Αντιαιμοπεταλιακή αγωγή και συντηρητική θεραπεία της περιφερικής αρτηριακής νόσου

Transcript

1 Αντιαιμοπεταλιακή αγωγή και συντηρητική θεραπεία της περιφερικής αρτηριακής νόσου Διακουμοπούλου Ευανθία Επιμελήτρια Α ΕΣΥ ΑΠΠΚ & Διαβητολογικό κέντρο ΓΝΑ ΛΑΪΚΟ

2 Οι διαβητικοί ασθενείς έχουν επιταχυνόμενη αθηροσκλήρωση και υψηλό κίνδυνο αθηροθρομβωτικών επεισοδίων στεφανιαίας νόσου, ΑΕΕ, περιφερικής αγγειακής νόσου Παράγοντες που προδιαθέτουν σε θρομβώσεις στο ΣΔ: αυξημένη πηκτικότητα ( TF, VonWillebrant, ινωδογόνου), μειωμένη ινωδόλυση ( PAI-1), δυσλειτουγία ενδοθηλίου, υπεραντιδραστικότητα ΑΜΤ με απορρύθμιση διαφόρων οδών ενδοκυτταρίου σήμανσης Τα αιμοπετάλια έχουν ένα ρόλο «κλειδί» στο σχηματισμό, την εξέλιξη και τη σταθεροποίηση του θρόμβου και κατά συνέπεια στην εμφάνιση θρομβωτικών επιπλοκών

3 Παθογένεια των επιπλοκών στο διαβήτη τύπου 2 Ανεπάρκεια β-κυττάρου Αντίσταση στην ινσουλίνη Υπερινσουλιναιμία Υπέρταση Δυσλιπιδαιμία Αυξημένη πηκτικότητα Υπεργλυκαιμία (Διαβήτης τύπου 2) Αγγειοπάθεια

4 Διαταραχή της λειτουργικότητας των αιμοπεταλίων στο σακχαρώδη διαβήτη Αυξημένη προσκολλητική ικανότητα, διέγερση και τάση για συσσώρευση Αυξημένη έκφραση μορίων προσκόλλησης και δεικτών διέγερσης (CD31, CD49b, CD62P, CD63) Διαταραχές της μεμβράνης με μειωμένη ρεολογική ικανότητα Διαταραχές στον ενδοκυττάριο μεταβολισμό Ca ++ Μειωμένη σύνθεση NO και προστακυκλίνης Αυξημένη σύνθεση TxA2 Ferreiro JL et al. Platelet abnormalities in diabetes mellitus. Diabetes & Vascular Disease Research, 2010; 7(4):

5 Επιδημιολογικά στοιχεία Οι σημαντικότεροι παράγοντες κινδύνου για ΠΑ: Σακχαρώδης διαβήτης Κάπνισμα Άλλοι (κλασσικοί) παράγοντες κινδύνου Ηλικία Υπέρταση Υπερλιπιδαιμία Επιπλέον παράγοντες κινδύνου στα άτομα με διαβήτη Διάρκεια διαβήτη Περιφερική νευροπάθεια

6 Παράγοντες κινδύνου για ΠΑ Norgren L, et al. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). Journal of Vascular Surgery, 2007; 45 Suppl S: S5

7 η ΠΑ σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για στεφανιαία νόσο, καρδιαγγειακή νόσο και νεφραγγειακή νόσο η ΠΑ θεωρείται ισοδύναμο στεφανιαίας νόσου και πρέπει να αντιμετωπίζεται ανάλογα θεραπευτικά

8 Αντιμετώπιση παραγόντων κινδύνου Κάπνισμα Υπεργλυκαιμία Υπέρταση Δυσλιπιδαιμία

9 Κάπνισμα Η διακοπή του καπνίσματος: Μειώνει την επίπτωση κρίσιμης ισχαιμίας Μειώνει τους ακρωτηριασμούς Βελτιώνει τη βιωσιμότητα των αγγειακών μοσχευμάτων Σε όλους τους ασθενείς που καπνίζουν πρέπει να γίνονται έντονες και επανειλημμένες συστάσεις για διακοπή του καπνίσματος σε κάθε επίσκεψη. Πρέπει να δίνεται η δυνατότητα συμμετοχής σε ειδικά προγράμματα διακοπής του καπνίσματος με την υποστήριξη φαρμάκων, εάν αυτό κρίνεται σκόπιμο. 1. Rooke TW et al. Management of patients wityh peripheral artery disease (compilation of 2005 and 2011 ACCF/AHA Guideline Recommendations): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013; 61: Br J Surg. 1982;69 Suppl:S Acta Med Scand. 1987;221(3): J Vasc Surg 2005;42(1):67-74

10 Επιδημιολογική συσχέτιση Υπεργλυκαιμία Γενικότερη έλλειψη δεδομένων για μακροαγγειακές επιπλοκές (DCCT*, UKPDS*, ACCORD, ADVANCE, VADT*) Ο γλυκαιμικός έλεγχος παίζει σημαντικό ρόλο πρώιμα στην εξέλιξη του διαβήτη πριν την ανάπτυξη της μακροαγγειακής νόσου και μικρότερο ρόλο όταν η μακροαγγειοπάθεια είναι ήδη προχωρημένη (1,2) Γενική σύσταση για HbA1c < 7% (1,3) 1.Intensive Glycemic Control of Cardiovascular events: Implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes trials. A position statement of ADA and a scientific statement of the ACCF and the AHA. Diabetes Care 2009; 32: Holman RR et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359: Standards of Medical Care in Diabetes, Diabetes Care 2015; 38 (Suppl 1): S33-S40

11 Υπέρταση Επιδημιολογική συσχέτιση Περιορισμένα δεδομένα ειδικά σε ασθενείς με ΠΑ και διαβήτη Ισχύει η γενική σύσταση για ΑΠ < 140/90 και ΑΠ < 130/80 (σε περίπτωση συνύπαρξης ΧΝΑ, ή κινδύνου για ΑΕΕ) με στόχο τη μείωση του κινδύνου για έμφραγμα, ΑΕΕ, συμφορητική ΚΑ & ΚΑ θανάτου Ισχύει η γενική θεραπευτική στρατηγική (αμεα, ARBs) Οι β-αναστολείς δεν αντενδείκνυνται 1. Standards of Medical Care in Diabetes, Diabetes Care 2015; 38 (Suppl 1): S49-S57 2. Rooke TW et al. Management of patients with peripheral artery disease (compilation of 2005 and 2011 ACCF/AHA Guideline Recommendations): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013; 61: Norgren L, et al. J Vasc Surg, Jan 2007

12 Δυσλιπιδαιμία Λίγα δεδομένα από τις μελέτες με στατίνες στα άτομα με διαβήτη HPS: μείωση των επεμβάσεων επαναγγείωσης όχι μείωση των ακρωτηριασμών Για τους ασθενείς με ΠΑ ισχύουν οι γενικότερες κατευθυντήριες οδηγίες δηλ. Χορήγηση στατίνης σε όλους, ανεξαρτήτως αρχικών επιπέδων LDL-C, με στόχο τιμές LDL-C < 100mg/dl (ειδικά σε ασθενείς με υψηλό ΚΑ κίνδυνο LDL < 70 mg/dl) 1 Χορήγηση στατίνης (μέτριας δραστικότητας ή υψηλής δραστικότη - τας) σε όλους τους ασθενείς με διαβήτη, ηλικίας > 40 ετών, χωρίς ή με επιπρόσθετους παράγοντες κινδύνου, ή σε ασθενείς < 40 ετών με επιπρόσθετους ΚΑ παράγοντες κινδύνου ή με έκδηλη ΚΑ νόσο 2 1.Rooke TW et al. Management of patients with peripheral artery disease (compilation of 2005 and 2011 ACCF/AHA Guideline Recommendations): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013; 61: Standards of Medical Care in Diabetes, Diabetes Care 2015; 38 (Suppl 1): S49-S57

13 Αντιαιμοπεταλιακή αγωγή στην περιφερική αρτηριακή νόσο

14 P2Y12 Antagonists PAR-1 Antagonists Vorapaxar atopaxar GPIIb/IIIa blockers

15 Αντιαιμοπεταλιακή αγωγή και δευτερογενής πρόληψη ΚΑ συμβαμάτων Μεταανάλυση 287 μελετών ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου Category of trial Number of trials with data Odds reduction, percent % Prior MI 12 25±4 Acute MI 15 30±4 Prior stroke/tia 21 22±4 Acute stroke 7 11±3 Other high risk ±3 Unstable angina 12 46±7 Stable angina/chd 7 33±9 Peripheral arterial disease 42 23±8 All trials % ATT s Collaboration 2002; BMJ; 324: 71-86

16 Antithrombotic Trialists Collaboration (APTC) Το όφελος από τη χορήγησή αντιαιμοπεταλιακών είναι πολλαπλάσιο σε σχέση με τον κίνδυνο αιμορραγίας. Ο σχετικός κίνδυνος για μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα μειώθηκε κατά 23% με ασπιρίνη 16% με διπυριδαμόλη και 23% με τικλοπιδίνη 30% με κλοπιδρογέλη Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324:

17 Μελέτη CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events) ασθενείς με πρόσφατο ισχαιμικό ΑΕΕ, ΕΜ ή επιβεβαιωμένη περιφερική αποφρακτική αρτηριοπάθεια Χορηγήθηκε Κλοπιδογρέλη (75 mg / ημ.) ή Ασπιρίνη (325 mg / ημ.) Διάρκεια παρακολούθησης: 1 3 έτη (διάμεση 1.91 έτη) Καταληκτικά σημεία: Νέο ισχαιμικό ΑΕΕ Νέο έμφραγμα μυοκαρδίου Καρδιαγγειακός θάνατος Lancet 1996; 348:

18 Αθροιστικός κίνδυνος συμβαμάτων (%) Μελέτη CAPRIE Αθροιστικός κίνδυνος συμβαμάτων (Ισχαιμικό ΑΕΕ, Έμφραγμα μυοκαρδίου ή ΚΑ θάνατος) Ασπιρίνη (Α.Κ. 5.83%) Ασπιρίνη Κλοπιδογρέλη Διαφορά στη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου 8.7 % (p = 0.043) 8 4 Κλοπιδογρέλη (Α.Κ. 5.32%) Μήνες παρακολούθησης CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348:

19 Σε ασθενείς με περιφερική αρτηριακή νόσο ο μέσος ετήσιος κίνδυνος συμβαμάτων (ισχαιμικού ΑΕΕ, εμφράγματος μυοκαρδίου ή ΚΑ θανάτου) ήταν 3.71% στην ομάδα της κλοπιδογρέλης σε σύγκριση με την ομάδα της ασπιρίνης που ήταν 4.86%. Η μείωση του σχετικού κινδύνου συμβαμάτων ήταν 23% υπέρ της κλοπιδογρέλης (p=0.0028)

20 Περιφερική αρτηριοπάθεια και αντιαιμοπεταλιακή αγωγή στα άτομα με διαβήτη Κατευθυντήριες οδηγίες (1,2) Σε όλα τα άτομα με ΠΑ (ABI < 0.90) Αντιαιμοπεταλιακή αγωγή για μείωση του κινδύνου ΕΜ, ΑΕΕ & αγγειακού θανάτου Η κλοπιδογρέλη φαίνεται ότι υπερτερεί της ασπιρίνης σε άτομα με ΠΑ Μία μελέτη (CAPRIE) Ασπιρίνη Πολύ χαμηλότερο κόστος Εάν υπάρχει δυσανεξία στην ασπιρίνη Κλοπιδογρέλη Vorapaxar = αγωνιστής του υποδοχέα PAR-1 (protease activated receptor-1) με έγκριση για χρήση σε ασθενείς με ΠΑ, μειώνει τον κίνδυνο για επαναγγείωση ή ακρωτηριασμό (μελέτη TRACER σε ασθενείς με ΠΑ & NSTE ACS) (3) 1. Standards of Medical Care in Diabetes, Diabetes Care 2015; 38 (Suppl 1): S49-S57 2. Rooke TW et al. Management of patients with peripheral artery disease (compilation of 2005 and 2011 ACCF/AHA Guideline Recommendations): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013; 61: Jones WS et al. Vorapaxar in patients with peripheral artery disease and acute coronary syndrome: insights from Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in Acute Coronary Syndrome (TRACER). Am Heart J 2014; 168: 588

21 Η χρησιμότητα της αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας σε ασυμπτωματικούς ασθενείς με ΠΑ και οριακό ABI δεν είναι καλά τεκμηριωμένη Ο συνδυασμός ασπιρίνης & κλοπιδογρέλης μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς με συμπτωματική ΠΑ κάτω άκρων (με διαλείπουσα χωλότητα, ή κρίσιμη ισχαιμία άκρων, προηγηθείσα επαναγγείωση κάτω άκρων ενδαγγειακή, drug-eluting stent / ή χειρουργική, bypass ή προηγηθέντα ακρωτηριασμό για ισχαιμία κάτω άκρου), που δεν είναι σε υψηλό κίνδυνο για αιμορραγία και είναι υψηλού ΚΑ κινδύνου (B) Rooke TW et al. Management of patients with peripheral artery disease (compilation of 2005 and 2011 ACCF/AHA Guideline Recommendations): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013; 61:

22 Φαρμακευτική αγωγή για διαλείπουσα χωλότητα Cilostazol (Claudiasil, 100 mgx2 ημερησίως) Αναστολέας της φωσφοδιεστεράσης ΙΙΙ Αγγειοδιασταλτικές και αντιαιμοπεταλιακές ιδιότητες απόσταση βάδισης > εικονικό φάρμακο (8 μελέτες, 436 ασθενείς) Βελτίωση στην ποιότητα ζωής (ερωτηματολόγια) απόσταση βάδισης > πεντοξυφυλλίνη (1 μελέτη) Παρενέργειες: κεφαλαλγία, μαλακές κενώσεις/διάρροια, ζάλη, αίσθημα παλμών (κοιλιακή ταχυκαρδία) Αντένδειξη: καρδιακή ανεπάρκεια ( θνησιμότητα), σοβαρή ηπατική/νεφρική ανεπάρκεια 1. Drugs 2003; 3: , 2. Curr Med Res Opin 2002; 18: , 3.J Am Coll Cardiol 2013; 61:

23 Φαρμακευτική αγωγή διαλείπουσας χωλότητας Naftidrofuryl (Praxilene, 600 mgx1 ημερησίως) Ανταγωνιστής της 5-υδροξυτρυπταμίνης (μηχανισμός δράσης αδιευκρίνιστος, πρόσληψης γλυκόζης, ATP), βελτιώνει το μυϊκό μεταβολισμό και ελαττώνει τη συνάθροιση ερυθρών αιμοσφαιρίων και ΑΜΤ (1) Δεδομένα από κλινικές μελέτες (~800 άτομα) για αύξηση της απόστασης βάδισης κατά 26% (1) και 60% (pain free walking distance 49%) vs placebo (2) (αποτελέσματα καλύτερα vs cilostazol & pentoxifylline) Λιγότερες παρενέργειες από cilostazol, και όπου είναι διαθέσιμο μπορεί να δοκιμάζεται πρώτο Αποσύρθηκε ως σκεύασμα για IV χρήση, πρόσφατα διαθέσιμο στην Ευρώπη 1. Norgren L, et al. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). Journal of Vascular Surgery, 2007; 45 Suppl S: S5 2. Stevens JW et al. Systematic review of the efficacy of cilostazol, naftidrofuryl oxalate and pentoxyfillyne for the treatment of intermittent claudication. Br J Surg 2012;99: 1630

24 Άλλα φάρμακα για διαλείπουσα χωλότητα Αντιαιμοπεταλιακά: μέτρια ή καμμία βελτίωση των συμπτωμάτων διαλείπουσας χωλότητας. Κύρια ένδειξη παραμένει η δευτερογενής πρόληψη ΚΑ επεισοδίων (ΣΝ, ΑΕΕ) Σε μελέτες η ticlopidine, picotamide, indobufen, συνδυασμός aspirin & dipyridamole βελτίωσαν το διάστημα βάδισης χωρίς πόνο και τον κίνδυνο επαναγγείωσης vs placebo (1-5) Pentoxifylline (Tarontal): αιμορεολογικός τροποποιητής, γλοιότητας αίματος, παραμορφωσιμότητας των ερυθρών & λευκών αιμοσφαιρίων, ινωδογόνου και προσκολλητικότητας των ΑΜΤ μέτριο θεραπευτικό όφελος vs cilostazol ή naftidrofuryl ή επιβλεπομένου προγράμματος άσκησης, ως θεραπεία 2 ης γραμμής μετά τη cilostazol 1. Coto V et al. Angiology 1989; 40: 880, 2.Signiorini GP et al. Angiology 1988;39:742, 3. Tonessen KH et al. Int Angiol 1993; 12:371, 4. Girolami B et al. Thromb Haemost 1999; 81: 715, 5. Libretti A et al. Int J Clin Pharmacol Res 1986; 6: 59

25 Άλλα φάρμακα για διαλείπουσα χωλότητα Propionyl-L-Carnitine Ginkgo biloba μη καθιερωμένο θεραπευτικό όφελος L-αργινίνη Buflomedil (Loftyl): α1 & α2 αδρενολυτική δράση, αγγειοδιασταλτικό, ήπια αντιαιμοπεταλιακή & αιμορεολογική δράση, αμφίβολα αποτελέσματα Αγγειοδιασταλτικά (νιφεδιπίνη, α-αναστολείς, παπαβερίνη κλπ) αναποτελεσματικά (φαινόμενο υποκλοπής)* Ανταγωνιστές 5-υδροξυτρυπταμίνης (ketanserin): αναποτελεσματικό Προσταγλανδίνες: Ανάλογα προστακυκλίνης (iloprost, beraprost) αναποτελεσματικά στη βελτίωση της απόστασης βάδισης Βιταμίνη Ε & χηλικοί παράγοντες: δεν ενδείκνυνται στη θεραπεία της διαλείπουσας χωλότητας Φάρμακα που την ομοκυστείνη (σε ασθενείς με ΠΑ & ομοκυστείνη> 14 micromoles/lt): φυλλικό οξύ & βιταμίνη Β12 αμφίβολης αποτελεσματικότητας Rooke TW et al. Management of patients wityh peripheral artery disease (compilation of 2005 and 2011 ACCF/AHA Guideline Recommendations): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013; 61:

26 Ερευνητικές θεραπείες για συμπτώματα διαλείπουσας χωλότητας Αντιχλαμυδιακή θεραπεία: υπόθεση η χρόνια λοίμωξη από Chlamydophila pneumoniae (Chlamydia) μπορεί να προάγει την ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης και ότι για την ΠΑ το επίπεδο των αντισωμάτων για C. Pneumoniae συσχετίζεται με τη σοβαρότητα της νόσου. Μελέτη με χορήγηση roxithromycin (300 mg/day για 30 ημέρες) σε ασθενείς οροθετικούς για C. Pneumoniae, με ΠΑ και > 1 πλάκα καρωτίδας στον U/S, έδειξε των επεμβάσεων επαναγγείωσης και βελτίωση της απόστασης βάδισης στα 2.7 έτη παρακολούθησης Αντιοξειδωτικά: η γλουταθειόνη (IV χορήγησηx2 ημερησίως) και το Transsodium crocetinate έδειξαν βελτίωση της απόστασης βάδισης (μικρές μελέτες) Bosentan: αναστολέας των υποδοχέων της ενδοθηλίνης-1, αγγειοδιασταλτικό, θετικές ενδείξεις στην κρίσιμη ισχαιμία των άκρων σε πειραματόζωα (έγκριση για θεραπεία πνευμονικής υπέρτασης & για έλκη ισχαιμικής αιτιολογίας στην ευρώπη) και zibotentan γνωστό για θεραπεία καρκίνου υπό διερεύνηση και τα δύο

27 Ερευνητικές θεραπείες για συμπτώματα διαλείπουσας χωλότητας Αιμοδιάλυση για μείωση της γλοιότητας (ιξώδους) του πλάσματος Ανοσορυθμιστικές θεραπείες (επεξεργασία αυτόλογη στοιχείων του φλεβικού αίματος και επαναχορήγηση στον ασθενή IM) Cilostazol Προσταγλανδίνες: prostanglandin E1, iloprost, beraprost ACE inhibitors: μελέτες με ramipril, captopril, cilazapril, perindopril, έδειξαν ότι η ramipril βελτίωσε την απόσταση βάδισης, ενώ οι άλλοι αμεα όχι. Ranolazine: ένδειξη για χρόνια στηθάγχη (US), αλλάζει τη διακυτταρική μεταφορά Ca++ και προλαμβάνει την υπερφόρτωση με Ca++ (βελτίωση της απόστασης βάδισης σε μικρή μελέτη) Sodium nitrite: μεταβολίτης του NO, σε μοντέλα ζώων προάγει την ανάπτυξη αγγείων, επιταχύνει την επούλωση των ελκών και προλαμβάνει την ιστική νέκρωση. Ευνοϊκά αποτελέσματα στην FMD του ενδοθηλίου σε μικρή μελέτη.

28 Μυική άσκηση και διαλείπουσα χωλότητα

29 Άσκηση Σε διαλείπουσα χωλότητα Δομημένα προγράμματα βάδισης με επιστασία, διάρκειας λεπτών, - επαρκούς έντασης ώστε να επιφέρει συμπτώματα διαλείπουσας χωλότητας, ακολουθούμενα από χαλάρωση -τρεις φορές την εβδομάδα (σε κυλιόμενο τάπητα) για τουλάχιστον 12 εβδομάδες (1,2) Βελτίωση της απόστασης βαδίσματος χωρίς την εμφάνιση συμπτωμάτων ( μελέτη CLEVER, ασθενείς με αορτοιγνυακή νόσο) 1,3 Γενικότερη βελτίωση των καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου Αντενδείξεις (ασταθής ΣΝ, ανάπτυξη αρρυθμιών κατά την άσκηση, σοβαρή ΚΑ νόσος, μυοσκελετικοί περιορισμοί, νευρολογικά προβλήματα, έλκος άκρου ποδός κλπ) (1) 1.Norgren L, et al. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). Journal of Vascular Surgery, 2007; 45 Suppl S: S5 2. N Engl J Med 2002;347(24): Murphy TP et al. Supervised exercise versus primary stenting for claudication resulting from aortoiliac peripheral artery disease: six-month outcomes from the claudication: exercise versus endoluminal revascularization (CLEVER )study. Circulation 2012; 125: 130

30 Μελλοντικές θεραπείες Αγγειογενετικοί παράγοντες VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) FGF (Fibroblast Growth Factor) HGF (Hepatocyte Growth Factor) Developmental endothelial locus-1 (Del-1) Hypoxia-inducible factor -1 alpha (HIF-1alpha) Αυτόλογη μεταμόσχευση με πολυδύναμα κύτταρα (stem cells) [Κοινή μηριαία, μύες γαστροκνημίας] Διέγερση νωτιαίου μυελού Υπερβαρικό οξυγόνο

31 Ανεπιθύμητες ενέργειες ασπιρίνης Σε μετα-ανάλυση μελετών πρωτογενούς και δευτερογενούς πρόληψης σε ασθενείς με και χωρίς διαβήτη φαίνεται ότι οι χαμηλές δόσεις ασπιρίνης σχετίζονται με απόλυτο κίνδυνο αιμορραγικού ΑΕΕ ~12 στα άτομα (1) και με αύξηση του κινδύνου για αιμορραγικό ΑΕΕ (+32-35%) (ATT s Collaboration 2009) (2, 3) Επιπλέον υπήρχε αύξηση του κινδύνου για αιμορραγία από το ΓΕΣ κατά 54%. Οι διαβητικοί που ελάμβαναν ασπιρίνη είχαν κατά 55% μεγαλύτερο κίνδυνο συγκριτικά με τους μη διαβητικούς για αιμορραγία από το ΓΕΣ (2) (1) He J et al. Jama 1998;280:1930 (2) Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration. Lancet 2009; 373: (3)Aspirin for the Primary Prevention of Stroke and other Major Vascular Events. Meta-analysis and Hypotheses. Hart RG et al. Arch Neurol. 2000:

32 Comparison of proportional and absolute effects of aspirin in primary and secondary prevention trials (ATT s Collaboration 2009) Number of events (aspirin vs control) Primary prevention ( person-years) Secondary prevention ( person-years) Major coronary event 934 vs vs 1214 Non-fatal MI 596 vs vs 505 CHD mortality 372 vs vs 696 Stroke 655 vs vs 580 Haemorrhagic 116 vs vs 19 Ischaemic 317 vs vs 176 Unknown cause 222 vs vs 385 Vascular death 619 vs vs 896 Any serious vascular event 1671 vs 1883 (0 51% vs 0 57% per year) 1505 vs 1801 (6 69% vs 8 19% per year) Major extracranial bleed 335 vs vs 6 Rate ratio (95% CI) (aspirin vs control) Primary prevention 0 82 ( ) 0 77 ( ) 0 95 ( ) 0 95 ( ) 1 32 ( ) 0 86 ( ) 0 97 ( ) 0 97 ( ) 0 88 ( ) 1 54 ( ) Secondary prevention 0 80 ( ) 0 69 ( ) 0 87 ( ) 0 81 ( ) 1 67 ( ) 0 78 ( ) 0 77 ( ) 0 91 ( ) 0 81 ( ) 2 69 ( ) p value for heterogeneity Yearly absolute difference (% per year) Primary prevention Secondary prevention * * *

33 Figure 1 Αιμορραγικά συμβάματα σχετιζόμενα με χαμηλές δόσεις ασπιρίνης vs controls. Μετα-ανάλυση 35 μελετών. Lanas A. et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2011; 9:

34 Figure 3 Αιμορραγικά συμβάματα με κλοπιδογρέλη και χαμηλή δόση ασπιρίνης (5 μελέτες) και PPI με χαμηλή δόση ασπιρίνης (3 μελέτες) έναντι χαμηλής δόσης ασπιρίνης Lanas A. et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2011; 9:

35 Παράγοντες κινδύνου για αιμορραγία από το πεπτικό: (1) Η μεγάλη ηλικία φύλο Ιστορικό αιμορραγίας από το ανώτερο ΓΕΣ Χρόνια χρήση NSAIDS, warfarin, στεροειδών Λοίμωξη με H. pylori ΓΕ συμπτώματα ή ιστορικό έλκους Γαστρίτιδα ΓΟΠ Για εγκεφαλική αιμορραγία: (2) Υπέρταση Η ηλικία Μεγάλη πρόσληψη αλκοόλ Μαύρη φυλή, Ασιάτες Chol και LDL chol TG 1. Journal of the American College of Cardiology 2008; 52, No.18: He J eta l. Aspirin and Risk of Hemorragic Stroke. A meta-analysis of randomized controlled Trials. JAMA, 1998;280: Lanas A et al. Helicobacter pylori increases the risk of upper gastrointestinal bleeding in patients taking low-dose aspirin. Aliment Pharmacol Ther. 2002; 16:

36 ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on Reducing the Gastrointestinal Risks of Antiplatelet Therapy and NSAID Use (1) Η εντεροδιαλυτή ασπιρίνη δε μειώνει τον κίνδυνο αιμορραγίας Σε ασθενείς υψηλού κινδύνου για αιμορραγικά επεισόδια συνιστάται η χορήγηση γαστροπροστασίας (αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (PPIs) Ο κίνδυνος αιμορραγίας αυξάνει με την αύξηση της δόσης της ασπιρίνης Η αντικατάσταση της ASA με κλοπιδογρέλη δε συνιστάται για μείωση του κινδύνου υποτροπιάζουσας αιμορραγίας σε ασθενείς υψηλού κινδύνου και είναι υποδεέστερη από τον συνδυασμό ASA και PPIs Δεν υπάρχουν ουσιαστικά στοιχεία για κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ της κλοπιδογρέλης και των PPIs. (1,2) (1) Journal of the American College of Cardiology 2008; 52, No.18: (2) Rassen JA et al. Cardiovascular outcomes and mortality in patients using clopidogrel with proton pump inhibitors after PCI or ACS. Circulation 2009

37 PPIs και κλοπιδογρέλη. Έχει σημασία για το κλινικό αποτέλεσμα η επιλογή του PPI? Παρότι η συγχορήγηση ομεπραζόλης με κλοπιδογρέλη ανέδειξε εργαστηριακά μικρότερη αναστολή των ΑΜΤ (VASP τεστ), οι μελέτες έδειξαν ότι δεν υπάρχουν διαφορές μεταξύ των PPIs στη συχνότητα εμφάνισης ΚΑ συμβαμάτων (παρόμοια HRs) και ότι ο κίνδυνος για ΚΑ συμβάματα είναι παρόμοιος για όλους τους PPIs. (1,2,3,4) Η χορήγηση των PPIs είναι καλλίτερα να γίνεται το πρωί πριν το πρωϊνό και της κλοπιδογρέλης πριν τον ύπνο δηλ. με 12 ώρες διαφορά, γιατί με τον τρόπο αυτό η αναστολή της συσσώρευσης των ΑΜΤ είναι μεγαλύτερη (3) (1) ACCF/ACG/AHA 2010 Expert Consensus Document on the Concomitant Use of Proron Pump Inhibitors and Thienopyridines. Circulation 2010: 122: (2) Ray WA et al. Ann Intern Med 2010;152: (3) Laine L. Am Gastroenterol 2010;102:34-41 (4) Ho PM et al. JAMA 2009; 301:

38 Η απόφαση διακοπής της ASA στα πλαίσια οξέος αιμορραγικού επεισοδίου πρέπει να λαμβάνεται σε ατομική βάση και να βασίζεται στις εκτιμήσεις του ΚΑ κινδύνου και του κινδύνου από το ΓΕΣ, δηλ. της διάκρισης μεταξύ των πιθανών θρομβωτικών και αιμορραγικών επιπλοκών Στα οξέα αιμορραγικά επεισόδια συνιστάται η προσωρινή διακοπή των αντιαιμοπεταλιακών και η επανέναρξη τους μετά από 3-7 ημέρες από τη διακοπή της αιμορραγίας, στους ασθενείς εκείνους που είναι υψηλού ΚΑ κινδύνου και εφόσον αυτοί παραμένουν υπό συνεχή IV έγχυση PPIs, σε συνδυασμό με την ενδοσκοπική αντιμετώπιση για το αιμορραγούν έλκος Journal of the American College of Cardiology 2008; 52, No.18:

39 Ευχαριστώ για την προσοχή σας

40 Περιφερική Αρτηριοπάθεια Αντιμετώπιση παραγόντων κινδύνου Κάπνισμα Υπεργλυκαιμία Υπέρταση Δυσλιπιδαιμία Χορήγηση αντιαιμοπεταλιακών Δεν περιορίζει τη σωματική δραστηριότητα και την ποιότητα ζωής Περιορίζει τη σωματική δραστηριότητα ή/και την ποιότητα ζωής Παρακολούθηση για διαταραχές λειτουργικότητας Φαρμακευτική αγωγή (Πεντοξυφυλλίνη, βουφλομεδίλη) Προγράμματα άσκησης υπό επιστασία Υποψία κεντρικής στένωσης Βελτίωση Απεικονιστικός εντοπισμός Συνέχιση αγωγής Μη βελτίωση Επαναγγείωση

41 Supervised exercise versus primary stenting for claudication resulting from aortoiliac peripheral artery disease: six-month outcomes from the claudication: exercise versus endoluminal revascularization (CLEVER) study. Murphy TP 1, Cutlip DE, Regensteiner JG et al. CLEVER Study Investigators. Circulation 2012;125: 130 Abstract BACKGROUND: Claudication is a common and disabling symptom of peripheral artery disease that can be treated with medication, supervised exercise (SE), or stent revascularization (ST). METHODS AND RESULTS: We randomly assigned 111 patients with aortoiliac peripheral artery disease to receive 1 of 3 treatments: optimal medical care (OMC), OMC plus SE, or OMC plus ST. The primary end point was the change in peak walking time on a graded treadmill test at 6 months compared with baseline. Secondary end points included free-living step activity, quality of life with the Walking Impairment Questionnaire, Peripheral Artery Questionnaire, Medical Outcomes Study 12-Item Short Form, and cardiovascular risk factors. At the 6-month follow-up, change in peak walking time (the primary end point) was greatest for SE, intermediate for ST, and least with OMC (mean change versus baseline, 5.8±4.6, 3.7±4.9, and 1.2±2.6 minutes, respectively; P<0.001 for the comparison of SE versus OMC, P=0.02 for ST versus OMC, and P=0.04 for SE versus ST). Although disease-specific quality of life as assessed by the Walking Impairment Questionnaire and Peripheral Artery Questionnaire also improved with both SE and ST compared with OMC, for most scales, the extent of improvement was greater with ST than SE. Free-living step activity increased more with ST than with either SE or OMC alone (114±274 versus 73±139 versus -6±109 steps per hour), but these differences were not statistically significant. CONCLUSIONS: SE results in superior treadmill walking performance than ST, even for those with aortoiliac peripheral artery disease. The contrast between better walking performance for SE and better patient-reported quality of life for ST warrants further study.

42 Διακόπτουμε την ασπιρίνη ή κλοπιδογρέλη προεγχειρητικά? Ασθενείς υψηλού κινδύνου για ΚΑ: ASA (ασθενείς με stent στεφανιαίων υπό ASA, ή σε αυτούς που υποβάλλονται σε GABF ή σε περιφερική αρτηριακή παράκαμψη) Ενδιάμεσος υψηλός κίνδυνος για ΚΑ: ASA σε χειρουργεία μη καρδιολογικά Χαμηλός κίνδυνος ΚΑ: stop ASA για 7-10 ημέρες πριν το χειρουργείο Επανέναρξη ASA 24h μετά το χειρουργείο Stop ASA: σε χειρουργεία με μεγάλη περιεγχειρητική αιμορραγία, όπως ΚΝΣ, σε επεμβάσεις ενδοκράνιες και μέσου ωτός, προσθίου θαλάμου οφθαλμού, σε ενδομυελικά χειρουργεία ΣΣ, σε χειρουργεία προστάτη, πλαστικές επεμβάσεις (βλεφαροπλαστική, ανασύσταση μαστού) και επανέναρξη 24h μετά το χειρουργείο Διατήρηση ASA:σε χειρουργείο καταρράκτη, μικρές οδοντιατρικές ή δερματολογικές επεμβάσεις Διατήρηση κλοπιδογρέλης για την ελάχιστη περίοδο που απαιτείται για ολοκλήρωση της θεραπείας (πχ. σε stent), ή σε ασθενείς υπό διπλή αντι-αμτ αγωγή. Επίσης σε χειρουργεία καρωτίδας και περιφερικών αρτηριών. Προσπάθεια αναβολής της επέμβασης. Εάν παρόλα αυτά πρέπει να γίνει το χειρουργείο και ο κίνδυνος αιμορραγίας κρίνεται μεγαλύτερος από τον κίνδυνο θρόμβωσης του stent, stop μόνο της κλοπιδογρέλης ή του ticagrelor για 5 ημέρες, του prasugrel 7 ημέρες πριν, της ticlopidine 10 ημέρες πριν το χειρουργείο. Διατήρηση της ASA. Επανέναρξη αγωγής με αναστολέα P2Y12 ακριβώς μετά το χειρουργείο.

43 Κίνδυνος αιμορραγίας από τις ΓΕΣ επεμβάσεις Υψηλού κινδύνου Πολυπεκτομή (Δ> 1 cm) Ενδοσκοπική σφιγκτηρεκτομή Θερμοπηξία με Ag Διαδερμική ενδοσκοπική γαστροστομία με τοποθέτηση σωλήνα Ενδοσκοπική αιμόσταση Ενδοσκοπική μέσω U/S κατευθυνόμενη βιοψία με λεπτή βελόνα Εκτομή ιστών με οποιαδήποτε τεχνική Θεραπεία κιρσών Χαμηλού κινδύνου Διαγνωστική ενδοσκόπηση πεπτικού, σιγμοειδοσκόπιση με εύκαμπτο ενδοσκόπιο, κολονοσκόπηση ERCP Ενδοσκοπικό υπέρηχο Ενδοσκόπηση με κάψουλα Τοποθέτηση stent χοληφόρων χωρίς ενδοσκοπική σφιγκτηρεκτομή Τοποθέτηση εντερικού stent χωρίς διαστολή

44 Διακόπτουμε τε αντιαιμοπεταλιακά στις ενδοσκοπήσεις πεπτικού? Δεν απαιτείται διακοπή της ασπιρίνης (μικρές δόσεις) σε ασθενείς που πρόκειται να υποβληθούν σε ενδοσκόπηση πεπτικού Η απόφαση διακοπής της κλοπιδογρέλης πριν από μια ενδοσκόπηση πρέπει να ζυγιστεί έναντι του κινδύνου ενός πιθανού θρομβοεμβολικού επεισοδίου (συνεννόηση με καρδιολόγο) Σε περίπτωση διακοπής της αυτό συνιστάται να γίνει 7-10 ημέρες πριν από την ενδοσκόπηση Για ασθενείς σε διπλή αντι-αμτ αγωγή που θα υποβληθούν σε υψηλού κινδύνου ενδοσκοπικούς χειρισμούς και εφόσον πρόκειται να διακοπεί η κλοπιδογρέλη/ θειενοπιριδίνη, συνιστάται η παραμονή του αρρώστου σε ασπιρίνη Μετά τους χειρισμούς γίνεται επανέναρξη της θειενοπιριδίνης όσο νωρίτερα γίνεται, εφόσον αυτό κρίνεται ασφαλές.

45

46

47

48 Επιπολασμός της ΠΑ στα άτομα με διαβήτη ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ Ασυμπτωματική νόσος Μη αναφορά των συμπτωμάτων Περιορισμένος προσυμπτωματικός έλεγχος Αυξημένος ουδός πόνου επί παρουσίας νευροπάθειας Ποικίλλει σημαντικά αναλόγως της μεθόδου διάγνωσης ΑΒΙ: 20% σε ηλικίες > 40 ετών 29% σε ηλικίες > 50 ετών BARI-2D: 20% (2240 άτομα, 62 ετών, 9.7 διάρκεια ΣΔ, 11% καπνιστές) Practical Diabetes Int 16: , 1999 JAMA 286: , 2001 Diabetes Care: 34: , 2011

49 Ιδιαιτερότητες της ΠΑ στα άτομα με διαβήτη Πιο νεαρή ηλικία Πιο περιφερικές εντοπίσεις (γαστροκνημία) Περισσότερο διάχυτες εντοπίσεις Λιγότερο τυπική συμπτωματολογία Περιφερική εντόπιση Περιφερική νευροπάθεια

50 Επιπτώσεις της ΠΑ Με διαλείπουσα χωλότητα 4% Ακρωτηριασμός σκέλους σε 5 έτη 20% Καρδιαγγειακό σύμβαμα Με κρίσιμη ισχαιμία (πόνος ηρεμίας, απώλεια ιστών, γάγγραινα) 30% Ακρωτηριασμός σκέλους σε 6 μήνες 30% θνησιμότητα σε 5 έτη Diabetes Care 1998; 21: Eur J Vasc Endovasc Surg 2006; 32:

51 Μηχανισμοί που συμβάλλουν στις διαταραχές των ΑΜΤ στο σακχαρώδη διαβήτη Ferreiro JL. Diabetes and Vascular Disease Research 2010; 7(4):

52 Αιμορρεολογικές Διαταραχές στο Σ.Δ. Ερυθροκύτταρα παραμορφωτικότητα συσσώρευση Λευκοκύτταρα συγκόλληση Αιμοπετάλια Διαλυτοί παράγοντες του πλάσματος ενεργοποίηση συσσώρευση ινωδογόνο, TF, vwf, PAI-1 β-θρομβοσφαιρίνη a 2 - μακροσφαιρίνη 14

53

54 GPIIb/IIIa GPIIb/IIIa blockers Abciximab Eptifibatide Tirofibran

55

56 Εργαστηριακή ανίχνευση της αντίστασης στις αντιαιμοπεταλιακές θεραπείες-λειτουργικές δοκιμασίες των αιμοπεταλίων Τεστ αναστολής της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων (optical ή light transmission aggregometry) σε πλάσμα, μετά από έκθεση σε διεγέρτες των ΑΜΤ (κολλαγόνο, επινεφρίνη, ADP, ή ΑΑ). Για μέτρηση της αντίστασης στην ASA, θειενοπυριδίνες, αναστολείς GPIIb/IIIa. VASP test (Vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation) σε ολικό αίμα, για μέτρηση αντίστασης στην κλοπιδογρέλη (μέσω υποδοχέα P2Y12, μικρή ποσότητα αίματος, με κυτταρομετρία ροής) Verify Now P2Y12 test (παρόμοιο με το VASP) μέτρηση της ΤxΒ2 στον ορό ή της 11-dehydro-TxB2 στα ούρα PFA-100 (Platelet function analyzer-100 system) σε ολικό αίμα Impedance aggregometry σε ολικό αίμα Διαφορά στην αποτελεσματικότητα και κακή συσχέτιση μεταξύ τους Feher G etal. Clinical importance of aspirin and clopidogrel resistance. World J Cardiol, 2010; 2(7): ACCF/ACG/AHA 2010 Expert Consensus Document on the Concomittant use of Proton Pump Inhibitors and Thienopyridines. Circulation 2010;122:

57 Εργαστηριακή και κλινική αντίσταση στα αντιαιμοπεταλιακά Εργαστηριακή αντίσταση στην ασπιρίνη 27% (5-65%) Εργαστηριακή αντίσταση στην κλοπιδογρέλη 4-68% (21% -1/5 - των ασθενών που υποβάλλονται σε PCI) Ασθενείς που βιοχημικά ανιχνεύονται με εργαστηριακή αντίσταση έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανίσουν και κλινική αντίσταση δηλ. να μην ανταποκρίνονται στη θεραπεία με αντιαιμοπεταλιακά, έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο να εμφανίσουν υποτροπιάζοντα ΚΑ επεισόδια και κλινικά σημαντική ΚΑ θνησιμότητα μακροπρόθεσμα, συγκριτικά με τα άτομα που ανιχνεύονται ως «εργαστηριακά ευαίσθητα» στα αντιαιμοπεταλιακά. Feher G etal. Clinical importance of aspirin and clopidogrel resistance. World J Cardiol, 2010; 2(7):

58 Αντίσταση στην ασπιρίνη Ανεπαρκής δοσολογία, βιοδιαθεσιμότητα συνεργασιμότητα ασθενούς NSAIDS, COX-2 αναστολείς απορρόφηση Ηλικία, ΣΒ PPIs Οξέα στεφανιαία σύνδρομα, CABG Χρόνια ή οξεία λοίμωξη ή φλεγμονή Χειρουργικές επεμβάσεις Σακχαρώδης διαβήτης Υπερλιπιδαιμία, ΚΑ Κάπνισμα Πολυμορφισμοί(COX1,COX2, GPIIb/IIIa, P1A1/A2)* Αντίσταση στην κλοπιδογρέλη BMI Μη συνεργασιμότητα HbA1c%, ΣΔ Επίπεδα C-πεπτιδίου Von Willebrand Κάπνισμα, ΧΝΑ Βενζοδιαζεπίνες SSRIs Αναστολείς διαύλων Ca ++ αμεα Στατίνες (λιπόφιλες)? PPIs (omeprazole) Πολυμορφισμοί CYP2C19 (loss of function allele)** Feher G etal. Clinical importance of aspirin and clopidogrel resistance. World J Cardiol, 2010; 2(7):

59 Αντιμετώπιση της αντίστασης στην ασπιρίνη Αντιμετώπιση της αντίστασης στην κλοπιδογρέλη Η ανίχνευση αντίστασης στην ασπιρίνη ή στην κλοπιδογρέλη (με μελέτη λειτουργικότητας ΑΜΤ in vitro ή γενετικό έλεγχο πχ. CYP2C19) δε συνιστάται ως εξέταση ρουτίνας σε ασθενείς που υποβάλλονται σε PCI, παρά μόνο σε επιλεγμένους ασθενείς με υποτροπιάζοντα επεισόδια υπό αγωγή με αντιαιμοπεταλιακά, ή υψηλού κινδύνου για πτωχή κλινική έκβαση, ή σε αυτούς που υποβάλλονται σε εκλεκτικές υψηλού κινδύνου PCI παρεμβάσεις (1) Καλλίτερα αποτελέσματα με προσθήκη κλοπιδογρέλης στην ασπιρίνη (2,4) Συγχορήγηση με κλοπιδογρέλη ή tirofiban (αναστ. GPIIb/IIIA) ή και με τα δύο (3,4) Αύξηση της δόσης φόρτισης (600 mg) και της δόσης συντήρησης της κλοπιδογρέλης (150 mg) σε ασθενείς που υποβάλλονται σε PCI εφόσον υπάρχει εργαστηριακή απόδειξη αντίστασης (<50% αναστολή της συσσώρευσης των ΑΜΤ ή VASP index > 50%) (4) Χορήγηση Prasugrel ειδικά σε ασθενείς υψηλού κινδύνου πχ. με διαβήτη (1) ή Ticagrelor σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο με ή χωρίς ανάσπαση του ST (1) ACCF/AHA/SCAI Task Force on Practice Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention. JACC 2011; 58: e Eikelboom JW et al. J Thromb Haemost 2005;3: Krasopoulos G et al. BMJ 2008; 336: Feher G etal. Clinical importance of aspirin and clopidogrel resistance. World J Cardiol, 2010; 2(7):