2 ο εργαστήριο ιαµορφωτική Ανάλυση Συστηµατική αναζήτηση Τυχαία δειγµατοληψία Μοριακή υναµική 2

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "2 ο εργαστήριο ιαµορφωτική Ανάλυση Συστηµατική αναζήτηση Τυχαία δειγµατοληψία Μοριακή υναµική 2"

Μιλτιάδης Αβραμίδης
7 χρόνια πριν
Προβολές:

1 ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟΣΧΕ ΙΑΣΜΟΥ ΕΘΝΙΚΟ Ι ΡΥΜΑ ΕΡΕΥΝΩΝ ΙΝΣΤΙΤΟΥΤΟ ΟΡΓΑΝΙΚΗΣ & ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΧΗΜΕΙΑΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΜΟΡΙΑΚΗΣ ΑΝΑΛΥΣΗΣ

2 2 ο εργαστήριο ιαµορφωτική Ανάλυση Συστηµατική αναζήτηση Τυχαία δειγµατοληψία Μοριακή υναµική 2

3 Σηµεία της PES Το PES χαρακτηρίζεται από: Ελάχιστα (χαµηλής ενέργειας διαµορφώσεις) Μέγιστα ή ενεργειακά φράγµατα Ενδιάµεσα σηµεία High barrier Local minimun Local minimun Low barrier Global minimun 3

4 ιαµορφωτικήανάλυση Εύρεση του διαµορφωτικού χώρου ενός µορίου µε χρήση υπολογιστικής χηµείας και µοριακής µοντελοποίησης. Γιατί; Εύρεση των ενεργειακών ελαχίστων (αντιπροσωπευτικών). Ολικό Ελάχιστο Πιθανή ενεργή διαµόρφωση Ελάχιστο µε το µεγαλύτερο πληθυσµό διαµορφώσεων 4

5 ιαµόρφωση ελάχιστης ενέργειας = Βιοδραστική διαµόρφωση;; Υψηλή Ενέργεια Ενέργεια (KJ/mol) Ολικό Ελάχιστο 5

6 Αλγόριθµοιελαχιστοποίησης τηςενέργειας Οι περισσότεροι αλγόριθµοι ελαχιστοποίησης της ενέργειας απλώς «κυλούν» µέχρι να συναντήσουν το πλησιέστερο ενεργειακό ελάχιστο. Καµίαµέθοδοςδεµπορείναεγγυηθείγιατηνεύρεσητου ολικού ελάχιστου. εν υπάρχει καλύτερη µέθοδος. Η κάθε µία είναι καλή για συγκεκριµένο πρόβληµα. 6

Μεθοδολογία Σύγκριση διαµορφώσεων Παραγόµενες νέες διαµορφώσεις Εφαρµογή αλγορίθµου για τη διαµορφωτική ανάλυση Επιλογή αρχικής διαµόρφωσης και των δίεδρων γωνιών που θα

7 Μεθοδολογία Σύγκριση διαµορφώσεων Παραγόµενες νέες διαµορφώσεις Εφαρµογή αλγορίθµου για τη διαµορφωτική ανάλυση Επιλογή αρχικής διαµόρφωσης και των δίεδρων γωνιών που θα µελετηθούν ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΑΝΑΖΗΤΗΣΗ (Εξονυχιστική µελέτη όλων των δίεδρων γωνιών) - ιεξοδική, Αργή διαδικασία (Grid Scan) ΤΥΧΑΙΑ ΕΙΓΜΑΤΟΛΗΨΙΑ Σύντοµη, ενδεχοµένως ατελής (Random Sampling) 7

8 Εφαρµογή Grid Scan στο irbesartan α. Η διαµόρφωση του διφαινυλίου. β. Ο προσανατολισµός του τετραζολίου σχετικά µε το φαινυλικό δακτύλιο Γ. γ. Ο προσανατολισµός του δακτυλίου Α σε σχέση µε το διφαινυλικό σύστηµα. δ. Ηδιαµόρφωσηκαιηευκινησίατηςαλκυλικήςαλυσίδας. 10 τ 7 τ τ N Α 2 1 N τ τ 1 E 6a 4 6c 5 O 13 B 6b τ 3 τ N N NH 25 N Γ τ 1 : N1-C11-C12-C17 τ 2 : C2-N1-C11-C12 τ 3 : C14-C15-C18-C19 τ 4 : C22-C23-C24-N25 τ 5 : C8-C7-C2-N1 τ 6 : C9-C8-C7-C2 τ 7 : C10-C9-C8-C7 Ορισµός δίεδρης C14-C15-C18-C19 Ορισµός µεταβολής της τιµής της ο ανά 5 ο Επιλογή αλγόριθµου ελαχιστοποίησης Conjugate Gradient Οµαδοποίηση των διαµορφώσεων Ανάλογα µε τη δίεδρη ή τις ατοµικές συν/νες 8

Εφαρµογή σε 1 δίεδρη 10 τ 7 τ 9 6 8 7 τ 5 6 3 N Α 2 1 N τ 2 11 12 τ 1 E 6a 4 6c 5 O 13 B 6b 14 17 18 15 16 τ 3 τ 4 24 23 N N NH 25 N Γ 19 22 τ 1 : N1-C11-C12-C17 τ 2 :

9 Εφαρµογή σε 1 δίεδρη 10 τ 7 τ τ N Α 2 1 N τ τ 1 E 6a 4 6c 5 O 13 B 6b τ 3 τ N N NH 25 N Γ τ 1 : N1-C11-C12-C17 τ 2 : C2-N1-C11-C12 τ 3 : C14-C15-C18-C19 τ 4 : C22-C23-C24-N25 τ 5 : C8-C7-C2-N τ 6 : C9-C8-C7-C2 τ 7 : C10-C9-C8-C7 υναµική Ενέργεια A Β A Β Γ -120 ο -60 ο 0 ο 60 ο 120 ο ίεδρητ 3 Γ 9

10 Εφαρµογή σε 2 δίεδρες Ε Σ Τ Ζ τ 2 ( ο ) Η Θ τ 1 ( ο ) 10

11 Απεικόνιση σε 3 διαστάσεις Ενέργεια Ε=f(τ 1, τ 2 ) τ 1 τ 2 11

12 Περιστροφή τ 1 τ 2 12

13 ιάγραµµα 2 διαστάσεων ισοενεργειακών καµπυλών Contour plot 13

14 Συνδυαστική έκρηξη 5 δίεδρες ο /30 ο 7 δίεδρες ο /30 ο sec/διαµόρφωση ~36 εκ. 70 ώρες 400 µέρες!!! 14

15 300 δις!!! 15

16 Οικογένειες διαµορφώσεων Οικογένεια Β Οικογένεια Α 16

17 ιαµορφωµερή που εντοπίζονται στο ίδιο φρέαρ δυναµικού 17

18 Σχεδιασµός δυσδιάστατης διαµόρφωσης µορίου Αρχική τρισδιάστατη διαµόρφωση ηµιουργία νέας διαµόρφωσης µε προσθήκητυχαίων (x,y,z) καρτεσιανών συντεταγµένων ηµιουργία νέας διαµόρφωσης µε τυχαία περιστροφή των δίεδρων γωνιών Τυχαίαδειγµατοληψία Όχι Ελαχιστοποίηση Νέα διαµόρφωση? Προσθήκη στα νέα διαµορφωµερή Ναι Oλοκλήρωση διαδικασίας? Όχι Ναι Τέλος Χρήση διαµόρφωσης ως αρχική για νέους υπολογισµούς 18

19 ΠΡΟΣΟΜΟΙΩΣΗ διαδικασία που επιχειρεί να περιγράψει ένα πραγµατικό σύστηµα µέσα από τη µοντελοποίησή του. Προβλέπει τη συµπεριφορά των συστηµάτων λαµβάνοντας υπόψη παραµέτρους της αρχικής τους θέσης και κατάστασης καθώς και του περιβάλλοντος µέσα στο οποίο βρίσκονται. 19

20 Manhattan Project 20

21 Εφαρµογές της προσοµοίωσης Βιολογία Φυσική Χηµεία Μετεωρολογία ιαστηµική Μηχανολογία Ψυχολογία Κοινωνιολογία 21

22 22

23 Προσοµοίωση Βιολογικών Συστηµάτων Αναστολέας της παγκρεατικής θρυψίνης από βοοειδές (BPTI Bovine Pancreatic Trypsin Inhibitor) ΜΜ, κενό, 9,2 ps, 1975: Κρυσταλλογραφική δοµή Πρωτεΐνες Άκαµπτες δοµές ιαµορφώσεις από NMR και X-ray αντιπροσωπεύουν µια στατική εικόνα ήτοµέσοόροτωνδιαµορφώσεων του µοριακού συστήµατος. υναµικά συστήµατα οι εσωτερικές κινήσεις παίζουν καθοριστικό ρόλο στη λειτουργικότητα του µορίου 23

24 Προσοµοίωση Μοριακών Συστηµάτων Μοριακή Μοντελοποίηση Προσοµοίωση σε Η/Υ Μοριακό σύστηµα = υναµικό σύστηµα 24

25 Τεχνικές Προσοµοίωσης Προσοµοίωση Μοριακού Συστήµατος Μοριακή υναµική -MD Monte Carlo -MC 25

26 Εφαρµογές προσοµοίωσης σε Μοριακά Συστήµατα Προσοµοίωση Μοριακών Συστηµάτων ιαµορφωτική Ανάλυση Περιγραφή του συστήµατος σε ισορροπία Μελέτη υναµικής του συστήµατος (µόνο µε MD) οµικές ιδιότητες Κινητικές ιδιότητες Θερµοδυναµικές ιδιότητες 26

27 Μοριακή υναµική (Molecular Dynamics) Προσοµοίωση των δυναµικών κινήσεων του µορίου σε σχέση µε το χρόνο σε δεδοµένη θερµοκρασία Αποτελεί µια επέκταση της Μοριακής Μηχανικής Γίνεται χρήση πεδίου δυνάµεων για τον προσδιορισµό των δυνάµεων σε κάθε άτοµο Ακολουθώντας τη µηχανική του Νεύτωνα, υπολογίζεται η επιτάχυνση και η ταχύτητα των ατόµων από τις ασκούµενες δυνάµεις. ( ύναµη = Μάζα x επιτάχυνση) Ολική ενέργεια = υναµική + Κινητική 27

28 Βασικές αρχές Μοριακής υναµικής Επιλέγονται οι αρχικές θέσεις (συντεταγµένες) των ατόµων του µοριακού συστήµατος. Για πρωτεϊνικά µόρια οι συντεταγµένες συνήθως λαµβάνονται από κρυσταλλογραφικά δεδοµένα. Επιλέγονται οι αρχικές ταχύτητες των ατόµων. Συνήθως επιλέγονται τιµές που ικανοποιούν την κατανοµή Boltzmann σε συγκεκριµένη θερµοκρασία ενώ στη συνέχεια κανονικοποιούνται προκειµένου η συνολική ορµή του συστήµατος να είναι µηδέν. Υπολογίζεται η ορµή του κάθε ατόµου από την ταχύτητα και τη µάζα του. Υπολογίζονται οι δυνάµεις που ασκούνται σε κάθε άτοµο ως αποτέλεσµα των αλληλεπιδράσεών του µε άλλα άτοµα από την εξίσωση της ενέργειας. Μετά από t (βήµα της προσοµοίωσης) υπολογίζονται οι νέες θέσεις των ατόµων στο χώρο. Υπολογίζονται οι νέες ταχύτητες και οι επιταχύνσεις των ατόµων. Επαναλαµβάνονται τα βήµατα ώστε το σύστηµα να φτάσει σε ισορροπία. Αφού το σύστηµα έλθει σε ισορροπία καταγράφονται οι ατοµικές συντεταγµένες του συστήµατος σε µικρά διαστήµατα. (trajectory file) Συνεχίζεται η καταγραφή των δεδοµένων µέχρις ότου είναι αρκετά για να δώσουν αποτελέσµατα µε την απαιτούµενη ακρίβεια. Αναλύονται τα αρχεία τροχιάς και αντλούνται πληροφορίες για το µοριακό σύστηµα. 28

29 Μοριακή υναµική στον Η/Υ Αρχική ιαµόρφωση 29

30 Μήκος: 10 µέτρα Ύψος: 4 µέτρα Πόση είναι η επιφάνεια που καλύπτει το µπλε? 1. Τυχαία επιλογή µιας θέσης εντός του παραλληλόγραµµου 2. Εάν βρίσκεται εντός της µπλε περιοχής, το σηµείο καταγράφεται 3. Η παραπάνω διαδικασία επαναλαµβάνεται 10,000 φορές Μπλέ περιοχή= Αριθµός µπλεσηµείων x 2 40τµ 30

31 Monte Carlo Έναρξη µε διαµόρφωση A (ενέργειας E A ) Τυχαία µεταβολή στη διαµόρφωση B (ενέργειας E B ) Κίνηση αποδεκτή όταν: E B < E A 31

32 Βασικές αρχές προσοµοίωσης Monte Carlo Επιλέγονται οι αρχικές συντεταγµένες των ατόµων του συστήµατος. Υπολογίζεται η ενέργεια του συστήµατος. Επιλέγεται µια τυχαία κίνηση του συστήµατος στο χώρο. Υπολογίζεται η ενέργεια του συστήµατος για τη νέα του διαµόρφωση. Ελέγχεται αν θα διατηρηθεί η νέα διαµόρφωση ή θα απορριφθεί και τα άτοµα θα επιστρέψουν στις προηγούµενες θέσεις τους. Με τον τρόπο αυτό διασφαλίζεται ότι τα αποτελέσµατα αναπαράγουν µια κατανοµή Boltzmann. Επαναλαµβάνονται τα βήµατα 3 έως 5 µέχρι το σύστηµα να έρθει σε ισορροπία. Συλλέγονται τα δεδοµένα κατά τη διάρκεια της επαναληπτικής διαδικασίας για τον υπολογισµό της ζητούµενης ιδιότητας. 32

33 Κριτήρια Επιλογής ή Απόρριψης της κίνησης Κίνηση αποδεκτή όταν: E B < E A Αν E B > E A τότε υπολογίζεται ο συντελεστής Boltzmann της διαφοράς της ενέργειας. exp [-(V νέα (rn) V προγ (rn)) / kbt] Κατόπιν παράγεται ένας αριθµός Χ τυχαία µεταξύ του 0 και του 1 και συγκρίνεται µε το αποτέλεσµα του συντελεστή Boltzmann. Εάν Χ> συντελεστή Boltzmann, η νέα διαµόρφωση απορρίπτεται και ανακτάται η προηγούµενη προκειµένου να χρησιµοποιηθεί για το επόµενο βήµα. Εάν Χ< συντελεστή Boltzmann, η νέα διαµόρφωση γίνεται αποδεκτή και το επόµενο βήµα ξεκινά από αυτή. Μέσω της διαδικασίας αυτής επιτρέπεται η κίνηση σε στάθµες υψηλότερης ενέργειας. Όσο µικρότερη είναι η κίνηση προς τις στάθµες αυτές (δηλαδή µικρότερη τιµής της Vνέα(rN) Vπρογ(rN)), τόσο πιο πιθανή είναι η αποδοχή της κίνησης αυτής και κατά συνέπεια της παραγόµενης διαµόρφωσης. 33

34 Προσοµοίωση µορίου σε διαλύτη µε χρήση περιορισµών (boundaries) MD MC 1000 µόρια 3, Μόρια Η 2 Ο Όλα έχουν επαφή µε τα τοιχώµατα 1, Μόρια στα τοιχώµατα Τιµές των ιδιοτήτων των µορίων στο εσωτερικό Συνολικός αριθµός σωµατιδίων στο κέντρο ct 34

35 Προσοµοίωση Μοριακών Συστηµάτων ιαµορφωτική Ανάλυση Περιγραφή του συστήµατος σε ισορροπία Μελέτη υναµικής του συστήµατος (µόνο µε MD) οµικές ιδιότητες Κινητικές ιδιότητες Θερµοδυναµικές ιδιότητες 35

36 Εφαρµογή της MD σε τρία στάδια Αρχική ιαµόρφωση 36

37 1 ο ΒΗΜΑ: ΘΕΡΜΑΝΣΗ Χρόνος 37

38 2 ο ΒΗΜΑ: ΕΞΙΣΟΡΡΟΠΙΣΗ 3 ο ΒΗΜΑ: ΠΡΟΣΟΜΟΙΩΣΗ 4 ο ΒΗΜΑ: :???? 38

39 ιαµορφώσεις στο αρχείο τροχιάς 39

40 40

41 Eύρεση τοπικών ενεργειακών ελαχίστων µε χρήση Μοριακής υναµικής 41

42 Simulated Annealing (SA) Ψύξη Εύρεση ενεργειακού ελαχίστου µε ελάττωση της θερµοκρασίας κατά την προσοµοίωση Monte Carlo ή MD 42

43 Αποκοπή µη-δεσµικών αλληλεπιδράσεων 43

44 Πληροφορίες από τη Μ Ολική Ενέργεια ( υναµική και Κινητική) Θερµοκρασία ίεδρες γωνίες Ενδοµοριακές Αποστάσεις Ενέργεια (kcal) Χρόνος (ps) 44

45 45

Σχετικά έγγραφα

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟΣΧΕ ΙΑΣΜΟΥ ΕΘΝΙΚΟ Ι ΡΥΜΑ ΕΡΕΥΝΩΝ ΙΝΣΤΙΤΟΥΤΟ ΟΡΓΑΝΙΚΗΣ & ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΧΗΜΕΙΑΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΜΟΡΙΑΚΗΣ ΑΝΑΛΥΣΗΣ 1 ο εργαστήριο (Α µέρος) Βασικές αρχές Μοριακής Μοντελοποίησης Μοριακά µοντέλα Συστήµατα