ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΠΟΥΔΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ

Transcript

1 ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΠΟΥΔΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ Τίτλος διπλωματικής εργασίας: «Ανάλυση των χαρακτηριστικών και της ποιότητας του ύπνου μεταξύ ομάδας υγιών ατόμων και ομάδας ασθενών με Νοητικές διαταραχές (Ήπια Νοητική Διαταραχή-ΗΝΔ-, Νόσος Alzheimer-ΝΑ)». Μεταπτυχιακή φοιτήτρια: Κυριαζοπούλου Ελεωνόρα Υπό την επίβλεψη της κ. Τσολάκη Μάγδας, Αναπληρώτριας Καθηγήτριας Νευρολογίας, Α.Π.Θ Θεσσαλονίκη, Ιούνιος 2008

2 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Σκοπός της παρούσης μελέτης είναι η περιγραφή, η ανάλυση και η σύγκριση των χαρακτηριστικών και της ποιότητας του ύπνου μεταξύ ομάδας υγιών ατόμων χωρίς νοητική έκπτωση και ομάδας ασθενών με διαταραχές της μνήμης. Οι αντικειμενικοί στόχοι στη μελέτη αυτή είναι: 1. Να βαθμολογηθεί ποσοτικά, με τη χρήση ερωτηματολογίου, η ποιότητα του ύπνου σε κάθε ομάδα των ατόμων ασθενών και μαρτύρων, που συμμετείχαν στη μελέτη. 2. Να περιγραφούν οι συγκεκριμένες διαταραχές του ύπνου που μετρήθηκαν στη βαθμολόγηση και να υπολογιστεί η συχνότητα εμφάνισής τους σε κάθε ομάδα. 3. Να συγκριθούν και να αναλυθούν οι πιθανές διαφορές τόσο στα ποσοτικά αποτελέσματα της ποιότητας του ύπνου μεταξύ των ομάδων των ατόμων (ασθενών και μαρτύρων), όσο και στα επιμέρους ποιοτικά χαρακτηριστικά του ύπνου τους. 5. Να ελέγξουμε την αξιοπιστία και την εγκυρότητα του modified Pittsburg Sleep Quality Index mpsqi-. 4. Να επισημανθεί αν και κατά πόσο είναι σημαντικό να περιλαμβάνεται στις εξετάσεις ρουτίνας, ο έλεγχος της ποιότητας του ύπνου σε άτομα που εμφανίζουν νοητικές διαταραχές. Μεθοδολογία: Η παρούσα εργασία είναι μια επιδημιολογική, μελέτη ασθενών-μαρτύρων με ανεξάρτητη μεταβλητή τη νοητική κατάσταση των ατόμων στις 3 ομάδες και εξαρτημένη μεταβλητή την ποιότητα του ύπνου τους στη συγκεκριμένη χρονική στιγμή. Η μελέτη περιέλαβε συνολικά 90 άτομα, άντρες-γυναίκες με όριο ηλικίας έτη και αναλογία: 30 ασθενείς με ΝΑ, 30 ασθενείς με ΗΝΔ και 30 υγιείς μάρτυρες, χωρίς υποκειμενικές και αντικειμενικές διαταραχές στις νοητικές λειτουργίες. Χρησιμοποιήσαμε το τροποποιημένο ερωτηματολόγιο του Pittsburg για τις διαταραχές ύπνου σε ασθενείς με νόσο Alzheimer και Ήπια Νοητική Διαταραχή. Αποτελέσματα: Βρέθηκαν διαφορές στα χαρακτηριστικά του ύπνου μεταξύ των τριών ομάδων, κυρίως στις υποενότητες του ερωτηματολογίου που αφορούν στην «ημερήσια υπνηλία», στις «διαταραχές του ύπνου» και στην «απόδοση του ύπνου». Το σημείο διαφοροπόιησης μεταξύ των φυσιολογικών και των ασθενών με ΝΑ του mpsqi (cut-off point) είναι το σημείο 6,50. Η ευαισθησία στο σημείο αυτό είναι 55% και η ειδικότητα 90%. Το συμπέρασμα αυτό είναι στατιστικά σημαντικό για p<

3 ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ Σελίδα Περίληψη μεταπτυχιακής εργασίας 2 Πίνακας Περιεχομένων 3 Ευχαριστίες 6 Αντί Προλόγου 8 Α. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΕΙΣΑΓΩΓΗ 1. ΝΟΣΟΣ ALZHEIMER i. Ιστορική αναδρομή 9 ii. Δημογραφική μετάβαση 11 iii. Επιδημιολογία 13 iv. Παράγοντες κινδύνου 14 v. Γενετική 14 vi. Παθογένεια 15 vii. Κλινικά χαρακτηριστικά 16 viii. Διάγνωση 16 ix. Θεραπευτικές προσεγγίσεις 17 ΗΠΙΑ ΝΟΗΤΙΚΗ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ ΥΠΝΟΣ Τα μυστήρια του ύπνου i. Γενικά 22 ii. Λειτουργία 23 iii. Φυσιολογία του ύπνου 23 iv. Στάδια του ύπνου 25 3

4 3. ΥΠΝΟΣ ΚΑΙ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΟΙ i. Φυσιολογικό ή σύνηθες γήρας 27 ii. Αλλαγές του ύπνου στο φυσιολογικό γήρας 29 iii. Αλλαγές του ύπνου στο σύνηθες γήρας ΥΠΝΟΣ ΚΑΙ ΜΝΗΜΗ i. Γενικά 31 ii. Είδη μνήμης 32 iii. Ύπνος και παγίωση ή εμπέδωση της μνήμης Ο ΥΠΝΟΣ ΣΤΗΝ ΑΝΟΙΑ i. Πιθανές αιτίες των διαταραχών του ύπνου στην άνοια 35 ii. Ισχύοντα διαγνωστικά κριτήρια για τις διαταραχές του κύκλου ύπνου-εγρήγορσης στους ασθενείς με άνοια 36 ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑΣ 38 ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΑ ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ- 41 ΣΚΟΠΟΣ ΚΑΙ ΣΤΟΧΟΙ ΤΗΣ ΕΡΕΥΝΑΣ Β. ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ Τόπος και Χρόνος διεξαγωγής της έρευνας 42 Πληθυσμός αναφοράς Τύπος και πληθυσμός μελέτης Κριτήρια εισαγωγής 42 Κριτήρια αποκλεισμού: 42 Μέθοδοι συλλογής ερευνητικά εργαλεία 43 Ερωτηματολόγιο

5 Ερωτηματολόγιο 2 43 PSQI 43 mpsqi για ασθενείς με νόσο Alzheimer 44 Ερωτηματολόγιο 3 (Παράρτημα) 44 Στατιστική ανάλυση 44 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 1. Περιγραφικά στατιστικά Συχνότητα εμφάνισης των επιμέρους ενοτήτων του mpsqi Σύγκριση των mpsqi, MMSE και ESS και φύλο, ηλικία και εκπαίδευση μεταξύ των ομάδων Σύγκριση των επιμέρους ενοτήτων του mpsqi Συσχέτιση του mpsqi με τις 7 ενότητες Πρόβλεψη-Αξιολόγηση Συσχέτιση του mpsqi με το MMSE Σημείο διαφοροπόιησης (cut-off) του mpsqi 67 ΣΥΖΗΤΗΣΗ 70 Η ΣΥΝΕΧΕΙΑ ΤΗΣ ΕΡΕΥΝΑΣ 73 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 74 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 82 Ευχαριστίες Η παρούσα διπλωματική εργασία πραγματοποιήθηκε στα πλαίσια του Προγράμματος 5

6 Μεταπτυχιακών Σπουδών της Ιατρικής Σχολής του Α.Π.Θ. «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία». Οι ασθενείς που συμμετείχαν στην έρευνα παρακολουθούνται από το Εξωτερικό Ιατρείο Μνήμης και Άνοιας της Γ Πανεπιστημιακής Νευρολογικής Κλινικής του ΑΠΘ του Γ.Ν.Θ. «Παπανικολάου». Θα ήθελα να ευχαριστήσω όλους εκείνους που µε βοήθησαν στην πραγματοποίηση της μεταπτυχιακής εργασίας µου. Χωρίς την συνεργασία, την υποστήριξη και τη διάθεση του χρόνου τους αυτή η μελέτη δεν θα είχε ολοκληρωθεί. Καταρχήν την κυρία Μάγδα Τσολάκη, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Νευρολογίας του Αριστοτέλειου Παν/µίου Θεσσαλονίκης, επιβλέπουσα την διπλωματική µου εργασία. Την ευχαριστώ από καρδιάς για την αµέριστη συμπαράσταση και κατανόηση καθ όλη τη διάρκεια της συνεργασίας µας τα τελευταία 6 χρόνια. Για τη συνεχή ενθάρρυνση και διακριτική καθοδήγηση οποτεδήποτε χρειαζόµουν την γνώση ή συµβουλή της. Είµαι πράγματι ευγνώμων για τη συνεργασία µας στα πλαίσια αυτής της µελέτης. Την ευχαριστώ θερμά. Θα ήθελα οπωσδήποτε να ευχαριστήσω τον κύριο Φίλιππο Γραμματικό, Ομότιμο Καθηγητή Πυρηνικής Ιατρικής του Α.Π.Θ, ο οποίος με καθοδήγησε και με συμβούλευσε από την αρχή αυτής της μελέτης και μοιράστηκε μαζί μου την γνώση και την εμπειρία του στα τόσο πολύπλοκα και ενδιαφέροντα σενάρια του ύπνου και της μνήμης. Τον ευγνωμονώ! Επίσης θα πρέπει να ευχαριστήσω την κυρία Αναστασία Κώνστα, Λέκτορα Ψυχιατρικής του Α.Π.Θ η οποία από την πρώτη στιγμή της συνεργασίας μας, με υποδέχτηκε εγκάρδια και ήταν δίπλα μου κάθε φορά που ζητούσα τη βοήθειά της. Θα ήθελα να ευχαριστήσω τον κύριο Λουκά Αθανασιάδη που μου έκανε την τιμή και δέχτηκε να λάβει μέρος στην επίβλεψη της εργασίας μου, σαν μέλος της τριμελούς επιτροπής. Τον ευχαριστώ θερμά. Οπωσδήποτε θα ήθελα να πω ένα μεγάλο ευχαριστώ στην φίλη και συνεργάτη κυρία Δήμητρα Νικηφορίδου, οικονομολόγο, μεταπτυχιακή φοιτήτρια Εφαρμοσμένης Στατιστικής, η οποία συνέβαλε σημαντικά στη στατιστική ανάλυση των δεδομένων μου και μου παρείχε τη βοήθειά της οποιαδήποτε ώρα της ημέρας χρειαζόμουν τη γνώση της. Δε θα παρέλειπα να ευχαριστήσω τους διευθυντές της Νευρολογικής Κλινικής του νοσοκομείου Παπαγεωργίου, όπου εργάζομαι, τον κ. Τσίπτσιο Ιάκωβο και κ. Γεωργιάδη Γεώργιο, και όλους τους συναδέλφους μου για την κατανόηση και την αμέριστη 6

7 συμπαράστασή τους στην υλοποίηση της εργασίας μου. Οπωσδήποτε θα ήθελα να πω ένα µεγάλο ευχαριστώ στην οικογένειά μου, που είναι δίπλα μου, με υπομένει και μου δίνει κουράγιο και δύναμη σε κάθε καινούρια δοκιμασία. Τέλος, ευχαριστώ τους 90 συμμετέχοντες, για την εµπιστοσύνη που µου έδειξαν, τον χρόνο που µου διέθεσαν, τα συναισθήµατα και τις σκέψεις που µοιράστηκαν µαζί µου. Χωρίς αυτούς δεν θα είχα τη δυνατότητα να κάνω πράξη αυτό που σχεδίασα. Αντί Προλόγου 7

8 ... δεν υπάρχει εγκεφαλική νόσος-συμβατή με τη ζωή, που να διαφοροποιεί τον ύπνο στον άνθρωπο τόσο δραματικά όσο το καταφέρνει η φυσιολογική ωρίμανση και η γήρανση I. Feinberg 8

9 Α. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΕΙΣΑΓΩΓΗ 1. ΝΟΣΟΣ ALZHEIMER i. Ιστορική αναδρομή Από την αρχαιότητα, αρκετούς αιώνες π.χ, πολλοί θεραπευτές της εποχής γνώριζαν ότι η προχωρημένη ηλικία σχετιζόταν με διαταραχές που αφορούσαν τη μνήμη και άλλες εγκεφαλικές λειτουργίες. Σε κάποιες περιπτώσεις, τα άτομα που θεωρούνταν ιδιαίτερα ευφυή και νοήμονα, παρουσίαζαν «συμπεριφορές μικρών παιδιών». Μέχρι τα τέλη του 19 ου αιώνα τα συμπτώματα αυτά θεωρούνταν ως «αποτέλεσμα του γήρατος». Εντούτοις, στις αρχές του 20 ου αιώνα και συγκεκριμένα το 1906, στο 37ο Συνέδριο των Γερμανών Ψυχιάτρων, που έγινε στο Tubingen, o Alois Alzheimer (Γερμανός φυσικός), παρουσίασε μια περίπτωση άνοιας σε γυναίκα 51 ετών. Η August Deter, είχε νοσηλευθεί στο Νοσοκομείο της Φρανκφούρτης, το Νοέμβριο του 1901 λόγω διαταραχών μνήμης, αποπροσανατολισμού, και αδυναμίας αυτοεξυπηρέτησης στις καθημερινές λειτουργίες. Τα συμπτώματα επιδεινώνονταν σταδιακά με την εμφάνιση οπτικών ψευδαισθήσεων και Εικ. 1 Η August Deter προοδευτικής απώλειας των ανώτερων νοητικών λειτουργιών. Το 1905 ο θάνατος της August, έμελε να τροφοδοτήσει την απαρχή μιας νέας νοσολογικής οντότητας. Μετά το θάνατό της ασθενούς, ο Alzheimer επιχείρησε τη νεκροψία του εγκεφάλου της και 9

10 περιέγραψε τα νευροϊνιδιακά τολύπια και τις νευριτικές πλάκες, στοιχεία που αποτελούν μέχρι και σήμερα τα χαρακτηριστικά γνωρίσματα της νόσου. Οι χαρακτηριστικές αυτές αλλοιώσεις δεν αποτελούσαν μια καινοτομία της εποχής αλλά όπως και ο ίδιος ο Alzheimer παραδεχόταν, παρόμοιες περιπτώσεις νοητικής διαταραχής σε ηλικιωμένους με ψευδαισθήσεις και παραισθησίες είχαν περιγραφεί και παλαιότερα. Αυτό που ήθελε να επισημάνει ο Alzheimer ήταν ότι οι χαρακτηριστικές παθολογοανατομικές αλλοιώσεις και η συμπτωματολογία της γεροντικής άνοιας, πιθανώς να συμβαίνουν και σε νεότερους ασθενείς 1. Η διάλεξη του Alzheimer δεν προσέλκυσε το ενδιαφέρον του κοινού του. Η δημοσίευση της ανακοίνωσης ως άρθρο έγινε το 1907, όπου ο Alzheimer περιγράφει «μία σοβαρή χαρακτηριστική νόσο του εγκεφαλικού φλοιού». Τόσο η ανακοίνωση όσο και η δημοσίευση του άρθρου του Alzheimer δεν εντυπωσίασαν τον ιατρικό κόσμο της εποχής. Το 1910, στην 8 η έκδοση του Εγχειριδίου Ψυχιατρικής, ο Kraepelin διαχωρίζει τη νόσο από τη γεροντική άνοια και της δίνει το όνομα του Alzheimer 2. Στο τελευταίο κεφάλαιο της «γεροντικής άνοιας» αναφέρει 3 : «σύμφωνα με την περιγραφή του Alzheimer, η νεκροψία αποκαλύπτει αλλοιώσεις που αντιπροσωπεύουν μια σοβαρή μορφή γεροντικής άνοιας.η κλινική παρουσίαση της νόσου Alzheimer είναι ακόμη ασαφής.παρόλο που φαίνεται πως έχουμε να αντιμετωπίσουμε μια ιδιαίτερη μορφή γεροντικής άνοιας, το γεγονός είναι ότι μερικές φορές η νόσος μπορεί να ξεκινήσει από την 4 η δεκαετία της ζωής». Ένα χρόνο μετά, ο Alzheimer δημοσιεύει μια εκτενή Εικ. 2 Νευροινιδιακά τολύπια και πλάκες4 ανασκόπηση όπου αναφέρει ξεκάθαρα πλέον, ότι η κλασική προγεροντική άνοια δεν παρουσιάζει μεγάλες διαφορές με την ως τότε γνωστή γεροντική άνοια. Την ίδια χρονιά αυτή η σημαντική εννοιολογική μετάβαση έδωσε ώθηση στην αναγνώριση της γεροντικής άνοιας ως νόσου, σε αντίθεση με την ισχύουσα έως τότε άποψη περί μιας 10

11 κατάστασης επακόλουθης της φυσιολογικής εξέλιξης του γήρατος 5. Τα επόμενα χρόνια, σε Ευρώπη και Αμερική, δεν θα ξεχωρίζουν τη νόσο Alzheimer από τη γεροντική άνοια, παρά μόνο στο «βαθμό και την ηλικία έναρξης» 6. Το Διαγνωστικό και Στατιστικό Εγχειρίδιο της Αμερικανικής Ψυχιατρικής Εταιρίας, που αποτελεί την πηγή αναφοράς παγκοσμίως, δημοσιεύτηκε για πρώτη φορά το 1952 και χρησιμοποίησε τον όρο «Οργανικό Ψυχοσύνδρομο» για να αναδείξει τις ψυχικές διαταραχές που σχετίζονταν με χρόνιες παθήσεις του εγκεφάλου. Το 1968, η δεύτερη έκδοση του ΔΣΕ εισήγαγε τους όρους «προγεροντική» και «γεροντική» άνοια, οι οποίοι παραμένουν άστοχοι μέχρι και σήμερα, διότι αφήνουν να εννοηθεί ότι οι περιπτώσεις των ασθενών με έναρξη της νόσου πριν τα 60 έτη (προγεροντική) έπασχαν από τη νόσο Alzheimer, ενώ οι ασθενείς με έναρξη μετά τα 60 έτη (γεροντική) υπέφεραν από μία διαφορετική νόσο που ονομάζεται «γεροντική άνοια». Σήμερα είναι γενικώς παραδεκτό, ότι ασχέτως της ηλικίας έναρξης, οι γεροντικές και προγεροντικές άνοιες αποτελούν εκδήλωση μιας νόσου, της νόσου Alzheimer. ii. Δημογραφική μετάβαση Η παγκόσμια επιστημονική κοινότητα της ιατρικής επιστήμης αντιμετωπίζει συχνά διαγνωστικές και θεραπευτικές προκλήσεις που αφορούν σε σύνδρομα και νόσους με ιδιαίτερη παθογένεια και αδιευκρίνιστη αιτιολογία. Η γήρανση του πληθυσμού που εκφράζεται με τον σταθερό ρυθμό αύξησης της αναλογίας και του αριθμού των ηλικιωμένων ατόμων σε παγκόσμιο επίπεδο, καθιστά επιτακτική την ανάγκη διεξοδικής και παραγωγικής έρευνας όλων των νοσημάτων που εμφανίζονται κατεξοχήν στην τρίτη ηλικία. Σύμφωνα με στοιχεία της Eurostat, τα ηλικιωμένα άτομα σήμερα αντιπροσωπεύουν το 16% του γενικού πληθυσμού στην Ευρώπη, ενώ το 2025 το ποσοστό αυτό αναμένεται να αγγίξει το 24% 7, δηλαδή ένα στα πέντε άτομα θα έχουν ηλικία 65 και άνω έτη. Στην Ελλάδα το ποσοστό αυτό φτάνει επίσης το 23.5% 8. Ενδιαφέρον παρουσιάζει η συσχέτιση της αναλογίας των ατόμων της τρίτης ηλικίας με την ομάδα των ατόμων της εργασιακής ηλικίας τόσο στον ευρωπαϊκό όσο και τον ελλαδικό χώρο. Μέχρι το 2010 η αναλογία αυτή αναμένεται να αυξηθεί κατά 3% (24% το 1999 και 27% το 2010 για τις χώρες της Ευρώπης). Οι ίδιες αναλογίες ισχύουν και 11

12 για τη χώρα μας. Σύμφωνα με στοιχεία της ΕΣΥΕ, και την ενδιάμεση εκδοχή των υποθέσεων της ηλικιακής κατανομής του πληθυσμού, στην Ελλάδα μέχρι και το 2050 τα άτομα ηλικίας 65 και άνω θα αποτελούν το 30% του γενικού πληθυσμού 9. Σε απόλυτους αριθμούς, το 2025 τα άτομα ηλικίας 60 ετών και άνω παγκοσμίως θα μεταφράζονται αριθμητικά σε 1.2 δις., ενώ υπολογίζεται ότι το 2050 θα αγγίξει τα δύο δις. Αξιοσημείωτο είναι ότι οι υπερήλικες (80 έτη και άνω) θα αποτελεί την περισσότερο αυξανόμενη πληθυσμιακή ομάδα. Όλοι αυτοί οι δείκτες υποδηλώνουν τον αυξανόμενο ρυθμό της γήρανσης του πληθυσμού και παράλληλα απαιτούν την αναπόφευκτη κινητοποίηση του κοινωνικού συνόλου στο μεγάλο αυτό κοινωνικοδημογραφικό φαινόμενο. Στα τέλη της δεκαετίας του 1990, ο ΠΟΥ 10 υιοθέτησε την έννοια της «ενεργούς γήρανσης» για να εκφράσει τη διαδικασία ενίσχυσης των δικαιωμάτων για υγεία, ενεργό συμμετοχή και ασφάλεια προκειμένου να αναβαθμιστεί η ποιότητα ζωής όσο ο άνθρωπος γηράσκει (active ageing). Εξαιτίας, λοιπόν της ποσοτικής αύξησης του πληθυσμού και της πληθυσμιακής γήρανσης, πολλά ψυχιατρικά και νευρολογικά νοσήματα θα απασχολούν όλο και περισσότερο τις αναπτυγμένες αλλά και τις αναπτυσσόμενες χώρες τα επόμενα χρόνια. Σύμφωνα με εκθέσεις του ΠΟΥ, η δημογραφική μετάβαση από το νεανικό στον γηραιό πληθυσμό, προκαλεί αύξηση της επίπτωσης των νευροεκφυλιστικών παθήσεων όπως η νόσος Alzheimer και άλλου τύπου άνοιες 11. Προβλέπεται ότι παγκοσμίως, ο αριθμός των ατόμων που θα πάσχουν από άνοια -τώρα ανέρχονται στους 26,6 εκατ. ασθενείς, θα διπλασιάζεται κάθε 20 χρόνια. Στη μελέτη του ΠΟΥ 12 το 2000 για την Παγκόσμια Επιβάρυνση της Δημόσιας Υγείας (GBD: Global Disease Burden) από ασθένειες και νόσους, παρουσιάστηκε ένας νέος δείκτης μέτρησης της απώλειας ετών ζωής λόγω κάποιας νόσου ή μόνιμης αναπηρίας - Προτυπωμένα Έτη Ζωής με Αναπηρία (DALYs: Disability-Adjusted Life Years). Ειδικότερα για τη νόσο Alzheimer και άλλους τύπους άνοιας, ο δείκτης θνητότητας από μόνος του, φαίνεται να υποεκτιμά τη βαρύτητα τους. Εξαιτίας της αναπηρίας που επιφέρει η άνοια, υπολογίζεται ότι το 2015 θα χαθούν έτη υγιούς ζωής ενώ το 2030 ο αριθμός αυτός θα φτάσει τα έτη. Αν και σε γενικές γραμμές είναι δύσκολο να προσδιοριστεί η επίπτωση και ο επιπολασμός της άνοιας, είναι σαφές ότι η νόσος σήμερα αποτελεί κύριο πρόβλημα δημόσιας υγείας για τη σύγχρονη κοινωνία λόγω και της παγκόσμιας αυξανόμενης γήρανσης του πληθυσμού 6. 12

13 iii. Επιδημιολογία ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ Η νόσος Alzheimer αποτελεί την πιο συχνή μορφή άνοιας, αφού υπολογίζεται ότι ευθύνεται για τα 2/3 των περιπτώσεων των ατόμων με άνοια 13. Η ουσιαστική αύξηση τόσο στον αριθμό όσο και την αναλογία των ηλικιωμένων ατόμων µε σταθερό ρυθμό στις ανεπτυγμένες και αναπτυσσόμενες χώρες μπορεί να θεωρηθεί ως ένα από τα κύρια γνωρίσματα του γενικού πληθυσμού σε διεθνές επίπεδο 14. Οι επιδημιολογικές έρευνες για την NA, συμβάλλουν σημαντικά σε τέσσερις παραμέτρους: 1) την πιθανότητα αναγνώρισης των παραγόντων κινδύνου, 2) την ολοκληρωμένη κλινική εικόνα, 3) τη λήψη πληροφοριών για τις υπηρεσίες και τις πολιτικές δράσης και 4) τη δημιουργία ερευνητικών εργαλείων για την έγκαιρη διάγνωση της νόσου 15. Από τη συναινετική μελέτη Delphi 16, για τον παγκόσμιο επιπολασμό της άνοιας, υπολογίστηκε ότι 24.3 εκατομμύρια άτομα έπασχαν από άνοια το 2004, και 4.6 εκατ. νέες περιπτώσεις άνοιας παρουσιάζονται κάθε χρόνο (μία νέα περίπτωση κάθε 7 δευτερόλεπτα). Ο αριθμός των ατόμων που προσβάλλεται από την άνοια θα πολλαπλασιάζεται κάθε 20 χρόνια και θα ανέλθει στα 81.1 εκατομμύρια μέχρι το Οι ρυθμοί αύξησης του επιπολασμού της νόσου δεν είναι ίδιοι για τις αναπτυγμένες και τις αναπτυσσόμενες χώρες. Στην ίδια μελέτη υπολογίζεται ότι στον αναπτυγμένο κόσμο η αύξηση μπορεί να αγγίξει το 100% από το 2001 μέχρι και το 2040, ενώ στην Ινδία, την Κίνα και τις γειτονικές περιοχές, αναμένεται 300% αύξηση της συχνότητας της νόσου. Σύμφωνα με τον ΠΟΥ 12, οι νευρολογικές παθήσεις, κατέχουν ποσοστό 6.3% στην Παγκόσμια Επιβάρυνση των Νόσων (Global Burden of Disease). Η επιβάρυνση υπολογίζεται βάσει των Προτυπωμένων Ετών Ζωής με Αναπηρία 16 (DALYs: Disability-Adjusted Years of Life). Μεταξύ των νευρολογικών παθήσεων, η νόσος Alzheimer και οι άλλοι τύποι άνοιας, θα ευθύνονται για το 11,2% των DALYs για το 2015 με αναμενόμενη αύξηση κατά 66% μέχρι το

14 iv. Παράγοντες κινδύνου ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ Εκτός από την προχωρημένη ηλικία, που είναι ο βασικότερος παράγοντας κινδύνου της νόσου, επιδημιολογικές μελέτες διατυπώνουν αρκετές άλλες θεωρίες. Κάποιες από αυτές συνδέονται με τη μειωμένη αποθεματική ικανότητα του εγκεφάλου σε σχέση με το μικρό μέγεθός του, το χαμηλό μορφωτικό επίπεδο και τη μειωμένη νοητική και φυσική κατάσταση στην προχωρημένη ηλικία 17. Άλλες μελέτες αναφέρουν ότι η κρανιοεγκεφαλική κάκωση μπορεί να θεωρηθεί σαν ένας παράγοντας κινδύνου 18. Άλλοι παράγοντες κινδύνου 19 είναι η υπερλιπιδαιμία, η υπέρταση, η αρτηριοσκλήρυνση, η στεφανιαία νόσος, το κάπνισμα, η παχυσαρκία, ο διαβήτης, το γυναικείο φύλο, το θετικό οικογενειακό ιστορικό, το αλληλόμορφο γονίδιο της απολιποπρωτεΐνης ε4, η χρήση οινοπνεύματος, η πλούσια δίαιτα σε λίπος, η κατάθλιψη, και το οξειδωτικό στρες. Εντούτοις επιβάλλεται να τεκμηριωθεί αν και κατά πόσο οι παραπάνω παράγοντες έχουν αιτιολογικό χαρακτήρα για τη νόσο Alzheimer και οδηγούν τις παθογενετικές διαδικασίες στη δημιουργία των ανατομικών βλαβών, ή αν απλά ενισχύουν τις εγκεφαλικές, αγγειακές αλλοιώσεις. Βέβαιοι και καθοριστικής σημασίας παράγοντες κινδύνου 20, 21 είναι: η ηλικία, το γυναικείο φύλο το οικογενειακό ιστορικό και η κληρονομικότητα v. Γενετική Από γενετικής άποψης, η νόσος Alzheimer είναι μια ετερογενής πάθηση με αμφότερες οικογενείς και σποραδικές μορφές. Οικογενής μορφή Η οικογενής νόσος Alzheimer είναι μια πάθηση με αυτόσωμο επικρατητικό χαρακτήρα, με έναρξη πριν τα 65 έτη. Η πρώτη μετάλλαξη που ενοχοποιήθηκε για την οικογενή 14

15 μορφή της νόσου, αφορούσε το γονίδιο της πρόδρομης πρωτεΐνης του αμυλοειδούς (amyloid precursor protein-app) στο χρωμόσωμα Μεταλλάξεις στα ομόλογα γονίδια πρεσενιλίνη 1 (PSEN1) και πρεσενιλίνη 2 (PSEN2) συνδέονται με τις περισσότερες περιπτώσεις των οικογενών μορφών της νόσου 23. Η οικογενής μορφή της νόσου είναι σπάνια, με επιπολασμό κάτω από 0,1% 24. Σποραδική μορφή Το 1993, δύο ανεξάρτητες ομάδες ανέδειξαν τη σχέση μεταξύ του αλληλόμορφου γονιδίου ε4 της απολιποπρωτεΐνης Ε (ΑΡΟΕ ε4) και της νόσου Alzheimer 25, 26. Μία μετα-ανάλυση φανερώνει ότι το γονίδιο APOE ε4 αυξάνει το κίνδυνο για τη νόσο κατά τρεις φορές στους ετεροζυγώτες και κατά 15 φορές στους ομοζυγώτες 27. vi. Παθογένεια Τα χαρακτηριστικά παθολογοανατομικά ευρήματα της νόσου Alzheimer είναι οι γεροντικές πλάκες και τα νευροϊνιδιακά τολύπια, στις δομές του έσω κροταφικού λοβού και τις φλοιώδεις περιοχές του εγκεφάλου, καθώς και η εκφύλιση των νευρώνων και των συνάψεων. Οι παθογενετικοί μηχανισμοί που αποτελούν το υπόστρωμα αυτών των αλλαγών έχουν μελετηθεί και σε αυτούς περιλαμβάνονται η συσσώρευση του β- αμυλοειδούς (Αβ) και η εναπόθεσή του στις πλάκες, η υπερφωσφορυλίωση της πρωτεΐνης τ με τη δημιουργία των τολυπίων, η νευροαγγειακή δυσλειτουργία και άλλοι μηχανισμοί-ανωμαλίες του κυτταρικού κύκλου, φλεγμονώδεις διαδικασίες, οξειδωτικό στρες και μιτοχονδριακές δυσλειτουργίες. Η διαπίστωση της συσχέτισης του αριθμού των πλακών και τη σοβαρότητα της άνοιας επικέντρωσε το ενδιαφέρον στην άμεση συμβολή των πλακών στην παθογένεση της νόσου 28. Ερευνητές κατάφεραν να απομονώσουν τους πυρήνες των πλακών και να αναγνωρίσουν την αλληλουχία των αμινοξέων του Αβ το σημαντικότερο συστατικό των πλακών

16 Εικ.3 Ο διαδοχικός διαχωρισμός του β-αμυλοειδούς (a), αμυλοειδικές πλάκες με χρωστική Bielschowsky (b), με αντι-αβ αντίσωμα (c) και οι διατεταμένες αύλακες του εγκεφαλικού φλοιού (d) 30. vii. Κλινικά χαρακτηριστικά Η νόσος Alzheimer (ΝΑ) είναι μια χρόνια, νευροεκφυλιστική πάθηση του ΚΝΣ, η οποία αποτελεί την πιο συχνή μορφή άνοιας και ευθύνεται για το 50-60% των περιπτώσεων των ασθενών με ανοϊκό σύνδρομο. Η φυσική εξέλιξη της νόσου διαρκεί κατά μέσο όρο 10 έτη. Τα κύρια χαρακτηριστικά της ΝΑ είναι η ύπουλη έναρξη, η προοδευτική εξέλιξη, η πρώιμη έκπτωση της επεισοδιακής μνήμης και τουλάχιστον μία επιπλέον νοητική διαταραχή όπως λεκτική δυσλειτουργία, απραξία, αγνωσία, διαταραχή της οπτικοχωρικής αντίληψης ή ελλείμματα στις εκτελεστικές λειτουργίες. Τα κριτήρια του Εθνικού Ινστιτούτου Νευρολογικών και Επικοινωνιακών Διαταραχών και Εγκεφαλικών - Εταιρεία νόσου Alzheimer και Συναφών Διαταραχών (NINCDS- ADRDA) που χρησιμοποιούνται για την κλινική διάγνωση της ΝΑ 31, διατυπώθηκαν και δημοσιεύτηκαν πριν 20 έτη. Αυτά τα κριτήρια για την πιθανή νόσο Alzheimer στηρίζονται στον αποκλεισμό άλλων μορφών άνοιας. Ακόμα και σε ασθενείς που παρακολουθούνται κλινικά για αρκετά χρόνια σε εξειδικευμένα κέντρα, η διαγνωστική ακρίβεια των κριτηρίων είναι αρκετά χαμηλή, με ευαισθησία γύρω στο 80% και ειδικότητα 70% 32, ποσοστά που προφανώς μειώνονται ακόμη περισσότερο σε μηεξειδικευμένα κέντρα και στην ήπια μορφή της νόσου. viii. Διάγνωση Η λήψη του ιατρικού ιστορικού μαζί με την κλινική, νευρολογική και ψυχιατρική 16

17 εξέταση αποτελούν τη βάση της διαγνωστικής προσέγγισης. Στις αρχικές μορφές της νόσου, οι νευροψυχολογικές δοκιμασίες μπορούν να βοηθήσουν στην εύρεση αντικειμενικών νοητικών διαταραχών. Ο εργαστηριακός έλεγχος επιβάλλεται να γίνεται σε κάθε περίπτωση έτσι ώστε να αποκλειστούν νοσήματα που συχνά προκαλούν διαταραχές στη μνήμη, ιδιαίτερα στα ηλικιωμένα άτομα, όπως έλεγχος για θυρεοειδική λειτουργία, φυλλικό οξύ και βιταμίνη Β12 ορού. Η νευροαπεικόνιση, αξονική και μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου, παίζει σημαντικό ρόλο στη διάγνωση της νόσου Alzheimer για τον αποκλεισμό άλλων αιτιών άνοιας, όπως εξεργασίες εγκεφάλου, ΑΕΕ και υποσκληρίδια αιματώματα. Η εγκεφαλική ατροφία, που αναγνωρίζεται από τη διάταση των κοιλιών και των φλοιωδών αυλάκων, απεικονίζεται στην αξονική ή μαγνητική τομογραφία, αλλά την ίδια εικόνα παρουσιάζουν τόσο το φυσιολογικό γήρας όσο και άλλες μορφές άνοιας, οπότε η διαγνωστική της αξία είναι περιορισμένη 33. Ωστόσο η νευροαπεικόνιση έχει διαγνωστική αξία για την ανίχνευση εγκεφαλικής αγγειακής νόσου, όπως τα εγκεφαλικά έμφρακτα και οι βλάβες της λευκής ουσίας, βλάβες που επιτρέπουν να αναγνωρίσουμε μορφές αγγειακής άνοιας ή μεικτής νόσου (νόσος Alzheimer/Αγγειακή άνοια). Αν και η οριστική διάγνωση της νόσου Alzheimer γίνεται μετά το θάνατο του ασθενούς με την ιστοπαθολογική εξέταση του εγκεφαλικού του ιστού, η κατάταξη των ανοϊκών συνδρόμων με ιστοπαθολογικά κριτήρια δεν είναι καταληκτική 34. Μόνο το 50-60% των ατόμων που πληρούν τα κριτήρια της ιστοπαθολογικής διάγνωσης της νόσου πάσχουν από άνοια ή σημαντική νοητική έκπτωση κατά τη διάρκεια της ζωής τους. Επιπρόσθετα, μεγάλες μελέτες ιστοπαθολογίας αναδεικνύουν ότι ένα σημαντικό ποσοστό 20-40% ατόμων χωρίς διαταραχές μνήμης εμφανίζουν στη αυτοψία αρκετά μεγάλο αριθμό πλακών και τολυπίων ώστε να πληρούν τα ιστοπαθολογικά κριτήρια της νόσου Alzheimer 35. ix. Θεραπευτικές προσεγγίσεις Μετά τις μελέτες για τη συμβολή των διαταραχών των νευροδιαμεταβιβαστών στη νόσο 17

18 Alzheimer, ακολούθησε η δημιουργία φαρμακευτικών ουσιών με συμπτωματική θεραπεία, οι οποίες εγκρίθηκαν και χρησιμοποιούνται σε πολλές χώρες. Επιπρόσθετα, οι εξελίξεις στη μοριακή παθολογία της νόσου, οδήγησαν σε νέα υποψήφια φάρμακα με τροποποιητικές ικανότητες, τα οποία δοκιμάζονται σε κλινικές μελέτες. 1) Συμπτωματική θεραπεία Αναστολείς των χολινεστερασών Η χολινεργική υπόθεση στη νόσο Alzheimer αφορά στην εκφύλιση των χολινεργικών νευρώνων των πυρήνων του προσθίου εγκεφάλου με συνέπεια τις διαταραχές των προσυναπτικών χολινεργικών απολήξεων του ιπποκάμπου και του νεοφλοιού και τις διαταραχές μνήμης και άλλα συμπτώματα νοητικής έκπτωσης 42. Η δονεζεπίλη, η ριβαστιγμίνη και η γαλανταμίνη έχουν εγκριθεί για την κλινική τους χρήση στη νόσο Alzheimer. Λαμβάνοντας υπόψη τον μηχανισμό δράσης των αναστολέων των χολινεστερασών, δεν αναμένεται να αλλάξουν τη φυσική πορεία της νόσου, αλλά να μετριάσουν προσωρινά κάποια από τα συμπτώματα. Εντούτοις, κάποιες μελέτες έχουν δείξει ότι μπορεί να είναι αποτελεσματικά για 2 χρόνια 43, και ανοιχτές μελέτες αναφέρουν ότι κάποιοι ασθενείς ενδεχομένως να έχουν μακροχρόνιο όφελος μέχρι και 5 χρόνια 44. Μεμαντίνη Η Μεμαντίνη είναι ένας ανταγωνιστής των υποδοχέων NMDA (N-methyl D-aspartate), που φαίνεται να προστατεύει τους νευρώνες από την τοξικότητα του γλουταμικού οξέος χωρίς να εμποδίζει την φυσιολογική ενεργοποίηση των NMDA υποδοχέων, η οποία απαιτείται για τη νοητική λειτουργία 45. Τυχαιοποιημένες διπλές-τυφλές μελέτες δείχνουν θετικά αποτελέσματα σε νοητικά και συμπεριφορικά συμπτώματα και βελτιωμένη ικανότητα για την επίτευξη των καθημερινών δραστηριοτήτων σε διάστημα 6 μηνών σε ασθενείς με μετρίου ως σοβαρού βαθμού νόσο Alzheimer 45. Αντιμετώπιση των συμπεριφορικών συμπτωμάτων Τα συμπεριφορικά συμπτώματα, όπως η επιθετικότητα, η ψυχοκινητική σύγχυση και η ψύχωση είναι πολύ κοινά στους ασθενείς με νόσο Alzheimer, και ιδιαίτερα στα μεσαία και τελικά στάδια της νόσου. Τα άτυπα αντιψυχωσικά φάρμακα έχουν λιγότερες 18

19 παρανέργειες από το εξωπυραμιδικό σύστημα σε σχέση με τα κλασικά νευροληπτικά και χρησιμοποιούνται περισσότερο για την σύγχυση και την ψύχωση. Επίσης, τα χολινεργικά ελείμματα συμβάλλουν στην παρουσία των συμπεριφορικών αλλαγών, και έτσι η θεραπεία με τους αναστολείς των χολινεστερασών φαίνεται να βελτιώνουν τα συμπεριφορικά συμπτώματα 42. 2) Υποψήφια φαρμακευτικά σκευάσματα με τροποποιητικές-για τη νόσο δράσεις 42. Έχουν γίνει σημαντικές προσπάθειες για την υλοποίηση θεραπευτικών στρατηγικών μετά από την αλματώδη εξέλιξη της μοριακής παθολογίας στη νόσο Alzheimer. Το ενδιαφέρον εστιάζεται κυρίως στην αναστολή της παραγωγής και συσσώρευσης του Αβ και την αύξηση της απομάκρυνσής του από τον εγκεφαλικό ιστό. Τέτοιες πειραματικές θεραπευτικές προσεγγίσεις είναι οι εξής: Ρυθμιστές της σεκρετάσης Ανοσοθεραπεία με Αβ Αναστολείς της ινίδωσης του Αβ Ουσίες έναντι της πρωτεΐνης τ 3) Υποψήφιες θεραπείες βασιζόμενες σε επιδημιολογικά στοιχεία Θεραπεία με αντιφλεγμονώδη σκευάσματα Αντιλιπιδαιμικοί παράγοντες Οιστρογόνα Αντιοξειδωτικές ουσίες ΗΠΙΑ ΝΟΗΤΙΚΗ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ Η νευροεκφύλιση στη νόσο Alzheimer υπολογίζεται ότι ξεκινά χρόνια πριν την έναρξη των κλινικών συμπτωμάτων 36. Κατά τη διάρκεια αυτής της προκλινικής φάσης, το φορτίο των πλακών και των τολυπίων αυξάνεται και μετά από κάποιο όριο παρουσιάζονται τα πρώτα συμπτώματα. Αυτή η κλινική φάση ονομάζεται Ηπια Νοητική Διαταραχή (ΗΝΔ) και ορίζεται βάσει των υποκειμενικών αναφορών από τον ασθενή ότι παρουσιάζει διαταραχές μνήμης, γεγονός που επιβεβαιώνεται από το στενό 19

20 περιβάλλον του και από αντικειμενικές μετρήσεις με κλίμακες ειδικές για την ηλικία και την εκπαίδευση 37. Η ΗΝΔ είναι μια αιτιολογικά ετερογενής οντότητα, διότι αρκετοί ασθενείς με ΗΝΔ πάσχουν από πρώιμη νόσο Alzheimer, ενώ άλλοι έχουν μια καλοήθη μορφή ΗΝΔ στα πλαίσια της φυσιολογικής διαδικασίας της γήρανσης και κάποιοι άλλοι πάσχουν από άλλες παθήσεις, όπως αγγειακή ΗΝΔ 38. Η αμνησικού τύπου ΗΝΔ θεωρείται ένα μεταβατικό στάδιο μεταξύ του φυσιολογικού γήρατος και της νόσου Alzheimer, αλλά τα στοιχεία δείχνουν ότι αρκετοί ασθενείς με αμνησικού τύπου ΗΝΔ παρουσιάζουν τις πρώιμες ιστοπαθολογικές βλάβες της νόσου Alzheimer, και έτσι, στην πραγματικότητα παρουσιάζουν πρώιμη νόσο Alzheimer 39. Στην ΗΝΔ, το ποσοστό εξέλιξης σε νόσο Alzheimer με κλινικά διαπιστωμένη άνοια είναι 10-15% κάθε χρόνο ΥΠΝΟΣ Τα μυστήρια του ύπνου

21 Ο ύπνος αποτελεί ακόμη ανεξερεύνητη χώρα για την επιστήμη. Κανένας δεν μπορεί να δώσει απάντηση στο ερώτημα γιατί ξοδεύουμε το 1/3 της ζωής μας κοιμώμενοι. Έχουμε ωστόσο μάθει πολλά για την ανατομία του ύπνου μας, αλλά και για τον τρόπο αντιμετώπισης των διαφόρων διαταραχών του Το ερώτημα φαίνεται απλό: «Τι είναι ο ύπνος και σε τι χρησιμεύει;». Η απάντησή του όμως είναι εξαιρετικά περίπλοκη. Ούτε λίγο ούτε πολύ, οι επιστήμονες δεν γνωρίζουν ακόμη γιατί κοιμόμαστε. Με άλλα λόγια, παραμένει άγνωστο γιατί ξοδεύουμε το ένα τρίτο της ζωής μας στο κρεβάτι μας. Παρά την εντυπωσιακή αυτή άγνοια, πολλά από τα μυστήρια του ύπνου έχουν διαλευκανθεί και μάλιστα χάρη στις προσπάθειες ενός επιστήμονα ελληνικής καταγωγής: του Anthony Kales (Αντώνης Κάλης), ο οποίος είναι σήμερα ομότιμος καθηγητής Ψυχιατρικής του Πανεπιστημίου της Πενσιλβάνια. Ο Kales πρώτος κατέδειξε ότι ο ύπνος, μακράν του να είναι μια κατάσταση αεργίας, αποτελείται από διακριτά στάδια κατά τη διάρκεια των οποίων λαμβάνουν χώρα πολύ συγκεκριμένες λειτουργίες. Η σταδιοποίηση αυτή άνοιξε νέους ερευνητικούς ορίζοντες που στη συνέχεια επέτρεψαν την περιγραφή, την αναγνώριση και την αντιμετώπιση των διαταραχών του ύπνου. Αργότερα, ο κ. Kales αναγορεύθηκε επίτιμος διδάκτωρ της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών, έπειτα από εισήγηση του επί δεκαετίες συνεργάτη του καθηγητή Ψυχιατρικής κ. Κ. Σολδάτου. Πώς «πέθανε» η θεωρία του θανάτου... Το φαινόμενο του ύπνου απασχόλησε τους ανθρώπους από αρχαιοτάτων χρόνων αλλά πάντα παρέμενε ένα φαινόμενο τυλιγμένο στο μυστήριο. Οι αρχαίοι Έλληνες τον θεωρούσαν αδελφό του θανάτου, πράγμα που δείχνει ότι και εκείνοι πίστευαν πως πρόκειται για μια κατάσταση ελάχιστης ενεργότητας. Η θεώρηση του ύπνου ως κατάσταση αεργίας άλλαξε μόλις το δεύτερο μισό του 20ού αιώνα: αρχικώς, το 1953, οι Aserinski και Kleitman του Πανεπιστημίου του Σικάγου παρατήρησαν την περιοδική επέλευση ταχέων οφθαλμικών κινήσεων (Rapid Eye Movements, REM) κατά τη διάρκεια του ύπνου. Στα επόμενα χρόνια, η φάση αυτή του ύπνου η οποία ονομάστηκε REM συνδέθηκε με την 21

22 ονειρική δραστηριότητα αλλά και με μείωση στο ελάχιστο του μυϊκού τόνου, υπό τον έλεγχο του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος. Το 1968, οι Rechtschaffen και Kales δημοσίευσαν μια συστηματική ανάλυση των σταδίων του ύπνου πράγμα το οποίο όχι μόνο «έβαλε μια ταφόπλακα» στη θεωρία ότι ύπνος είναι μια κατάσταση αεργίας, αλλά επέτρεψε την καθιέρωση αξιόπιστων κριτηρίων για τη μελέτη του στο εργαστήριο. v. Γενικά Παρά το γεγονός ότι έχουν διατυπωθεί κατά καιρούς αρκετές υποθέσεις και θεωρίες σαν τελεολογικές εξηγήσεις για τη λειτουργία του ύπνου, παραμένει ακαθόριστη μια ολοκληρωμένη θεωρία της λειτουργίας του. Η ελλιπής εικόνα που κυριαρχεί σήμερα για τον ύπνο είναι αξιοσημείωτη αν αναλογιστούμε ότι το ένα τρίτο της ζωής μας το αφιερώνουμε στον ύπνο. Αν και λοιπόν οι γνώσεις μας είναι περιορισμένες όσον αφορά στην κατανόηση των μηχανισμών που διαδραματίζονται στον ύπνο, ο ύπνος πράγματι αποτελεί μια βασική λειτουργία, αναγκαία για τη ζωή, όπως έχει αναδειχθεί από τις σοβαρές νοητικές και σωματικές επιπτώσεις από τη στέρηση ύπνου, και της ισχυρού βαθμού «αναπλήρωσής» του μετά από απώλεια ωρών ύπνου. Υπάρχει ένας αρκετά απλοποιημένος και λειτουργικός ορισμός του ύπνου είναι αυτός που τον χαρακτηρίζει σαν μια φυσιολογική κατάσταση κατά τη διάρκεια της οποίας μειώνεται η εκούσια κινητική δραστηριότητα, ελαττώνεται η απάντηση σε εξωτερικά ερεθίσματα και παρατηρείται στερεότυπη θέση σώματος. Η κατάσταση του ύπνου διακρίνεται εύκολα από άλλες καταστάσεις αλλαγής του επιπέδου συνείδησης όπως το κώμα και η γενική αναισθησία, από το γεγονός ότι είναι αναστρέψιμη και αυτορυθμιζόμενη. Υπάρχει πλούσια επιστημονική τεκμηρίωση που υποστηρίζει την άποψη ότι ο ύπνος αποτελεί μια κατάσταση φυσιολογικής ανάγκης που πρέπει να ικανοποιείται προκειμένου να εξασφαλίζεται η επιβίωση 46. Πειραματικές μελέτες σε επίμυς αναδεικνύουν ότι η πλήρης στέρηση ύπνου μπορεί να οδηγήσει στο θάνατο μέσα σε 3 εβδομάδες 47. vi. Λειτουργία Κάποιες από τις ισχύουσες θεωρίες για τη χρησιμότητα και τη λειτουργία του ύπνου εξηγούν σε ικανοποιητικό βαθμό την αναγκαιότητά του, αλλά μια ευρέως αποδεκτή 22

23 θεωρία που να ερμηνεύει όλα τα γεγονότα και τις διαδικασίες που συμβαίνουν στον ύπνο, παραμένει άγνωστη. Κάποιες από αυτές τις θεωρίες αναλύονται παρακάτω: vii. 1. Εξοικονόμηση ενέργειας: ο βασικός μεταβολισμός κατά τον ύπνο, μειώνεται κατά 5-25% 48. Στον NREM ύπνο, μειώνεται η καρδιακή συχνότητα, το κλάσμα εξώθησης και η αρτηριακή πίεση. Η εγκεφαλική αιματική ροή και η κατανάλωση οξυγόνου από τους μύες μειώνονται στον NREM και αυξάνουν στον REM. Συγκεκριμένα στον ύπνο REM ο μεταβολισμός και η αιματική ροή είναι ίδιοι με αυτούς της κατάστασης εγρήγορσης Ανασυγκρότηση των ιστών, ανάπτυξη: τις πρώτες ώρες του ύπνου αυξάνονται η μίτωση των κυττάρων και η σύνθεση των πρωτεϊνών Επίπεδα ορμονών: Ειδικότερα τα στάδια 3 και 4 σχετίζονται με αυξημένη έκκριση της Αυξητικής Ορμόνης, ειδικότερα στα παιδιά. Τα επίπεδα κορτιζόλης και της TSH ελαττώνονται κατά την έναρξη του ύπνου, αντιθέτως ανευρίσκονται υψηλές συγκεντρώσεις κορτιζόλης κατά την αφύπνιση. 4. Ρύθμιση της θερμοκρασίας: σε μελέτες με επίμυες, μακράς διάρκειας στέρηση ύπνου προκαλεί αύξηση της θερμοκρασίας κατά 10 βαθμούς 48. Η πτώση της θερμοκρασίας παρατηρείται κυρίως κατά τη διάρκεια του NREM ύπνου. 5. Συναισθηματικές και νοητικές επιδράσεις Φυσιολογία του ύπνου Ο ύπνος αντιπροσωπεύει έναν από τους βασικούς 24ωρους (κιρκαδιανούς) ρυθμούς που απαντώνται σε όλα τα θηλαστικά, πτηνά και ερπετά. Η λειτουργία του ύπνου αποτελεί μια δυναμική, αναστρέψιμη συνειδησιακή κατάσταση, η οποία χαρακτηρίζεται από υψηλή εγκεφαλική δραστηριότητα και αφορά σε διαφορετικές περιοχές του εγκεφάλου τόσο στο στέλεχος όσο και στον εγκεφαλικό φλοιό 50. Παρότι ο ύπνος ορίζεται ως κατάσταση προσωρινής απώλειας της συνείδησης, δεν αποτελεί παθητικό φαινόμενο. Αντίθετα, σήμερα, γνωρίζουμε ότι η λειτουργία του ύπνου είναι ενεργητικό φαινόμενο που έχει στόχο τη μεταβολική ανανέωση του εγκεφάλου 51. Ο ύπνος επιτρέπει την αναδιοργάνωση της συναπτικής λειτουργίας. Αυτό σημαίνει ότι ελαττώνει τη δραστηριότητα στους προηγούμενα ενεργούς νευρώνες και επιτρέπει να εξελιχθεί 23

24 ικανοποιητικά η διαδικασία της συναπτικής αναδιοργάνωσης. Οι περισσότερες διαδικασίες που συμβαίνουν κατά τη διάρκεια του ύπνου είναι ενεργείς και προκαλούν σημαντικού βαθμού ενεργοποίηση του εγκεφαλικού φλοιού 52. Οι καταστάσεις αυτές της εγκεφαλικής δραστηριότητας κατά τη διάρκεια του ύπνου και της εγρήγορσης, δημιουργούνται από διαφορετικούς ευοδωτικούς και ανασταλτικούς νευρομεταβιβαστές. Στις αρχές του 20 ου αιώνα, κυριαρχούσε η αντίληψη ότι ο ύπνος αποτελούσε μια κατάσταση ανάπαυσης του σώματος και του μυαλού μας. Η αρχή της σύγχρονης έρευνας στο πεδίο του ύπνου, χρονολογείται τη δεκαετία του 1930 με την εφεύρεση του ηλεκτροεγκεφαλογράφου. Το 1937, ο Loomis ήταν ο πρώτος που διατύπωσε την άποψη ότι ο ύπνος δεν παραμένει μια ομοιογενής κατάσταση καθ όλη τη διάρκεια της νύχτας και περιέγραψε τα διαφορετικά στάδια βάσει του ηλεκτροεγκεφαλογραφήματος 53. Οι Aserinsky και Kleitman το 1953, όταν απορρίφθηκε ολοκληρωτικά η θεωρία της αεργίας του ύπνου, παρατήρησαν μια ιδιαίτερη κατάσταση στον ύπνο- την περιοδική επέλευση ταχέων οφθαλμικών κινήσεων ( Rapid Eye Movement Sleep, REM), κατά τη διάρκεια της οποίας: συμβαίνουν ταχύτατες, διόφθαλμες, συμμετρικές κινήσεις, η μορφή του ΗΕΓ προσομοιάζει με αυτήν κατά τη διάρκεια της εγρήγορσης και, τόσο η αναπνευστική όσο και η καρδιακή συχνότητα αυξάνονται σε σχέση με τα άλλα στάδια του ύπνου. Οι Kleitman και Dement όρισαν την κυκλική μορφή του REM-nonREM ύπνου από τις νυχτερινές καταγραφές του ΗΕΓ και του ηλεκτροοφθαλμογραφήματος. Ένας κύκλος REM-nonREM διαρκεί περίπου λεπτά και επαναλαμβάνονται περίπου στα ίδια μεσοδιαστήματα 4-6 φορές κατά τη διάρκεια της νύχτας, ανάλογα με τη συνολική διάρκεια του ύπνου. viii. Στάδια του ύπνου Οι παραπάνω μελέτες λοιπόν, συνέβαλαν δραματικά στην κατανόηση της φυσιολογίας του ύπνου με τη βοήθεια της ηλεκτροεγκεφαλικής και πολυγραφικής ανάλυσης με τον καθορισμό 5 σταδίων ύπνου που αντιπροσωπεύουν δύο φυσιολογικούς μηχανισμούς. 24

25 Ύπνος ΝRΕΜ. Το ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (ΗΕΓ) του ύπνου ΝRΕΜ χαρακτηρίζεται από επιβράδυνση της συχνότητας και αύξηση του δυναμικού συγκριτικά με το χαμηλό δυναμικό (10-30 microvolts) και την ταχεία συχνότητα (16-25 Hz) της πλήρους εγρήγορσης. Η εγρήγορση κατά την ηρεμία, με τα μάτια κλειστά, συνοδεύεται από κύματα α συχνότητας 8-12 Hz και δυναμικού microvolts στο ΗΕΓ, που επιβραδύνονται και μειώνονται κατά τον ύπνο. 'Οταν ο ουδός αφύπνισης είναι πολύ υψηλός, το ΗΕΓ του ύπνου NREM αποτελείται από κύματα 0,5-2 Hz των 75 microvolts και μεγαλύτερα, που γι' αυτό ονομάζεται ύπνος βραδέων κυμάτων. Το ηλεκτροοφθαλμογράφημα (ΗΟΓ) δείχνει ταχείες οφθαλμικές κινήσεις κατά τη διάρκεια της εγρήγορσης. Αυτές μεταπίπτουν σε βραδείες οφθαλμικές κινήσεις κατά τη μετάβαση προς τον NREM ύπνο όπως και κατά τη διάρκεια του ύπνου βραδέων κυμάτων. Το ηλεκτρομυογράφημα (ΗΜΓ), μεγάλου εύρους κατά τη διάρκεια της εγρήγορσης, προοδευτικά ελαττώνεται κατά τη διάρκεια του ύπνου NREM, παρ' ότι αλλαγή στάσης του σώματος και μερικές κινήσεις συμβαίνουν κατά τη διάρκεια του NREM. Ύπνος REM. Σε μεγάλη αντίθεση με τον ύπνο NREM, το ΗΕΓ του ύπνου REM επιστρέφει προς τα χαμηλού δυναμικού, μεικτής συχνότητας κύματα που παρατηρούνται κατά τη διάρκεια του ελαφρού ύπνου. Το ΗΜΓ μειώνεται στο χαμηλότερο επίπεδο που 25

26 σημειώνεται κατά τη διάρκεια της νύκτας. Στην πραγματικότητα, υπάρχει παράλυση των περισσοτέρων μειζόνων μυϊκών ομάδων που υπόκεινται σε εκούσιο έλεγχο, μέσω μιας διεργασίας μετασυναπτικής αναστολής του κινητικού νευρώνα στο εγκεφαλικό στέλεχος και στο νωτιαίο μυελό. Το ΗΟΓ δείχνει ριπές ταχειών οφθαλμικών κινήσεων, από τις οποίες πήρε το όνομα του αυτό το στάδιο ύπνου. Ο ύπνος REM χαρακτηρίζεται από τονικά και φασικά χαρακτηριστικά. Τα τονικά χαρακτηριστικά του REM περιλαμβάνουν την επιμένουσα, καθ' όλη του τη διάρκεια, πλήρη κατάργηση του μυϊκού τόνου και το αποσυγχρονισμένο ΗΕΓ. Τα φασικά χαρακτηριστικά του REM ύπνου είναι διαλείποντα, όπως οι οφθαλμικές κινήσεις του REM, που συμβαίνουν κατά ριπάς, μετά από τις οποίες ακολουθούν περίοδοι ακινησίας των οφθαλμών. Συζευγμένες με τις ριπές των οφθαλμικών κινήσεων είναι οι φασικές μυϊκές συσπάσεις, που χαρακτηριστικά περιλαμβάνουν περιφερικούς μυς, που καλύπτουν τη μυϊκή ατονία. 3. ΥΠΝΟΣ ΚΑΙ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΟΙ Στις μέρες μας, σε αντίθεση με ότι θεωρούσαμε παλαιότερα, η ποιότητα στον ύπνο και η ικανότητα εγρήγορσης κατά τη διάρκεια της ημέρας στους ηλικιωμένους, αποτελούν σημαντικούς παράγοντες ομαλής και «επιτυχούς» γήρανσης 54. Δυστυχώς οι επαγγελματίες υγείας τόσο στη χώρα μας όσο και σε παγκόσμιο επίπεδο, υποεκτιμούν τη συμβολή του ύπνου στη γενικότερη κατάσταση υγείας των ηλικιωμένων ασθενών και είναι ελάχιστοι αυτοί που συμπεριλαμβάνουν και συνεκτιμούν τις συνήθειες του ύπνου των ασθενών τους από την πρώτη επαφή μαζί τους στη λήψη του ιστορικού της νόσου. Το Ινστιτούτο Ιατρικής Των Εθνικών Ακαδημιών (ΙΙΕΑ) επισημαίνει ότι το πρόβλημα έχει τις ρίζες του στα αρχικά στάδια της εκπαίδευσης του ιατρικού και παραϊατρικού κόσμου. Σε μια σύντομη αναφορά του ΙΙΕΑ 55 τον Απρίλιο του 2006, οι συγγραφείς αναφέρουν ότι το % των ιατρικών σχολών δεν περιλάμβαναν το θέμα των διαταραχών του ύπνου στο πρόγραμμα σπουδών τους και 89% των φοιτητών ιατρικής δεν πραγματοποίησαν ποτέ μια κλινική εκτίμηση ασθενούς για την κατάσταση των συνηθειών στον ύπνο. 26

27 Η φυσιολογική γήρανση από μόνη της, δεν αποτελεί αιτία διαταραχών στον ύπνο 56. Αυτή η υπόθεση δίνει έμφαση στη σημαντικότητα της λεπτομερούς εκτίμησης προκειμένου να αναγνωριστεί μια πρωτοπαθής, υποκείμενη διαταραχή ύπνου, ή οφειλόμενη σε άλλους παράγοντες με ή χωρίς οργανικότητα. Για την καλύτερη κατανόηση της σχέσης του ύπνου και της προχωρημένης ηλικίας, επιβάλλεται να θέσουμε ερωτήματα που αφορούν σε: φυσιολογικές αλλαγές του ύπνου στους ηλικιωμένους δείκτες του επιπολασμού και της επίπτωσης των διαταραχών τους στον ύπνο, σε παράγοντες που τον επηρεάζουν και τέλος την κατάλληλη φαρμακευτική ή μη-φαρμακευτική παρέμβαση. Στη μελέτη των Reid et al, προκύπτει ότι τα συμπτώματα του ύπνου, όταν αποσπώνται από τον ασθενή κατά τη λήψη του ιστορικού, μπορούν να προβλέψουν τη γενική κατάσταση της ποιότητας ζωής που σχετίζεται με τη φυσική και ψυχική υγεία τους 57. iv. Φυσιολογικό ή σύνηθες γήρας Οι Vaz Fragoso et al. παρουσιάζουν τις παθήσεις του ύπνου στους ηλικιωμένους σαν ένα πολυπαραγοντικό γηριατρικό σύνδρομο, του οποίου οι υποκείμενοι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί συνδέονται με τις ηλικιακές μεταπτώσεις της φυσιολογίας (φυσιολογική γήρανση) και με τον αναμενόμενο υψηλό επιπολασμό νόσων που παρουσιάζονται όσο ο άνθρωπος γηράσκει (σύνηθες γήρας) 58. Μελετώντας λοιπόν, τον ύπνο στα άτομα άνω των 65 ετών, επιβάλλεται να λάβουμε υπόψη μας δύο διαφορετικές και παράλληλα αλληλένδετες διαδικασίες που φαίνεται να συμβαίνουν κατά τη διάρκεια της γήρανσης. 27

28 Φυσιολογικό γήρας Εσωτερικές αλλαγές στη φυσιολογία του ύπνου Σύνηθες γήρας Συνυπάρχουσες παθήσεις Εικόνα 4. Η αλληλένδετη σχέση του «φυσιολογικού» και του «συνήθους» γήρατος Το γήρας αποτελεί μια βιολογικά ενεργή διαδικασία που ακολουθεί την ωρίμανση και οδηγεί σε πτώση των ομοιοστατικών μηχανισμών και ευπάθεια σε ασθένειες. Στην εικόνα 2 απεικονίζεται η «γηριατρική εκδοχή» ενός γενικότερου μοντέλου αϋπνίας που είχε περιγραφεί παλαιότερα 59 ΠΡΟΔΙΑΘΕΣΗ Φυσιολογικό γήρας ΕΠΙΔΕΙΝΩΣΗ Σύνηθες γήρας ΕΔΡΑΙΩΣΗ Ψυχοκοινωνικές Υπνικών ατράκτων Σταδίων S3 S4 Ύπνου REM Κατάστασης υγείας Απώλεια φυσικής κατάστασης Πρωτοπαθείς διαταραχές Κοινωνική απομόνωση Ανεπαρκής υγιεινή ύπνου Συμπαραστάτης Απώλεια θανάτου ύπνου ΑΫΠΝΙΑ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΥΠΝΗΛΙΑ Νοητική έκπτωση, κατάθλιψη, αναπηρία στις καθημερινές δραστηριότητες,, ιδρυματοποίηση Καρδιαγγειακή νόσος, πτώσεις, θάνατος 28

29 Εικόνα 4. Μηχανισμοί που εμπλέκονται στις διαταραχές του ύπνου και τα ανεπιθύμητα αποτελέσματα που προκύπτουν. Σύμφωνα με αυτό, υπάρχουν προδιαθεσικοί παράγοντες οι οποίοι προκύπτουν από τις φυσιολογικές εσωτερικές αλλαγές ενός οργανισμού κατά τη διαδικασία της γήρανσης. Αυτές οι αλλαγές καθιστούν το ηλικιωμένο άτομο περισσότερο επιρρεπές σε διαταραχές στον ύπνο αλλά δεν αποτελούν τη βασική αιτία των διαταραχών αυτών. Οι παράγοντες επιδείνωσης είναι αυτοί που προκαλούν άμεσα και μόνιμα προβλήματα στον ύπνο καθώς και ανεπιθύμητα αποτελέσματα αλλά έχουν εξωγενή χαρακτήρα σε σχέση με τη φυσιολογία της κατάστασης ύπνου-εγρήγορσης. Αυτοί οι παράγοντες τυπικά πηγάζουν από διάφορα πεδία και μπορεί να σχετίζονται με τις συνήθεις οργανικές νόσους της τρίτης ηλικίας, τη φυσική κατάσταση του ατόμου, τις νοητικές του ικανότητες καθώς και το ψυχολογικό του status. Οι παράγοντες που παγιώνουν τις διαταραχές στον ύπνο, συνήθως μεγεθύνουν τις επιπτώσεις των προδιαθεσικών και επιδεινωτικών παραγόντων και αφορούν κυρίως σε ψυχοκοινωνικές επιδράσεις. Όλοι οι παραπάνω παράγοντες είναι πολλαπλοί και αλληλοσυνδεόμενοι και αναδεικνύουν ότι οι διαταραχές του ύπνου στα ηλικιωμένα άτομα δημιουργούν την εικόνα ενός πολυπαραγοντικού γηριατρικού συνδρόμου. v. Αλλαγές του ύπνου στο φυσιολογικό γήρας Στα υγιή άτομα της τρίτης ηλικίας, ο ύπνος ξεκινά με τον nonrem ύπνο και αποτελείται από τον κλασσικό nonrem-rem κύκλο. Εντούτοις, οι περισσότερες αφυπνίσεις κατά τη διάρκεια της νύχτας και η ελαττωμένη δραστηριότητα των υπνικών ατράκτων, του ύπνου βραδέων κυμάτων (SWS) και του ύπνου REM, αποτελούν φυσιολογικές αλλαγές συσχετιζόμενες με την μετάβαση στην τρίτη ηλικία. Τα άτομα άνω των 60 ετών εμφανίζουν κυρίως μείωση της απόδοσης του ύπνου (ποσοστό του χρόνου στο κρεβάτι άυπνοι) 60. Επιπρόσθετα επηρεάζεται και η ημερήσια επαγρύπνηση, με αποτέλεσμα οι ηλικιωμένοι να είναι σε εγρήγορση τις πρώτες πρωϊνές ώρες ενώ κατά τη διάρκεια των μεταμεσημβρινών ωρών να γίνονται υπνηλικοί 61,62. Ενώ το στάδιο 2 του nonrem ύπνου αυξάνεται με την ηλικία, η χαρακτηριστική δραστηριότητα των ατράκτων σε αυτό το 29

30 στάδιο μειώνεται σε ποσότητα 63. Αυτές οι αλλαγές πιθανώς συμβάλλουν στην αυξημένη συχνότητα των νυχτερινών αφυπνίσεων, τον μη-αποδοτικό ύπνο, την νοητική έκπτωση, την κορμική παχυσαρκία και την διαταραγμένη απάντηση στην άσκηση 64,65. Στην 6 η δεκαετία της ζωής ο ύπνος REM εμφανίζεται μειωμένος και τα επίπεδα της κορτιζόλης στις απογευματινές ώρες είναι υψηλότερα 66. Η μείωση του ύπνου REM, κάτω από 16.1% της συνολικής διάρκειας του ύπνου φαίνεται να αυξάνει τον κίνδυνο θανάτου στα ηλικιωμένα άτομα 67. vi. Αλλαγές του ύπνου στο σύνηθες γήρας Η επιδείνωση της κατάστασης της υγείας, η απώλεια της καλής φυσικής κατάστασης και οι πρωτοπαθείς διαταραχές ύπνου, καταστάσεις που είναι δυνατόν να επιδεινώσουν τα ήδη υπάρχοντα προβλήματα στον ύπνο, χαρακτηρίζουν το γήρας με τη μορφή της συνήθους γήρανσης. Σε μια μεγάλη μελέτη του Εθνικού Ιδρύματος Ύπνου (ΕΙΥ) σε άτομα μεταξύ ετών, διαπιστώθηκε ότι 71% αυτών που δήλωσαν ότι η κατάσταση της υγείας τους ήταν μέτρια ως πτωχή, ανέφεραν παράλληλα αϋπνία ενώ το 29% των ατόμων ανέφεραν υπνηλία 68. Η έκπτωση του επιπέδου της κατάστασης υγείας οφείλεται σε: χρόνιες παθήσεις λήψη φαρμακευτικής αγωγής νευροψυχολογική διαταραχή ΧΡΟΝΙΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ Στην ίδια μελέτη του ΕΙΥ 68, 43% των ερωτηθέντων ανέφεραν ότι πάσχουν από 2 και 3 παθήσεις, 24% είχαν 4 και άνω, ενώ μόλις το 10% ανέφεραν ότι δεν έχουν χρόνια νόσο. Καθεμία από αυτές τις παθήσεις σχετίζεται άμεσα με διαταραχές στον ύπνο. Η αρτηριακή υπέρταση, ο σακχαρώδης διαβήτης και η καρδιακή νόσος σχετίζονται με διαταραχή της αναπνοής στον ύπνο, η κατάθλιψη προκαλεί αϋπνία και η υπέρταση, η αρθρίτιδα και ο σακχαρώδης διαβήτης μπορούν να προκαλέσουν το Σύνδρομο Ανήσυχων Ποδιών. 30

31 ΛΗΨΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ Η λήψη φαρμακευτικής αγωγής συναντάται συχνά στους ηλικιωμένους ασθενείς. Τις περισσότερες φορές η πολυφαρμακία στην καθημερινή κλινική πράξη είναι ανεξέλεγκτη και η συμμόρφωση των ασθενών πολλές φορές είναι αδύνατη. Η φαρμακευτική θεραπεία του ύπνου σε ηλικιωμένα άτομα συνήθως προκαλεί ανεπιθύμητα αποτελέσματα. Λόγω των πολλών υποκείμενων παθήσεων που αντιμετωπίζουν τα άτομα άνω των 65 ετών, ο ρόλος του κλινικού που έρχεται αντιμέτωπος με διαταραχές στον ύπνο κατά τη λήψη του ιστορικού, έγκειται στη ρύθμιση και τον έλεγχο όλων εκείνων των παραγόντων που μπορεί να επιδεινώσουν την ήδη διαταραγμένη ποιότητα στον ύπνο. Η τοξικότητα από φάρμακα είναι ένα συχνό φαινόμενο στους ευπαθείς ηλικιωμένους. Σε μελέτη που αφορούσε σε συνταγογράφηση φαρμάκων σε ηλικιωμένους της κοινότητας, η ετήσια επίπτωση ανεπιθύμητων παρενεργειών ήταν 35% εκ των οποίων οι συχνότερες αφορούσαν στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα (ΚΝΣ) ήταν πολύ συχνές 69. Γενικότερα τα φάρμακα με παρενέργειες από το ΚΝΣ, συμπεριλαμβανομένων και των υπνωτικών, μπορούν εύκολα να προκαλέσουν: πτώσεις, χρησιμοποίηση των υπηρεσιών υγείας και θάνατο διάσπαση της αρχιτεκτονικής του ύπνου, μείωση του ύπνου βραδέων κυμάτων (SWS) και REM αύξηση της ημερήσιας υπνηλίας ΝΕΥΡΟΨΥΧΟΛΟΓΙΚΕΣ ΑΛΛΑΓΕΣ Η κατάθλιψη και η νοητική έκπτωση σχετίζονται με τις διαταραχές στον ύπνο 70. Στη μελέτη NSF, 62% των ηλικιωμένων που ανέφεραν διαταραχές μνήμης, έπασχαν από αϋπνία και 24% ήταν υπνηλικοί. Όταν η νοητική έκπτωση εξελίσσεται σε άνοια, προκαλείται μια μορφή ύπνου που χαρακτηρίζεται από μεγαλύτερη αναλογία ύπνου nonrem 1 ου σταδίου, λιγότερες υπνικές ατράκτους, μείωση του ύπνου βραδέων κυμάτων (SWS), και συχνές νυχτερινές αφυπνίσεις

32 3. ΥΠΝΟΣ ΚΑΙ ΜΝΗΜΗ iv. Γενικά Οι διαδικασίες και οι μηχανισμοί που εμπλέκουν τον ύπνο στη λειτουργία της μάθησης και της παγίωσης της μνήμης απασχόλησαν την επιστήμη από τότε που χρονολογείται και η ίδια η θεωρία της παγίωσης της μνήμης από τους Muller και Pilzecker 72. Την τελευταία δεκαετία, ο αριθμός των ερευνητικών άρθρων για τη σχέση του ύπνου και της μνήμης έχει πενταπλασιαστεί. Η επιστημονική τεκμηρίωση για τη συμβολή του ύπνου στη διαδικασία παγίωσης της μνήμης, προκύπτει από ένα ευρύ φάσμα μοριακών, κυτταρικών, και κλινικοεργαστηριακών μελετών 73. Ένας σημαντικός προβληματισμός που προκύπτει από τη μελέτη στο συγκεκριμένο ερευνητικό πεδίο, είναι ότι οι όροι ύπνος, μνήμη και παγίωση της μνήμης αντιπροσωπεύουν πολύπλοκα φαινόμενα και κανένα από αυτά δεν δύναται να αντιμετωπιστεί σαν ένα μονοδιάστατο γεγονός. v. Είδη μνήμης Υπάρχουν περισσότερα από ένα είδη μνήμης. Τα διάφορα συστήματα μνήμης, αποθηκεύουν διαφορετικούς τύπους μνήμης σε διαφορετικές περιοχές του εγκεφάλου και πιθανώς με διαφορετικούς τρόπους. Η μνήμη διαιρείται σε δηλωτική, η οποία αφορά στην συνειδητή ανάκληση γεγονότων και μη-δηλωτική, κατά την οποία δεν απαιτείται συνειδητή ανάμνηση του γεγονότος (Εικ.5). Η μη-δηλωτική μνήμη υποδιαιρείται σε αρκετές υποκατηγορίες, όπως για παράδειγμα η διαδικαστική μνήμη. Από άποψη νευροανατομίας, η δηλωτική μνήμη χαρακτηρίζεται από τη σημαντική εξάρτησή της από τη λειτουργία του ιππόκαμπου και ενώ καταγράφεται σχετικά γρήγορα, είναι ευαίσθητη στη φθορά, την απώλεια και την παρεμβολή. Η διαδικαστική μνήμη αντιπροσωπεύει το είδος της μνήμης που έχει μελετηθεί περισσότερο από κάθε άλλο σε σχέση με τον ύπνο. Η διαδικαστική μνήμη αναφέρεται σε δεξιότητες κατανόησης και πράξης και βασίζονται στα φλοιο-ραβδωτά και φλοιο-παρεγκεφαλιδικά κυκλώματα. Αυτές οι δεξιότητες αποκτώνται βαθμιαία με συνεχή άσκηση αλλά, από τη στιγμή που θα αυτοματοποιηθούν, παραμένουν μόνιμες. 32

33 ΜΝΗΜΗ Δηλωτική Μη-δηλωτική Επεισοδιακή Σημασιολογική Διαδικαστική Οργανωτική Εικ.5 Είδη μνήμης vi. Ύπνος και παγίωση ή εμπέδωση της μνήμης Δεν υπάρχει συμφωνία για το ποιες διαδικασίες διαδραματίζονται κατά την παγίωση της μνήμης. Ο όρος «παγίωση της μνήμης» αναφέρεται σε διαδικασίες που σταθεροποιούν τη μνήμη και την κάνουν ανθεκτική σε παρεμβολές 74. Έπειτα ακολουθεί μια σειρά από κυτταρικές, μοριακές και σε επίπεδο συστημάτων αλλαγές, οι οποίες αυτοματοποιημένα και υποσυνείδητα, σταθεροποιούν και ενισχύουν το αρχικό γεγονός και το μετατρέπουν σε μια μακράς διάρκειας και ιδανικά ενοποιημένη μνήμη. Αυτές οι επιπρόσθετες διαδικασίες που παγιώνουν τη μνήμη, δείχνουν τεκμηριωμένα ότι είναι υπνοεξαρτώμενες 75,76. Έχουν διεξαχθεί αρκετές μελέτες που περιγράφουν τη σχέση μεταξύ των σταδίων του ύπνου και της μακρυπρόθεσμης μνήμης. Βάσει της υπάρχουσας βιβλιογραφίας και γνώσης, δεν μπορούμε να καταλήξουμε ομόφωνα στο ρόλο του κάθε σταδίου στη διαδικασία της παγίωσης της μνήμης. Συνοπτικά στην παρακάτω εικόνα παρουσιάζεται το μοντέλο του Tulvig 77 όπου φαίνεται σε γενικές γραμμές ποια είδη μνήμης επηρεάζονται από τα διάφορα στάδια του ύπνου. Στο μοντέλο αυτό γίνεται συσχέτιση των διαφόρων σταδίων του ύπνου με τα είδη των συστημάτων της μνήμης. Βασίζεται κυρίως σε μελέτες στέρησης ύπνου και απεικονιστικούς ελέγχους σε ανθρώπους. Υπάρχει τεκμηρίωση για την ευεργετική δράση του ύπνου REM στην παγίωση της διαδικαστικής μνήμης 78. Επίσης διάφορες μελέτες δίνουν στοιχεία υπέρ του σταδίου 2- nonrem για τη διαδικασία της μάθησης και υπέρ των σταδίων REM καθώς και του σταδίου SWS υπέρ της ικανότητας της οπτικής διάκρισης 79. Από την άλλη, το σύστημα της έκφρασης της αντίληψης και η σημασιολογική μνήμη φαίνεται να βασίζονται στον ύπνο REM αν και δεν έχουν μελετηθεί διεξοδικά. Η λειτουργική μνήμη, αν και αποτελεί κομμάτι του μοντέλου του Tulving, δεν εξετάζεται όταν συζητάμε για την μακράς διάρκειας παγίωση της μνήμης. Όσον αφορά στην επεισοδιακή μνήμη, από μελέτες που την εξετάζουν, προκύπτουν διαφορετικές απόψεις: ωφέλιμη επίδραση του ύπνου 33

34 nonrem, του REM, ή και των δύο. Επεισοδιακή μνήμη SWS REM NREM SWS+REM Λειτουργική μνήμη Σημασιολογική μνήμη REM Σύστημα Αντίληψης REM Διαδικαστική μνήμη κινητικές δεξιότητες αισθητιηριακές δεξιότητες νοητικές δεξιότητες NREM/REM REM/REM+SWS REM κινητικές δεξιότητες αισθητικές δεξιότητες γνωστικέςδεξιότητες NREM/REM REM/REM+SWS REM Εικόνα και η σχέση σταδίων ύπνου και συστημάτων της μνήμης 5. Το μοντέλο του Tulving 4. Ο ΥΠΝΟΣ ΣΤΗΝ ΑΝΟΙΑ Η γνώση και η κατανόηση της φύσης των διαταραχών ύπνου-εγρήγορσης στην άνοια, προκαλούν το ενδιαφέρον της επιστημονικής κοινότητας ολοένα και περισσότερο τα τελευταία χρόνια. Σε μελέτες όπου εξετάστηκε ο ύπνος ανοϊκών ασθενών, διαπιστώθηκε ότι τόσο ο νυχτερινός ύπνος όσο και εγρήγορση κατά τη διάρκεια της ημέρας είχαν περικοπές 80. Η εξήγηση αυτών των διαταραχών αφορά σε παράγοντες που σχετίζονται άμεσα με τη νόσο Alzheimer, αλλά και σε μη-ειδικές αλλαγές που αφορούν στην ίδια τη διαδικασία της γήρανσης, όπως ήδη αναφέρθηκε. Επιπλέον, τα συμπτώματα και ο χαρακτήρας των διαταραχών στον ύπνο μπορεί να διαφέρουν μεταξύ των διαφορετικών τύπων άνοιας 81. Λαμβάνοντας υπόψη την αυξημένη συχνότητα της ΝΑ σε σχέση με τις άλλες μορφές άνοιας, και το γεγονός ότι γνωρίζουμε περισσότερα στοιχεία για τον 34

35 διαταραγμένο ύπνο αυτών των ασθενών, επικεντρωνόμαστε ειδικότερα στα χαρακτηριστικά και το «προφίλ» του ύπνου σε αυτήν την κλινική οντότητα. i. Πιθανές αιτίες των διαταραχών του ύπνου στην άνοια Κιρκαδιανός ρυθμός Ένας μικρός αριθμός νευρώνων στον πρόσθιο υποθάλαμο, ο υπερχιασματικός πυρήνας, θεωρείται ότι ρυθμίζει έναν συγκεκριμένο αριθμό φυσιολογικών ρυθμών για να δημιουργήσει μία και μοναδική κιρκαδιανή ώση 82,83. Το φως που μεταβιβάζεται από τον αμφιβληστροειδή, μέσω του υπερχιασματικού πυρήνα, στις υποθαλαμικές οδούς, είναι ο κύριος παράγοντας διατήρησης της ενδογενούς δραστηριότητας του υπερχιασματικού πυρήνα. Ο υπερχιασματικός πυρήνας βλάπτεται τόσο κατά τη φυσιολογική γήρανση όσο και στην ΝΑ 84, γεγονός που συμβάλει σε αλλαγές του κιρκαδιανού ρυθμού, με συνέπεια την διαταραχή στον ύπνο. Γενετικοί παράγοντες Έχουν διατυπωθεί υποθέσεις που συνδέουν τις διαταραχές του ύπνου των ασθενών με ΝΑ με γενετικούς παράγοντες. Μία πολυυπνογραφική μελέτη σε ασθενείς με ΝΑ, επιβεβαίωσε την επιδείνωση των παραμέτρων του ύπνου με την πάροδο του χρόνου 85. Η υπόθεση αυτή της συμβολής των γενετικών παραγόντων στις αλλαγές του ύπνου στην ΝΑ, έρχεται σε συμφωνία με τα αποτελέσματα ερευνών, που θεωρούν ότι οι κιρκαδιανές παραλλαγές σε πολλά φυσιολογικά συστήματα ελέγχονται από έναν περιορισμένο αριθμό ομοιότυπων γονιδίων μέσα στα διάφορα είδη, από τη Δροσόφιλα μέχρι τον άνθρωπο 86. Περιβαλλοντολογικοί παράγοντες Οι ενδογενείς αλλαγές του κιρκαδιανού ρυθμού που πιθανώς συμβαίνουν στην ΝΑ, ενδεχομένως σχετίζονται με αλλαγές σε κάποιους περιβαλλοντολογικούς παράγοντες (που αποκαλούνται zeitgebers), οι οποίοι ευοδωτούν και διατηρούν το σύστημα. Η έκθεση στο φως είναι ένας τέτοιος παράγοντας. Η φυσική ακτινοβολία (>2000 lux) είναι ένας από τους πιο ισχυρούς ρυθμιστές των κιρκάδιων ρυθμών αφού επηρεάζει την έκκριση μελατονίνης, το προφίλ του ύπνου-εγρήγορσης, και τους κιρκάδιους ρυθμούς 35

36 άλλων φυσιολογικών συστημάτων 87. Οι Campbell et al 88, έχουν δείξει ότι, κατά μέσο όρο οι νέοι ενήλικες και οι υγιείς ηλικιωμένοι εκτίθενται καθημερινά για 60 λεπτά περίπου στη φωτεινή ακτινοβολία, οι ασθενείς με ΝΑ που κατοικούν στο σπίτι τους εκτίθενται μόλις για 30 λεπτά, ενώ οι ασθενείς με ΝΑ που διαμένουν σε ιδρύματα κλειστής νοσηλείας εκτίθενται για λεπτά την ημέρα στο φως > 1000 lux 89. Έχει βρεθεί ότι τα χαμηλά επίπεδα έκθεσης στη φωτεινή ακτινοβολία σχετίζονται με διακοπτόμενο νυχτερινό ύπνο και αλλαγές στη δραστηριότητα των κιρκάδιων ρυθμών 90. Άλλοι παράγοντες Οι παράγοντες επιδείνωσης της ποιότητας του ύπνου που αναφέρθηκαν και αναλύθηκαν στη διαδικασία της φυσιολογικής γήρανσης ισχύουν και για τους ασθενείς με άνοια, με τη διαφορά ότι στην περίπτωση αυτή οι διαταραχές εμφανίζονται εντονότερες. Οι αλλαγές στους ομοιοστατικούς μηχανισμούς του ύπνου, η υπέρμετρη χρήση φαρμακευτικών ουσιών από τους ασθενείς, οι ειδικές παθοφυσιολογικές διαταραχές στον ύπνο (όπως η διαταραγμένη αναπνευστική λειτουργία κατά τη διάρκεια του νυχτερινού ύπνου), η κατάθλιψη και ο χρόνιος κλινοστατισμός 91. Η διαταραγμένη αναπνευστική λειτουργία κατά τη διάρκεια του ύπνου ευθύνεται για ένα μεγάλο ποσοστό διαταραχών που συμβαίνουν κατά τη διάρκεια του νυχτερινού ύπνου, για την ημερήσια υπνηλία και την ανησυχία στην νόσο Alzheimer. Είναι σημαντικό να κατανοήσουμε τη συχνότητα και τις επιδράσεις αυτών των παραγόντων, με σκοπό να προβούμε σε σημαντικές θεραπευτικές προσεγγίσεις. ii. Ισχύοντα διαγνωστικά κριτήρια για τις διαταραχές του κύκλου ύπνουεγρήγορσης στους ασθενείς με άνοια Το Διαγνωστικό και Κωδικοποιημένο Εγχειρίδιο για την Διεθνή Κατάταξη των Διαταραχών στον Ύπνο (International Classification of Sleep Disorders-ICSD Diagnostic and Coding Manual) δημοσιεύτηκε το 1990 και αναθεωρήθηκε το Η άνοια, παρουσιάζεται στον 1 ο άξονα του Εγχειριδίου (Axis A), στο κεφάλαιο «Διαταραχές του 36

37 Ύπνου που σχετίζονται με Νευρολογικές Παθήσεις». Τα διαγνωστικά κριτήρια για τις άνοιες με διαταραχές του ύπνου είναι τα ακόλουθα 92 (σελ.239) : 1. Ο ασθενής αναφέρει αϋπνία, υπερβολικού βαθμού υπνηλία, ή σύγχυση κατά τη διάρκεια της νύχτας ή ο περιθάλπων αναφέρει τα ανωτέρω. 2. Ο ασθενής έχει συχνές αφυπνίσεις, συχνά επεισόδια ύπνου την ημέρα ή νυχτερινή σύγχυση 3. Η διαταραχή στον ύπνο σχετίζεται με διάγνωση άνοιας (π.χ, ΝΑ) 4. Ένα ή περισσότερα από τα παρακάτω χαρακτηριστικά είναι παρόντα: i. Νυχτερινή περιπλάνηση με παράξενες δραστηριότητες ii. iii. Αναστάτωση, επιθετικότητα Σύγχυση, αποπροσανατολισμός, παραλήρημα 5. Η πολυυπνογραφική καταγραφή αναδεικνύει τα δύο από τα παρακάτω: i. Μειωμένη απόδοση στον ύπνο, με αύξηση του αριθμού και της διάρκειας των αφυπνίσεων ii. Η δοκιμασία πολλαπλής έλευσης ύπνου αναδεικνύει αυξημένη υπνηλία 6. Άλλες παθήσεις πιθανώς να συνυπάρχουν αλλά δεν ευθύνονται για τα βασικά συμπτώματα. 7. Άλλες πρωτοπαθείς διαταραχές του ύπνου (σύνδρομο αποφρακτικής άπνοιας στον ύπνο) συνυπάρχουν αλλά δεν ευθύνονται για τα βασικά συμπτώματα. 37

38 ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑΣ Για την ανασκόπηση της βιβλιογραφίας έγινε αρχικά ο προσδιορισμός των όρων αναζήτησης ή αλλιώς λέξεις-κλειδιά στην ελληνική και αγγλική γλώσσα. Χρησιμοποιήθηκαν οι ακόλουθοι όροι με συζευκτική αλλά και διαζευκτική σχέση μεταξύ τους (and or) : Στην ελληνική γλώσσα: άνοια, νόσος Αλτσχάϊμερ, ύπνος, διαταραχές ύπνου, ήπια νοητική διαταραχή Στην αγγλική γλώσσα: dementia, Alzheimer s disease, sleep, sleep disturbances, sleep problems, mild cognitive impairment Ακολούθησε η συστηματική αναζήτηση της βιβλιογραφίας στο διαδίκτυο σε ελληνικές και διεθνείς βάσεις δεδομένων. Πραγματοποιήθηκε βιβλιογραφική αναζήτηση μέσω της ιστοσελίδας της Βιβλιοθήκης του Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης και τις εξής ηλεκτρονικές πηγές πληροφόρησης: την Ψηφιακή Βιβλιοθήκη, τα Ηλεκτρονικά Περιοδικά της βιβλιοθήκης, τα περιοδικά του Δικτύου Ελληνικών Ακαδημαϊκών Βιβλιοθηκών HEAL LINK) και στα «Οn-line ιατρικά περιοδικά» (free medical journals). Επιπλέον, στην ελληνική βάση δεδομένων Iatrotek on.line ( καθώς και στα ιατρικά περιοδικά «Αρχεία Ελληνικής Ιατρικής» και «Εγκέφαλος». Παρακάτω παρουσιάζονται τα πιο σημαντικά αποτελέσματα αυτής της ανασκόπησης της βιβλιογραφίας και της ηλεκτρονικής συστηματικής αναζήτησης αναφορικά με τις αλλαγές του ύπνου τόσο στους φυσιολογικούς ηλικιωμένους όσο και σε ασθενείς με ήπια νοοητική διαταραχή (ΗΝΔ) και με νόσο Alzheimer. Το 2000, η συμβουλευτική επιτροπή για τις Ψυχοφαρμακευτικές Ουσίες του Οργανισμού Τροφίμων και Φαρμάκων τόνισε την ανάγκη για νέες διαγνωστικές προσεγγίσεις στις ψυχιατρικές παθήσεις που αντιμετωπίζουν οι ασθενείς με άνοια. Μια άποψη-κλειδί της επιτροπής ήταν ότι τα συμπεριφορικά συμπτώματα που σχετίζονται με την άνοια, αποτελούν κλινικά και επιστημονικά βάσιμους στόχους φαρμακευτικής θεραπείας. Οι διαταραχές στον ύπνο προκαλούν σημαντικές αρνητικές επιδράσεις στη νοητική 38

39 κατάσταση των ασθενών με νόσο Alzheimer. Το 2003, οι Yesavage et al 93. αναφέρουν ότι η επίδραση του διαταραγμένου ύπνου στις νοητικές λειτουργίες έχει μελετηθεί εκτενώς σε υγιή άτομα, χωρίς διαταραχές ύπνου, αλλά όχι σε ασθενείς με ΝΑ. Στη μελέτη τους, προτείνουν νέα διαγνωστικά κριτήρια για τις διαταραχές του κύκλου ύπνουεγρήγορσης στους ασθενείς με ΝΑ και επισημαίνουν 4 περιορισμούς για τα ισχύοντα διαγνωστικά κριτήρια από το Διαγνωστικό και Κωδικοποιημένο Εγχειρίδιο για την Διεθνή Κατάταξη των Διαταραχών του Ύπνου (ICSD): 1. Η κλινική οντότητα χαρακτηρίζεται με το γενικό όρο «άνοια» και δεν αφορά συγκεκριμένα στην ΝΑ 2. Στα κριτήρια δεν γίνεται αναφορά στη συσχέτιση των διαταραχών στον ύπνο με τη διάρκεια και το βαθμό σοβαρότητας της ΝΑ. 3. Τα αντικειμενικά κριτήρια για τον ύπνο βασίζονται αποκλειστικά στην πολυυπνογραφία. 4. Η νευροψυχολογική εκτίμηση στα κριτήρια είναι μη-ειδική Για τους παραπάνω περιορισμούς των ICSD κριτηρίων, προτείνονται από τους συγγραφείς νέα διαγνωστικά κριτήρια για τα προβλήματα στον ύπνο, ειδικά για τη ΝΑ. Οι μέχρι τότε μελέτες αφορούσαν κυρίως σε διαταραχές του ύπνου σε φυσιολογικά άτομα της τρίτης ηλικίας και σε ασθενείς με ανοϊκή συνδρομή οποιασδήποτε μορφής. Η μελέτη αυτή έδωσε το έναυσμα για την πραγματοποίηση εκτενέστερων ερευνών στα προβλήματα του ύπνου συγκεκριμένα σε ασθενείς με ΝΑ, με κοινό απώτερο σκοπό την πρόοδο στους τομείς της επιδημιολογίας, φυσιολογίας και της φαρμακολογίας των διαταραχών του ύπνου σε αυτήν την ομάδα των ασθενών. Οι Karen et al. 94, εξέτασαν τα χαρακτηριστικά του ύπνου-εγρήγορσης σε σχέση με τη γνωστική και λειτουργική κατάσταση σε ένα μεγάλο δείγμα ασθενών με ΝΑ. Τα αποτελέσματα ανέδειξαν ότι καθώς εξελίσσεται η νόσος, οι διαταραχές στον ύπνο συμβαδίζουν με επιδείνωση στη νοητική και λειτουργική ικανότητα των ασθενών. Σε άλλη μελέτη95, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν ένα νέο εργαλείο (Απογραφή των Διαταραχών στον Ύπνο- Sleep Disorders Inventory), βασιζόμενο σε ένα από τα 12 39

40 ερωτήματα του NPI (Neuropsychiatric Inventory). Χαμηλές βαθμολογίες στο SDI, σχετίζονταν με χειρότερη νοητική και λειτουργική κατάσταση. Τα ποσοστά των διαταραχών στον ύπνο κυμαίνονταν από 34% (νυχτερινή αφύπνιση με την ιδέα ότι είναι μέρα) μέχρι 82% (νυχτερινές αφυπνίσεις). Μια άλλη ομάδα ερευνητών χρησιμοποιώντας την κλίμακα BEHAVE-AD, ανέδειξε ότι η «επιθετική συμπεριφορά» καθώς και το συνολικό σκορ σχετίζονταν με τις διαταραχές στον ύπνο. Στην ίδια μελέτη, οι εντονότερες διαταραχές στον ύπνο σχετίστηκαν με μείωση της λειτουργικότητας τόσο στην ομάδα των ασθενών με ΝΑ όσο και στην ομάδα των υγιών μαρτύρων. Ειδικότερα στην ομάδα των ασθενών με ΝΑ, ο υψηλότερος συνολικός χρόνος στο κρεβάτι (TIB: Time In Bed) σχετίστηκε με μεγαλύτερες λειτουργικές διαταραχές. Η ίδια ομάδα μελετητών σε μια νέα ερευνητική εργασία 96, διαπιστώνει ότι ο ύπνος κατά τη διάρκεια της ημέρας είναι χαρακτηριστικό γνώρισμα των ασθενών με ΝΑ. Οι Boddy et. al 97, συγκρίνουν την ποιότητα του ύπνου μεταξύ υγιών μαρτύρων και ασθενών με Νόσο Πάρκινσον, άνοια τύπου Lewy Body και ΝΑ. Από τα αποτελέσματά τους προκύπτει ότι οι ασθενείς με νόσο Πάρκινσον και διαταραχές μνήμης εμφανίζουν χειρότερη ποιότητα στον ύπνο τους από τους υγιείς, και οι ασθενείς με ΝΑ έχουν καλύτερη ποιότητα στον ύπνο από τους ασθενείς με άνοια με Σωμάτια Lewy. Από την ανασκόπηση της βιβλιογραφίας, δεν βρέθηκαν επιδημιολογικές μελέτες που να εξετάζουν την ποιότητα και τα χαρακτηριστικά του ύπνου στην ομάδα των ασθενών με ΗΝΔ. Άλλωστε ελάχιστες είναι οι μελέτες που εκτιμούν την συχνότητα των Συμπεριφορικών και Ψυχολογικών Συμπτωμάτων (BPSD) στο σύνολό τους σε ασθενείς με ΗΝΔ. Αν λοιπόν η ΗΝΔ αποτελεί προάγγελο της ΝΑ, η συχνότητα εμφάνισης των διαταραχών του ύπνου σε ασθενείς με ΗΝΔ, πιθανώς να βρίσκεται σε μία ενδιάμεση κατάσταση, μεταξύ των διαταραχών ύπνου σε υγιή άτομα χωρίς διαταραχές μνήμης και στα άτομα με ΝΑ ή άλλες μορφές άνοιας. Ένα τέτοιο εύρημα θα μπορούσε να συμβάλλει στην κατανόηση των παθοφυσιολογικών μηχανισμών της λειτουργίας του ύπνου τόσο στους ασθενείς με ΗΝΔ αλλά και στην ομάδα των ασθενών με άνοια. 40

41 ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΑ ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ- ΣΚΟΠΟΣ ΚΑΙ ΣΤΟΧΟΙ ΤΗΣ ΕΡΕΥΝΑΣ Τα ερευνητικά ερωτήματα της παρούσας εργασίας είναι: 1. Είναι χρήσιμη η μέτρηση της ποιότητας του ύπνου σε ασθενείς με νοητικές διαταραχές; 2. Κατά την κλινική-νευροψυχολογική εκτίμηση των ασθενών με άνοια ή με ήπια νοητική διαταραχή, είναι αρκετή η απλή διαπίστωση της παρουσίας ή απουσίας διαταραχών στον ύπνο, μέσω των μέχρι σήμερα χρησιμοποιούμενων κλιμάκων (NPI, BEHAVE-AD); 3. Τι εννοούμε όταν μιλάμε για διαταραχές του ύπνου στα ηλικιωμένα άτομα με ή χωρίς έκπτωση της νοητικής κατάστασης; 4. Η διαδικασία της φυσιολογική γήρανσης δικαιολογεί κάποια προβλήματα στον ύπνο και αν ναι, ποια είναι αυτά; Σκοπός της παρούσης μελέτης είναι η περιγραφή, η ανάλυση και η σύγκριση των χαρακτηριστικών και της ποιότητας του ύπνου μεταξύ ομάδας υγιών ατόμων χωρίς νοητική έκπτωση και ομάδας ασθενών με διαταραχές της μνήμης. Συγκεκριμένα οι αντικειμενικοί στόχοι στη μελέτη αυτή είναι: 1. Να βαθμολογηθεί ποσοτικά, με τη χρήση ερωτηματολογίου, η ποιότητα του ύπνου σε κάθε ομάδα των ατόμων ασθενών και μαρτύρων, που συμμετείχαν στη μελέτη. 2. Να περιγραφούν οι συγκεκριμένες διαταραχές του ύπνου που μετρήθηκαν στη βαθμολόγηση και να υπολογιστεί η συχνότητα εμφάνισής τους σε κάθε ομάδα. 3. Να συγκριθούν και να αναλυθούν οι πιθανές διαφορές τόσο στα ποσοτικά αποτελέσματα της ποιότητας του ύπνου μεταξύ των ομάδων των ατόμων (ασθενών και μαρτύρων), όσο και στα επιμέρους ποιοτικά χαρακτηριστικά του ύπνου τους. 5. Να ελέγξουμε την αξιοπιστία και την εγκυρότητα του mpsqi 4. Να επισημανθεί αν και κατά πόσο είναι σημαντικό να περιλαμβάνεται στις εξετάσεις ρουτίνας, ο έλεγχος της ποιότητας του ύπνου σε άτομα που εμφανίζουν νοητικές διαταραχές. Β. ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 41

42 ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ Τόπος και Χρόνος διεξαγωγής της έρευνας-πληθυσμός αναφοράς Η έρευνα διενεργήθηκε στο Ιατρείο Μνήμης και Άνοιας (ΙΜΑ) της Γ Νευρολογικής Κλινικής του Γενικού Νοσοκομείου «Γ. Παπανικολάου» στη Θεσσαλονίκη. Η μελέτη πραγματοποιήθηκε σε διάστημα 8 μηνών περίπου, από το Μάιο του 2007 μέχρι τον Ιανουάριο του Ο πληθυσμός αναφοράς ήταν ασθενείς, οι οποίοι επισκέφτηκαν το ΙΜΑ λόγω διαταραχών μνήμης και στους οποίους τέθηκε η διάγνωση «Νόσου Alzheimer» και «Ήπιας Νοητικής Διαταραχής». Σε όλους τους ασθενείς πραγματοποιήθηκε πλήρης κλινικός, εργαστηριακός και νευροψυχολογικός έλεγχος από την ομάδα των ιατρών και των ειδικών νευροψυχολόγων του ΙΜΑ. Οι ασθενείς με ΝΑ πληρούσαν τα κριτήρια NINCDS/ADRDA (National Institute for Neurological and Communicative Disorders/Alzheimer s Disease and Related Disorders Association) και DSM-IV για πιθανή νόσο Alzheimer. Η Ηπια Νοητική Διαταραχή ορίστηκε ως νοητική έκπτωση που δεν πληρούσε τα κριτήρια DSM-IV της άνοιας. Η ομάδα ελέγχου ήταν κυρίως συνοδοί των ασθενών της μιας ή της άλλης ομάδας. Τύπος και πληθυσμός μελέτης-κριτήρια εισαγωγής Η παρούσα εργασία είναι μια επιδημιολογική, μελέτη ασθενών-μαρτύρων με ανεξάρτητη μεταβλητή τη νοητική κατάσταση των ατόμων στις 3 ομάδες και εξαρτημένη μεταβλητή την ποιότητα του ύπνου τους στη συγκεκριμένη χρονική στιγμή. Η μελέτη περιέλαβε συνολικά 90 άτομα, άντρες-γυναίκες με όριο ηλικίας έτη και αναλογία: 30 ασθενείς με ΝΑ, 30 ασθενείς με ΗΝΔ και 30 υγιείς μάρτυρες, χωρίς υποκειμενικές και αντικειμενικές διαταραχές στις νοητικές λειτουργίες. Κριτήρια αποκλεισμού: Παράγοντες που θα επηρέαζαν τα αποτελέσματα των μετρήσεων στην ποιότητα του ύπνου: 1. Χρόνιες παθήσεις όπως σοβαρή στεφανιαία νόσος, αρρύθμιστη υπέρταση, χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, πρωτοπαθείς διαταραχές ύπνου, κατάθλιψη ή άλλη ψυχιατρική πάθηση. 42

43 2. Η χρόνια λήψη φαρμακευτικής αγωγής που επηρεάζει τη λειτουργία του ύπνου όπως αντικαταθλιπτικά, αντιψυχωσικά, αγχολυτικά ή υπνωτικά φάρμακα. Μέθοδοι συλλογής ερευνητικά εργαλεία Η συλλογή των στοιχείων από τους ασθενείς έγινε με την πραγματοποίηση συνέντευξης πρόσωπο με πρόσωπο, η οποία είχε διάρκεια περίπου λεπτά. Η συνέντευξη βασίσθηκε στο ερωτηματολόγιο με τα γενικά στοιχεία του ασθενούς (κοινωνικοδημογραφικά) βασιζόμενο και σε δύο (2) ερωτηματολόγια, τα οποία περιέλαβαν ερωτήσεις σε αντιστοιχία με τα ερευνητικά ερωτήματα της μελέτης (ύπνος, ημερήσια υπνηλία). Στην ομάδα των ασθενών με ΝΑ, η λήψη των στοιχείων έγινε παρουσία του συνοδού/συμπαραστάτη του ασθενούς, κυρίως για την ακρίβεια των πληροφοριών που αφορούσαν στα χαρακτηριστικά του ύπνου Ερωτηματολόγιο 1 (Παράρτημα) Κοινωνικοδημογραφικά χαρακτηριστικά (όνομα/ επίθετο, ημερομηνία γέννησης, φύλο, επάγγελμα, εκπαίδευση, οικογενειακή κατάσταση, διάγνωση, διάρκεια νόσου, οικογενειακός συμπαραστάτης, εθνικότητα, ημερομηνία συνέντευξης, διεύθυνση, τηλέφωνο), βαθμολόγηση του MMSE και των 2 βασικών ερωτηματολογίων. Ερωτηματολόγιο 2 (Παράρτημα) Τροποποιημένος Δείκτης ποιότητας ύπνου του Πανεπιστημίου του Pittsburg για ασθενείς με ΝΑ (Modified Pittsburg Sleep Quality Index - mpsqi ). PSQI Υποκειμενική άποψη της ποιότητας ύπνου 2. Χρόνος έλευσης του ύπνου (χρόνος που περνάει μέχρι να κοιμηθεί) 3. Διάρκεια ύπνου 4. Αποδοτικότητα του ύπνου (η αναλογία της διάρκειας του ύπνου προς το χρόνο στο κρεβάτι) 5. Διαταραχές στον ύπνο 6. Χρήση υπνωτικών (ιατρική συνταγή ή κατάχρηση) Με το PSQI έχουμε μια αντικειμενική μέτρηση της ποιότητας και των χαρακτηριστικών 7. Μειωμένη λειτουργικότητα την ημέρα του ύπνου κατά τη διάρκεια του προηγούμενου μήνα. Αποτελείται από 4 ανοιχτές ερωτήσεις και 14 ερωτήσεις με κλίμακες συχνότητας. Το ερωτηματολόγιο ανιχνεύει 7 43

44 θεματικές περιοχές και διαφοροποιεί τον «πτωχό» από τον «καλό» ύπνο (σκορ>5 αναδεικνύει κακή ποιότητα στον ύπνο). Το ερωτηματολόγιο μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αρχική εκτίμηση και τις μεταγενέστερες συγκριτικές μετρήσεις του ύπνου των ηλικιωμένων ατόμων σε όλα τα επίπεδα των υπηρεσιών υγείας. Το ερωτηματολόγιο έχει μεταφραστεί και έχει σταθμιστεί στην ελληνική γλώσσα και για τη χρησιμοποίησή του για τις ανάγκες της παρούσας μελέτης, ζητήθηκε η γραπτή συγκατάθεση του συγγραφέα. mpsqi για ασθενείς με νόσο Alzheimer Οι τροποποιήσεις που πραγματοποιήθηκαν δεν άλλαξαν τον τρόπο βαθμολόγησης του ερωτηματολογίου, έγιναν δεκτές από τον συγγραφέα και αφορούσαν στα εξής: 1. Τα υποερωτήματα 5γ, 5στ, 5ζ και 5η παραλείφθηκαν διότι θεωρήθηκε ότι αντιπροσωπεύουν διαταραχές στον ύπνο που προκαλούνται από ασθένειες εκτός της άνοιας 2. Στο υποερώτημα 5β προστέθηκε η φράση...και να δυσκολεύεστε να ξανακοιμηθείτε 3. Στην ερώτηση 8 ρωτήθηκε ευθέως για την πιθανή αύξηση της ημερήσιας υπνηλίας ή/και των ωρών μεσημεριανού ύπνου 4. Στην ερώτηση 9 ρωτήθηκε συγκεκριμένα ο ασθενής για κόπωση κατά την πρωϊνή αφύπνιση 5. Η ερώτηση 10 δεν υπολογίζεται στην βαθμολόγηση (το ίδιο άλλωστε ισχύει και για το PSQI) και έτσι δεν την συμπεριλαμβάνουμε καθόλου Ερωτηματολόγιο 3 (Παράρτημα) Epworth Sleepiness Scale - Κλίμακα Ημερήσιας Υπνηλίας Στατιστική ανάλυση Η ανάλυση των δεδομένων έγινε με το πρόγραμμα SPSS 15. Για τη σύγκριση των μέσων σκορ mpsqi, MMSE και της ημερήσιας υπνηλίας χρησιμοποιήθηκε το k- Independent Samples t-test, αλλά και το μη παραμετρικό τεστ των Mann-Whitney U, καθώς η κανονικότητα ίσχυε μόνο για την ομάδα των ασθενών με ΝΑ. Για την ανίχνευση διαφορών σε κάθε δυνατό συνδυασμό ομάδων στα 3 αυτά σκορ χρησιμοποιήθηκε ANOVA και πολλαπλές συγκρίσεις (multiple comparisons) Tukey. Για την ανίχνευση της στατιστικής σημαντικότητας των components χρησιμοποιήθηκε το μη παραμετρικό τεστ των Mann-Whitney U. Για να δούμε αν οι ασθενείς είναι συγκρίσιμοι ως προς την 44

45 ηλικία, το φύλο και τα χρόνια εκπαίδευσης, χρησιμοποιήθηκε το Kruskal-Wallis Test. Η ανίχνευση συσχετίσεων μεταξύ των components αλλά και η ικανότητά τους στην πρόβλεψη του mpsqi score, ελέγχτηκε με την εφαρμογή πολλαπλής παλινδρόμησης (multiple regression). Ο έλεγχος ύπαρξης στατιστικά σημαντικής συσχέτισης μεταξύ του mpsqi και του MMSE έγινε με τη χρήση του στατιστικού Spearman s rho. Για να βρεθεί το σημείο σημείο διαφοροποίησης του δείκτη mpsqi, σύμφωνα με το οποίο οι ασθενείς που συγκεντρώνουν σκορ κάτω από αυτό κατατάσσονται στους good sleepers και πάνω από αυτό στους poor sleepers χρησιμοποιήθηκε καμπύλη ROC. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 45

46 1. ΠΕΡΙΓΡΑΦΙΚΑ ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΑ Η μέση ηλικία των ασθενών με ΝΑ είναι 69,57 έτη με τυπική απόκλιση ± 3,36, διακύμανση 11,289, μέγιστη τιμή τα 75 έτη, ελάχιστη τιμή τα 65 έτη και εύρος 15 έτη. Ο μέσος όρος ετών εκπαίδευσης των ασθενών με ΝΑ είναι 7,63 έτη με τυπική απόκλιση ± 4,279, διακύμανση 18,309, μέγιστη τιμή τα 16 έτη, ελάχιστη τιμή τα 2 έτη και εύρος 14 έτη. Ο μέσος όρος του mpsqi score των ασθενών με ΝΑ είναι 8,4 με τυπική απόκλιση ± 3,51, διακύμανση 12,317, μέγιστη τιμή score 16, ελάχιστη τιμή 1 και εύρος 15. Ο μέσος όρος του MMSE score των ασθενών με ΝΑ είναι 20,60 με τυπική απόκλιση ± 3,519, διακύμανση 12,386, μέγιστη τιμή score 25, ελάχιστη τιμή 14 και εύρος 11. Η μέση ηλικία των ασθενών με ΗΝΔ είναι 66,07 έτη με τυπική απόκλιση ± 3,503, διακύμανση 12,271, μέγιστη τιμή τα 74 έτη, ελάχιστη τιμή τα 60 έτη και εύρος 14 έτη. Ο μέσος όρος ετών εκπαίδευσης με ΗΝΔ είναι 9,47 έτη με τυπική απόκλιση ± 4,066, διακύμανση 16,533, μέγιστη τιμή τα 16 έτη, ελάχιστη τιμή τα 2 έτη και εύρος 14 έτη. Ο μέσος όρος του mpsqi score των ασθενών με ΗΝΔ είναι 5,43 με τυπική απόκλιση ± 2,445, διακύμανση 5,978, μέγιστη τιμή score 10, ελάχιστη τιμή 1 και εύρος 9. Ο μέσος όρος του MMSE score των ασθενών με ΗΝΔ είναι 27,47 με τυπική απόκλιση ± 0,819, διακύμανση 0,671, μέγιστη τιμή score 29, ελάχιστη τιμή 26 και εύρος 3. 46

47 Ο μέσος όρος της κλίμακας υπνηλίας των ασθενών με ΗΝΔ είναι 4,07 με τυπική απόκλιση ± 2,803, διακύμανση 7,857, μέγιστη τιμή score 10, ελάχιστη τιμή 0 και εύρος 10. Η μέση ηλικία των υγιών ατόμων χωρίς διαταραχές μνήμης (healthy) είναι 65,17 έτη με τυπική απόκλιση ± 4,17, διακύμανση 17,385, μέγιστη τιμή τα 72 έτη, ελάχιστη τιμή τα 60 έτη και εύρος 12 έτη. Ο μέσος όρος ετών εκπαίδευσης των υγιών ατόμων χωρίς διαταραχές μνήμης (healthy) είναι 8,70 έτη με τυπική απόκλιση ± 4,112, διακύμανση 16,907, μέγιστη τιμή τα 16 έτη, ελάχιστη τιμή τα 2 έτη και εύρος 14 έτη. Ο μέσος όρος του mpsqi score των υγιών ατόμων χωρίς διαταραχές μνήμης (healthy) είναι 4,37 με τυπική απόκλιση ± 1,847, διακύμανση 3,413, μέγιστη τιμή score 10, ελάχιστη τιμή 1 και εύρος 9. Ο μέσος όρος του MMSE score των υγιών ατόμων χωρίς διαταραχές μνήμης (healthy) είναι 29,20 με τυπική απόκλιση ± 0,805, διακύμανση 0,648, μέγιστη τιμή score 30, ελάχιστη τιμή 27 και εύρος 3. Ο μέσος όρος της κλίμακας υπνηλίας των υγιών ατόμων χωρίς διαταραχές μνήμης (healthy) είναι 1,77 με τυπική απόκλιση ± 1,654, διακύμανση 2,737, μέγιστη τιμή score 5, ελάχιστη τιμή 0 και εύρος ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΕΜΦΑΝΙΣΗΣ ΤΩΝ ΕΠΙΜΕΡΟΥΣ ΕΝΟΤΗΤΩΝ ΤΟΥ mpsqi 47

48 Διάρκεια νυχτερινού ύπνου ΟΜΑΔΑ ΝΑ Sex 40,00% 12 Male 36,67% 11 Female Από τους 30 ασθενείς οι 23 (ποσοστό 76,7%) αποκρίθηκαν ότι κατά την διάρκεια του περασμένου μήνα κοιμόντουσαν το βράδυ περισσότερες από 7 ώρες, ενώ 7 (ποσοστό 23,3%) συμπλήρωναν 6-7 ώρες βραδινού ύπνου. Count ,33% 4 10,00% >7 hours 6-7 hours 5-6 hours <5 hours Duration of night sleep ΟΜΑΔΑ ΗΝΔ 10 8 Sex Male Female Από τους 30 ασθενείς οι 20 (ποσοστό 66,7%) αποκρίθηκαν ότι κατά την διάρκεια του περασμένου μήνα κοιμόντουσαν το βράδυ περισσότερες από 7 ώρες, 4 (ποσοστό 13,3%) συμπλήρωναν 6-7 ώρες βραδινού ύπνου και 6 (ποσοστό 20%) συμπλήρωναν 5-6 ώρες βραδινού ύπνου. Count 6 33,33% 10 33,33% ,33% 1 10,00% 3 10,00% 3 10,00% 3 0 >7 hours 6-7 hours 5-6 hours <5 hours ΟΜΑΔΑ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΩΝ 48

49 5 ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ Από τους 30 ασθενείς οι 8 (ποσοστό 26,7%) αποκρίθηκαν ότι κατά την Sex διάρκεια του περασμένου μήνα Male κοιμόντουσαν το βράδυ περισσότερες Female από 7 ώρες, 8 (ποσοστό 26,7%) 4 3 Count 2 16,67% 5 10,00% 3 10,00% 3 16,67% 5 16,67% 5 16,67% 5 10,00% 3 συμπλήρωναν 6-7 ώρες βραδινού ύπνου, 10 (ποσοστό 33,3%) συμπλήρωναν 5-6 ώρες βραδινού ύπνου και 4 (ποσοστό 13,3%) κοιμόντουσαν λιγότερο από 5 ώρες. 1 3,33% 1 0 >7 hours 6-7 hours 5-6 hours <5 hours Duration of night sleep Μεταξύ των ομάδων, το ποσοστό των ασθενών με ώρες ύπνου >7ωρών για ΝΑ, ΗΝΔ και ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΩΝ είναι 76.7%, 66.7% και μόλις 26.7% αντίστοιχα. Υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ ασθενών με AD και ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΩΝ Διαταραχές ύπνου ΟΜΑΔΑ ΝΑ Συνολικά 36,6% των ασθενών με ΝΑ αναφέρουν Sex Male Female καθόλου ή λιγότερο από 1 φορά την εβδομάδα διαταραχές στον ύπνο τους Count ,67% 5 16,67% 5 20,00% 6 20,00% 6 13,33% 4 10,00% 3 ΟΜΑΔΑ ΗΝΔ 3,33% 1 0 Not during the past month Less than once a week Once or twice a week Disturbances of sleep Three or more times a week 49

50 8 26,67% 8 Sex Male Female 6 20,00% 6 20,00% 6 Count 4 13,33% 4 10,00% 3 2 6,67% 2 0 Not during Less than Once or Three or the past month once a week twice a week more times a week Disturbances of sleep 3,33% 1 ΟΜΑΔΑ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΩΝ Συνολικά, 70% των ασθενών με ΗΝΔ αναφέρουν καθόλου ή λιγότερο από 1 φορά την εβδομάδα διαταραχές στον ύπνο τους 8 26,67% 8 26,67% 8 Sex Male Female 6 20,00% 6 Count 4 16,67% 5 2 6,67% 2 3,33% 1 Συνολικά 90% των ατόμων χωρίς διαταραχές μνήμης αναφέρουν καθόλου ή λιγότερο από μία φορά την εβδομάδα διαταραχές στον ύπνο. 0 Not during the past month Less than once a week Once or twice a week Three or more times a week Disturbances of sleep Χρόνος έλευσης ύπνου ΟΜΑΔΑ ΝΑ 50

51 6 Sex Male Female 5 4 Count 3 20,00% 6 20,00% 6 16,67% 5 16,67% 5 16,67% ,00% <=15 minutes minutes minutes >60 minutes Sleep Latency Συνολικά ποσοστό 63,4% των ασθενών με ΝΑ, είχαν χρόνο έλευσης ύπνου άνω των 15 λεπτών. ΟΜΑΔΑ ΗΝΔ 6 20,00% 6 Sex Male Female 5 16,67% 5 16,67% ,33% 4 13,33% 4 Count 3 10,00% ,67% 2 3,33% 1 Συνολικά 60% των ασθενών με ΗΝΔ είχαν χρόνο έλευσης του ύπνου άνω των 15 λεπτών. 0 <=15 minutes minutes minutes Sleep Latency >60 minutes ΟΜΑΔΑ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΩΝ 51

52 8 23,33% 7 23,33% 7 26,67% 8 Sex Male Female 6 Count 4 16,67% 5 2 6,67% 2 3,33% 1 Συνολικά 60% της ομάδας χωρίς διαταραχές μνήμης είχαν χρόνο έλευσης ύπνου άνω των 15 λεπτών 0 <= >60 minutes minutes minutes minutes Sleep Latency Διαταραχές στις καθημερινές δραστηριότητες ΟΜΑΔΑ ΝΑ Sex 6 Male Female Count 4 23,33% 7 20,00% 6 16,67% 5 16,67% ,33% 1 Never 10,00% 3 Once or twice Once or twice each week Day Dysfunction 10,00% 3 Three or more times each week Συνολικά, 70% των ασθενών με ΝΑ αναφέρουν διαταραχές στις καθημερινές δραστηριότητες από 1 φορά την εβδομάδα και άνω. ΟΜΑΔΑ ΗΝΔ 52

53 10 33,33% 10 Sex Male Female 8 26,67% 8 Count ,33% ,00% 3 6,67% 2 10,00% 3 0 Never Once or twice Once or twice each week Three or more times each week Συνολικά 83.3% των ασθενών με ΗΝΔ αναφέρουν διαταραχές στις καθημερινές δραστηριότητες από 1 φορά την εβδομάδα και άνω (60% των ασθενών πάνω από 3 φορές την εβδομάδα). ΟΜΑΔΑ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΩΝ ,00% 9 Sex Male Female 23,33% 7 Count ,67% 5 13,33% ,00% 3 6,67% 2 0 Never Once or Once or Three or twice twice each week more times each week Day Dysfunction Συνολικά 52% της ομάδας των υγιών ατόμων αναφέρουν διαταραχές στις καθημερινές δραστηριότητες από 1 φορά την εβδομάδα και άνω. 53

54 ΑΠΟΔΟΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΟΥ ΥΠΝΟΥ ΟΜΑΔΑ ΝΑ 12 Sex Male Female 10 8 Count 6 36,67% 11 36,67% ,00% 3 10,00% 3 Συνολικά σε 73.3% των ασθενών με ΝΑ η αποδοτικότητα του ύπνου κυμάνθηκε μεταξύ 75% και 84%. 3,33% 3,33% >85% 75-84% 65-74% <65% Sleep Efficiency ΟΜΑΔΑ ΗΝΔ Σχεδόν σε όλους τους ασθενείς η αποδοτικότητα του ύπνου ήταν πάνω από 74%. 54

55 ΟΜΑΔΑ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΩΝ 12,5 46,67% 14 Sex Male Female 10,0 Count 7,5 23,33% 7 23,33% 7 5,0 2,5 Συνολικά 70% των ασθενών είχαν αποδοτικότητα του ύπνου πάνω από 85% 6,67% 2 0,0 >85% 75-84% 65-74% <65% ΠΟΙΟΤΗΤΑ ΤΟΥ ΥΠΝΟΥ ΟΜΑΔΑ ΝΑ Συνολικά 90% των ασθενών με ΝΑ χαρακτηρίζουν την ποιότητα του ύπνου τους από πολύ καλή ως σχετικά καλή 55

56 ΟΜΑΔΑ ΗΝΔ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ 6 Sex Male Female 5 4 Count 3 20,00% 6 16,67% 5 16,67% 5 16,67% 5 16,67% ,33% Very good Fairly good Fairly bad Very bad Συνολικά 66,6% των ασθενών με ΗΝΔ χαρακτηρίζουν την ποιότητα του ύπνου τους από πολύ καλή ως σχετικά καλή ΟΜΑΔΑ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΩΝ 12,5 43,33% 13 Sex Male Female 10,0 Count 7,5 26,67% 8 5,0 2,5 10,00% 3 13,33% 4 6,67% 2 Συνολικά 93.3% των υγιών ατόμων θεωρούν πολύ καλή ή σχετικά καλή την ποιότητα του ύπνου τους 0,0 Very good Fairly Fairly bad Very bad good 56

57 ΛΗΨΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΟΜΑΔΑ ΝΑ 10 Sex Male Female 8 Count ,33% 10 30,00% 9 16,67% 5 20,00% 6 Συνολικά ποσοστό 63.3% των ασθενών με ΝΑ αναφέρουν ότι δεν έλαβαν φαρμακευτική αγωγή προκειμένου να κοιμηθούν 0 Not during the past month Less than once a week Once or twice a week Three or more times a week ΟΜΑΔΑ ΗΝΔ 10 33,33% 10 Sex Male Female 8 Count Count ,33% 7 50,00% 15 23,33% 7 20,00% ,67% 8 Not during Less than Once or Three or the past month once a week 20,00% twice a week more times a week 5 6 Medication Sex Male Female Συνολικά 56,7% των ασθενών αναφέρουν ότι δεν έλαβαν φαρμακευτική αγωγή προκειμένου να κοιμηθούν 3,33% 0 1 Not during Less than Once or Three or the past month once a week twice a week more times a week ΟΜΑΔΑ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΩΝ 57

58 Συνολικά 76.7% των υγιών ατόμων αναφέρουν ότι δεν έλαβαν φαρμακευτική αγωγή προκειμένου να κοιμηθούν. ΗΜΕΡΗΣΙΑ ΥΠΝΗΛΙΑ ΟΜΑΔΑ ΝΑ 4 Sex Male Female Count 3 2 Παρατηρείται ότι οι περισσότεροι ασθενείς είχαν score στην κλίμακα υπνηλίας της τάξης των 7 μονάδων (ποσοστό 16,7%). 1 6 Sex Male Female Daytime Sleepyness Count 3 ΟΜΑΔΑ ΗΝΔ

59 Παρατηρείται ότι οι περισσότεροι ασθενείς, άνδρες αλλά και γυναίκες είχαν score στην κλίμακα υπνηλίας της τάξης των 4 μονάδων (ποσοστό 33,3%). ΟΜΑΔΑ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΩΝ Παρατηρείται ότι οι περισσότεροι ασθενείς, άνδρες αλλά και γυναίκες είχαν score στην κλίμακα υπνηλίας της τάξης των 0 μονάδων (ποσοστό 36.7%.) Normal Histogram 6 for Disease= AD 3. ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΤΩΝ mpsqi, MMSE και ESS και φύλο, ηλικία και εκπαίδευση μεταξύ των ομάδων Frequency 4 2 Παρατηρείται ότι οι κατανομές των παρατηρήσεων μεταξύ των 3 ομάδων ασθενών είναι διαφορετικές και δεν προσεγγίζουν την κανονική κατανομή, παρά Mean =8,4 Std. Dev. =3,51 N =30 59

60 μόνο στη περίπτωση των ασθενών με ΝΑ. Άρα θα εφαρμοσθεί κάποιο μη παραμετρικό τεστ για την σύγκριση των 3 ομάδων ασθενών. Histogram for Disease= MCI Normal Επίσης από τον παραπάνω πίνακα φαίνεται ότι τα p-value των ελέγχων και για τις τρεις μεταβλητές είναι 0,000, συνεπώς υπάρχουν στατιστικά σημαντικές διαφορές και στις τρεις μεταβλητές μεταξύ των 3 6 Frequency Histogram 8 10 Mean =5,43 Std. Dev. =2,445 N =30 Normal ομάδων ασθενών. Θεωρώντας τις δύο πρώτες ομάδες ασθενών ΝΑ και MCI ως μία κοινή ομάδα επαναλαμβάνω την παραπάνω ανάλυση: Και σε αυτή τη περίπτωση, τα p- value των ελέγχων είναι 0,000 συνεπώς υπάρχουν στατιστικά σημαντικές διαφορές και στις τρεις μεταβλητές μεταξύ των 2 ομάδων ασθενών (υγειών και με διαταραχές μνήμης). 10 for Disease= Control 8 Frequency 6 4 Όσον αφορά τη σύγκριση των 3 ομάδων σε σχέση με το φύλο την ηλικία και την εκπαίδευση, από τον παρακάτω πίνακα προκύπτει: Mean =4,37 Std. Dev. =1,847 N =30 Οι ασθενείς δεν είναι συγκρίσιμοι ως προς την ηλικία, πράγμα που σημαίνει ότι ο μέσος όρος ηλικίας μεταξύ των ομάδων (στήλη mean) διαφέρει και το αποτέλεσμα αυτό είναι στατιστικά σημαντικό. Εντούτοις, θεωρούμε ότι η μελέτη του ύπνου στη γήρανση αφορά μια ενιαία ομάδα ατόμων ηλικίας >65 ετών. 60

61 Οι ασθενείς είναι συγκρίσιμοι ως προς τα χρόνια εκπαίδευσης και το φύλο, συνεπώς οι διαφορές που εμφανίζονται μεταξύ των ομάδων δεν είναι στατιστικά σημαντικές. 4. Σύγκριση των επιμέρους ενοτήτων του mpsqi μεταξύ ΝΑ και ΗΝΔ Ο ανωτέρω πίνακας μας δίνει περιγραφικά στατιστικά (μέσος, τυπική απόκλιση και τυπικό σφάλμα του μέσου) για κάθε ενότητα. Έτσι, η μέση διάρκεια του βραδινού ύπνου είναι μικρότερη στους ασθενείς με ΗΝΔ, περισσότερες διαταραχές ύπνου εμφανίζουν οι ασθενείς με ΝΑ, 61

62 ο μέσος χρόνος μέχρι να κοιμηθεί κάποιος ασθενής είναι μεγαλύτερος για τους ασθενείς με ΗΝΔ, η μέση ημερήσια υπνηλία είναι μεγαλύτερη για τους ασθενείς με ΝΑ, η μέση απόδοση ύπνου είναι χειρότερη στους ασθενείς με ΝΑ, η ποιότητα του ύπνου είναι χειρότερη για τους ασθενείς με ΗΝΔ και τέλος οι ασθενείς με ΗΝΔ εμφανίζουν υψηλότερη μέση λήψη φαρμάκων. Από τον πίνακα που ακολουθεί φαίνεται ποιες από τις διαφορές αυτές είναι στατιστικά σημαντικές. Το p-value είναι μικρότερο του επίπεδου σημαντικότητας α=0,05 στις διαταραχές του ύπνου, στην ημερήσια υπνηλία και στην απόδοση του ύπνου. Συνεπώς μόνο αυτές οι τρεις διαφορές μεταξύ των 2 ομάδων ασθενών είναι στατιστικά σημαντικές. 4. Σύγκριση των επιμέρους ενοτήτων του mpsqi μεταξύ ΝΑ ΗΝΔ και ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΩΝ 62

63 Ο ανωτέρω πίνακας μας δίνει τα περιγραφικά στατιστικά (μέσος, τυπική απόκλιση και τυπικό σφάλμα του μέσου) για κάθε ενότητα. Με εξαίρεση την μέση διάρκεια βραδινού ύπνου, σε όλα τα υπόλοιπα οι φυσιολογικοί ηλικιωμένοι εμφανίζουν μικρότερες μέσες τιμές στα αποτελέσματα. Επιπλέον, η ομάδα των ασθενών με ΝΑ & ΗΝΔ εμφανίζει το χειρότερο σκορ στις διαταραχές του ύπνου με μέση τιμή 1,47 και τυπικά απόκλιση ± 0,892, ενώ η ομάδα των control στην διάρκεια βραδινού ύπνου, με μέση τιμή 1,33 και τυπική απόκλιση ± 1,028. Σύμφωνα με τον παρακάτω πίνακα, οι διαφορές αυτές είναι στατιστικά σημαντικές για p<0.05 στις ενότητες: 1, Διάρκεια ύπνου (μικρότερη διάρκεια ύπνου για τους ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΌΥΣ) 2. Περισσότερες διαταραχές ύπνου οι ασθενείς με ΝΑ-ΗΝΔ 3. Περισσότερες διαταραχές στις καθημερινές δραστηριότητες για ΝΑ-ΗΝΔ 4. Μικρότερη η απόδοση του ύπνου στους ΝΑ-ΗΝΔ 5. Χειρότερη θεωρούν την ποιότητα του ύπνου τους οι ΝΑ-ΗΝΔ 5. Συσχέτιση του mpsqi με τις 7 ενότητες Πρόβλεψη-Αξιολόγηση 63

64 Για να δούμε αν οι 7 ενότητες είναι ικανές στην πρόβλεψη του mpsqi score και ποια από αυτές συμβάλει περισσότερο στην διαμόρφωσή του, χρησιμοποιήθηκε πολλαπλή ανάλυση παλινδρόμησης (multiple regression). Αγνοώντας αρχικά το διαχωρισμό των ασθενών σε 3 ομάδες προκύπτουν τα εξής αποτελέσματα: Από τον παραπάνω πίνακα φαίνεται ότι υπάρχει ισχυρή συσχέτιση των ενοτήτων με το mpsqi score, καθώς ο δείκτης Pearson s correlation παίρνει υψηλές τιμές (βλ. πρώτη γραμμή πίνακα), με εξαίρεση τη διάρκεια του βραδινού ύπνου στην οποία η τιμή του είναι μικρότερη του 0,3 και ίση με 0,061. Επίσης, οι συσχετίσεις των 7 ενοτήτων μεταξύ τους είναι μικρότερες του 0,7, πράγμα που σημαίνει ότι οι μεταβλητές αυτές πρέπει να παραμείνουν στο μοντέλο που δημιουργήθηκε και είναι σημαντικές για την περαιτέρω ανάλυση των δεδομένων. Τα συμπεράσματα αυτά είναι στατιστικά σημαντικά (βλ. γραμμή Sig.), με εξαίρεση και πάλι τη διάρκεια του βραδινού ύπνου. Για την αξιολόγηση του τροποποιημένου ερωτηματολογίου, δηλαδή αν το μοντέλο αυτό είναι κατάλληλο για περαιτέρω στατιστική συμπερασματολογία, χρησιμοποιούνται οι παρακάτω δύο πίνακες: Model Summary b Model 1 Adjusted Std. Error of Model R R Square ANOVA R Square b the Estimate 1,894 a,800,782 1,476 a. Predictors: Sum (Constant), of Medication, Duration of night sleep, Day Squares Dysfunction, Sleep df Latency, Mean Sleep Square Quality, F Sig. Regression Disturbances 712,875 of sleep, Sleep Efficiency 7 101,839 46,725,000 a Residual b. Dependent 178,725 Variable: mpsqi Score 82 2,180 Total 891, a. Predictors: (Constant), Medication, Duration of night sleep, Day Dysfunction, Sleep Latency, Sleep Quality, Disturbances of sleep, Sleep Efficiency b. Dependent Variable: mpsqi Score 64

65 Φαίνεται ότι η τιμή του στατιστικού R Square είναι εξαιρετικά ικανοποιητική (R Square=0,8) πράγμα που σημαίνει ότι το μοντέλο αυτό με τα 7 ενότητες εξηγεί το 80% της διακύμανσης του mpsqi score. Το συμπέρασμα αυτό είναι στατιστικά σημαντικό με p-value=0,000 (βλ. πίνακα ANOVA στήλη Sig.). Από τον παρακάτω πίνακα φαίνεται ποια από τις μεταβλητές που υπάρχουν στο μοντέλο συμβάλει περισσότερο στην πρόβλεψη της εξαρτημένης μεταβλητής (δηλ. του mpsqi score). Από τη στήλη Beta κοιτάμε ποια κατ απόλυτο τιμή είναι μεγαλύτερη. Έτσι στη συγκεκριμένη περίπτωση, η ημερήσια υπνηλία είναι η μεταβλητή η οποία συμβάλει περισσότερο στην ερμηνεία του mpsqi score με τιμή 0,436. Ακολουθούν η διάρκεια βραδινού ύπνου (0,282), ο χρόνος μέχρι να κοιμηθεί ο ασθενής (0,271), οι διαταραχές ύπνου (0,259), η απόδοση του ύπνου (0,233), η ποιότητα του ύπνου (0,213) και τέλος η λήψη φαρμακευτικής αγωγής (0,144). Από τη στήλη Sig. του ίδιου πίνακα φαίνεται ότι όλες οι μεταβλητές και η κάθε μία ξεχωριστά, συμβάλλουν στατιστικά σημαντικά στην πρόβλεψη του mpsqi score. 6. Συσχέτιση του mpsqi με το MMSE ΝΑ, ΗΝΔ, ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΟΙ Correlations Spearman's rho mpsqi Score MMSE Correlation Coefficient Sig. (2-tailed) N Correlation Coefficient Sig. (2-tailed) N **. Correlation is significant at the 0.01 level (2-tailed). mpsqi Score MMSE 1,000 -,518**., ,518** 1,000, Φαίνεται ότι η τιμή του στατιστικού Spearman είναι -0,518. Το αρνητικό πρόσημο δηλώνει ότι υπάρχει αρνητική συσχέτιση μεταξύ των δύο μεταβλητών, δηλαδή υψηλά σκορ mpsqi σχετίζονται με χαμηλά σκορ MMSE. Η αρνητική αυτή σχέση οφείλεται στο γεγονός ότι η κλίμακα του mpsqi παίρνει τιμές από 0:καλύτερη έως 21:χειρότερη, ενώ η κλίμακα MMSE παίρνει τιμές από 0: χειρότερη έως 30: καλύτερη. Όσον αφορά το μέγεθος της συσχέτισης αυτής, φαίνεται ότι το 0,518 (χρησιμοποιείται η απόλυτη τιμή) είναι μεταξύ του 0,5 και 1,0 συνεπώς είναι σχετικά ισχυρή. Το 65

66 αποτέλεσμα αυτό είναι στατιστικά σημαντικό καθώς το p-value του ελέγχου είναι 0,000 σε επίπεδο σημαντικότητας 1%. ΝΑ και ΗΝΔ Correlations Spearman's rho PSQI Score MMSE Correlation Coefficient Sig. (2-tailed) N Correlation Coefficient Sig. (2-tailed) N **. Correlation is significant at the 0.01 level (2-tailed). PSQI Score MMSE 1,000 -,415**., ,415** 1,000, Παρατηρούμε ότι εδώ η τιμή του στατιστικού Spearman είναι -0,415 και είναι στατιστικά σημαντική. Το αρνητικό πρόσημο δηλώνει ότι υπάρχει αρνητική συσχέτιση μεταξύ των δύο μεταβλητών, δηλαδή υψηλά σκορ mpsqi σχετίζονται με χαμηλά σκορ MMSE. Σε σύγκριση με την προηγούμενη ανάλυση για το σύνολο των ασθενών, η απόλυτη τιμή του στατιστικού εδώ είναι μικρότερη και ίση με 0,415. Επειδή η τιμή αυτή είναι μεταξύ των ορίων ±0,3 έως ±0,49, αυτό σημαίνει ότι υπάρχει μία μεσαίας τάξης συσχέτιση, ούτε ισχυρή αλλά ούτε και ασθενής. 7. Σημείο αποκοπής (cut-off) του mpsqi 66