TAF/FTC: Σχήμα με 1 χάπι Doravirine: NNRTI Cabotegravir: INSTI BMS : Αναστολέας ωρίμανσης BMS : Αναστολέας προσκόλλησης Ibalizumab: Αναστολέας εισόδου Μονοκλωνικό αντίσωμα, ενώνεται με CD4 Μελετάται για θεραπεία και πρόληψη Ernst J, et al. ICAAC Abstract H-995 LalezariJ, et al.croi Abstract 86

34 DRV/COBI/TAF/FTC vs DRV + COBI + TDF/FTC σε naïve: Αποτελέσματα την εβδομάδα 48 HIV-1 RNA < 50 c/ml (%) Εβδομάδα: Ιολογική Επιτυχία Διαφορά (95% CI) Εβδ. 24: +3,3 (-11,4 έως +18,1) Εβδ.48: -6,2 (-19,9 έως+7,4) DRV/COBI/FTC/TAF DRV + COBI + FTC/TDF Ιολογική Αποτυχία Απουσία Στοιχείων TAF vs TDF: Μικρότερη κρεατινίνης ορού & μικρότερη πρωτεϊνουρία Δυσμενέστερες επιδράσεις στα λιπίδια Μέση % Μεταβολή (95% CI) στη BMD από BL Μέση % Μεταβολή (95% CI)στη BMD από BL BL BL BMD, Ισχίο P 0,001 P 0,001-0,53-0,84-2,09-3, Εβδομάδες BMD, Σπονδυλική Στήλη P 0,001 P 0,003-1,09-1,57-3,62-3, Εβδομάδες Mills A, ICAAC Abstract H-647c

35 Doravirine(DOR) MK-1439, Merck & Co. Νεότερο NNRTI Δραστικό in vitro έναντι στελεχών ανθεκτικών σε άλλα NNRTIs (K103N, Y181C) Δεν επηρεάζει το CYP3A4 Όχι αλληλεπιδράσεις με PPIs Χορηγείται 1 φορά την ημέρα, ανεξαρτήτως τροφής

36 DOR + TDF/FTC vs EFV + TDF/FTC σε naive ασθενείς με HIV λοίμωξη: Αποτελέσματα ΑσθενείςμεHIV-1 RNA < 40 αντίγραφα/ml, %* DOR + TDF/FTC (n = 108) EFV + TDF/FTC (n = 108) Εβδομάδα 8 27,8 26,9 Εβδομάδα 16 63,6 57,5 Εβδομάδα 24 72,2 73,1 Baseline HIV-1 RNA 83, c/ml(n/n) (55/66) Baseline HIV-1 RNA 60,5 > c/ml(n/n) (23/38) *Μη συμπλήρωση αγωγής = Αποτυχία DOR 100 mg QD, EFV 600 MG QD 85,7 (54/63) 65,8 (25/38) Παρατηρηθείσα αποτυχία Σύμβαμα, % DOR + TDF/FTC (N = 108) EFV + TDF/FTC (N = 108) Μία ή περισσότερες Α.Ε. 75,9 84,3 Σοβαρή Α.Ε. 0,9 4,6 Διακοπή λόγω Α.Ε. 0,9 5,6 Α.Ε. σχετιζόμενημε το φάρμακο Ασθενείς με 1 σύμβαμα από το Κ.Ν.Σ. Η ιολογική αποτυχία αποδόθηκε κατά κύριο λόγο σε μικρού βαθμού ιαιμία Ιολογική αποτυχία, HIV-1 RNA 40 αντίγραφα/ml: DOR 15,7%; EFV 10,2% Ιολογική αποτυχία, HIV-1 RNA 200 αντίγραφα/ml: DOR 3,7%; EFV 0,9% 27,8 55,6 26,9 46,3 Έλεγχος για αντοχή έγινε σε 1 ασθενή από κάθε ομάδα με αποτυχία της θεραπείας. Δεν ανιχνεύθηκαν μεταλλαγές σχετιζόμενες με NRTI ή NNRTI Gatell JM, et al. IAS Abstract TUAB0104

37 LATTE: Cabotegravir(GSK ) + RPV ως αγωγή συντήρησης: αποτελέσματα εβδομάδας96 Cabotegravir, ανάλογο του DTG με μακρά ημιπερίοδο ζωής, PO ή ενέσιμη (SC/IM) χορήγηση μακράς δράσης Τυχαιοποιημένη, ποικίλων δόσεων φάσης IIb μελέτη της PO μορφής Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: HIV-1 RNA < 50 c/ml την εβδομάδα 48 Διαστρωμάτωση ανάλογα του HIV-1 RNA ( ή > c/ml) και των NRTI Naïve ασθενείς, HIV-1 RNA c/ml CD κύτταρα/μl (N = 243) TDF/FTC ήabc/3tc Αρχική Φάση CAB 10 mg QD +2 NRTIs (n = 60) CAB 30 mg QD + 2 NRTIs (n = 60) Εβδομάδα 24 Φάση Συντήρησης* CAB 10 mg QD + RPV 25 mg QD CAB 30 mg QD + RPV 25 mg QD CAB 60 mg QD + 2 NRTIs CAB 60 mg QD + RPV 25 mg QD (n = 61) EFV 600 mg QD + 2 NRTIs QD (n = 62) Εβδομάδα 96 *Στη φάση συντήρησης συνέχισαν ασθενείς με HIV-1 RNA < 50 c/ml την εβδομάδα 24 Margolis D, et al. CROI Abstract 554LB

38 LATTE: Ιολογική επιτυχία την εβδομάδα 96 (φάση συντήρησης) HIV-1 RNA < 50 c/ml, Snapshot Algorithm (%) Αρχική Φάση Φάση Συντήρησης 40 CAB10 mg (n = 60) CAB30 mg (n = 60)* 20 CAB60 mg (n = 61) EFV 600 mg (n = 62) 0 BL Εβδομάδες 84% 75% 68% 63% CAB συνολικά: 76% (ITT) *Το CAB 30 mg επιλέχθηκε για περαιτέρω μελέτη και ανάπτυξη Παρόμοια αύξηση των CD4με CAB vs EFV Μεγαλύτερα ποσοστά διακοπής της θεραπείας στην ομάδα του EFV Margolis D, et al. CROI Abstract 554LB

39 LATTE 2: CabotegravirLA + RPV LAπαρεντερικά παρεντερικά: αποτελέσματα εβδομάδας32 Cabotegravir, ανάλογο του DTG με μακρά ημιπερίοδο ζωής, PO ή ενέσιμη (SC/IM) χορήγηση μακράς δράσης Τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη φάσης IIb Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: HIV-1 RNA < 50 c/ml την εβδομάδα 32 Εβδ. 20 Εβδ. 32 Αρχική ανάλυση Εβδ. 96 Εβδ. 32 HIV RNA <50 Naïve ασθενείς, HIV-1 RNA c/ml CD κύτταρα/μl (N = 309) CAB 30 mg PO + ABC/3TC CAB LA IM + RPV LA IM ανά 4 εβδομάδες CAB LA IM + RPV LA IM ανά 8 εβδομάδες CAB 30 mg QDPO + ABC/3TC 600/300 mg QD 94% 95% 91% Στη δεύτερη φάση συνέχισαν ασθενείς με HIV-1 RNA < 50 c/ml την εβδομάδα20 Πόνος στην περιοχή της ένεσης: 93% Viiv Healthcare. Press release. November 3, 2015 Janssen Sciences Ireland UC. Press release. November 3, 2015

40 Αναστολείς ωρίμανσης (MIs): Μηχανισμός δράσης του BMS Mature virus BMS : 2 ης γενεάς MI Untreated Protease Treated with BMS Maturation BMS Immature virus Συνδέεται με την HIV-1 Gag και αναστέλλει το τελευταίο στάδιο διάσπασης μεταξύ της καψιδιακήςπρωτεΐνης p24 και του SP1 πεπτιδίου => απελευθέρωση ανώριμων, μη λοιμογόνων ιικών σωματιδίων Ισχυρή δραστικότητα in vitro έναντι του HIV-1 Gag polyprotein Protease Maturation inhibitor Δραστικό και σε στελέχη ανθεκτικά σε άλλες κατηγορίες Συνεργική δράση με ATV LatailladeM,et al. CROI 2015.Abstract 114LB

41 AI468002: BMS ATV ±RTV σε ασθενείς με HIVλοίμωξη Τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης IIa Ασθενείς με HIV λοίμωξη, υπότυποςβ, χωρίς ιστορικό λήψης PIs και MIs, με HIV-1 RNA c/ml και CD κύτταρα/μl (N = 28) BMS mg QD + ATV 300 mg QD + RTV 100 mg QD (n = 8) BMS mg QD + ATV 400 mg QD (n = 8) BMS mg QD + ATV 400 mg QD (n = 8) Ημέρα 28* Μέγιστη διάμεση ελάττωση του HIV RNAτην ημέρα 42 (log 10 c/ml) -2,02-1,86-2,23 ATV 300 mg QD + RTV 100 mg QD + TDF 300 mg QD/FTC 200 mg QD (n = 4) *Παρακολούθηση μέχρι την ημέρα 42-2,39 Δεν παρατηρήθηκαν σοβαρές Α.Ε., ούτε διακοπές αγωγής λόγω Α.Ε. Παροδική ουδετεροπενία (Α.Ε. βαθμού 3/4) σε 1 ασθενή που ελάμβανε BMS mg + ATV 400 mg Hwang C, et al. IAS Abstract TUAB0106LB

42 Αναστολέας προσκόλλησης: Μηχανισμός δράσης του BMS (fostemsavir fostemsavir) Μεταβολισμός στον αυλό του εντέρου στο δραστικό μεταβολίτη BMS (temsavir) Σύνδεση με την gp120 του HIV1 και αναστολή της προσκόλλησης Prescreening: Περί το 10% των ατόμων εμφανίζουν μειωμένη ευαισθησία στο φάρμακο Brown J,et al. J Pharm Sci2013;102:1742 Langley DR, et al. Proteins 2015;83:331

43 AI : BMS (fostemsavir fostemsavir) σε προθεραπευμένουςασθενείς ασθενείς με HIVλοίμωξη Μελέτη φάσης IIb, συνδυασμός με RAL+TDF Ιολογική απόκριση γενικά παρόμοια την εβδομάδα 48 μεταξύ BMS και ATV/r, ανεξάρτητα βασικής τιμής VL & CD4 Μέση αύξηση των CD4 την εβδομάδα 48 παρόμοια μεταξύ BMS και ATV/r, ανεξάρτητα βασικής τιμής CD4 Ακολουθεί μελέτη φάσης III σε βαριά προθεραπευμένουςασθενείς με 2 διαθέσιμες δραστικές κατηγορίες αντιρετροϊικών Feinberg J, et al. IDWeek2015. Poster 1075

44 ΣΥΛΛΟΙΜΩΞΗHIV/ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ

45 Αλλαγή ασθενών με συλλοίμωξη HIV/HBV σε σχήμα με TAF Διεθνής, πολυκεντρική, ανοικτή μελέτη φάσης IIIb(N = 72) Ασθενείς με HIV λοίμωξη και ιική καταστολή με οποιοδήποτε σχήμα (96% περιελάμβανε TDF), χρόνια συλλοίμωξη από HBV και egfr > 50 ml/min άλλαξαν σε EVG/COBI/FTC/TAF για 48 εβδομάδες Ασθενείς(%) HIV-1 RNA < 50 c/ml HBV DNA < 29 IU/mL Εβδομάδα 24 Εβδομάδα Μέχρι την εβδομάδα 48, σε 2/70 (3%) ασθενείς το HBsAgέγινε (-) και το HBsAb (+). Σε 2/30 (7%) ασθενείς το HBeAgέγινε (-) και σε 1/30 (3%) ασθενή το HbeAbέγινε (+) Με την αλλαγή, παρατηρήθηκε σημαντική βελτίωση της διάμεσης τιμής του FibroTest score την εβδομάδα 48 (-0,04 P = 0,018) Gallant J, et al. IAS Abstract WELBPE13

46 ION-4: Ledipasvir/Sofosbuvir Sofosbuvirγια 12 εβδομάδες σε ασθενείς με συλλοίμωξη HIV/HCVGT1/4 Μελέτη φάσης ΙΙΙ Ασθενείς με HIV λοίμωξη υπό αγωγή (HIV HIV-1 RNA < 50 c/ml) & συλλοίμωξη από HCV (GT1a/1b/4) (N = 335) Ledipasvir/Sofosbuvir QD (n = 335) Εβδ. 12 SVR12(%) 96 SVR12 (%) / 142/ n/n = Συνολικά Όχι Ποσοστά SVR / 185 Ναι Ιστορικό θεραπείας HCV 258/ / 67 Όχι Ναι Κίρρωση 98% λοίμωξη από GT1, 20% με κίρρωση, 55% προηγούμενη θεραπεία για HCV, 34% μαύροι Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές μεταξύ υποομάδων, περιλαμβανομένης της προηγούμενης θεραπείας για HCV και της παρουσίας κίρρωσης Μικρότερα ποσοστά ιολογικής ανταπόκρισης σε μαύρους(90% vs 99%, P < 0,001) Η HIV λοίμωξη παρέμεινε σταθερή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με LDV/SOF και της παρακολούθησης (σταθερές τιμές CD4+ κυττάρων, δεν παρατηρήθηκε επανενεργοποίηση του HIV-1) Καλή ανοχή των φαρμάκων, χωρίς διακοπές της θεραπείας λόγω τοξικότητας NaggieS, et al. N EnglJ Med 2015;373:705

47 ALLY-2: Daclatasvir+ Sofosbuvir σε ασθενείς με συλλοίμωξη HIV/HCV ,4 97,7 97,0 98, ,6 76,0 70 SVR12 (%) Σημαντικά μικρότερα ποσοστά SVR12 με θεραπεία 8 εβδομάδων Χωρίς προηγούμενη θεραπεία, 12 εβδομάδες Χωρίς προηγούμενη θεραπεία, 8 εβδομάδες Με προηγούμενη θεραπεία, 12 εβδομάδες Χωρίς προηγούμενη θεραπεία, 12 εβδομάδες Χωρίς προηγούμενη θεραπεία, 8 εβδομάδες Με προηγούμενη θεραπεία, 12 εβδομάδες ΓΟΝΟΤΥΠΟΣ 1 ΓΟΝΟΤΥΠΟΙ 1 έως 4 WylesDL, et al. N EnglJ Med 2015;373:714

48 Θεραπευτικές επιλογέςσε συλλοίμωξη HIV/HCV: Σχήματα χωρίς IFN EACS Guidelines Version 7.1, Νοέμβριος 2014 EACS Guidelines Version 8.0, Οκτώβριος 2015

49 C-EDGE Coinfection: Grazoprevir/Elbasvir σε ασθενείς με συλλοίμωξη HIV/HCV Πολυκεντρική μελέτη φάσης III Ασθενείς με HIV/HCV GT1/4/6, χωρίς ιστορικό θεραπείας για HCV, naïve ή σταθεροί υπό ART 8 εβδομάδες (N = 218) Εβδ. 12 Grazoprevir/Elbasvir αναστολέας HCV NS3/4Α - αναστολέας HCV NS5A Σταθερός συνδυασμός σε 1 χάπι, 100/50 mg PO QD 66% με GT1a HCV, 60% με HCV RNA > IU/mL, 16% με κίρρωση SVR12 (%) n/n = 0 SVR12 με 12 εβδ.gzr/ebv ανά γονότυπο 96,3 96,5 95,5 96,4 210/ / / 44 27/ 28 Σύνολο GT1a GT1b GT4 1 ασθενής διέκοψε τη θεραπεία, 5 εμφάνισαν υποτροπή και 2 νέα λοίμωξη 4/5 ασθενείς με υποτροπή εμφάνισαν μεταλλαγές σχετιζόμενες με αντοχή 2 ασθενείς υπό ART εμφάνισαν βραχεία & παροδική αύξηση του HIV-RNA κατά τη διάρκεια της θεραπείας με GZR/EBV. Δεν χρειάστηκε αλλαγή της ART Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μεταβολές στα CD4 Καλή ανοχή του GZR/EBV. Όχι σοβαρές Α.Ε., όχι διακοπή αγωγής λόγω Α.Ε. Rockstroh JK, et al. Lancet HIV 2015;2:e319

50 Πρόοδοι στη θεραπεία της συλλοίμωξηςhiv/hcv Εξαιρετική αποτελεσματικότητα των συνδυασμών DAAs (SVR 96-97%) Αποτελεσματικά και σε ασθενείς με κίρρωση ή προηγούμενη θεραπεία Αποτελεσματικότητα 90% σε ασθενείς της καθημερινής πρακτικής Διαθέσιμα σχήματα χωρίς IFN και (εν μέρει) χωρίς RBV Θεραπεία οξείας ηπατίτιδας C σε HIV με DAAs: Κλινικές μελέτες Αγωγή καλά ανεκτή, με βελτιωμένη ασφάλεια Πολύ μικρά ποσοστά διακοπής λόγω Α.Ε. Απαραίτητη η πρώιμη θεραπεία, όταν η αναστροφή της ίνωσης ακόμα εφικτή EACS Guidelines 2015: Συνιστάται θεραπεία σε ίνωση F2-F4 (F0-F1: η θεραπεία μπορεί να εξετάζεται) Παρεμβάσεις για αποφυγή νέας λοίμωξης Αναμόλυνσησε ποσοστό μέχρι 25% των MSM με συλλοίμωξηhiv/hcv,μέσα σε 2 χρόνια από τη λήψη θεραπείας για HCV EACS Treatment Guidelines Version 8.0, October 2015

51 ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΚΑΙ ΣΥΝΝΟΣΗΡΟΤΗΤΕΣ

52 ΗΠΑ, : Αύξηση επίπτωσης συν-νοσηροτήτων νοσηροτήτων Pts With Event (%) Commercial 2003: n = : n = * * * * * Medicaid 2003: n = : n = * * * * 48.2 * * * Medicare 2003: n = : n = 848 * * * * * * * 47.5 *P < 0,05 Αρτηριακή υπέρταση: 15,7% => 32,2% Δυσλιπιδαιμία: 7,7% => 24,3% Σακχαρώδης Διαβήτης: 8,3% => 12,7% Καρδιαγγειακή νόσος: 2,9% => 4,3% Χρόνια Νεφρική Νόσος: 4,4% => 7% Meyer N, et al. ICAAC 2015

53 NA-ACCORD: ACCORD: ABC και κίνδυνος οξέος εμφράγματος μυοκαρδίου NA-ACCORD cohort ( ) Αναδρομική ανάλυση ασθενών σε 7 μελέτες κοόρτης,με πρόσφατη (τους τελευταίους 6 μήνες) έναρξη ABC Προσαρμοσμένος HR για ΟΕΜ σε ασθενείς με πρόσφατη έναρξη ABC Σύνολο ατόμων μελέτης:όλοι οι χρήστες ART, εκτός από αυτούς που ελάμβαναν ABC κατά την ένταξη στη μελέτη 301 ΟΕΜ σε ενήλικες ( άτομα-έτη) Υποσύνολοατόμων μελέτης:art-naïve άτομα κατά την ένταξη στη μελέτη, που στην πορεία άρχισαν ABC 93 ΟΕΜ σε ενήλικες ( άτομα-έτη) Αυξημένος κίνδυνος ΟΕΜ με χρήση Abacavir Σημαντικός:ανάλυση παρόμοια με της D:A:D, και σε ART-naïve άτομα κατά την ένταξη στη μελέτη D:A:D Type Analysis Σύνολο Ατόμων Μελέτης Υποσύνολο Ατόμων Μελέτης 1,33 1,71 1,95 Μη σημαντικός: ανάλυση περισσότερο προσαρμοσμένη για κλασικούς παράγοντες ΚΑ κινδύνου Το μέγεθος της επίδρασης του ABC στον κίνδυνο ΟΕΜ ήταν παρόμοιο με εκείνο της υπέρτασης ή της ηλικίας 60 ετών 0,00 1,00 2,00 3,00 4,00 Adjusted Hazard Ratio Palella FJ, et al. CROI Abstract 749LB

54 EFV και καρδιαγγειακός κίνδυνος Μεγαλύτερη Πιθανότητα ΚΑ Συμβάματος με EFV 1,75 HR, EFV vs EFV Free 1,50 1,25 1,00 0,75 0,50 Commercial Database (ITT) 0,60 (0,36-1,01) Μεγαλύτερη Πιθανότητα ΚΑ Συμβάματος με EFV 0,93 (0,54-1,60) 0,68 (0,49-0,93) Medicaid Database (ITT) 0,69 (0,36-1,31) 0,94 (0,58-1,52) 0,83 (0,58-1,19) ΕΜ ΑΕΕ Σύνθετο Αναδρομική μελέτη παρατήρησης δύο μεγάλων βάσεων δεδομένων στις ΗΠΑ (N = ) Περιλήφθηκαν άτομα με HIV λοίμωξη, naive, που άρχισαν ART με ή χωρίς EFV Καταληκτικά σημεία: Έμφραγμα μυοκαρδίου (ΕΜ) ΑΕΕ Σύνθετο (ΕΜ, ΑΕΕ, PCI και/ή CABG) HR, EFV vs EFV Free ,58 (0,42-5,90) Χρήση Abacavir (n = 2.029) 0,72 (0,14-3,75) 1,33 (0,59-2,99) Μη χρήση Abacavir (n = ) 0,52 (0,30-0,91) 0,90 (0,50-1,61) 0,61 (0,43-0,86) Υπολογισμός Hazard Ratios Δεν παρατηρήθηκε αυξημένος ΚΑ κίνδυνος για άτομα που αρχίζουν ART που περιέχει EFV Rosenblatt JM, et al. IAS Abstract WEPEB341

55 Ροσουβαστατίνη vs αλλαγή PI για αντιμετώπιση υπερχοληστερολαιμίας Ανοικτή μελέτη 12 εβδομάδων Ενήλικες με HIV λοίμωξη Σταθερή ART βασιζόμενη σε PI/r Ολική χοληστερόλη >213 mg/dl Αυξημένος ΚΑ κίνδυνος (Framingham score > 8% στη 10ετία) Χωρίς υπολιπιδαιμική αγωγή Σκέλη μελέτης (τυχαιοποίηση) Ροσουβαστατίνη, 10 mg/ημέρα Αλλαγή PI/r => RAL, RPV, PI χωρίς φαρμακοενίσχυση Συνολικά υπεροχή ροσουβαστατίνης Μεγαλύτερη μείωση σε TC & LDL-C νηστείας Λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (4% vs 55%, P=0,0001) Μεταβολή (%) Μεταβολές λιπιδίων (12 η εβδομάδα) Αλλαγή PI/r (n=20) Ροσουβαστατίνη(n=23) 0,3% 2,4% -8,7% -21,4%* T CHOL *P<0,05-1,0% -29,9%* -34,1% HDL-C LDL-C TG -9,8%* Lee FJ, et al. CROI Abstract 733

56 Στατίνες για πρωτογενή πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβαμάτων; Ατορβαστατίνη σε άτομα με HIV χωρίς στεφανιαία νόσο και LDL <130 1 : του όγκου της στεφανιαίας πλάκας του αριθμού των πλακών με αυξημένο κίνδυνο για ρήξη (CCTA) Lp-PLA2(δείκτης αγγειακής φλεγμονής) BL Ροσουβαστατίνη σε άτομα με HIV χωρίς στεφανιαία νόσο, LDL 130 και δείκτες Τ-κυτταρικής ενεργοποίησης (CD8+CD38+HLA-DR+) ή φλεγμονής (hscrp) 2,3 : Αναστολή προόδου αθηρωματικής νόσου καρωτίδων (IMT) scd14 και CD14 Dim CD16+ (δείκτες ενεργοποίησης μονοκυττάρων) Ατορβαστατίνη 12 μήνες Placebo 1 Lo J, et al. CROI Abstract Longenecker CT, et al. CROI Abstract FunderburgNT, et al. ClinInfect Dis 2014;58:588

57 D:A:D: Αντιρετροϊική αγωγή και κίνδυνος χρόνιας νεφρικής νόσου (ΧΝΝ) Κύριος σκοπός μελέτης Εκτίμηση κινδύνου ΧΝΝ με χρήση TDF, ATV/r, LPV/r, άλλης PI/r ή ABC Ασθενείς με HIV λοίμωξη (n=23.350) Βασική τιμή egfr>90 ml/min/1,73 m 2 (C-G) ΧΝΝ: egfr <60 ml/min/1,73 m 2 Εμφάνιση ΧΝΝ: 0,9% Παρατηρήθηκε αυξανόμενος κίνδυνος εμφάνισης ΧΝΝ μετά έκθεση σε TDF, ATV/r και LPV/r TDF ATV/r LPV/r Incidence Rate Ratio ανά επιπλέον έτος 1,8 1,6 1,4 1,2 1 Αυξανόμενη έκθεση σε ARV και ΧΝΝ Πολυπαραγοντική Πολυπαραγοντική (τρέχουσα λήψη του φαρμάκου) Πολυπαραγοντική, TDF cens ored(αποκλεισμός ατόμων υπό TDF) 1 έτος 1,12(1,06-1,18) 1,27(1,18-1,36) 1,16(1,10-1,22) 2 έτη 1,25(1,12-1,39) 1,61(1,40-1,84) 1,35(1,21-1,50) 0,8 TDF ATV/r LPV/r 5 έτη 1,74(1,33-2,27) 3,27(2,32-4,61) 2,11(1,62-2,75) MocroftA, et al. CROI2015. Abstract 142

58 D:A:D: egfrκαι καρδιαγγειακή νόσοςσε σε HIV 25 Εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου αναλόγως αρχικής τιμής egfr % με καρδιαγγειακή νόσο Baseline egfr (επιβεβαιωμένη) 30 > > > 90 Ασθενείς σε παρακολούθηση, n > > > Μήνες RyomL, et al. CROI Abstract 742

59 Επίδραση αντιρετροϊικών στην οστική πυκνότητα (BMD BMD) ANRS 143/NEAT 100: TDF/FTC vs RAL (+DRV/r) Μεγαλύτερη πιθανότητα απώλειας >5% της BMD με TDF/FTC (OR=4,78, p=0,004) A5260s: ATV/r vsdrv/r vsral (+TDF/FTC) Απώλεια BMD την 96 η εβδομάδα παρόμοια με ATV/r ή DRV/r και μικρότερη με RAL CASTLE: ATV/r vs LPV/r (+TDF/FTC) Μικρότερη απώλεια της BMD την 96 η εβδομάδα με ATV/r vs LPV/r Bernardino J, et al. CROI Abstract 766 Brown TT, et al. J Infect Dis 2015;212:1241 Moyle G, et al. J AcquirImmune DeficSyndr2015;68:40

60 ΚΑΙΡΟΣΚΟΠΙΚΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΦΥΜΑΤΙΩΣΗ

61 Χρόνος έναρξης ART σε ασθενείς με κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα COAT:Τυχαιοποιημένη μελέτη σε Ουγκάντα και Ν. Αφρική [1] 177 ασθενείς με HIV λοίμωξη και κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα, υπό αμφοτερικίνη Β + φλουκοναζόλη Έναρξη ART:εντός 2 εβδομάδων vs 5 εβδομάδες Θνητότητα στις 26 εβδομάδες: 45% vs 30% Κίνδυνος θανάτου: HR 1,73 (95% CI 1,06-2,82, p=0,03) Ingle S, et al. Δεδομένα από naïve ασθενείς με κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα που διαγνώστηκαν μεταξύ 1998 και 2009σε Ευρώπη και Β. Αμερική [2] Ιδιαίτερα αυξημένος ο κίνδυνος θανάτου σε ασθενείς με <5 κύτταρα στο ΕΝΥ Βελτίωση επιβίωσης με καθυστερημένη έναρξη ART (5 εβδομάδες μετά τη διάγνωση) Δεν παρατηρήθηκε αύξηση θνητότητας με πρώιμη (0-14 ημέρες από διάγνωση) σε σχέση με καθυστερημένη (14-56 ημέρες) έναρξη ART Θνητότητα σαφώς μικρότερη από της COAT [1]BoulwareDR, et al. N EnglJ Med 2014;370:2487 [2]Ingle S, et al. CROI Abstract 837

62 Pre-emptive emptive therapy για κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα Άτομα χωρίς συμπτωματολογία Θετικό αντιγόνο κρυπτοκόκκου στον ορό Αποκλεισμός κρυπτοκοκκικήςμηνιγγίτιδας με εξέταση ΕΝΥ Φλουκοναζόλη800 mgτην ημέρα PO x 2 εβδομάδες Στη συνέχεια, φλουκοναζόλη 400 mg την ημέρα PO x 8 εβδομάδες Έναρξη ART μετά τις 2 πρώτες εβδομάδες θεραπείας EACS Treatment Guidelines, Version 8.0, October 2015

63 Θεραπεία λανθάνουσας φυματίωσης με τρίμηνη χορήγηση INH + PZNσε άτομα με HIV 514 ασθενείς με HIV λοίμωξηκαι θετική Mantoux 216 INH + PZN για 3 μήνες 298 INH για 6 μήνες Μέση διάρκεια παρακολούθησης: 28,5 μήνες INH+ PZNx 3 μήνες INH x6 μήνες P Συμμόρφωση 70,0% 74,5% NS Ενεργή φυματίωση 4,8% 2,7% NS Θάνατοι από φυματίωση 0% 1,4% NS Ανεπιθύμητες ενέργειες (κυρίως ηπατοτοξικότητα) 13,0% 12,1% NS Zagdyn Z, et al. 15th European AIDS Conference. Barcelona, 2015.Abstract PS2/3

64 ΠΕΡΙΓΕΝΝΗΤΙΚΗ ΜΕΤΑΔΟΣΗ

65 PROMISE: Τριπλά σχήματα για πρόληψη περιγεννητικής μετάδοσης.πιο αποτελεσματικά, περισσότερες Α.Ε. Πολυκεντρική μελέτη σε έγκυες HIV+ γυναίκες σε Ινδία και Υποσαχάρια Αφρική Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: HIV λοίμωξη στο νεογνό HIV+ έγκυες γυναίκες Ηλικία κύησης 14 εβδ. Όχι τριπλή ART στην παρούσα κύηση CD CrCL> 60 Όχι ενεργή φυματίωση (N = 3.529) ZDV + sdnvp+ TDF/FTC tail ZDV/3TC + LPV/RTV TDF/FTC + LPV/RTV Πρωτεύον Καταληκτικό Σημείο 1,8%(25/1326) 0,56%(9/1710) Δ -1,28% (95% CI, -2,11% έως -0,44%) Μετάδοση από τη μητέρα στο παιδί μέχρι την 14 η ημέρα ηλικίας σημαντικά μικρότερη με τα τριπλά σχήματα Σημαντικά μικρότερος κίνδυνος νεογνικού θανάτου με ZDV/3TC + LPV/r,σε σύγκριση με TDF/FTC + LPV/r(0,6% vs 4,4%, P=0,001) Λιποβαρή νεογνά και πρόωροι τοκετοί συχνότεροι στην ομάδα TDF/FTC + LPV/r vs ZDV/3TC + LPV/r Fowler MG, et al. CROI Abstract 31LB.

66 Περιγεννητικήμετάδοση του HIV: Άλλες πρόσφατες μελέτες Η περιγεννητικήμετάδοση του HIV είναι πρακτικά μηδενική όταν οι μητέρες αρχίζουν ART πριν τη σύλληψη και διατηρούν μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο [1] Εντατικοποίηση της ARTπριν τον τοκετό και μετά τη γέννηση για γυναίκες που εμφανίζονται όψιμα και τα νεογνά τους [2] Ασφάλεια της χρήσης EFV/TDF/FTC στην κύηση [3] Δυνατότητα χρήσης του RAL(κατηγορία C) για μείωση της περιγεννητικής μετάδοσης σε κυήσεις με αυξημένο κίνδυνοκάθετης μετάδοσης [4,5] [1]Mandelbrot L, et al. ClinInfect Dis2015;61:1715 [2]Lallemant M, et al. IAS AbstractMOAC0204 [3]ZashR, et al. CROI Abstract 878 [4]Trahan MJ, et al. IAS Abstract TUAB0105 [5] BlonkMI, et al. ClinInfect Dis2015;61:809

67 ΠΡΟΦΥΛΑΞΗ ΠΡΙΝ ΚΑΙ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΕΚΘΕΣΗ

68 Προφύλαξη πριν την έκθεση (PrEP PrEP): Πρόσφατες μελέτες PROUD(Ηνωμένο Βασίλειο) Άμεση vs καθυστερημένη (12 μήνες) καθημερινή χορήγηση TDF/FTCσε HIV-MSMμε ιστορικό επαφών χωρίς προφύλαξη 86% μείωση του κινδύνου HIV λοίμωξης με άμεση χορήγηση PrEP(NNT=13) ANRS IPERGAY (Γαλλία, Καναδάς) Κατ επίκληση TDF/FTC vs placebo σε MSM με συμπεριφορές αυξημένου κινδύνου 2 χάπια 2-24ώρες πριν την επαφή, 1 χάπι 24 ώρες μετά την 1 η δόση και 1 χάπι 48 ώρεςμετά την 1 η δόση 86% μείωση του κινδύνουλοίμωξης από HIV με TDF/FTC (NNT=18) HPTN 067/ADAPT(Χάρλεμ, Μπανγκόκ) MSMκαιTGW Διάφορα σχήματα PrEPμε TDF/FTC: καθημερινά, 1 χάπι 2 φορές την εβδομάδα + 1 χάπι μετά την επαφή, 1 χάπι πριν + 1 χάπι μετά την επαφή Καλύτερη συμμόρφωση με την καθημερινή χορήγηση 4 ορομετατροπές, όλες σε άτομα με μη ανιχνεύσιμα επίπεδα φαρμάκων McCormack S, et al. CROI Abs. 22LB Molina JM, et al. CROI Abs. 23LB MannheimerS, et al. IAS Abs. MOAC0305LB Holtz TH, et al. IAS Abs. MOAC0306LB

69 Θεραπεία ως μέτρο πρόληψης (TasP TasP) ±PrEP PrEP: Πρόσφατες μελέτες TasP: HPTN 052 (Αμερική, Ασία, Αφρική) Ετεροφυλόφιλα, οροδιαφορετικά ζευγάρια Άμεση vs καθυστερημένη (ανάλογα των CD4) χορήγηση ART στον HIV+ σύντροφο 93% μείωση του κινδύνου μετάδοσης σε παρακολούθηση 10 ετών Καμία μετάδοση όταν ο HIV+ σύντροφος ελάμβανε ART και είχε μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο PARTNERS PrEP STUDY (Αφρική) Ο κίνδυνος μετάδοσης παραμένει επί 6 μήνες από την έναρξη ART&μέχρι την πλήρη ιική καταστολή TasP + PEP: PARTNERS DEMONSTRATION PROJECT (Κένυα, Ουγκάντα) Ετεροφυλόφιλα, οροδιαφορετικά ζευγάρια TDF/FTC καθημερινά στον HIV- σύντροφο για 6 μήνες από την έναρξη ART στον HIV+ σύντροφο 96% μείωση των αναμενομένων λοιμώξεων Cohen MS, et al. IAS Abstract MOAC0101LB MujugiraA, et al. CROI Abstract 989 BaetenJ, et al. CROI Abstract 24

70 PrEP: Σύνοψη και προβληματισμοί Μόνο εγκεκριμένο: TDF/FTC Καλύτερη σχέση κόστους αποτελεσματικότητας σε άτομα με συμπεριφορές κινδύνου Μεγάλη σημασία η συμμόρφωση Άγνωστο αν επιτείνει τη σεξουαλική συμπεριφορά αυξημένου κινδύνου Κίνδυνος αύξησης της επίπτωσης άλλων ΣΜΝ Μικρός αλλά υπαρκτός κίνδυνος δυσμενούς επίδρασης σε νεφρούς και οστά Αναδυόμενη αντοχή σπάνια σε κλινικές μελέτες Υπό δοκιμή: Maraviroc Ενέσιμες μακράς δράσης μορφές ριλπιβιρίνης + cabotegravir

71 PrEP: Οδηγίες EACS 2015 Η PrEP μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ενήλικες αυξημένου κινδύνου για HIV λοίμωξη: Συνιστάται σε HIV-MSM και διεμφυλικά άτομα, που δεν χρησιμοποιούν συστηματικά προφυλακτικό κατά τις επαφές με τυχαία άτομα ή με HIV+ άτομα που δεν λαμβάνουν ART Μπορεί να εξεταστεί η χρήση της σε HIV-ετεροφυλόφιλα άτομα, που δεν χρησιμοποιούν συστηματικά προφυλακτικό και είναι πιθανό να έχουν HIV+ συντρόφους που δεν λαμβάνουν ART Να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα μέτρα πρόληψης. Έμφαση στη συμμόρφωση Επίβλεψη από γιατρό ειδικό στη σεξουαλική υγεία και τα αντιρετροϊικά ELISA 4 ης γενεάς πριν την έναρξη και ανά τρίμηνο κατά τη χορήγηση της PrEP Παρακολούθηση για ΣΜΝ. Παρακολούθηση νεφρικής λειτουργίας και BMD (οδηγίες TDF) TDF/FTC 1x1 ή κατ επίκληση (2 χάπια 2-24h πριν την επαφή, 1 χάπι 24 και 48 h μετά την αρχική δόση, max 7 χάπια την εβδομάδα). Συνταγή για 3 μήνες το μέγιστο EACS Treatment Guidelines, Version 8.0, October 2015

72 Προφύλαξη μετά την έκθεση (PEP) ΟΔΗΓΙΑ ΣΧΟΛΙΑ EACS, 2015 Δεν συνιστάται πλέον PEP μετά σεξουαλική έκθεση, αν ο HIV+ σύντροφος - πηγή έχει τεκμηριωμένα μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο Σχήματα PEP:TDF/FTC (εναλλακτικά: ZDV/3TC)+ (RALή DRV/rή LPV/rή, εναλλακτικά, DTG) Παρακολούθηση: ορολογικές εξετάσεις για HIV μετά 2 και 4 μήνες CDC, 2014 U.S. Public Health Service Guidelines Προτεινόμενοσχήμα PEP: TDF/FTC + (RAL ή DTG) Προτεινόμενα εναλλακτικά σχήματα PEP: TDF/FTC + (DRV/r ή ATV/R ή FPV/r) Παρακολούθηση:ELISA HIV 4 ης γενεάς (Ag+Ab) τις εβδομάδες6και 16

73 TDF/FTC/RPV για μετά την έκθεση προφύλαξη σε MSM Ανάλυση 97 μελετών PEP: Μόνο 57% ολοκληρώνουν την αγωγή 100 HIV(-) MSM μετά πιθανή σεξουαλική έκθεση στον HIV (Αυστραλία) TDF/FTC/RPV, 1 χάπι την ημέρα, για 28 ημέρες 92% ολοκλήρωσαν την αγωγή 6 χάθηκαν, 1 διέκοψε λόγω ΑΕ και 1 απέσυρε τη συγκατάθεση 98,6% συμμόρφωση Αναφορά ατόμου, μέτρηση χαπιών, επίπεδα φαρμάκων 88% ήπιες ανεπιθύμητες ενέργειες Κόπωση (34%), ναυτία (23%) Καμία ορομετατροπή Foster R, et al. Clin Infect Dis 2015;61:1336

74 ΟΙ ΠΡΟΣΠΑΘΕΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΙΑΣΗ

75 Στρατηγική Shock and Kill Αναστολή της λανθάνουσας κατάστασης του HIV: Αναστολείς HDAC (ρομιδεπσίνη, vorinostat, panobinostat), TLR7 αγωνιστές (GS-9620), Δισουλφιράμη Θανάτωση: Ανοσιακό σύστημα ξενιστή, ειδικές ανοσοτοξίνες(3b3-be38) κ.λπ. Παρεμβάσεις για μείωση της έκφρασης των γονιδίων του HIV Αναστολή δραστηριότητας Tat(didehydro-Cortistatin A ή dca) και Rev(ABX464) Ενίσχυση της ειδικής για τον HIV ανοσοαπάντησης Θεραπευτικά εμβόλια Αναστολείς του PD-1 άξονα (BMS ) Απόδοση στα κύτταρα αντοχής στον HIV Γονιδιακή θεραπεία Συνδυασμός των παραπάνω μεθόδων Θεραπευτικές προσεγγίσεις για την ίαση της HIV λοίμωξης

76 Ρομιδεπσίνη(HDACi HDACi): Αναστροφή με ασφάλεια της λανθάνουσας κατάστασης του HIV-1 in vivo Ασφάλεια ρομιδεπσίνης: Αναστολή της λοίμωξης από HIV των PBMC και των CD4+ Τ-κυττάρων, περιορισμός της διασποράς του HIV σε CD4+ T-κυτταροκαλλιέργειες, αναστολή de novo λοιμώξεων από HIV-1 Soggard O, et al. PLOS Pathogens. doi: /journals.ppat September 17, 2015 Jonsson KL, et al. Antimicrob Agents Chemother 2015;59:3984

77 Αγωνιστής TLR7: Παροδική ιαιμία & μείωση του set point σε πιθήκους με SIV λοίμωξη υπό ART&ιική καταστολή Plasma SIV RNA (log 10 copies/ml) ART (DTG+TDF+FTC) Placebo (n=6) TLR agonist (n=4) TLR Agonist (mg/kg) Blips: 2/4 4/4 4/4 4/ Post SIV Infection (Days) Ενεργοποίηση του TLR7: Διέγερση του λανθάνοντος ρεζερβουάρ του HIV με διάφορους μηχανισμούς Χορήγηση αγωνιστή του TLR7: Παροδικές μικρές αυξήσεις ιικού φορτίου (δόσεις 4-7), 50-75% μείωση SIV-DNA σε PBMC, παχύ έντερο & λεμφικούς ιστούς και περίπου 10 φορές μείωση του set point vs placebo Whitney J, et al. CROI Abstract 108

78 ecd4-ig Igσε φορέα AAV: Προστασία πιθήκων rhesus macaques από πολλαπλές εκθέσεις σε SHIV-AD8 ecd4-ig(enhanced CD4-Ig) Προϊόν σύντηξης του CD4 υποδοχέα με Fc τμήμα της IgG και ενός μικρού πεπτιδίου που μιμείται τον CCR5 Ενώνεται με την γλυκοπρωτεΐνητης επιφάνειας του HIV-1 και εμποδίζει την προσκόλληση στον ενδογενή υποδοχέα. Πολύ πιο ισχυρό από τα υπάρχοντα εξουδετερωτικά αντισώματα Οι φορείς AAV μπορούν να μεταφέρουν αντισώματα που προλαμβάνουν ή θεραπεύουν την HIV λοίμωξη Rhesus macaques (n=4) Εμβολιασμός με AAV1 που παράγει ecd4-ig 6 εκθέσεις σε SHIV-AD8 (έως 16 φορές τη λοιμογόνο για τα ζώα δόση) Αποτελέσματα Το AAV-rh-eCD4-Ig προστάτευσε και τους 4 πιθήκους για τουλάχιστον 1 χρόνο Όλα τα ζώα ελέγχου μολύνθηκαν Ενθαρρυντικά προκαταρκτικά αποτελέσματα Θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για θεραπευτικούς σκοπούς ή για την παρασκευή εμβολίου Viral RNA (copies/ml) SHIV-AD8 (pg) Viral RNA Levels Controls (n=4) AAV-eCD4-Ig (n=4) AAV: adeno-associated virus Week After AAV Inoculation Farzan M. CROI Abstract Gardner MR, et al. Nature 2015;519:87

79 Ανοσοπροφύλαξημε μεταφορά γονιδίου -1 Μεταφορά γονιδίου παραγωγής αντισωμάτων 1. Ταυτοποίηση των σπάνιων HIV+ατόμων που παράγουν ευρέως εξουδετερωτικά αντισώματα 2. Απομόνωση του γονιδίου από τα πλασματοκύτταρα 3. Ενσωμάτωση σε φορέα(aav) Ενδομυϊκή χορήγηση Τα μυϊκά κύτταρα παράγουν τα ευρέως εξουδετερωτικά αντισώματα Johnson P. CROI Abstract 66

80 Ανοσοπροφύλαξημε μεταφορά γονιδίου -2 Προστασία των ανοσοποιημένων πιθήκων 1. Ανοσοποίηση πιθήκων 2. Έκθεση στον SIV των ανοσοποιημένων πιθήκων και πιθήκων controls 3. Όλοι οι μη ανοσοποιημένοι πίθηκοι ανέπτυξαν ιαιμία και απεβίωσαν 4. Οι ανοσοποιημένοι πίθηκοι προστατεύτηκαν από τη λοίμωξη Η παραγωγή αντισωμάτων εξακολουθεί για >6 έτη Σχεδιάζεται μελέτη φάσης Ι σε υγιείς ανθρώπους Johnson P. CROI Abstract 66

81 Σας ευχαριστώ για την προσοχή σας!