DPP-4: εμπειρία, διαφορές στα μόρια και στις ενδείξεις χορήγησης. Ηλίας Ν. Μυγδάλης

Transcript

1 ΕΤΟΣ ΙΔΡΥΣΕΩΣ 1942 Aναστολείς DPP-4: εμπειρία, διαφορές στα μόρια και στις ενδείξεις χορήγησης Ηλίας Ν. Μυγδάλης Β Παθολογική Κλινική και Διαβητολογικό Κέντρο, Γενικό Νοσοκομείο ΝΙΜΤΣ, Αθήνα Πρόγραμμα Μαθημάτων της ΕΜΕΔΙΠ μέσω Διαδικτύου Πέμπτη 30 Μαΐου 2013 Αθήνα

2 Pancreatic Islet Dysfunction Leads to Hyperglycemia in T2DM Fewer β-cells α-cells Hypertrophy Insufficient Insulin + Excessive Glucagon + Glucose uptake Glucose HGO HGO = hepatic glucose output Adapted from Ohneda A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1978;46: ; Gomis R, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1989;6:

3 δ α α α ΡΡ δ δ β β α α β β ΡΡ ΡΡ Β κύτταρα = 68% ινσουλίνη δ Α κύτταρα = 20% γλυκαγόνη Δ κύτταρα = 10% σωματοστατίνη ΡΡ κύτταρα = 2% παγκρεατικό πολυπεπτίδιο α δ

4 Glucagon from α-cells is Responsible for 75% of HGP Start infusion a N=8 b 150 Net splanchnic glucose production (mg/min) * 75% in HGP * * * * * * * vs baseline Time (min) *P <0.01 a Somatostatin and insulin were delivered to induce selective glucagon deficiency b Healthy, non-obese obese men aged years Adapted from Liljenquist et al. J Clin Invest 1977; 39:

5 α-cell Sensitivity to Glucose is Reduced in T2DM NGT a (n=8) T2DM (n=8) AGR arg (pg/ml) PG Plasma glucose level (mg/dl) AGR arg, mean acute glucagon response to arginine from 2 to 5 min; PG 50, plasma glucose level required for half-maximal suppression of AGR arg a Healthy men aged years Adapted from Ward et al. J Clin Invest 1984; 74: Dunning et al. Diabetologia 2005; 48:

6 Pancreatic Islet Dysfunction Leads to Insufficient Insulin and Elevated Glucagon in T2DM mg/dl μu/ml CHO meal Glucose Insulin NGT T2DM NGT T2DM pg/ml Time (min) NGT=normal glucose tolerance; T2DM=type 2 diabetes mellitus Adapted from Müller et al. N Engl J Med 1970; 283: Glucagon NGT T2DM

7 In T2DM, β-cell Mass in Pancreatic Islets is Significantly Reduced Control T2DM 35% α-cells 65% β-cells P < % α-cells 48% β-cells Adapted from Deng et al. Diabetes 2004; 53:

8 Δυσλειτουργία νησιδίων στον ΣΔτ2 Φυσιολογική Άλφα κύτταρα Γλυκαγόνη ΣΔτ2 Λιγότερα νησίδια Λιγότερα β- κύτταρα/νησίδιο Πάγκρεας Πάγκρεας Βήτα κύτταρα Ινσουλίνη Κύτταρα Ορμόνη Φυσιολογική Λειτουργία Δυσλειτουργία στον ΣΔτ2 α-κύτταρα Γλυκαγόνη Καταστέλλει την παραγωγή ηπατικής γλυκόζης Η έκκριση γλυκαγόνης δεν καταστέλλεται μετά το γεύμα; Αύξηση υπεργλυκαιμίας β-κύτταρα Ινσουλίνη Αυξάνει την πρόσληψη γλυκόζης στο ήπαρ και τους περιφερικούς ιστούς Η Ανεπάρκεια ή η καθυστερημένη απόκριση στην ινσουλίνη συμβάλλει σημαντικά στην υπεργλυκαιμία Adapted with permission from Rhodes CJ. Science 2005; 307: ; Gerich JE. International Rev Phys 1981; 24: ; Muller WA et al. N Engl J Med 1970: 283:

9 Οι Ινκρετίνες ρυθμίζουν την ισορροπία ινσουλίνης και γλυκαγόνης με αποτέλεσμα τη μείωση της γλυκόζης στη φάση της υπεργλυκαιμίας Γεύμα ΓΣ GIP GLP-1 ΑΥΞΗΜΕΝΗ Ινσουλίνη (β-κύτταρα) Γλυκοζο εξαρτώμενη δράση Πάγκρεας Γλυκοζο εξαρτώμενη δράση ΜΕΙΩΜΕΝΗ ΓΛΥΚΑΓOΝΗ (α-κύτταρα) Μυς Ήπαρ Λιπώδης ιστός Περιφερική πρόσληψη γλυκόζης Φυσιολογικός Γλυκαιμικός Έλεγχος Παραγωγή γλυκόζης GLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide. Brubaker PL et al. Endocrinology 2004;145: ; Zander M et al. Lancet 2002;359: ; Ahren B. Curr Diab Rep 2003;3: ; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003: ; Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:

10 Οι αναστολείς του DPP-4 βελτιώνουν το γλυκαιμικό έλεγχο αυξάνοντας τα επίπεδα των Ινκρετινών στο ΣΔτ2 Λήψη τροφής ΓΣ Αναστολέας DPP-4 Απελευθέρωση ινκρετινών από το ΓΣ X DPP-4 Ανενεργές ινκρετίνες Εξαρτώμενη από τη γλυκόζη Ινσουλίνης Από τα β-κύτταρα (GLP-1 & GIP) Πάγκρεας β-cells α-cells Γλυκαγόνη ς Από τα α- κύτταρα (GLP-1) Εξαρτώμενη από τη γλυκόζη DPP-4 = dipeptidyl peptidase 4 Η ινσουλίνη αυξάνει την περιφερική πρόσληψη γλυκόζης Ινσουλίνη & Γλυκαγόνη μειώνουν την Παραγωγή ηπατικής γλυκόζης Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145: ; Zander M et al Lancet 2002;359: ; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3: ; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003: Βελτιωμένος Φυσιολογικός ΥΠΕΡΓΛΥΚ γλυκαιμικός ΑΙΜΙΑ έλεγχος

11 Τι είναι οι ινκρετίνες Ινκρετίνες Ενεργά πεπτίδια που παράγονται από στο έντερο Απελευθερώνονται μετά από γεύμα Δυο κύριες κατηγορίες GLP-1 1 (Glucagon like peptide) GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide) Κύριες φυσιολογικές ιδιότητες Αύξηση έκκρισης ινσουλίνης Καταστολή έκκρισης γλυκαγόνης Επιβράδυνση εκκένωσης στομάχου Διατήρηση μάζας β-κυττάρου (;)

12 Δύο κατηγορίες θεραπευτικής προσέγγισης Ανάλογα GLP-1 ενέσιμα Ενεργοποίηση υποδοχέων GLP-1 Μίμηση ιδιότητας μείωσης γλυκόζης των ενδογενών ινκρετινών Αναστολείς DPP-4 per os Επίταση δράσης ινκρετινών αναστέλλοντας το ένζυμο DPP-4 που καταστρέφει τις ενδογενείς ινκρετίνες (GLP-1 και GIP)

13 Επίτευξη στόχου HbA 1c απαιτεί δράση τόσο επί της FPG όσο και της PPG HbA 1c = Γλυκόζη νηστείας + Μεταγευματική γλυκόζη FPG επηρεάζεται από: Σύνθεση ηπατικής γλυκόζης Ευαισθησία ήπατος στην ινσουλίνη Άσκηση την προηγούμενη ημέρα Γεύμα προηγούμενη νύχτα Αλκοόλη Αποφρακτική άπνοια ύπνου Νυκτερινή υπογλυκαιμία PPG επηρεάζεται από: Προγευματική γλυκόζη Φόρτιση γλυκόζης γεύματος Επίπεδα ινκρετίνης Έκκριση ινσουλίνης Ευαισθησία ινσουλίνης περιφερικών ιστών Μειωμένη καταστολή γλυκαγόνης IDF. International Diabetes Foundation. Diabetes Atlas. Third Edition. Accessed 26 Jan, 2009.

14 Οι αναστολείς της DPP-4 διαφέρουν ως προς τις μοριακές δομές και τις φαρμακολογικές ιδιότητες 14 Χημική κατηγορία β-φαιναιθυλαμίνες 1 Κυανοπυρρολιδίνες Αμινοπιπεριδίνη 8 Γενική ονομασία Σιταγλιπτίνη 2 Βιλνταγλιπτίνη 3 5 Σαξαγλιπτίνη 3,6,7 Αλογλιπτίνη 9,10 Μοριακή δομή F F F N H 2 O N N N N C F 3 NC N O N H H O H NC N H O N H 2 H O H 3 C O N O N N C N N H 2 Ανασταλτική δράση επί της DPP-4 (IC 50 ) 18 nm 5,28 nm 3,37 nm 6,9 nm Ημιζωή 12,4 h ~2 3 h 2,5 h (μητρική ουσία) 3,1 h (μεταβολίτης) 12,4 21,4 h DPP-4=διπεπτιδυλική πεπτιδάση Kim D et al. J Med Chem. 2005;48(1): EU-SPC for JANUVIA, Matsuyama-Yokono A et al. Biochem Pharmacol. 2008;76(1): Villhauer EB et al. J Med Chem. 2003;46(13): EU-SPC for GALVUS, Augeri DJ et al. J Med Chem. 2005;48(15): EU-SPC for Onglyza, Feng J et al. J Med Chem.2007;50(10): Lee B et al. Eur J Pharmacol. 2008;589(1 3): Christopher R et al. Clin Ther. 2008;30(3):

15 Αναστολείς DPP IV: Φαρμακοδυναμικές Ιδιότητες Σιταγλιπτίνη Βιλνταγλιπτίνη Σαξαγλιπτίνη Μεταβολισμός Πρακτικά δεν μεταβολίζεται (Ελάχιστη ηπατική CYP3A4 και CYP2C8) Ηπατικός μεταβολισμός (ανενεργός μεταβολίτης, δεν εξαρτάται από P450) Ηπατικός μεταβολισμός (ενεργός μεταβολίτης, εξαρτάται από P450 (CYP3A4/5)). Οδός απέκκρισης Νεφρική (80% ως η μητρική ουσία) Νεφρική (22% μητρική ουσία, 55% μεταβολίτης) Νεφρική (12-29% μητρική ουσία, % μεταβολίτης) Κόπρανα (22%) Λιναγλιπτίνη Δεν μεταβολίζεται Χοληφόρα (>70% αμετάβλητα) <6% από τα νεφρά Αλογλιπτίνη Δεν μεταβολίζεται Νεφρική (>70% αμετάβλητο). C.F. Deacon. Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 7 18, 2011

16 Αναστολείς DPP IV: Διάρκεια Δράσης Βιλνταγλιπτίνη: ελάττωση στο 50% της αναστολής μετά από 24ώρες χορήγησης 50mg ανάγκη δοσολογίας BID Deacon CF, Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 7-18,2011

17 Σκεπτικό για τη μία φορά ημερησίως χορήγηση σιταγλιπτίνης βάσει της αναστολής της DPP Μελέτη μίας δόσης σε υγιή άτομα (n=6) Αναστολή της DPP-4, % a Σιταγλιπτίνη100 mg qd Ώρες μετά τη δόση DPP-4=διπεπτιδυλική πεπτιδάση 4, qd=μία φορά ημερησίως. a Διόρθωση αναστολής της DPP-4 ως προς την ανάλυση διάλυσης δείγματος. 1. Alba M et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):

18 Σκεπτικό για τη χορήγηση βιλνταγλιπτίνης δύο φορές ημερησίως βάσει της αναστολής της DPP Μελέτη μίας από του στόματος δόσης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 80 Αναστολή της DPP-4, % Placebo Βιλδαγλιπτίνη 50 mg (n=16) Βιλδαγλιπτίνη 100 mg (n=15) DPP-4=διπεπτιδυλική πεπτιδάση He YL et al. J Clin Pharmacol. 2007;47: Ημέρα 1 Χρόνος μετά τη δόση, h

19 Σκεπτικό για τη χορήγηση σαξαγλιπτίνης μία φορά ημερησίως βάσει της αναστολής της DPP Σαξαγλιπτίνη 2.5 mg (n=6) Σαξαγλιπτίνη 5 mg (n=5 ή 6) 80 Αναστολή DPP-4 πλάσματος, % DPP-4=διπεπτιδυλική πεπτιδάση Tahrani AA et al. Adv Ther. 2009;26(3): Ημέρα 1 Χρόνος μετά τη δόση, h

20 Ενδείξεις φαρμάκων που βασίζονται στις ινκρετίνες Μονοθεραπεία MET SU TZD Τριπλός Ινσουλίν η Σιταγλιπτίνη Βιλνταγλιπτίν η* (SU+Met) + Σάξαγλιπτινη (θετική γνωμοδότη ση CHMP) SU+Met + Λιναγλιπτίνη (SU+Met) (θετική γνωμοδότη ση CHMP) *Δεν κυκλοφορεί στην Αμερική Ref: SPCs προϊόντων

21 Αναστολείς DPP IV: Ειδικοί πληθυσμοί Νεφρική ανεπάρκεια Ηπατική ανεπάρκεια Ήπια (Cl cr >50 ml/min) Μέτρια (Cl cr ml/min) Σοβαρή (Cl cr <30 ml/min) Ήπια/ Μέτρια Σοβαρή Σιταγλιπτίνη ½ δόση ¼ δόση Δεν συνιστάται Βιλδαγλιπτίνη ½ δόση ½ δόση Δεν συνιστάται Σαξαγλιπτίνη ½ δόση ½ δόση (Μέτρια: με προσοχή) Λιναγλιπτίνη? (δεν υπάρχει κλινική εμπειρία) Δεν συνιστάται? (δεν υπάρχει κλινική εμπειρία) Αλογλιπτίνη ½ δόση ¼ δόση *Δεν κυκλοφορεί στην Αμερική Ref: SPCs προϊόντων

22 Συγκριτική μελέτη μη κατωτερότητας της σαξαγλιπτίνης έναντι της σιταγλιπτίνης: Σχεδιασμός 1 22 Σταθερή δόση μετφορμίνης mg/ημέρα Ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (N=801) Ηλικίας 18 ετών Λήψη μονοθεραπείας μετφορμίνης R Σιταγλιπτίνη100 mg qd (n=398) HbA1c 6,5% 10% Σαξαγλιπτίνη 5 mg qd (n=403) Περίοδος προσυμπτωματικού ελέγχου Διπλά τυφλή περίοδος θεραπείας Επίσκεψη προσυμπτ. ελέγχου Εβδομάδα 0 Τυχαιοποίηση Εμβομάδα 18 Πρωτεύων στόχος αποτελεσματικότητας: αξιολόγηση κατά πόσον η αλλαγή των επιπέδων HbA1c από την αρχική τιμή έως τις 18 εβδομάδες που επιτυγχάνεται με σαξαγλιπτίνη 5 mg/ημέρα σε συνδυασμό με μετφορμίνη είναι κατώτερη της σιταγλιτπίνης 100 mg/ημέρα σε συνδυασμό με μετφορμίνη σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο 1,500 mg με μονοθεραπεία μετφορμίνης. qd=μία φορά ημερησίως. 1. Scheen AJ et al. Diabetes Metab Res Rev. 2010;26(7):

23 Μη κατωτερότητα σαξαγλιπτίνης σε σχέση με τη σιταγλιπτίνη στη μείωση των επιπέδων της HbA 1c στις 18 εβδομάδες 1 Πρωτεύον τελικό σημείο (Πληθυσμός ανά πρωτόκολλο με βάση τη θεραπεία μετφορμίνης) 23 Μέση αρχική τιμή HbA 1c, % Μεταβολή από την αρχική τιμή στην προσαρμοσμένη μέση τιμή της HbA1c (SE), % 0,00 0,15 0,30 0,45 0,60 0,75 7,69 7,68 n=343 n=334 0,52 (95% CI: 0,60, 0,45) 0,62 (95% CI: 0,69, 0,54) 0,09 (95% CI: 0,01, 0,20) a (Προκαθορισμένο περιθώριο μη κατωτερότητας=0,30%) Σιταγλιπτίνη100 mg + μετφορμίνη Σαξαγλιπτίνη 5 mg + μετφορμίνη Στον πληθυσμό FAS, παρατηρήθηκαν αριθμητικά μεγαλύτερες μειώσεις των επιπέδων της HbA 1c από την αρχική τιμή με τη χορήγηση σιταγλιπτίνης 100 mg σε σύγκριση με τη σαξαγλιπτίνη 5 mg. Διαφορά μεταξύ των ομάδων: 0,17% (95% CI: 0,06, 0,28) CI=διάστημα εμπιστοσύνης, FAS=Πλήρης ομάδα ανάλυσης, SE=τυπικό σφάλμα. aδιαφορά στην προσαρμοσμένη μεταβολή από την αρχική τιμή έναντι της σιταγλιπτίνης + μετφορμίνης. 1. Scheen AJ et al. Diabetes Metab Res Rev. 2010;26(7):

24 Συγκριτική μελέτη Σιταγλιπτίνη vs Σαξαγλιπτίνη ως προσθήκη σε ΜΕΤ (18 εβδομάδες)- Σύνοψη Aξιολόγηση κατά πόσον η αλλαγή των επιπέδων HbA1c από την αρχική τιμή έως τις 18 εβδομάδες που επιτυγχάνεται με σαξαγλιπτίνη 5 mg/ημέρα σε συνδυασμό με μετφορμίνη είναι κατώτερη της σιταγλιτπίνης 100 mg/ημέρα σε συνδυασμό με μετφορμίνη σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο με μονοθεραπεία μετφορμίνης 1,500 mg. Η μη- κατωτερότητα στη μείωση της HbA1c αποδείχθηκε (όριο μη κατωτερότητας 0,3%) αλλά η σιταγλιπτίνη είχε -μεγαλύτερη μείωση HbA1c: -0,52 για τη σαξαγλιπτίνη vs -0,62 για τη σιταγλιπτίνη (ανάλυση ασθενών που ακολούθησαν το πρωτόκολλο και ολοκλήρωσαν τις 18 εβδομάδες θεραπείας), -0,42% για τη σαξαγλιπτίνη vs -0,59% για τη σιταγλιπτίνη (ανάλυση ασθενών που έλαβαν έστω μια δόση θεραπείας) -μεγαλύτερη μείωση FPG: -10,8 mg/dl για τη σαξαγλιπτίνη vs -16,2mg/dl για τη σιταγλιπτίνη -μεγαλύτερο αριθμό ασθενών που πέτυχαν HbA1c<7%: 33% για τη σαξαγλιπτίνη vs 39% για τη σιταγλιπτίνη Scheen et al. Diabetes Metab Res Rev 2010; 26:

25 Γλυκαιμική διακύμανση στο Διαβήτη τύπου 2

26 Συνεχή προφίλ γλυκόζης με την προσθήκη της βιλνταγλιπτίνης στη μετφορμίνη έναντι της προσθήκης της σιταγλιπτίνης στη μετφορμίνη: Μελέτη Optima Guerci B et al. Diabetes and Metabolism 2012

27 Μελέτη OPTIMA : Σχεδιασμός Προοπτική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή μελέτη τυφλής αξιολόγησης Διάρκειας 8 εβδομάδων Σύγκριση βιλνταγλιπτίνης (n=14) με σιταγλιπτίνη (n=16) Μέση αρχική HbA1c:7.1% Πρωταρχικό τελικό σημείο: διαφορά γλυκαιμικής διακύμανσης (βάσει MAGE) Βασική υπεργλυκαιμία =συνολική υπεργλυκαιμία μεταγευματική υπεργλυκαιμία Guerci B et al. Diabetes and Metabolism 2012

28 28 Μελέτη OPTIMA : Τελικά Σημεία Πρωταρχικό Τελικό Σημείο Αλλαγή της μέσης γλυκαιμικής διακύμανσης βάσει MAGE μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας Δευτερεύοντα Τελικά σημεία Χρόνος παραμονής στα βέλτιστα γλυκαιμικά όρια ( 70 and 140 mg/dl) Χρόνος παραμονής σε κατάσταση υπεργλυκαιμίας ( 140 and 180 mg/dl) Χρόνος παραμονής σε κατάσταση υπογλυκαιμίας (< < 70 mg/dl) 28 Guerci B et al. Diabetes and Metabolism 2012

29 Μελέτη OPTIMA : Σχεδιασμός Μελέτης Vildagliptin 50 mg BID + Metformin (N=19) CGM for 3 days Inclusion Criteria: Age > 18 yrs HbA 1c between 6.5 and 8.0% BMI between 22 and 45 kg/m 2 Currently on stable, maximum tolerated metformin dose ( 1500 mg/day) 2-4 Weeks CGM for 3 days R Sitagliptin 100 mg QD + Metformin (N=19) 8 Weeks CGM for 3 days BID=twice daily; CGM=continuous glucose monitoring; QD=once daily Guerci B et al. Diabetes and Metabolism 2012

30 30 Μελέτη OPTIMA : Χαρακτηριστικά Ασθενών Sitagliptin 100 mg QD (N=19) Vildagliptin 50 mg BID (N=19) Mean age, yrs Males, n (%) 11 (57.9) 10 (52.6) Body Weight, kg BMI, kg/m Mean HbA 1c, % Mean metformin dose, mg/day Duration of disease, yrs Guerci B et al. Diabetes and Metabolism 2012

31 Μεταβολές της γλυκαιμικής διακύμανσης ήταν παρόμοιες με σιταγλιπτίνη και βιλνταγλιπτίνη P=0.83 Per-protocol Population Variable, mg/dl P=0.61 P=0.89 At baseline At 8 weeks N=16 N=16 N=14 N=14 N=16 N=16 N=14 N=14 N=16 N=16 N=14 N=14 MAGE SD of 24-h Mean Glycemia MODD BID=twice daily; MAGE=mean 31 amplitude of glycemic excursion; MODD=mean of daily differences; QD=once daily; SD=standard deviation. 1. Guerci B, Monnier L, Sérusclat P et al. Optimization of glucose control with vildagliptin versus sitagliptin: results of OPTIMA continuous glucose monitoring study. Poster presented at the 5th International Conference on Advanced Technologies and Treatments for Diabetes. February 8-11, Barcelona, Spain.

32 Τόσο η σιταγλιπτίνη όσο και η βιλνταγλιπτίνη αύξησαν το χρόνο παραμονής στα ιδανικά γλυκαιμικά όρια

33 Μελέτη OPTIMA: Αποτελέσματα Αποτελέσματα Η μελέτη απέτυχε να πετύχει το πρωταρχικό τελικό σημείο αφού δε βρέθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στην γλυκαιμική διακύμανση βάσει MAGE και SD μεταξύ βιλδαγλιπτίνης και σιταγλιπτίνης Διαφορές παρατηρήθηκαν σε δευτερεύντα τελικά σημεία όπως στη μείωση του χρόνου διατήρησης επιπέδων γλυκόζης > mg/dL καθώς και της βασικής υπεργλυκαιμίας υπέρ του σκέλους της βιλδαγλιπτίνης Τα αποτελέσματα την μελέτης δεν ήταν σύμφωνα με αυτά της μελέτης των Marfella et al Guerci B et al. Diabetes and Metabolism 2012 Βασική υπεργλυκαιμία =συνολική υπεργλυκαιμία μεταγευματική υπεργλυκαιμία

34 Αναστολείς DPP4 και καρδιαγγειακός κίνδυνος

35 Oι αναστολείς DPP4 δεν φαίνεται να σχετίζονται με αύξηση καρδιαγγειακών συμβαμάτων (Mετα-ανάλυση) Mετα-ανάλυση όλων των τυχαιοποιημένων μελετών (δημοσιευμένων ή μη) οι οποίες διεξήχθησαν σε διαβητικούς ασθενείς Τ2 με σιταγλιπτίνη, βιλνταγλιπτίνη, σαξαγλιπτίνη και αλογλιπτίνη (με διάρκεια >12 εβδομάδων) Συνολικά 41 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες συμπεριελήφθησαν στην ανάλυση Αποτελέσματα: 41 ασθενείς ανέφεραν ένα καρδιαγγειακό επεισόδιο Συνολικά το Mantel Haenszel odds ratio για καρδιαγγειακά συμβάματα, σε σχέση με τις συγκριτικές ομάδες ήταν 0.76 [ ], p = 0.30 Το αντίστοιχο νούμερο μόνο για τις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες ήταν 0.86 [ ], p = Monami et al. Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases Volume 20, Issue 4, May 2010, Pages

36 Oι αναστολείς DPP IV φαίνεται να σχετίζονται με πιθανή καρδιοπροστατευτική δράση στα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα Safety of DPP4 inhibitors Monami et al. Current Medical Research & Opinion Volume 27, Number S3 2011

37 Στη μετα-ανάλυση ανάλυση των Patil et al, oι αναστολείς DPP4 επέδειξαν καρδιαγγειακή ασφάλεια. Από τους αναστολείς DPP4 μόνο ένας, η σιταγλιπτίνη, έδειξε στην συγκεκριμένη μετα ανάλυση στατιστικά σημαντική ελάττωση του καρδιαγγειακού κινδύνου (RR 0.37,p 0.001) Patl et al, Am J Cardiol 2012;110: )

38 Πρόσφατες μεγαλύτερες μετα-αναλύσεις αναλύσεις σχετικά με το όφελος των DPP4 στην εμφάνιση καρδιαγγειακών συμβαμάτων Monami M et al., Diabetes, Obesity and Metabolism 15: , 2013.

39

40 Σχεδιασμός μελέτης Σχεδιασμός ασθενών-μαρτύρων (case control) Περιστατικά παγκρεατίτιδας σε οποιαδήποτε στιγμή μετά από την πρώτη έκθεση στη θεραπεία (σιταγλιπτίνης ή εξενατίδης). Η ομάδα ελέγχου επιλέγει τυχαία σε αναλογία1:1 βάσει: Ηλικίας (απόκλιση 10 χρόνων) Φύλο Diabetes Singh S al. JAMA Complication Intern Med. doi: /jamainternmed Severity Index (0, 1, 2, or >3) Ρυθμό ένταξης στη μελέτη ή

41 Συμπεράσματα συγγραφέα Θεραπεία με σιταγλιπτίνη και εξενατίδη συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο νοσηλείας λόγω οξείας παγκρεατίτιδας Singh S et al. JAMA Intern Med. doi: /jamainternmed

42 Περιορισμοί μελέτης - Η χρήση νικοτίνης, παχυσαρκία, και χρήση αλκοόλ δεν αξιολογήθηκε - Πιθανώς λανθασμένη κατηγοριοποίηση της κατάστασης των ασθενών-μαρτύρων (δεν υπήρχε η δυνατότητα πρόσβασης στα κλινικά αρχεία) - Λανθασμένη κατηγοριοποίηση της έκθεσης κυρίως λόγω του ότι η -πληροφορίες προέρχονταν από φαρμακεία - Ο αριθμός των ασθενών που έλαβαν GLP-1 θεραπεία ήταν μικρός - Τα ευρήματα δεν γενικοποιήθηκαν σε ασθενείς > 64 χρόνων - Δεν αξιολογήθηκε ο κίνδυνος χρόνιας παγκρεατίτιδας - Μικρή διάρκεια παρακολούθησης - Άλλες θεραπείες, όπως σαξαγλιπτίνη και λιραγλουτίδη δεν ήταν διαθέσιμες κατά τη διάρκεια της μελέτης Singh S et al. JAMA Intern Med. doi: /jamainternmed

43 Η Αμερικάνικη (ADA) και η Ευρωπαϊκή Διαβητικής Εταιρίας (EASD), έκαναν σαφές πως δεν θεωρούν πως η πρόσφατα δημοσιευμένη μελέτη (Singh et al. JAMA) προσφέρει στοιχεία τα οποία θα πρέπει να αποτελέσουν βάση για αλλαγή της θεραπευτικής αντιμετώπισης στους διαβητικούς ασθενείς

44 Αυξημένη συχνότητα εμφάνισης οξείας παγκρεατίτιδας στο Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2- Αναδρομική μελέτη κοορτής από μια βάση δεδομένων υγειονομικής περίθαλψης των ΗΠΑ RR (95% CI) Pancreatitis Biliary disease Without diabetes With diabetes N=337,067 type 2 diabetes patients Ο ΣΔΤ2 αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης παγκρεατίτιδας κατά 2.8 fold και νόσο της χοληφόρου κατά 1.9 fold. Εάν η ηλικία είναι <45 ετών, ο ΣΔΤ2 αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης της παγκρεατίτιδας κατά 5.2 fold. Noel et al, Diabetes Care 2009; 32: 834-8

45

46 Ειδικές Προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά την χρήση SPC Xelevia Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου έχουν αυθόρμητα αναφερθεί ανεπιθύμητες ενέργειες με οξεία παγκρεατίτιδα. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τα χαρακτηριστικά συμπτώματα της οξείας παγκρεατίτιδας: επιμένον, σοβαρό κοιλιακό άλγος. Υποχώρηση της παγκρεατίτιδας παρατηρήθηκε μετά την διακοπή της σιταγλιπτίνης (με ή χωρίς υποστηρικτική θεραπεία), αλλά έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις νεκρωτικής ή αιμορραγικής παγκρεατίτιδας και/ή θάνατος. Εάν υπάρχει υποψία για παγκρεατίτιδα, το Xelevia και άλλα πιθανόν υποπτευόμενα φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να διακοπούν. SPC Onglyza Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία, έχουν γίνει αυθόρμητες αναφορές ανεπιθύμητων ενεργειών οξείας παγκρεατίτιδας. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για το χαρακτηριστικό σύμπτωμα της οξείας παγκρεατίτιδας: επίμονο, έντονο κοιλιακό άλγος.μετά την διακοπή της σαξαγλιπτίνης παρατηρήθηκε ύφεση της παγκρεατίτιδας.εφόσον υπάρχει υποψία για παγκρεατίτιδα, το Οnglyza και άλλα πιθανόν υποπτευόμενα φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να διακόπτονται. SPC Galvus Από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου υπήρξαν αυθόρμητες αναφορές ανεπιθύμητων ενεργειών για οξεία παγκρεατίτιδα. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με το χαρακτηριστικό σύμπτωμα της οξείας παγκρεατίτιδας: επίμονος, σοβαρός κοιλιακός πόνος. Έχει παρατηρηθεί υποχώρηση της παγκρεατίτιδας μετά τη διακοπή της βιλνταγλιπτίνης. Αν υπάρχει υποψία για παγκρεατίτιδα η βιλνταγλιπτίνη και άλλα πιθανά ύποπτα φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να διακόπτονται. SPC Victoza Η χρήση αναλόγων του GLP-1 έχει συσχετιστεί με τον κίνδυνο εμφάνισης παγκρεατίτιδας. Έχουν αναφερθεί λίγα περιστατικά οξείας παγκρεατίτιδας. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για το χαρακτηριστικό σύμπτωμα της οξείας παγκρεατίτιδας: επίμονο, σοβαρό κοιλιακό άλγος. Εάν υπάρχει υποψία παγκρεατίτιδας, το Victoza καθώς και άλλα δυνητικά ύποπτα φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να διακόπτονται. SPC Byetta Αυθόρμητες αναφορές περιστατικών οξείας παγκρεατίτιδας έχουν αναφερθεί σπάνια. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τη χαρακτηριστική συμπτωματολογία της οξείας παγκρεατίτιδας που είναι το παρατεταμένο, σοβαρό κοιλιακό άλγος. Αποδρομή της παγκρεατίτιδας παρατηρήθηκε μετά από υποστηρικτική αγωγή αλλά πολύ σπάνια παρατηρήθηκαν περιπτώσεις νεκρωτικής ή αιμορραγικής παγκρεατίτιδας και/ή θάνατος. Εάν υπάρχει υποψία παγκρεατίτιδας, το BYETTA καθώς και άλλα δυνητικά ύποπτα φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να διακόπτονται. Η θεραπεία με BYETTA δεν πρέπει να επαναρχίζει μετά τη διάγνωση παγκρεατίτιδας.

47 EASD/ADA: Προσθήκη αναστολέα DPP4 ως δεύτερο αντιδιαβητικό Inzucchi SE et al. Diabetologia 2012