Ενδομήτρια θρέψη IUGR. Ενδομήτρια υποθρεψία. Η αρχή το ήμισυ του παντός Πώς η ενδομήτρια ζωή καθορίζει την εξωμήτρια πορεία

Transcript

1 Η αρχή το ήμισυ του παντός Πώς η ενδομήτρια ζωή καθορίζει την εξωμήτρια πορεία Επίδραση της ενδομήτριας ζωής στην μετέπειτα εμφάνιση του Μεταβολικού συνδρόμου Δρ. Χρ. Κανακά Gantenbein Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Παιδ. Ενδοκρινολογίας Α Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών Χαμηλό βάρος γέννησης (SGA) και Μεταβολικό σύνδρομο Ενδομήτρια θρέψη Η επαρκής ενδομήτρια θρέψη εξασφαλίζεται από Επαρκή προσφορά ουσιών μέσω του πλακούντα Επαρκή ποιοτικά και ποσοτικά διατροφή της εγκύου Επαρκή αιμάτωση του πλακούντα Ενδομήτρια υποθρεψία Μπορεί ως εκ τούτου να επέλθει σε περιπτώσεις: Ανεπαρκούς προσφοράς ουσιών μέσω του πλακούντα/ πλακουντιακή ανεπάρκεια Ανεπαρκή αιμάτωση του πλακούντα (έμφρακτα κλπ) Ανεπαρκή διατροφή της εγκύου Καταστάσεις ενδομητρίου στρες IUGR Ορισμός Ο όρος υπολειπόμενη ενδομήτρια ανάπτυξη (IUGR= intrauterine growth restriction) αφορά νεογνά με βάρος ή και μήκος γέννησης <3η (<10η ΕΘ) για την ηλικία κύησης με ανεπαρκή ενδομήτρια ανάπτυξη (με βάση υπερηχογραφικά δεδομένα) 1

2 Υπολειπόμενη Ενδομήτρια Ανάπτυξη ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ SGA or IUGR Πολυπαραγοντική Από την μητέρα (Διατροφή, Χρήση ουσιών, παθολογικά αίτια κλπ) Από το έμβρυο (Γενετικά αίτια, συγγενείς λοιμώξεις, συγγενείς διαμαρτίες κλπ) Πλακουντιακά αίτια Αγνωστα Τύπος ΕYΑ: ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ Συμμετρικός Ασύμμετρος Συχνότητα 25% 75% Αιτιοπαθογένεια ενδογενής εξωγενής Εβδομάδα κύησης < 28 > 28 Αρ. Κυττάρων κανονικός Μέγ.κυττάρων κανονικό Περίμ. κεφαλής κανονική Δείκτης βάρους κανονικός catch-up growth σπάνια συχνά ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ Πλήθος εργασιών κατέδειξε θετική συσχέτιση μεταξύ Ενδομήτριας υποθρεψίας, (IUGR) και Παραμέτρων Μεταβολικού συνδρόμου στην ενήλικη ζωή, όπως Σακχαρώδους Διαβήτη 2 Υπερλιπιδαιμίας Αρτηριακής Υπέρτασης Καρδιαγγειακής νόσου ΠΙΘΑΝΟΙ ΠΑΘΟΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ The thrifty phenotype hypothesis Ο ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΣ ΕΞΟΙΚΟΝΟΜΗΣΗΣ The thrifty genotype hypothesis Ο ΓΟΝΟΤΥΠΟΣ ΕΞΟΙΚΟΝΟΜΗΣΗΣ Το Ενδοκρινικό Σύστημα Του Στρες Ως γνωστόν, το σύστημα του στρες αντιπροσωπεύεται κυρίως απο τον άξονα Υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (HPA-Axis). Ενεργοποίηση του άξονα αυτού της μητέρας ή του εμβρύου κατά την ενδομήτρια ζωή μπορεί να έχει μακροχρόνιες συνέπειες για το έμβρυο. 2

3 Ενδομήτριο στρες Σε περίπτωση εντόνου στρες της μητέρας ή του ίδιου του εμβρύου ( π.χ. Σε συνθήκες εμβρυικής υποθρεψίας) υπάρχει ένας επαναπρογραμματισμός των ενδοκρινο-μεταβολικών ρυθμών του εμβρύου που μπορεί να έχει συνέπειες για όλη τη μετέπειτα του ζωή. The Stress Hypothesis Σε πειραματικά μοντέλα ενδομητρίου στρες, η αυξημένη ενδομήτρια έκθεση σε γλυκοκορτικοειδή οδηγεί σε ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης (IUGR). Γυναίκες χωρίς ψυχοκοινωνική στήριξη αποκτούν νεογνά με χαμηλό βάρος γέννησης. ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ Υ-Υ-Ε ΑΞΟΝΑ Κορτιζόλης Αντίσταση στην ινσουλίνη Ενδοθηλιακή βλάβη The thrifty phenotype hypothesis I Το έμβρυο προσαρμόζεται στο δυσμενές, πρωτεινικά ανεπαρκές ενδομήτριο περιβάλλον, με αλλαγή των ενδοκρινικών και μεταβολικών του ρυθμών, με σκοπό την επιβίωση The thrifty phenotype hypothesis IΙ Οι ενδοκρινο-μεταβολικές αυτές μεταβολές παραμένουν στην μετέπειτα ζωή, και σε περίπτωση υπερπροσφοράς θερμίδων, οδηγούν στό Μεταβολικό Σύνδρομο. Ακόμη και χωρίς επερχόμενη παχυσαρκία (αναπτυσσόμενος κόσμος) οι αλλαγές αυτές παραμένουν. Δυσλειτουργία Οργάνων, π.χ. ήπατος Υποθρεψία/στρες της μητέρας Υποθρεψία του εμβρύου Μάζα β κυττάρων Αντίσταση στην Ινσουλίνη Υπερλιπιδαιμία Σακχ. Διαβήτης 2 Αρτηριακή Υπέρταση ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ Διαταραχή ανάπτυξης αγγείων 3

4 The thrifty genotype hypothesis Ο ΓΟΝΟΤΥΠΟΣ ΕΞΟΙΚΟΝΟΜΗΣΗΣ Γονίδια τα οποία καθορίζουν την έκκριση και ευαισθησία/αντίσταση στην ινσουλίνη οδηγούν: Ενδομήτρια σε καθυστέρηση ανάπτυξης Εξωμήτρια σε αντίσταση στην ινσουλίνη και τίς συνέπειες της Ινσουλίνη- Διαταραχές δράσης της Διαταραχή Ανεπάρκεια γλυκοκινάσης Παγκρεατική αγενεσία Παροδικός νεογνικός διαβήτης Μοριακή βλάβη Ινσουλίνη Βάρος γέννησης Μετάλλαξη έκκριση Μετάλλαξη στο IPF 1 Πατρική ισοδισ/διπλ. 6q22-q33 Leprechaunism Μετάλλαξη IR Μη έκκριση έκκριση Εκσεσ/σμένη αντίσταση Ενδομήτριο περιβάλλον Μικρά, αδύνατα μωρά Γενετική του εμβρύου Ινσουλινοαντίσταση και IUGR Φτωχή, ελλιπής ενδομήτρια θρέψη Γονίδια που επηρεάζουν Αντίσταση στην ινσουλίνη Ενδομήτριος προγραμματισμός Αντίσταση στην ινσουλίνη Αμεση επίδράση Ευαισθησία για ΣΔ 2 και Καρδιαγγειακή νόσο Endocrine Reviews, 2007 Ο ρόλος του εμβρυικού προγραμματισμού (fetal programming) στην μετέπειτα υγεία Gluckman P. et al, NEJM, July 2008 Matthews SG, Trends in Endocrinol Metab, 2002;13:373 4

5 Ενδομήτρια υποθρεψία και εκδήλωση ΣΔ τύπου 2 Ενδομήτρια υποθρεψία, μετέπειτα παχυσαρκία και κίνδυνος εμφάνισης Σακχ. Διαβήτη τύπου 2 The Match-Mismatch principle Η έννοια της δυσαρμονίας μεταξύ του ενδομήτριου περιβάλλοντος υποθρεψίας Και του εξωμήτριου περιβάλλοντος Υπερπροσφοράς θερμίδων Gluckman P. et al, NEJM, July 2008 The Match-Mismatch principle Εάν το ενδομήτριο και το εξωμήτριο περιβάλλον είναι αρμονικά (match), τότε οι φυσιολογικές μεταβολές που επήλθαν κατά τη φάση της ενδομήτριας πλαστικότητας ("developmental plasticity") θα προετοιμάσουν τον οργανισμό για μια αρμονική προσαρμογή στις εξωμήτριες συνθήκες, ενώ δυσαρμονία (mismatch) μεταξύ του ενδομητρίου και εξωμητρίου περιβάλλοντος οδηγεί σε εκδήλωση παθολογικών καταστάσεων. P. Gluckman ΕΠΙΓΕΝΕΤΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ Επιγενετικοί μηχανισμοί είναι υπεύθυνοι για μεταβολές στην έκφραση γονιδίων, ειδική για κάθε όργανο κατά τη φάση της αναπτυξιακής πλαστικότητας (developmental plasticity), μέσω: μεταβολών στη μεθυλίωση του επαγωγέα (promoter) συγκεκριμένων γονιδίων, αλλαγών στη δομή της χρωματίνης, μέσω ακετυλίωσης ιστονών ή ακόμη και μεταβολών στο μετα-μεταγραφικό στάδιο έκφρασης ενός γονιδίου. 5

6 The transgenerational transfer of environmental information Περιγράφει την έννοια ότι προσαρμοστικές αλλαγές που έλαβαν χώρα στη πρώτη γενιά (F1), ως προσαρμοστικός μηχανισμός στο δυσμενές ενδομήτριο περιβάλλον, μπορεί λόγω επιγενετικών μεταβολών, να μεταδοθούν και στην επόμενη γενιά (F2) και να διαιωνιστούν, ακόμη και άν η γενιά (F2) δεν είχε εκτεθεί στο δυσμενές περιβάλλον. Συνέπειες της αλληλεπίδρασης περιβάλλοντος και επιγενετικών μεταβολών στην υγεία του ατόμου και των επερχομένων γενεών P. D. Gluckman et al., Science 305, (2004) Published by AAAS Προωρότητα και μετέπειτα υγεία Ο ρόλος της προωρότητας Η προωρότητα, αυτή καθ εαυτή, ανεξάρτητα από το μέγεθος για τη διάρκεια κύησης, έχει συσχετιστεί με την εμφάνιση ινσουλινοαντίστασης και παθολογικής ανοχής της γλυκόζης, προδιαθέτοντας έτσι το άτομο για ΣΔ τύπου 2 στην ενήλικο ζωή. Ενδοκρινικές Συνέπειες Ενδομήτριας Καθυστέρησης Της Ανάπτυξης Μεταβολικό σύνδρομο Καρδιαγγειακή νόσος Υπερλιπιδαιμία Σακχ. Διαβήτης τύπου 2 Παχυσαρκία (κεντρικού τύπου) Αναπαραγωγικό σύστημα Πρώιμη αδρεναρχή Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών IUGR και Πρώιμη Αδρεναρχή Πρώιμη Αδρεναρχή Ορισμός Πρώιμη ενεργοποίηση της παραγωγής των επινεφριδιακών ανδρογόνων πριν την ηλικία των 8 ετών στα κορίτσια ή των 9 ετών στα αγόρια, η οποία κλινικά εκδηλώνεται με Πρώιμη τρίχωση εφηβαίου ή μασχαλών Πρώιμη Αδρεναρχή και βάρος γέννησης Ibanez L et al, JCEM,

7 Βάρος γέννησης και δυσλειτουργία του αναπαραγωγικού συστήματος Σύνδρομο Πολυκυστικών Ωοθηκών Μορφή υπερανδρογοναιμίας Ινσουλινοαντίσταση παίζει ρόλο- κλειδί στη παθογένεια της υπερανδρογοναιμίας Απαντάται με μεγαλύτερη συχνότητα σε κορίτσια που γεννήθηκαν με ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης Ibanez L, JCEM, 1998 Πρώιμη αδρεναρχή Ενδομήτρια καθυστέρηση Της ανάπτυξης Ινσουλινοαντίσταση ΣΠΩ Δυσλειτουργία αναπαραγωγικού συστήματος Χαμηλό Βάρος Γέννησης Και Ανδρική Γονιμότητα SGA group (n=25) AGA group (n=24) Ηλικία ( έτη) 17.5± ±2.0 ns P value Όγκος 16.3 ± ±3.2 < όρχεων (ml) Τεστοστερόνη 3.76 ± ±1.55 < 0.05 (ng/ml) LH (IU/L) 4.41 ± ±1.29 < 0.05 IUGR και Αναπαραγωγικό σύστημα Endocrine Reviews, 2007 IUGR και Αναπαραγωγικό Σύστημα Ανεπαρκής ενδομήτρια ανάπτυξη σχετίζεται με Δυσλειτουργία του αναπαραγωγικού συστήματος, που εκφράζεται Στα κορίτσια ως Πρώιμη Αδρεναρχή Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών Ελαττωμένος αριθμός ωοθυλακίων και μεγέθους μήτρας Στα αγόρια, με χαμηλότερο ορχικό όγκο και επίπεδα τεστοστερόνης 7

8 ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ Ανεπαρκής προσφορά θρεπτικών ουσιών, και κυρίως πρωτεϊνική στέρηση, οδηγεί σε τελεολογική μεταβολή στην ανάπτυξη διαφόρων οργάνων: Ο εγκέφαλος και οι πνεύμονες σχετικά διαφυλάσσονται Η καρδιά, οι νεφροί και ο θύμος αδένας επηρεάζονται συγκριτικά με το βαθμό στέρησης Το πάγκρεας μειώνεται σημαντικά στα άρρενα, και πολύ λιγότερο στα θήλεα Επίδραση ενδομήτριας υποθρεψίας στην ανάπτυξη νεφρώνων IUGR και Αύξηση Η πλειονότητα των νεογνών με ενδομήτρια καθυστέρηση αύξησης θα ανακτήσουν φυσιολογική αύξηση, αλλά θα έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης μεταβολικού συνδρόμου 8-12% των νεογνών που γεννήθηκαν με ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης δεν θα παρουσιάσουν αντιρροπιστική επιτάχυνση αύξησης και θα χρειαστούν μακροχρόνια αγωγή με rhgh IUGR και Νευροαναπτυξιακή Εξέλιξη Πολλές μελέτες έδειξαν μία συσχέτιση μεταξύ ενδομήτριας καθυστέρησης ανάπτυξης και Χαμηλότερου δείκτη νοημοσύνης Διαταραχών συμπεριφοράς Χειρότερης ψυχοκοινωνικής λειτουργικότητας Τα ευρήματα αυτά δεν επιβεβαιώνονται απ όλες τις μελέτες Ενδομήτρια Υποθρεψία Προάγγελος πολλών παθολογικών καταστάσεων Ενδομήτρια Καθυστέρηση Ανάπτυξης Είναι επιβαρυντικός παράγοντας για σωρεία άλλων παθήσεων Αυξημένος κίνδυνος μεταβολικού συνδρόμου Αυξημένος κίνδυνος δυσλειτουργίας του αναπαραγωγικού συστήματος 8-12% πιθανότητα ανάγκης θεραπείας με rhgh Αυξημένος κίνδυνος γνωσιακών/ νευροαναπτυξιακών διαταραχών 8

9 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΙΔΑΝΙΚΟ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΟ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝ Δεδομένου ότι η ενδομήτρια υποθρεψία μπορεί να έχει μακροχρόνιες, μη αναστρέψιμες συνέπειες, η πρόληψη αποτελεί την μόνη ουσιαστική θεραπεία Έμφαση πρέπει να δοθεί σε: Βελτίωση διατροφής της εγκύου Αρμονικό ψυχοκοινωνικό περιβάλλον Έγκαιρη αναγνώριση και αντιμετώπιση της ενδομήτριας υποθρεψίας Αποφυγή επιβαρυντικών παραγόντων Αρμονικό Ψυχοκοινωνικό περιβάλλον Αυξημένο βάρος γέννησης (LGA) και Μεταβολικό σύνδρομο Επιπολασμός μεταβολικού συνδρόμου σε παιδιά ανάλογα με το βάρος γέννησης και ύπαρξης ή όχι διαβήτη κύησης Αθροιστικός κίνδυνος Εμφάνισης ΜΣ ανάλογα με ύπαρξη ή όχι Διαβήτη κύησης Boney et al, Pediatrics, 2005 Boney et al, Pediatrics,

10 Αυξημένο βάρος γέννησης και κίνδυνος μεταβολικού συνδρόμου Δεδομένου ότι παχυσαρκία της μητέρας, ακόμη και χωρίς παθολογική καμπύλη γλυκόζης/ ΣΔ προδιαθέτει σε αυξημένο βάρος γέννησης, και Το αυξημένο βάρος γέννησης αποτελεί παράγοντα κινδύνου για Μεταβολικό Σύνδρομο Η παχυσαρκία αποτελεί επιβαρυντικό παράγοντα για ΜΣ όχι μόνο του ίδιου του ατόμου ( της μητέρας) αλλά και των απογόνων του, διαιωνίζοντας τον φαύλο κύκλο Ενδομήτριος προγραμματισμός Ο ρόλος της βιταμίνης D κατά την ενδομήτρια ζωή Επίπεδα βιταμίνης D στην έγκυο γυναίκα και υγεία των οστών του νεογνού Είναι μπλέον σαφές ότι η υγεία των οστών του παιδιού κατά πολύ καθορίζεται από τα επίπεδα βιταμίνης D στη μητέρα του κατά την ενδομήτρια ζωή Τα επίπεδα βιταμίνης D στην έγκυο γυναίκα κατά πολύ καθορίζονται από Τη φυσική της δραστηριότητα Τη διατροφή της Το κάπνισμα Επίπεδα βιταμίνης D στην έγκυο γυναίκα και υγεία των οστών του νεογνού Χαμηλά επίπεδα βιταμίνης D στην έγκυο γυναίκα έχουν συσχετιστεί με ελαττωμένη ενδομήτρια ανάπτυξη των μακρών οστών βραχύτερο διάστημα κύησης (προωρότητα) μειωμένο βάρος γέννησης του νεογνού ελαττωμένη οστική πυκνότητα, όχι μόνο κατά την νεογνική και βρεφική αλλά και αργότερα κατά την παιδική πλέον ηλικία Επίπεδα βιταμίνης D στην έγκυο γυναίκα και υγεία των οστών στην παιδική ηλικία Javaid MK, et al. Maternal vitamin D status during pregnancy and childhood bone mass at age 9 years: a longitudinal study. Lancet Jan 7;367(9504): Επίπεδα βιταμίνης D στην έγκυο γυναίκα και υγεία των οστών στην παιδική ηλικία Developmental origins of osteoporosis: the role of maternal nutrition. Η ανεπάρκεια βιταμίνης D κατά την κύηση φαίνεται ότι έχει μακροχρόνια αρνητική συνέπεια στην οστική πυκνότητα των παιδιών ακόμη και 10 ετία μετά την ενδομήτριά τους ζωή Cooper et al. Adv Exp Med Biol Είναι σαφές πλέον ότι η ενδομήτρια ζωή και επάρκεια βιταμίνης D μπορεί να προγραμματίσει την υγεία των οστών στη μετέπειτα ζωή 10

11 Επίπεδα βιταμίνης D στην έγκυο γυναίκα και αυτοάνοσα νοσήματα της παιδικής ηλικίας Πρόληψη ΣΔ τύπου 1 Παιδιά των οποίων οι μητέρες κατά την κύηση είχαν λάβει συμπληρώματα βιταμίνης D είχαν κατά 29% χαμηλότερο κίνδυνο να αποκτήσουν Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 1, απ ότι παιδιά των οποίων οι μητέρες κατά την κύηση δεν είχαν λάβει συμπληρώματα βιταμίνης D. Mohr SB, Diabetologia 2008 Επίπεδα βιταμίνης D στην έγκυο γυναίκα και βρογχικό άσθμα στην παιδική ηλικία Χαμηλότερα επίπεδα βιταμίνης D στις μητέρες κατά την κύηση σχετίζονται με επεισόδια βρογχοσπάσμου και βρογχικού άσθματος στα παιδιά Επάρκεια βιταμίνης D στην έγκυο γυναίκα μπορεί να προλαμβάνει επεισόδια συριγμού στο βρέφος της Miyake et al., Eur Respir J Eur Respir J Jun;35. Dairy food, calcium and vitamin D intake in pregnancy, and wheeze and eczema in infants. Pitas et al, J Steroid Biochem Mol Biol Ο ρόλος της βιταμίνης D στην ενδομήτρια ζωή Συνοψίζοντας Επάρκεια βιταμίνης D στην ενδομήτρια ζωή, συμβάλλει Στην υγεία των οστών του ατόμου Στην πρόληψη αυτοανόσων παθήσεων Στην αποφυγή βαρέως βρογχικού άσθματος στη βρεφική και παιδική ηλικία Επίδραση της εξωμήτριας ζωής πριν την ενδομήτρια εμφύτευση Δεδομένα από μελέτες παιδιών που γεννήθηκαν από εξωσωματική γονιμοποίηση Δεδομένα παιδιών από υποβοηθούμενη αναπαραγωγή περιστατικών γενομικής αποτύπωσης (genomic imprinting) περιστατικών διαταραχών του ουροποιογεννητικού συστήματος, στα άρρενα ενδείξεων μεταβολικού συνδρόμου στα παιδιά που γεννιούνται Αύξηση ΑΠ Sakka et al. Fertility and Sterility,

12 Δεδομένα παιδιών από υποβοηθούμενη αναπαραγωγή Αιτιολογία Προεμφυτευτικοί χειρισμοί Η επίδραση των καλλιεργητικών υλικών Παράκαμψη φυσικών βιολογικών φραγμών Επιγενετική Είναι καθήκον μας να ευαισθητοποιήσουμε τους λειτουργούς υγείας και τις εγκύους στη σημασία της σωστής διατροφής και ψυχικής υγείας κατά την κύηση και να τονίσουμε τη σημασία της ενδομήτριας ζωής στη γενικότερη υγεία του ατόμου σε όλο το φάσμα της ζωής Η αρχή είναι το ήμισυ του παντός 12