ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΚΕΝΤΡΙΚΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ. Χρυσούλα Νικολάου

Transcript

1 ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΚΕΝΤΡΙΚΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Χρυσούλα Νικολάου

2 Στατίνες Οι στατίνες είναι φάρμακα που τα τελευταία χρόνια χρησιμοποιούνται ευρέως για την ελάττωση της χοληστερόλης και την αποτροπή της καρδιαγγειακής νόσου. Φυσικές Lovastatin Mevastatin Pravastatin Simvastatin Συνθετικές Fluvastatin Atorvastatin Cerivastatin* Rosuvastatin

3 Η δράση των στατινών στη βιοσύνθεση της χοληστερόλης Οι στατίνες δρουν ως αναστολείς της αναγωγάσης του 3-υδροξυ-3- μεθυλγλουταρυλικού συνενζύμου Α (HMG-CoA) η οποία μετατρέπει το HMG-CoA σε μεβαλονικό οξύ (mevalonic acid).

4 Στατίνες: αναστολή βιοσύνθεσης μεβαλονικού οξέος και ισοπρενοειδών Η αναστολή της σύνθεσης του μεβαλονικού οξέος οδηγεί επίσης σε μείωση της σύνθεσης των ισοπρενοειδών (pyrophosphate farnesyl isoprenoids και pyrophosphate geranylgeranyl), τα οποία αποτελούν σημαντικούς μεσάζοντες, που παίρνουν μέρος στην πρενυλίωση διάφορων πρωτεϊνών ( Ras, Rho, Rac). Weber MS. The International MS Journal 2007;14:93 97

5 Αναστολή βιοσύνθεσης μεβαλονικού οξέος και ισοπρενοειδών Τα ισοπρενοειδή είναι λιπίδια και ο ρόλος τους αποτελεί κλειδί για την πρενυλίωση. Η πρενυλίωση των πρωτεϊνών Rho, Ras, είναι απαραίτητη για την ενδοκυττάρια κίνηση και τη μεταφορά τους στην επιφάνεια της κυτταροπλασματικής μεμβράνη, όπου μεταδίδουν σήματα για τη ρύθμιση του πολ/σμού και της διαφοροποίησης των ανοσοκυττάρων. Weber MS. The International MS Journal 2007;14:93 97

6 Πρωτεΐνες Rho, Rac, Ras Με την παρεμπόδιση της πρενυλίωσης των πρωτεϊνών Rho, Rac, Ras, οι στατίνες τροποποιούν τις κυτταρικές λειτουργίες που απαιτούνται για την ενεργοποίηση διαφόρων τύπων κυττάρων συμπεριλαμβανομένων των ανοσοϊκανών κυττάρων.

7 Πλειοτροπικές δράσεις στατινών Αντιφλεγμονώδεις δράσεις Αντιοξειδωτικές δράσεις Αντιθρομβωτικές δράσεις Επίδραση στη λειτουργία του ενδοθηλίου Οι πρωτεΐνες αυτές παίζουν κεντρικό ρόλο στη λειτουργία του ενδοθηλίου, στη σταθερότητα της αθηρωματικής πλάκας, στη δραστηριότητα των αιμοπεταλίων, στην πήξη, στην οξείδωση, στις ανοσιακές απαντήσεις, με αποτέλεσμα οι στατίνες να ασκούν και πλειοτροπικές δράσεις εκτός από το καρδιαγγειακό και σε άλλα συστήματα.

8 Επιπτώσεις των στατινών στο ανοσιακό σύστημα Tο 1995 οκτώ χρόνια μετά τη χρήση των στατινών (1987) στα καρδιαγγειακά νοσήματα, ο Kobashigawa και συν. ανέφεραν ότι οι στατίνες δρούν ευεργετικά σε ασθενείς με μεταμόσχευση καρδιάς και ότι αυτό δεν σχετίζεται με τα μειωμένα επίπεδα χοληστερόλης. Την ίδια εποχή όλο και περισσότερο γινόταν προφανές ότι στην αθηροσκλήρωση συμμετείχε και φλεγμονώδης διαδικασία και ότι πολλά από τα ευεργετικά αποτελέσματα των στατινών, ήταν ανεξάρτητα από τη χαμηλή χοληστερόλη. Αυτό οδήγησε στην πεπίθηση ότι οι στατίνες κατέχουν επίσης ανοσοτροποποιητικές και ανοσοκατασταλτικές ιδιότητες. Μελέτες που ακολούθησαν κατέδειξαν διάφορους μηχανισμούς με τους οποίους οι στατίνες επιδρούν στο ανοσοποιητικό σύστημα. Kobashigawa JA. N Engl J Med 1995; 333:621-7.

9 Επίδραση στατινών στο ανοσοποιητικό σύστημα Stanislaus R. Amelioration of experimental allergic encephalomyelitis in Lewis rats by lovastatin. Neurosci Lett 1999; 269:71 4. Kwak B. Statins (HMG-CoA Reductase Inhibitors) as a novel type of immunosuppressor. Nature Med.2000; 6, Palinski W. Immunomodulation: a new role for statins. Nature Medicine 2000; 6: Neuhaus O. Statins as immunomodulators: comparison with interferon-beta1b in MS. Neurology 2002; 59: Youssef S. The HMG-CoA reductase inhibitor, atorvastatin, promotes a Th bias and reverses paralysis in central nervous system autoimmune disease. Nature 2002; 420: Weitz-Schmidt G. Statins as anti-inflammatory agents. Trends Pharmacol Sci 2002; 23: Aktas O. Treatment of relapsing paralysis in experimental encephalomyelitis by targeting Th1 cells through atorvastatin. J Exp Med 2003; 197: Baker D. Potential of statins for the treatment of MS. Lancet Neurol 2003;2:9-10. Greenwood J. Lovastatin inhibits brain endothelial cell Rho-mediated lymphocyte migration and attenuates experimental autoimmune encephalomyelitis FASEB J 2003; 17: Nath N. Potential targets of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitor for multiple sclerosis therapy. J Immunol 2004; 172: Neuhaus Ο. Putative mechanism of action of stains in MS. Journal of the Neurological Sciences, 2005; 233: Eckert G. P. Statins: drugs for Alzheimer s disease? J Neural Transmission 2005; 112: Weber MS. Spotlight on Statins. The International MS Journal 2007;14:93 97 Haag MD. Statins are associated with a reduced risk of Alzheimer disease regardless of lipophilicity. The Rotterdam Study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009; 80(1):1-2.

10 Η επίδραση των στατινών στην έκφραση των ανοσιακών απαντήσεων, είναι αυτό που υπόσχεται το νέο ρόλο τους και σε άλλα φλεγμονώδη και αυτοάνοσα νοσήματα.

11 Ανοσοτροποποίηση: νέος ρόλος για τις στατίνες? Πειραματικές μελέτες δείχνουν ότι οι στατίνες αναστέλλουν την παραγωγή IFN-γ η οποία επάγει την έκφραση των MHC ΙΙ μορίων στην επιφάνεια των (APC). Τα MHCII μόρια απαιτούνται για την παρουσίαση των αντιγόνων και για την ενεργοποίηση του Τ-κυττάρου μέσω του TCR υποδοχέα. Η ενεργοποίηση TCR προκαλεί πολλαπλασιασμό και διαφοροποίηση των Τ-κυττάρων καθώς και απελευθέρωση κυτταροκινών. Η μείωση της έκφρασης των MHC ΙΙ μορίων είναι ένα γεγονός που δημιουργεί ένα νέο μηχανισμό που μπορεί να διαφοροποιεί τις άνοσες απαντήσεις. Kwak, B. Nature Med (6):

12 Ανοσοτροποποίηση: νέος ρόλος για τις στατίνες? Οι κυτταροκίνες προκαλούν περαιτέρω πολ/σμό και διαφοροποίηση των Τ-κυττάρων, ενεργοποίηση των APC και παραγωγή αντισωμάτων από τα Β- κύτταρα. Οι κυτταροκίνες επιδρούν στα CD4+ Τ-βοηθητικά κύτταρα (TH0) που διαφοροποιούνται σε δύο πληθυσμούς τα TH1 και τα TH2.. Τα TH1 κύτταρα εκκρίνουν προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες όπως, IFN-γ και TNF-α, ενώ τα TH2 κύτταρα εκκρίνουν αντιφλεγμονώδεις κυτταροκίνες όπως, IL-4, IL-10, IL- 13, TGF-β και άλλους παράγοντες που επάγουν υπερευαισθησία άμεσου-τύπoυ. Μια μείωση ΤH1 απαντήσεων, ή μετατόπιση προς ΤH2 απάντηση ή και τα δύο είναι πολύ επιθυμητές στην αθηρoσκλήρωση αλλά και σε άλλα φλεγμονώδη ή αυτοάνοσα νοσήματα. Wulf Palinski Nature Medicine 2000 (6):

13 Η δράση των στατινών στην προσκόλληση και μετανάστευση των Τ-κυττάρων και στη λειτουργία του ενδοθηλίου Greenwood J, Nature Reviews Immunology 2006 (6),

14 Η δράση των στατινών στη λειτουργία των Τ-κυττάρων και των αντιγονο-παρουσιαστικών κυττάρων Greenwood J, Nature Reviews Immunology 2006 (6),

15 Στατίνες και Κεντρικό Νευρικό Σύστημα

16 ράση των στατινών στο Κεντρικό Νευρικό σύστημα Οι στατίνες εκτός από την ανοσοτροποιητική δράση στις λειτουργικές διεργασίες των κυττάρων η οποία αναφέρθηκε, επιδρούν και με άλλους μηχανισμούς στο ΚΝΣ. Αναστέλλουν τη δράση του συμπαθητικού συστήματος μειώνοντας την αποθήκευση κατεχολαμινών στους προσυναπτικούς κεντρικούς και περιφερικούς νευρώνες. εσμεύουν τα κυστίδια αποθήκευσης, αναγκάζοντας τις κατεχολαμίνες να οδηγηθούν στη σύναψη, έτσι ώστε δεν είναι διαθέσιμα για την απελευθέρωση τους όταν ενεργοποιείται ο προσυναπτικός νευρώνας. Επηρεάζουν επίσης την αποθήκευση της σεροτονίνης.

17 Οι στατίνες μειώνουν την διαπερατότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού (ΑΕΦ) O ΑΕΦ είναι μια πολυκυτταρική δομή η οποία προστατεύει το KNΣ από την είσοδο σ αυτό μεγαλομοριακών ουσιών, φαρμάκων και κυττάρων. Η διαταραχή του ΑΕΦ που προκαλείται από τη φλεγμονή επιτρέπει τη μετανάστευση ανοσοϊκανών κυττάρων (από την περιφέρεια) δια μέσου του ενδοθηλίου των αγγείων και την εγκατάστασή τους στο ΚΝΣ Μελέτες αναφέρουν ότι οι στατίνες μειώνουν την διαπερατότητα του (ΑΕΦ) και περιορίζουν τη μετανάστευση λευκοκυττάρων από την περιφέρεια στο ΚΝΣ Ifergan I. Ann Neurol 2006; 60: 45-55

18 Σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣΚΠ) Η ΣΚΠ είναι μία φλεγμονώδης νόσος της λευκής ουσίας του Κ.Ν.Σ χαρακτηριζόμενη από την διάσπαρτη παρουσία απομυελινωτικών βλαβών Η εκλεκτική καταστροφή της κεντρικής μυελίνης είναι το κύριο παθογόνο φαινόμενο στο οποίο συμβάλει πλειάδα παθογενετικών μηχανισμών. Noseworthy JH. N Engl J Med 2000 (Sep.);343:

19 . Ανοσιακή απάντηση στην ΣΚΠ Η ενεργοποίηση της ανοσο-απάντησης ξεκινάει έξω από το Ν.Σ. στην κυκλοφορία και τα λεμφικά όργανα. Στη δημιουργία της απομυελινωτικής πλάκας συμβάλουν Μακροφάγα, είτε με παραγωγή του TNFa είτε μέσω φαγοκυτταρώσεως αντιγόνου-αντισώματος Ευαισθητοποιημένοι αυτοαντιδρώντες κλώνοι Τ- λεμφοκυττάρων Αντισώματα έναντι στοιχείων της μυελίνης Κυτταροτοξικές κυτταροκίνες

20 Στάδια ανοσιακης απάντησης στην ΣΚΠ Η διάσπαση της ανοσολογικής ανοχής, είναι ένα γεγονός όπου οι κυτταροκίνες, η μοριακή μίμηση, τα υπεραντιγόνα μπορεί να συμμετέχουν στο να καθιστούν τα ανενεργά Τ- λεμφοκύτταρα ικανά στο να αναγνωρίζουν τα νευρικά αυτοαντιγόνα. Η αναγνώριση των αντιγόνων από το σύμπλεγμα των υποδοχέων των Τ- λεμφοκυττάρων και η παρουσίαση των αντιγόνων μέσω του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας τύπου Ι ή ΙΙ Συνδιεγερτικά μόρια, ειδικά Β7 και CD28, CTLA-4, ICAM-I, LFA-I

21 Ανοσιακή απάντηση στην ΣΚΠ Τα ενεργοποιημένα Τ- λεμφοκύτταρα διαπερνούν τον Α.Ε.Φ. δια της αλληλεπίδρασης μορίων προσκόλλησης επί των ενδοθηλιακών κυττάρων ICAM-I, VCAM και Τ- λεμφοκυττάρων τα οποία περιέχουν σελεκτίνες, ιντεργκρίνες (LFA-I,Mac-I,VLA-4) Βλάβη του ιστού προκύπτει, όταν τα T (CD4, CD8), Β- κύτταρα ή ειδικά αυτοαντισώματα (έναντι του συμπλέγματος της μυελίνης, των διαύλων Νατρίου ή Ασβεστίου, ή και της ακετυλοχολίνης) συναντήσουν τα αντιγόνα στόχους στα κύτταρα της νευρογλοίας, της μυελίνης, του νευράξωνα, ή των μυών. Bernhard H. Nature Reviews Neuroscience 2002 (3):

22

23 Προστατευτική δράση των στατινών στην (ΣΚΠ) Οι ακριβείς μηχανισμοί της δράσης των στατινών στη ΣΚΠ είναι ακόμα αδιευκρίνιστοι. Είναι κατανοητό όμως ότι, η αναστολή παραγωγής του μεβαλονικού, η μείωση σύνθεσης των ισοπρενοειδών (PPF, PPG) με παρεμπόδιση της πρενυλίωσης και της σύνδεσης τους με τις πρωτεΐνες Ras, Rho, Rac που δεν επιτρέπει τη μεταφορά τους στη κυτταροπλασματική μεμβράνη όπου είναι απαραίτητες για τον πολ/σμό και τη διαφοροποίηση του κυττάρου. Συνέπεια όλων αυτών είναι η συγκέντρωση ανενεργών μορίων, Ras, Rho, Rac στο κυτταρόπλασμα που εμποδίζει τις κυτταρικές λειτουργίες ζωτικής σημασίας για την ενεργοποίηση των διάφορων τύπων κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων και των λευκοκυττάρων του εγκεφάλου. Neuhaus Ο. Journal of the Neurological Sciences, 2005; 233:

24 Στατίνες και σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣΚΠ) Οι στατίνες είναι υποψήφια φάρμακα πολλά υποσχόμενα για τη μελλοντική αντιμετώπιση της ΣΚΠ, δεδομένου ότι παρουσιάζουν όπως έχει αποδειχθεί ανοσοτροποποιητικά αποτελέσματα. Οι πρόσφατες μελέτες σε ζωικά πρότυπα έχουν καταδείξει ότι είναι αποτελεσματικές στην παρεμπόδιση και στην αντιστροφή της χρονιότητας και της υποτροπής, σε πειραματική αυτοάνοση εγκεφαλομυελίτιδα (ΠAE). Επιπλέον, τα in vitro πειράματα με ανθρώπινα άνοσοκύτταρα δείχνουν ότι η ανοσοτροποποιητική δράση των στατινών είναι συγκρίσιμη με αυτήν της ιντερφερόνης (IFN)-β. Σε μια πρόσφατη κλινική δοκιμή με simvastatin σε άτομα με ΣΚΠ παρατηρήθηκε με MRI μια σημαντική μείωση στον αριθμό και στην έκταση των βλαβών και μια ευνοϊκή προοπτική ασφάλειας. Neuhaus O. Journal of the Neurological Sciences 2005 (233):

25 Νόσος Alzheimer Τα υγιή νευρικά κύτταρα του εγκεφάλου (νευρώνες) αποτελούνται δομικά από μικροσωληνάρια, στη σταθερότητα της συνοχής των οποίων συμβάλλει μια ειδική πρωτεΐνη (TAU). Τα μικροσωληνάρια αυτά, μεταφέρουν τις θρεπτικές ουσίες και τα μόρια από το σώμα του κυττάρου στις άκρες. Η πρωτεΐνη TAU στους ασθενείς με Alzheimer μεταβάλλεται χημικά με αποτέλεσμα να δημιουργούνται ινίδια που περιπλέκονται και σχηματίζουν σωρούς γεγονός που οδηγεί αρχικά σε δυσλειτουργία επικοινωνίας μεταξύ των νευρώνων και αργότερα στο θάνατο τους.

26 Νόσος Alzheimer Η νόσος Alzheimer παρουσιάζει χαρακτηριστικές βλάβες με τις πλάκες β-αμυλοειδούς και τα συμπλέγματα των νευροϊνιδίων. Το β-αμυλοειδές είναι μέρος ενός μεγαλύτερου πρωτεϊνικού συστατικού των κυττάρων του εγκεφάλου αποκαλούμενου πρόδρομη πρωτεΐνη του αμυλοειδούς (app), η οποία μετά από επεξεργασία δημιουργεί μικρότερες πρωτεΐνες, μια από τις οποίες είναι το β-αμυλοειδές. Φυσιολογικά τα τμήματα του β-αμυλοειδούς καθαρίζονται από τον εγκέφαλο. Στην περίπτωση όμως της νόσου Alzheimer, β-αμυλοειδές συσσωρεύεται μεταξύ των κυττάρων του εγκεφάλου, διαμορφώνοντας κολλώδεις πλάκες που διαταράσσουν αρχικά την επικοινωνία μεταξύ των νευρώνων και αργότερα επιφέρουν το θάνατο τους

27 Στατίνες στη νόσο του Alzheimer Τα στοιχεία από πειραματικές μελέτες σε ζωικά πρότυπα δείχνουν μια ισχυρή σύνδεση μεταξύ της χοληστερόλης και της νόσου Alzheimer. Αυτή η σχέση υποστηρίζεται και από αναδρομικές επιδημιολογικές μελέτες που καταδεικνύουν ότι η θεραπεία με στατίνες μείωσε την επικράτηση της νόσου σε ασθενείς που πάσχουν από υπερχοληστεριναιμία. Tα συμπεράσματα αυτά οδήγησαν σε κλινικές δοκιμές με ελάττωση της χοληστερόλης με στατίνες σε ασθενείς με Alzheimer, παρά το ότι πολλές μελέτες δεν υποστηρίζουν ότι τα αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης στον ορό και τον εγκέφαλο αποτελούν παράγοντα κινδύνου για τη νόσο. Οι περισσότερες από αυτές τις μελέτες ήταν αρνητικές. Κατά συνέπεια, μέχρι σήμερα υπάρχουν ανεπαρκή στοιχεία για να προταθεί η χρήση των στατινών για τη θεραπεία της νόσου Alzheimer. Eckert GP. J Neural Transmission 2005; 112: Haag MD. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009; 80(1):1-2.

28 Προστατευτική δράση των στατινών στο εγκεφαλικό έμφρακτο και την εγκεφαλική ισχαιμία Οι στατίνες έχουν νευρο-προστατευτική δράση γιατί διατηρούν τη λειτουργία του ενδοθηλίου, ενώ παράλληλα έχουν αντιφλεγμονώδη, αντιοξειδωτικά, και αντιθρομβωτικά αποτελέσματα. Vaughan CJ. Stroke 1999; 30:

29 Προστατευτική δράση των στατινών στο εγκεφαλικό έμφρακτο και την εγκεφαλική ισχαιμία Στο ενδοθήλιο επιδρούν στη συνθάση των νιτρικών οξειδίων (NOS) για την παραγωγή διαφόρων μορφών (enos, inos isoforms) νιτρικών οξειδίων, τα οποία παίζουν αντίθετους ρόλους στην εγκεφαλική ισχαιμία. Αυξάνουν την παραγωγή των enos που βελτιώνουν την εγκεφαλική αιμάτωση και ροή και εμποδίζουν την παραγωγή του inos που είναι σημαντικός μεσολαβητής των φλεγμονωδών απαντήσεων. Vaughan CJ. Stroke 1999; 30: Οι στατίνες εμποδίζουν την εξέλιξη της φλεγμονής καθώς τροποποιούν την παραγωγή κυτταροκινών από τα νευρικά κύτταρα και μειώνουν την έκφραση των μορίων προσκόλλησης του εγκεφαλικού ενδοθηλίου. Ενισχύουν την αντιπηκτική δράση, ενώ παράλληλα διαθέτουν αντιοξειδωτική δράση μειώνοντας την οξείδωση των λιποπρωτεϊνών και των ελεύθερων ριζών (βασικοί παράγοντες στις βλάβες νευρολογικές βλάβες.

30 Συμπεράσματα Τα πειραματικά δεδομένα σε ζωϊκά πρότυπα, δείχνουν ότι δημιουργούνται εξαιρετικά νέες προοπτικές στη στρατηγική αντιμετώπισης των αυτοανόσων νοσημάτων. Η διαδεδομένη κλινική χρήση των στατινών δεν έχει αποκαλύψει αυξημένη ευαισθησία στις λοιμώξεις (λόγω κάποιου βαθμού ανοσοκαταστολής), αλλά η δυνατότητα για αρνητικά αποτελέσματα σε μια άνοση απάντηση έναντι ξένων αντιγόνων δεν μπορεί να αποκλειστεί. Οι ανοσολογικές συνέπειες όμως των μηχανισμών της ανοσοτροποποίησης πρέπει να εξεταστούν περαιτέρω, και να καθοριστούν in vivo. Νεώτερες μελέτες που βρίσκονται σε εξέλιξη, αναμένεται να αποσαφηνίσουν καλύτερα τον ανοσοτροποποιητικό ρόλο των στατινών και να διευκολύνουν την ευρύτερη χρήση τους.