Αντιδιαβητική αγωγή με αναστολείς DPP4. Υπάρχουν αποτελεσματικές λύσεις με νέα και ιδιαίτερα χαρακτηριστικά και ιδιότητες;

Transcript

1 Αντιδιαβητική αγωγή με αναστολείς DPP4. Υπάρχουν αποτελεσματικές λύσεις με νέα και ιδιαίτερα χαρακτηριστικά και ιδιότητες; Αλεξάνδρα Μπαργιώτα Ενδοκρινολόγος Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας

2 «Ο Σακχαρώδης διαβήτης προέρχεται από το έντερο» Αρεταίος ο Καππαδόκης, 2 ος αιων. μ.χ.

3 Οι αναστολείς του DPP4 αποτελούν σημαντικούς αντιδιαβητικούς παράγοντες Μπορεί να χορηγηθούν σαν μονοθεραπεία σε ασθενείς που δεν μπορούν να λάβουν μετφορμίνη Η σαν θεραπεία δεύτερης γραμμής όταν δεν επιτυγχάνονται οι στόχοι με τη μετφορμίνη

4 Σκευάσματα αναστολέων των DPP4 Σιταγλιπτίνη Βιλνταγλιπτίνη Σαξαγλιπτίνη Λιναγλιπτίνη Αλογλιπτίνη (Jap, USA) Αναγλιπτίνη Τενελιγλιπτίνη Τρελαγλιπτίνη Γεμιγλιπτίνη Ομαριγλιπτίνη Alogliptin

5 Οι αναστολείς DPP-4 ενισχύουν τη δράση της ινκρετίνης Πρόσληψη τροφής Αναστολέας της DPP-4 β-κύτταρα Αυξάνει και παρατείνει τις δράσεις του GLP-1 και του GIP στα β κύτταρα: Εξαρτώμενη από τη γλυκόζη έκκριση ινσουλίνης Στόμαχος DPP-4 Πάγκρεας Δράση: Γλυκόζη αίματος Γαστρεντερικό Ινκρετίνες Αυξάνει και παρατείνει τη δράση του GLP-1 στα άλφα κύτταρα: α-κύτταρα Έκκριση γλυκαγόνης Έντερο Adapted from: 1. Drucker DJ, Nauck MA. Nature. 2006;368: Idris I, Donnelly R. Diabetes Obes Metab. 2007;9: Barnett A. Int J Clin Pract. 2006;60:

6 Επιλογή αγωγής στο ΣΔ2 Για τη θεραπεία του ΣΔ 2 είναι απαραίτητες αντιδιαβητικές θεραπείες: -αποτελεσματικές -ασφαλείς -εύκολες στη χρήση Επιπλέον να μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε ειδικές ομάδες: -ηλικιωμένοι -ΧΝΑ -ηπατοπάθειες -καρδιαγγειακή νόσο -καρδιακή ανεπάρκεια

7 Γενικά στοιχεία για τους αναστολείς DPP4 Οι αναστολείς DPP4 φαίνεται να καλύπτουν τα περισσότερα από αυτά: - αποτελεσματικά στο να μειώνουν την υπεργλυκαιμία -χαμηλό κίνδυνο υπογλυκαιμίας -ουδέτεροι ως προς το βάρος -εύκολοι στη χρήση, χωρίς τιτλοποίηση δόσης -καλά ανεκτοί - χαμηλό προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών

8 Υπάρχουν όμως ιδιαίτερα χαρακτηριστικά και ιδιότητες που διαφοροποιούν τη χρήση των αναστολέων DPP4;

9 Σύγκριση των αναστολέων DPP4 Φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά Κλινικά χαρακτηριστικά Αποτελεσματικότητα Ασφάλεια Ειδικοί πληθυσμοί -Νεφρική δυσλειτουργία -Ηπατική δυσλειτουργία -Ηλικιωμένοι -Καρδιαγγειακά νοσήματα -Καρδιακή ανεπάρκεια

11 Φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά των αναστολέων της DPP-4 Sitagliptin Linagliptin Saxagliptin Vildagliptin Usual phase 3 dose 100 mg QD 5 mg QD 5 mg QD 50 mg BD Half-life (t 1/2 ), h DPP-4 inhibition at 24 h ~80% ~80% (5 mg) ~55% (5 mg) 50% (100 mg) Elimination Kidney (mostly unchanged) Bile but not kidney (mostly unchanged) Liver and kidney Active metabolite Kidney>>Liver Inactive metabolite Renal dose adjustments required Yes No Yes None for mild impairment; not recommended for moderate or severe impairment Selectivity for DPP-4 >2600-fold vs DPP-8 >10,000-fold vs DPP-9 >10,000-fold vs DPP-8/9 >400-fold vs DPP-8 >100-fold vs DPP-9 >90-fold vs DPP-8 Potential for drug drug interaction Low Low Strong CYP3A4/5 inhibitors Low Food effect No No No No

13 Αποτελεσματικότητα των γλιπτινών

14 Αποτελεσματικότητα των γλιπτινών Έλλειψη τυχαιοποιημένων μελετών υψηλής ποιότητας σύγκρισης μεταξύ τους (μία μεταξύ saxa-sita) Υπάρχουσες μελέτες διαφορετικά σχεδιασμένες ως προς -Πληθυσμός -Προηγούμενη θεραπεία -Baseline HbA1c -Διάρκεια -Μεθοδολογία Η σύγκριση τους ενέχει τον κίνδυνο σοβαρών λαθών στην ερμηνεία των αποτελεσμάτων

15 Αποτελεσματικότητα των γλιπτινών έναντι του εικονικού φαρμάκου (placebo)

16 Sita Vilda Saxa Αποτελεσματικότητα έναντι placebo -0.73% Σαξαγλιπτίνη έναντι placebo: (ινσ), -0.66, -0.46, -0.69, Vasc Health Risk Manag. 2008;4(4):753-68, Curr Med Res Opin. 2012;28:513 J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:4810, Curr Med Res Opin. 2009;25:2401, Diabetes Care 2009;32:1649, Diabetes Obes Metab. 2008;10:376.

17 Λιναγλιπτίνη έναντι placebo Μονοθεραπεία σε ασθενείς που ήταν ανεπαρκώς ρυθμισμένοι (1) Προσαρμοσμένη HbA 1c (%) μέση (SE) Λιναγλιπτίνη (n = 333) Placebo (n = 163) 0.69% Προσθήκα σε σουλφονυλουρία (3) Αρχική κατάσταση Εβδομάδα 6 Εβδομάδα 12 Εβδομάδα 18 Εβδομάδα 24 Η Λιναγλιπτίνη έδειξε μία συνεχή, προσαρμοσμένη προς το εικονικό φάρμακο μεταβολή της HbA 1c στο χρόνο, 0.46% στις 6 εβδομάδες, 0.70% στις 24 εβδομάδες (και για τις δύο τιμές, p < ) Προσθήκη σε μετφορμίνη (2) Προσαρμοσμένη HbA 1c (%), μέση (SE) Λιναγλιπτίνη 5 mg + Μετφορμίνη (n = 513) Placebo (n = 175) -0.64% Αρχική κατάσταση Εβδομάδα 6 Εβδομάδα 12 Εβδομάδα 18 Εβδομάδα 24 Σημαντική διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο βελτίωση της μέσης HbA 1c παρατηρήθηκε την εβδομάδα 24 με θεραπεία με λιναγλιπτίνη (p < ) (1) Diabetes Obes Metab. 2011;13: (2) Diabetes Obes Metab. 2011;13:65 74 (3) Diabet Med. 2011;28: ,

18 Η Λιναγλιπτίνη μειώνει σημαντικά την FPG Προσαρμοσμένη FPG (mg/dl) μέση (SE) Λιναγλιπτίνη (n = 318) Placebo (n = 149) 23.3 mg/dl Αρχική κατάσταση Εβδομάδα 6 Εβδομάδα 12 Εβδομάδα 18 Εβδομάδα 24 Η διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο μεταβολή της FPG για τη λιναγλιπτίνη στις 24 εβδομάδες ήταν 23.3 mg/dl (p < ) Αρχική FPG: mg/dl ομάδα λιναγλιπτίνης; mg/dl ομάδα placebo; FAS, LOCF. Del Prato S, et al. ADA 2010, Abstract 695-P; Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:

19 Η Λιναγλιπτίνη μειώνει σημαντικά τα επίπεδα 2hPPG Διορθωμένη προς placebo, προσαρμοσμένη μέση (SE) μεταβολή 2hPPG (mg/dl) από αρχική κατάσταση στις 24 εβδομάδες Η μέση μεταβολή από την αρχική κατάσταση της 2hPPG (μεταγευματική γλυκόζη) για τη λιναγλιπτίνη στις 24 εβδομάδες 58.4 mg/dl ) (*** p < ) έναντι placebo *** Αρχική 2hPPG: mg/dl ομάδα λιναγλιπτίνης; mg/dl ομάδα placebo; Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:

20 Λιναγλιπτίνη έναντι placebo επί θεραπείας με βασική ινσουλίνη Μέση (SE) μεταβολή στη HbA 1c στο χρόνο; Ποσοστό, FAS (OC) Εβδομάδες θεραπείας Σταθερή δόση ινσουλίνης Ελεύθερη δόση ινσουλίνης Placebo, n Linagliptin, n Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care. 2013;36:

21 Λιναγλιπτίνη σε συνδυασμό με βασική ινσουλίνη Υπογλυκαιμίες Ασθενείς με οριζόμενα από τον ερευνητή ΑΣ % ασθενών την εβδομάδα 24 (TS) Ασθενείς με οριζόμενα από τον ερευνητή ΑΣ % ασθενών την εβδομάδα 52 (TS) Ασθενείς, n Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care. 2013;36:

22 Αποτελεσματικότητα των γλιπτινών έναντι ανταγωνιστικού φαρμάκου

23 . HbA1c Karagiannis et al. BMJ,2012

24 Μεταβολή σωματικού βάρους. Karagiannis T et al. BMJ, 2012.

25 Λιναγλιπτίνη έναντι ή μαζί με μετφορμίνη Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την αρχική τιμή της HbA 1c (προσαρμοσμένη μέση; FAS, LOCF) Ποσοστό Placebo Linagliptin 5 mg 1Χ1 0,5 Metformin 500 mg 1Χ2 Metformin 1,000 mg 1Χ2 Linagliptin 2.5 mg 1Χ2 + metformin 500 1Χ2 Linagliptin 2.5 mg 1Χ2 + metformin 1,000 1Χ2 0,0-0,5-1,0-1,5-2, Διάρκεια θεραπείας, εβδομάδες Haak T, et al. Diab Obes Metab. 2012;14:

26 Λιναγλιπτίνη έναντι γλιμεπιρίδης Προσαρμοσμένη 1 μέση (SE) HbA 1c (%), FAS (LOCF) Λιναγλιπτίνη Γλιμεπιρίδη Κριτήριο μη κατωτερότητας για τη λιναγλιπτίνη HbA 1c, % Λιναγλιπτίνη + Μετφορμίνη (n = 764) Γλιμεπιρίδη + Μετφορμίνη (n = 755) Αρχική 7.69 ± ± 0.03 Προσαρμοσμένη 2 μέση μεταβολή Διάρκεια θεραπείας (εβδομάδες) Διαφορά στην προσαρμοσμένη μέση μεταβολή [97.5% CI] 0.20 [0.09, 0.30] Lancet. 2012;380:

27 Σημαντική σχετική μείωση βάρους και μικρότερη επίπτωση της υπογλυκαιμίας με τη λιναγλιπτίνη σε σύγκριση με τη γλιμεπιρίδη (1/2) Μέση 1 μεταβολή στο σωματικό βάρος από την αρχική κατάσταση ± SE Kg - FAS (LOCF) 2.0 Λιναγλιπτίνη Γλιμεπιρίδη Επίπτωση υπογλυκαιμίας 2 Ποσοστό ασθενών Θεραπευμένη ομάδα x μικρότερη εβδομάδες Αριθμός ασθενών Αριθμός ασθενών με υπογλυκαιμία (% του συνόλου) Ασθενείς με σοβαρά υπογλυκαιμικά επεισόδια 3 (% των ασθενών με υπογλυκαιμία) Γλιμεπιρίδη (36) 12 (4) Λιναγλιπτίνη (7) 1 (2) Σημαντική σχετική απώλεια βάρους με τη λιναγλιπτίνη σε σύγκριση με τη γλιμεπιρίδη (p < ) Σημαντικά μικρότερη επίπτωση της υπογλυκαιμίας με τη λιναγλιπτίνη σε σύγκριση με τη γλιμεπιρίδη (p < ) 1. Περιγραφική στατιστική; 2. Υπογλυκαιμικό επεισόδιο οριζόμενο ως γλυκόζη αίματος 70 mg/dl; 3. Συμβάν που χρήζει βοήθεια από άλλο άτομο να χορηγήσει υδατάνθρακες, γλυκαγόνο ή άλλα μέσα ανάνηψης. Gallwitz B, et al. Lancet. 2012;380:

28 Ασφάλεια των γλιπτινών

29 Όλες οι γλιπτίνες Ασφάλεια Υπογλυκαιμίες Παρόμοια έναντι placebo (εξαίρεση σε συνδυασμό με SU ή ορισμένες φορές - με ινσουλίνη) Λοιμώξεις Παρόμοια έναντι placebo. Αύξηση ρινοφαρυγγίτιδας με σιταγλιπτίνη; Γαστρεντερικές διαταραχές Παρόμοιες έναντι placebo Αντιδράσεις υπερευαισθησίας (αγγειοοίδημα) Σποραδικές περιπτώσεις Δεν επιβεβαιώνονται στις μέχρι τώρα μεγάλες προοπτικές μελέτες Παγκρεατίτιδα Πρόσφατη καθησυχαστική ανακοίνωση από FDA/EMA. Αναμένονται αποτελέσματα μεγάλων προοπτικών μελετών για πιθανή μικρή αύξηση Karagiannis et al., Ther Adv Drug Saf 2014:138

30 Λιναγλιπτίνη Ασφάλεια (από 22 κλινικές μελέτες) Ανεπιθύμητες ενέργειες Λιναγλιπτίνη n=4810 Placebo n=2590 Οποιαδήποτε Σχετιζόμενες με το φάρμακο Διακοπή του φαρμάκου Σοβαρές Θανατηφόρες Clin Ther 2014: 1130

31 Ειδικοί πληθυσμοί Χρόνια νεφρική νόσος

32 Sita Vilda Saxa - Lina Συστάσεις για τη χρόνια νεφρική νόσο Sita Vilda Saxa Lina Απέκκριση 87% νεφρικη 85% νεφρική 75% νεφρική <5% νεφρική 85% χολή egfr: mg 100mg (2) 5mg 5mg egfr: mg 50mg 2.5mg 5mg egfr: < 30 25mg 50mg 2.5mg 5mg Αιμοκάθαρση 25mg 50mg Δεν συνιστάται 5mg

33 Λιναγλιπτίνη σε άτομα με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια Πολυκεντρική, διπλή τυφλή μελέτη 133 ασθενείς egfr<30ml/min (όχι σε αιμοκάθαρση) Λιναγλιπτίνη 5mg vs. placebo (επιπλέον της λαμβανόμενης θεραπείας) Παρακολούθηση: 1 έτος Αρχική HbA1c: 8.2% Mc Gill et al., Diabetes Care 36: , 2013

34 Λιναγλιπτίνη σε άτομα με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια Αποτελέσματα Hba1c egfr % Mc Gill et al., Diabetes Care 36: , 2013

35 Επίδραση της λιναγλιπτίνης στη νεφρική απέκκριση αλβουμίνης Συγκεντρωτική ανάλυση Συνολικός πληθυσμός n = 2,472 Βασική κατάσταση: 30 <UACR 3,000 mg/g Cr egfr 30 ml/min / 1.73 m 2 n = 564 Αποκλείστηκαν (n = 1,908) Αρχική UACR 30 mg/g Cr Αρχική UACR >3,000 mg/g Cr Αρχικό egfr <30 Χωρίς τιμή UACR Συνολικός πληθυσμός με σταθερή θεραπεία α-μεα/arb* n = 217 Αποκλείστηκαν (n = 347) Χωρίς α-μεα/arb στην αρχική κατάσταση Μη σταθερή αγωγή με α-μεα/arb Placebo n = 55 Λιναγλιπτίνη n = 162 Κύριο τελικό σημείο: Ποσοστό μεταβολής στο γεωμετρικό μέσο UACR από την αρχική κατάσταση την εβδομάδα 24 Diabetes Care Nov;36(11):3460-8

36 Επίδραση της λιναγλιπτίνης στη νεφρική απέκκριση αλβουμίνης Υπόθεση προς διερεύνηση Διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο ποσοστιαία μεταβολή στην UACR από την αρχική κατάσταση τις εβδομάδες 12 και 24 Προσαρμοσμένος* γεωμετρικός μέσος (95% CI) Λιναγλιπτίνη καλύτερη Εικονικό φάρμακο καλύτερο -46% -25% +3% Εβδομάδα12 (p = ) -47% -28% -2% Εβδομάδα 24 (p = ) Διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο UACR(%) Diabetes Care Nov;36(11):3460-8

37 Ειδικοί πληθυσμοί Ηπατική νόσος

38 Sita Vilda Saxa - Lina Συστάσεις για την ηπατική νόσο SPC Sita Vilda Saxa Lina Δεν απαιτείται ρύθµιση της δόσης σε ήπια έως μέτρια, δεν έχει μελετηθεί σε σοβαρή Δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία συμπεριλαμβανομένων εκείνων με τρανσαμινάσες > Χ3 Προσδιορισμός ΤΡΣ προ της ενάρξεως και ανά τρίμηνο (1 έτος) Δεν απαιτείται ρύθµιση της δόσης σε ήπια έως μέτρια, δεν συνιστάται σε σοβαρή Δεν απαιτείται ρύθµιση της δόσης* αλλά δεν υπάρχει κλινική εµπειρία Στις περισσότερες κλινικές μελέτες εξαιρέθηκαν άτομα με «σημαντική» ηπατική νόσο ή/και τρανσαμινάσες > 2-3 Χ ULN Br J Clin Pharmacol Jul;74(1):75-85.

39 Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι

40 Sita Vilda Saxa Κλινικές μελέτες σε ηλικιωμένους Sita 1 RCT (200 ασθενείς, 72 έτη, 24 εβδομάδες, placebo, , ασφαλής, εξαιρέθηκαν egfr<30) Vilda 1 RCT (280 ασθενείς, 75 έτη, 24 εβδομάδες, placebo, (-0.6%), ασφαλής, εξατομικευμένοι στόχοι 1 RCT (350 ασθενείς, 70 έτη, 24 εβδομάδες, μετφορμίνη, μη-κατώτερη, λιγότερες γαστρεντερικές διαταραχές Post hoc αναλύσεις κλινικών μελετών στον γενικό πληθυσμό Saxa Curr Med Res Opin May;27(5): , Lancet Aug 3;382(9890):409-16, Diabetes Obes Metab Aug;11(8):804-12

41 Randomization (n=241) Λιναγλιπτίνη σε ηλικιωμένα άτομα Σχεδιασμός μελέτης Ασθενείς > 70 ετών, όχι καλά ρυθμισμένοι με μετφορμίνη ή και SU ή και βασική ινσουλίνη Background metformin ± sulphonylurea ± insulin therapy Placebo (n = 79) Screening Enrolled: 377 Placebo run-in period (2 weeks) Assessment of eligibility Excluded: 136 Treatment duration: 24 weeks T2DM patients aged 70 years with insufficient glycaemic control (HbA 1c 7.0%) Linagliptin 5 mg QD (n = 162) Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:

42 Λιναγλιπτίνη σε ηλικιωμένα άτομα Συν νοσηρότητες και πολυφαρμακία Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:

43 Λιναγλιπτίνη σε ηλικιωμένα άτομα Αποτελεσματικότητα Adjusted mean HbA 1c change from baseline 1 (%) % Week Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:

44 Λιναγλιπτίνη σε ηλικιωμένα άτομα Ανεπιθύμητες ενέργειες Δεν υπήρχε διαφορά με την ομάδα ελέγχου Περισσότερες υπογλυκαιμίες στην ομάδα της λιναγλιπτίνης που ελάμβανε παράλληλα σουλφονυλουρία Καμία διαφορά στο egfr Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:

45 Ειδικοί πληθυσμοί Καρδιαγγειακή νόσος

46 Αναστολείς DPP-4 και καρδιαγγειακή ασφάλεια FDA Συγκεντρωτικές μελέτες φάσης 2-3: ανώτερο όριο αξιοπιστίας (95%) < 1.3 Προοπτικές κλινικές μελέτες με καρδιαγγειακό καταληκτικό σημείο

47 Sita Vilda Saxa Καρδιαγγειακή ασφάλεια Sita Vilda Saxa Συγκεντρωτικές μελέτες Ασφαλής Ασφαλής Ασφαλής Ειδικές προοπτικές μελέτες TECOS (Αναμένεται 12/2014) SAVOR-TIMI (Ασφαλής)

48 Λιναγλιπτίνη Μετα-ανάλυση 8 μελετών φάσης 3 (n=3319) Μεταβολή κλασσικών παραγόντων κινδύνου Cardiovasc Diabetol Jan 10;11:3

49 Λιναγλιπτίνη Μετα-ανάλυση 8 μελετών φάσης 3 (n=3319) Καρδιαγγειακός κίνδυνος έναντι συγκρινόμενου παράγοντα Cardiovasc Diabetol Jan 10;11:3

50 Αναστολείς DPP-4 και καρδιακή ανεπάρκεια Mελέτη SAVOR-TIMI: νοσηλειών λόγω καρδιακής ανεπάρκειας σε ασθενείς που έλαβαν σαξαγλιπτίνη έναντι placebo (RR 1.27, p=0.007) Μελέτη EXAMINE: τάση αντίστοιχης αύξησης, μη στατιστικά σημαντική Η αύξηση ήταν εμφανής σε άτομα με εγκατεστημένη καρδιακή ανεπάρκεια κατά την έναρξη της μελέτης και σε άτομα με υψηλότερα αρχικά επίπεδα ΒΝΡ. Άγνωστος μηχανισμός Αναμένονται με ενδιαφέρον τα αποτελέσματα των προοπτικών μελετών από τους υπόλοιπους αναστολείς DPP-4 N Engl J Med Oct 3;369(14): , Nutr Metab Cardiovasc Dis Jul;24(7):689-97, Circulation Sep 4

51 Λιναγλιπτίνη Καρδιαγγειακές μελέτες CAROLINA: Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes Έναντι γλιμεπιρίδης (επιπρόσθετα της λαμβανόμενης θεραπείας) ΠΚΣ: Καρδιαγγειακό επεισόδιο(4 MACE) 6000 άτομα 8 έτη 2018 CARMELINA: Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk Έναντι placebo (επιπρόσθετα της λαμβανόμενης θεραπείας) ΠΚΣ: Καρδιαγγειακό επεισόδιο (3/4 MACE) ΔΚΣ: Νεφρική βλάβη 8300 άτομα 4 έτη

52 Συμπερασματικά Οι αναστολείς DPP4 αποτελούν αποτελεσματική και ασφαλή θεραπεία στο ΣΔ2 Νεότερος αναστολέας DPP-4: λιναγλιπτίνη Ευμενή φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά με ισχυρή και εκλεκτική αναστολή του ενζύμου και μηδαμινή νεφρική απέκκριση Αποτελεσματικότητα αποδεδειγμένη σε εκτεταμένο πρόγραμμα κλινικών δοκιμών σε ολόκληρο το φάσμα του διαβήτη τύπου 2. Μονοθεραπεία (ακατάλληλη η μετφορμίνη) + Μετφορμίνη + Σουλφονυλουρία +Μετφορμίνη + σουλφονυλουρία + Ινσουλίνη ± μετφορμίνη Ενδείξεις

53 Συμπερασματικά Παρόμοια ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών με το εικονικό φάρμακο Δυνατότητα χορήγησης σε άτομα με χρόνια νεφρική νόσο, ΧΩΡΙΣ προσαρμογή της δόσης, ανεξαρτήτως egfr, Χορήγηση με ασφάλεια σε ηλικιωμένους ασθενείς Σημαντικές κλινικές μελέτες με κλινικά καταληκτικά σημεία σε εξέλιξη