ΘΡΟΜΒΩΣΗ Παθοφυσιολογία Φαρμακολογία Ε. ΒΕΡΒΕΣΟΥ Αιματολόγος. Διευθύντρια Αιματολογικής Κλινικής ΕΡΡΙΚΟΣ ΝΤΥΝΑΝ

Transcript

1 ΘΡΟΜΒΩΣΗ Παθοφυσιολογία Φαρμακολογία Ε. ΒΕΡΒΕΣΟΥ Αιματολόγος Διευθύντρια Αιματολογικής Κλινικής ΕΡΡΙΚΟΣ ΝΤΥΝΑΝ

2

3

4 ΘΡΟΜΒΩΣΗ Ως θρόμβωση ορίζεται ο σχηματισμός θρόμβου σε οποιοδήποτε αγγείο, αρτηρία ή φλέβα. Η αποκόλληση του θρόμβου από την περιοχή του αγγείου που δημιουργήθηκε,και η μεταφορά του μέσω της κυκλοφορίας ορίζει την Θρομβοεμβολική Νόσο. Οι θρομβώσεις,ισχαιμική νόσος μυοκαρδίου,αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια,ήταν υπεύθυνα για 12,9 εκατομμύρια θανάτους το 2010 (25% του συνόλου των θανάτων Τhe Global Burden of Disease Study2010

5 ΘΡΟΜΒΩΣΗ Tο 1990 το αντίστοιχο ποσοστό θανάτων από τις αιτίες αυτές ήταν 20% Στην μελέτη αυτή δεν περιλαμβάνονται θάνατοι από θρομβοεμβολική νόσο Στις νεοπλασίες,η δημιουργία φλεβικών θρομβώσεων αποτελεί την δεύτερη συχνότερη αιτία θανάτου Raskob GE et al, Thromb Res,2014

6

7 Αιμόσταση Αιμόσταση είναι η διαδικασία διατήρησης της ακεραιότητας του κλειστού κυκλοφορικού συστήματος μετά από μία αγγειακή βλάβη. Επιτυγχάνεται με τον σχηματισμό ΘΡΟΜΒΟΥ στη σημείο της βλάβης Χαρακτηριστικά : άμεση εντοπισμένη/περιορισμένη στην περιοχή της βλάβης πολύ καλά ρυθμισμένη Βλάβη στο αγγειακό τοίχωμα και εξαγγείωση αίματος ενεργοποιεί τον αιμοστατικό μηχανισμό και ξεκινά μία αλυσίδα γεγονότων.

8 Αιμόσταση Επιτυχής διαδικασία αιμόστασης Ισορροπία μεταξύ : σχηματισμού θρόμβου ινικής μέσω θρομβίνης και λύσης του θρόμβου μέσω πλασμίνης

9 ΑΝΤΙ ΘΡΟΜΒΩΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ Στόχος της αντιπηκτικής αγωγής είναι η παρεμπόδιση σχηματισμού θρόμβου και ο περιορισμός της επέκτασης του θρόμβου στον αυλό του αγγείου Αντι αιμοπεταλιακά Αντι πηκτικά

10 ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΑΙΜΟΣΤΑΤΙΚΗ Ο ΟΣ ΤΑΞΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΑ Αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων Αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα 1. Αναστρέψιμη: ΜΣΑΦ 2. Μη αναστρέψιμη : ασπιρίνη Καταρράκτης πήξης Αντιπηκτικά 1. Ηπαρίνη 2. Κουμαρινικά Ινωδόλυση Ινωδολυτικά φάρμακα 1.Στρεπτοκινάση 2.Ουροκινάση 3. t-pa

11 Ο φυσιολογικός μηχανισμός της πήξης αποσκοπεί στην επίσχεση της αιμορραγίας με τον σχηματισμό αιμοστατικού θρόμβου. Περιλαμβάνει τόσο την διαδικασία της πήξης όσο και της ινωδόλυσης, μεμιασειράδιαδοχικώνκαι αλληλοκαλύ πτόμενων σταδίων

12 Τριάδα του Virchow 1.Αγγειακή βλάβη 2.Στάση 3.Διαταραχή του μηχ/σμού πήξης

13 Ιστική βλάβη Το κολλαγόνο στην υπενδοθηλιακή στοιβάδα των αγγείων και ο ιστικός παράγοντας εξασφαλίζουν την στεγανότητα και μετέχουν στην διατήρηση του κλειστού κυκλοφορικού αγγειακού συστήματος Όταν το ενδοθήλιο των αγγείων διασπαστεί σε ένα σημείο το κολλαγόνο και ο ιστικός παράγοντας έρχονται σε επαφή με το κυκλοφορούν αίμα και ΤΟΤΕ είναι που δίνεται το έναυσμα για την έναρξη της δημιουργίας θρόμβου

14 Ιστική βλάβη Το ενδοθήλιο των αγγείων έχει τρείς μηχανισμούς προστασίας κατά της δημιουργίας θρόμβων : μονοξείδιο του αζώτου (αγγειοδιαστολή) προστακυκλίνη (προσταγλανδίνη Ι2)(Αναστολή ενεργοποίησης αιμοπεταλίων + αγγειοδιαστολή) νουκλεοπεπτιδάση CD39 (διαμεμβρανική πρωτείνη ) Furie Br et al,nejm, 2008 ; 359:938 49

15 ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Αναστέλλουν την συγκόλληση και συσσώρευση αιμοπεταλίων Ενδείξεις :Στεφανιαία νόσος,στένωση καρωτίδων, ΑΑΕ, E μυοκαρδίου, περιφερική αρτηριοπάθεια, ασθενείς με αθηρoσκλήρυνση

16

17

18

19

20

21 Το εκτεθειμένο κολλαγόνο ενεργοποιεί την άθροιση και την ενεργοποίηση αιμοπεταλίων ενώ από τον εκτεθειμένο ιστικό παράγοντα αρχίζει η διαδικασία παραγωγής θρομβίνης για τον σχηματισμό θρόμβου αλλά και την επιπρόσθετη ενεργοποίηση αιμοπεταλίων

22 Ιστική βλάβη Τα αιμοπετάλια δεν προσκολλούνται σε άλλα κύτταρα του αίματος ή ενδοθηλιακές μεμβράνες Απωθούνται από το αρνητικό φορτίο των μεμβρανών Σε περίπτωση τραυματισμού τα αιμοπετάλια έρχονται σε επαφή με το υπενδοθήλιο ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων Οι αιμοπεταλιακοί υποδοχείς βρίσκουν συνδέτες (ligands) οι οποίοι απαντώνται φυσιολογικά στον υπενδοθηλιακό ιστό.

23

24 Αιμόσταση Πώς επιτυγχάνεται? Βλάβη του ενδοθηλίου και ενεργοποίηση των κάτωθι σταδίων : 1. Αύξηση πίεσης ιστού πάνω στο αγγείο και συστολή λείων μυϊκών ινών πάνω στο τοίχωμα ΑΓΓΕΙΟΣΥΣΠΑΣΗ του τραυματισμένου αγγείου 2. Ενεργοποίηση προσκόλληση συσσώρευση αιμοπεταλίων σχηματισμός αιμοπεταλιακού θρόμβου (ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑ) (platelet plug formation)

25 Αιμοπεταλιακός Θρόμβος Στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων υπάρχουν ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ουσιών που τα ενεργοποιούν και ευοδώνουν έτσι την προσκόλληση και ενισχύουν την συσσώρευση Υποδοχείς κολλαγόνου : GPIa/IΙa, GP VI Yποδοχείς ADP : P2Y1,P2Y12 Υποδοχείς θρομβίνης : PAR 1,PAR 4 Υποδοχείς του v WF : GP Ib/ IX/ V Yποδοχείς Ινωδογόνου : GPIIb/IIIa

26 Αιμοπεταλιακός Θρόμβος Κολλαγόνο:μαζί με άλλα στοιχεία της υπενδοθηλιακής στιβάδας(μικροινίδια, laminine) ευοδώνουν την προσκόλληση,ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και απέκκριση ουσιών από τα κοκκία τους. Η σύνδεση του κολλαγόνου με τα αιμοπετάλια γίνεται μέσω των ιντεγκρινών GPIa/IIa και GPVI και διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στη προσκόλληση και στην ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων αντίστοιχα Ανεπάρκεια των ιντεγκρινών συνοδεύεται από αιμορραγική διάθεση

27 Αιμοπεταλιακός Θρόμβος Υπάρχουν πολλοί παράγοντες που ενεργοποιούν τα αιμοπετάλια, όπως : ADP ΕΠΙΝΕΦΡΙΝΗ ΚΟΛΛΑΓΟΝΟ ΘΡΟΜΒΙΝΗ ασθενείς διεγέρτες ισχυροί διεγέρτες

28 Στάδια σχηματισμού αιμοπεταλιακού θρόμβου 1. Προσκόλλησή τους στην υπενδοθηλιακή στιβάδα 2. Συσσώρευσή τους 3. Aπέκκριση,απελευθέρωση πρωτεϊνών από τα κοκκία τους 4. Προπηκτική δράση με τον περαιτέρω σχηματισμό θρομβίνης

29 Προσκόλληση αιμοπεταλίων

30 Προσκόλληση αιμοπεταλίων Στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων υπάρχουν ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ουσιών που τα ενεργοποιούν και ευοδώνουν έτσι την προσκόλληση και ενισχύουν την συσσώρευση Υποδοχείς κολλαγόνου : GPIa/IΙa a, GP VI Yποδοχείς ADP : P2Y1,P2Y12 Υποδοχείς θρομβίνης : PAR 1,PAR 4 Υποδοχείς του v WF : GP Ib/ IX/ V Yποδοχείς Ινωδογόνου : GPIIb/IIIa

31 Προσκόλληση αιμοπεταλίων

32 Προσκόλληση αιμοπεταλίων

33 Έλλειψη του υποδοχέα GP Ib/ IX/ V: Bernard Soulier Ελλειψη vw :von Willebrand disease

34 Συγκόλληση αιμοπεταλίων Η ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων έχει σαν αποτέλεσμα την εμφάνιση στην επιφάνειά τους του υποδοχέα GPIIb/IIIa (80000/ PLT)και δομικές τροποποιήσεις του που τον καθιστούν από χαμηλής σε υψηλής συγγένειας υποδοχέα με το Ινωδογόνο Ελλειψη GPIIb/IIIa : θρομβασθένεια Galtzmann

35 Απέκκριση κοκκία dense Ινωδογόνο Von Willebrand Θρομβοσπονδίνη PDGF PF 4 P σελεκτίνη α κοκκία ADP Ca++ Iσταμίνη Σεροτονίνη

36 Απέκκριση κοκκία α Σεροτονίνη :σε υγιές ενδοθήλιο σε τραυματισμένο ενδοθήλιο ADP:διέγερση και συσσώρευση αιμοπεταλίων αγγειοδιαστολή αγγειοσύσπαση Τα διεγερμένα από ADP αιμοπετάλια ευοδώνουν την έκφραση του ICAM 1,μόριο προσκόλλησης των ενδοθηλιακών κυττάρων ADP σύνδεση με τους υποδοχείς P2Y1/P2Y12 κινητοποίηση Ca+ + αλλαγή σχήματος άμεση και αναστρέψιμη συσσώρευση

37 Προσκόλληση Στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων υπάρχουν ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ουσιών που τα ενεργοποιούν και ευοδώνουν έτσι την προσκόλληση και ενισχύουν την συσσώρευση Υποδοχείς κολλαγόνου : GPIa/IΙa, GP VI Yποδοχείς ADP : P2Y1,P2Y12 Υποδοχείς θρομβίνης : PAR 1,PAR 4 Υποδοχείς του v WF : GP Ib/ IX/ V Yποδοχείς Ινωδογόνου : GPIIb/IIIa

38 Ενεργοποίηση αιμοπεταλίων ADP σύνδεση με τους υποδοχείς P2Y1 κινητοποίση Ca++ αλλαγή σχήματος άμεση και αναστρέψιμη συσσώρευση P2Y12 έκκριση ουσιών από τα κοκκία με αποτέλεσμα περαιτέρω συσσώρευση αιμοπεταλίων

39 Απέκκριση κοκκία dense Ινωδογόνο : με την απέκκριση του από τα αιμοπετάλια εξασφαλίζεται μεγαλύτερη συγκέντρωση ινωδογόνου στην περιοχή της βλάβης για την διαδικασία σχηματισμού θρόμβου ινικής με τον μηχανισμό της πήξης PDGF : ασκεί μιτογόνο δράση στις λείες μυικές ίνες οπότε στην περιοχή στην αγγειακής βλάβης συμμετέχει στην αποκατάσταση του τραυματισμένου ενδοθηλίου, ενώ οδηγεί στον σχηματισμό αθηρωσκλήρωσης και επανααπόφραξης μετά αγγειοπλαστική

40 Απέκκριση κοκκία dense PDI :Δισουλφιδική Ισομεράση είναι πρωτείνη που εκκρίνεται από τα αιμοπετάλια αλλά και από τα ενδοθηλιακά κύτταρα και διασπά τους δισουλφιδικούς δεσμούς του TF και η τροποποιήσή τους οδηγεί στον σχηματισμό συμπλόκων TF FVIIa και ενεργοποίηση του καταρράκτη της πήξης Θρομβοξάνη Α2 : μεταβολίτης της προσταγλανδίνης με αγγειοσυσπαστική δράση Φιμπρονεκτίνη Θρομβοσπονδίνη : πρωτεϊνες που ενισχύουν την προσκόλληση και σταθεροποιούν τα συσσωματώματα αιμοπεταλίων

41 Προσκόλληση Στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων υπάρχουν ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ουσιών που τα ενεργοποιούν και ευοδώνουν έτσι την προσκόλληση και ενισχύουν την συσσώρευση Υποδοχείς κολλαγόνου : GPIa/IΙa, GP VI Yποδοχείς ADP : P2Y1,P2Y12 Υποδοχείς θρομβίνης : PAR 1 1,PAR 4 Υποδοχείς του v WF : GP Ib/ IX/ V Yποδοχείς Ινωδογόνου : GPIIb/IIIa

42 Ενεργοποίηση αιμοπεταλίων Η Θρομβίνη ενεργοποιεί τα αιμοπετάλια με την σύνδεσή της με αυτά μέσω των PARs υποδοχέων (PAR 1,PAR 4) Σε πειραματικά μοντέλα έχει δειχτεί ότι ο κυριότερος δρόμος ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων είναι αυτός της θρομβίνης που παράγεται από τον TF στην περιοχή τραυματισμού αγγείου και ΌΧΙ αυτός της σύνδεσής τους με κολλαγόνο

43 Προπηκτική δράση Περιλαμβάνει την έκθεση φωσφολιπιδίων και στην συνέχεια και άλλων ενζύμων,στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων που μετέχουν στην διαδικασία της πήξης

44 Αρχική αιμόσταση Υπενδοθήλιο Αιμοπετάλια vwf Προσκόλληση Ενεργοποίηση Έκκριση ADP Σύνθεση PG TXA2 Συσσώρευση Αιμοπεταλιακός θρόμβος Επιτάχυνση της πήξης θρομβίνη

45

46 Συμπέρασμα 1.Το εκτεθειμένο κολλαγόνο ενεργοποιεί και ευοδώνει την συσσώρευση αιμοπεταλίων στην περιοχή της αγγειακής βλάβης. 2.Στον αρχικά δημιουργούμενο θρόμβο προσκολλώνται και επιπλέον αιμοπετάλια και ένας πληθυσμός αυτών ενεργοποιείται. 3.Με την συμμετοχή και άλλων παραγόντων ( ταχύτητα ροής αίματος,αλληλεπίδραση με μονοκύτταρα /μακροφάγα την περιοχη της ιστικής βλάβης,παρουσία ή μη φλεγμονής ) ο θρόμβος σταθεροποιείται και δημιουργείται ένα προστατευτικό περιβάλλον που εμποδίζει την αποδόμησή του Ο ενεργοποιημένος TF δημιουργεί σύμπλοκα με τον FVIIa και επάγει την δημιουργία θρομβίνης η οποία με την σειρά της διασπά το ινωδογόνο σε ινώδες και ταυτόχρονα ενεργοποιεί ακόμη περισσότερο τα αιμοπετάλια

47 Κατηγορίες αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων 1. Αναστολέας της κυκλοοξυγονάσης 1(ασπιρίνη) 2. Τριφλουζάλης 3. Αναστολέας της φωσφοδιεστεράσης (διπυριδαμόλη) 4. Ανταγωνιστές του υποδοχέα Ρ2 Υ12 (Κλοπιδογρέλη,πρασουγρέλη, τεκαγρελόρη,κανγρερόλη) 5. Αναστολείς των GPIIb/IIIa υποδοχέων 6. Αναστολείς των υποδοχέων θρομβίνης

48 Figure. Mechanism of action of oral antiplatelet drugs.

49 Αναστολείς της COX 1: Ασπιρίνη Αναστέλλει τη δράση της κυκλοξυγενάσης των αιμοπεταλίων Θρομβοξάνης (ΤΧΑ2) Προσταγλαδίνη. αναστολή του σχηματισμού της Ακετυλοσαλικυλικό οξυ (Aspirin, Salospir) Ακετυλοσαλικυλική λυσίνη (Egicalm) Δράση: αγγειοδιασταλτική Αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων.

50 ΣΥΝΘΕΣΗ ΠΡΟΣΤΑΓΛΑΝΔΙΝΩΝ Αραχιδονικό οξύ κυκλοοξυγενάση ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΊΩΝ Ασπιρίνη Προσταγλανδίνη G2 υπεροξειδάση Προσταγλανδίνη H2 προστακυκλίνη Θρομβοξάνη A2 PG F1a Θρομβοξάνη B2

51 Δράσεις Προστακυκλίνης Postacyclin effect Mechanism Cellular response Classical functions Novel functions Vessel tone Antiproliferative Antithrombotic Antiinflammatory Antimitogenic camp, ET 1 Ca 2+, K + camp & earr;ppar Thromboxane A2 PDGF IL 1, IL 6 IL 10 VEGF TGF β SMC proliferation Vasodilation Fibroblast growth Apoptosis Platelet aggregation Platelet adherence to vessel wall Proinflammatory cytokines Antiinflammatory cytokines Angiogenesis ECM remodeling

52 Αναστολείς της COX 1 ακέραιο ενδοθήλιο τραυματισμένο ενδοθήλιο φωσφολιπάση Α2 Low dose Aspirin Αραχιδονικό οξύ προστακυκλίνη COX2 COX 1 High dose Aspirin Θρομβοξάνη Α 2 Αγγεισύσπαση αναστολή ενεργοποίησης PLT Ενεργοποίηση PLT Αγγειοδιαστολή

53 Δράση ασπιρίνης

54 Αίτια αντίστασης στην ασπιρίνη Η μη συμμόρφωση του ασθενούς (!) Ιδιοστασιακοί παράγοντες (ηλικία, βάρος) Χαμηλή εντερική απορρόφηση Χαμηλή δοσολογία ΥΠΟ θεραπευόμενος ασθενής Λήψη άλλων φαρμακευτικών ουσιών (NSADs, ανασταλτές αντλίας πρωτονίων) Κληρονομικοί παράγοντες

55 Τριφλουσάλη Εχει ανάλογη χημική δομή με το ακετυλοσαλικυλικό οξύ αλλά διαφορετική δράση Ελαττώνει την βιοσύνθεση της θρομβοξάνης Β2 μέσω της μη αναστρεπτής αναστολής της δράσης της COX 2 Αυξάνει τα επίπεδα του κυκλικού AMP αναστέλλoντας την δράση της c AMPφωσφοδιεστεράσης Ενδείξεις : Προφύλαξη και θεραπεία θρομβοεμβολικών επιπλοκών Triflusal /

56 ΣΥΝΘΕΣΗ ΠΡΟΣΤΑΓΛΑΝΔΙΝΩΝ Αραχιδονικό οξύ κυκλοοξυγενάση ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΊΩΝ Προσταγλανδίνη G2 υπεροξειδάση Προσταγλανδίνη H2 προστακυκλίνη Θρομβοξάνη A2 PG F1a Θρομβοξάνη B2 Τριφλουσάλη

57 Αναστολείς Φωσφοδιεστεράσης: PDE Inhibitors : εξασθένηση της συγκολλητικής ικανότητας Αποκλείει την επαναπρόσληψη αδενοσίνης στα αιμοπετάλια Eνισχύει την σύνθεση προσταγλανδίνης Ι2 (PGI 2) και του μονοξειδίο του αζώτου (NO) στα ενδοθηλιακά κύτταρα Σε συνδυασμό με την ασπιρίνη προφυλάσσει από Ισχαιμικά εγκεφαλικά επεισόδια Διπυριδαμόλη

58 Figure. Mechanism of action of oral antiplatelet drugs.

59 Αναστολείς των υποδοχέων ADP :P2Y12 Στην κατηγορία αυτή ανήκουν οι Θειενοπυριδίνες Αποκλείουν την σύνδεση του ADP στους υποδοχείς τους στα αιμοπετάλια αναστολή της συσσώρευσης Ενδείξεις : OEM,Ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο, περιφερική αγγειοπάθεια Κλοπιδογρέλη, Τικλοπιδίνη

60 Figure. Mechanism of action of oral antiplatelet drugs.

61

62 Νεότεροι αναστολείς των υποδοχέων ADP Ανήκει στην οικογένεια των θειενοπυρινιδών Αναστολέας των υποδοχέων ADP Αναστέλλει την συσσώρευση αιμοπεταλίων μέσω της μη αναστρέψιμης σύνδεσης με τους P2Y12 υποδοχείς Ταχύτερη, σταθερότερη και σε μεγαλύτερη ένταση αναστολή τα συσσώρευσης των αιμοπεταλίων από την κλοπιδογρέλη Πρασουγρέλη

63 Πρασουγρέλη Χορηγείται per os Παρατηρείται μικρότερη αντοχή στο φάρμακο Εντός 1 h από την χορήγηση αναστέλλει κατά 50%την συσσωρευτική ικανότητα στο 90% των αιμοπεταλίων Μέγιστη ανασταλτική ικανότητα ~80% Αποκατάσταση της λειτουργικότητας των αιμοπεταλίων :5 9 d

64 Eλινογρέλη Ανήκει στην οικογένεια των θειενοπυρινιδών Αναστέλλει αναστρέψιμα την δράση των P2Y12 υποδοχέων

65 Τικαγρελόρη (κανγρελόρη) Εκλεκτικός ανταγωνιστής του υποδοχέα του ADP,P2 Y12, των αιμοπεταλίων Χορηγείται από του στόματος Brilique

66 Χαρακτηριστικά των ανταγωνιστών των υποδοχέων P2Y12. Κλοπιδογρέλη Πρασουγρέλη Τικαγρελόρη Κανγρελόρη ράση Μη αναστρέψιμη Μη αναστρέψιμη Αναστρέψιμη Αναστρέψιμη Έναρξη δράσης 2-4 ώρες 30 min 30 min 2-5 min ιάρκεια δράσης 3-10 ημέρες 5-10 ημέρες 3-4 ημέρες 1 ώρα ιακοπή προ Χειρουργείου 5 ημέρες 7 ημέρες 5 ημέρες 1-6 ώρες

67 Αίτια αντίστασης στην κλοπιδογρέλη

68 Αιτιολογικοί Παράγοντες που σχετίζονται με αντίσταση στην Κλοπιδογρέλη Κλινικοί Κυτταρικοί Γενετικοί πολυμορφισμοί Μικρήσυμμόρφωσητου ασθενούς στη θεραπεία Ελαττωμένη απορρόφηση Χρήση ακατάλληλης ή μικρότερης δόσης Πιθανή αλληλεπίδραση με άλλα φάρμακα που μεταβολίζονται από το CYP3A4 Αυξημένη έκκριση ADP Αδυναμία αναστολής της ενεργοποίησης από κατεχολαμίνες Ενεργοποίηση των ΑΜΠ από μεταβολικούς δρόμους που είναι ανεξάρτητοι από τον Ρ2Υ12 (θρομβίνη, ΤΧΑ2, κολλαγόνο) Πολυμορφισμοί του υποδοχέα Ρ2Υ12 Πολυμορφισμοί στο κυτόχρωμα Ρ450 3Αs

69 Αντοχή /αντίσταση στα αντιαιμοπεταλιακά Ασπιρίνη περίπου 5% Κλοπιδογρέλη 5 15 % Αδυναμία απάντησης (non responsiveness) Αποτυχία θεραπείας (treatment failure) Ανεπαρκής αποτελεσματικότητα (inadequate efficacy)

70 Αναστολείς των GPIIb/IIIa υποδοχέων του ινωδογόνου Abciximab, Χορηγούνται ενδοφλεβίως Φυσικός ανταγωνιστής των γλυκοπρωτεϊνικών υποδοχέων GPIIb/IIIa του ινωδογόνου στα αιμοπετάλια (αναστολέας της γλυκοπρωτεϊνης IIb/IIIa) Eνδείξεις: Αγγειοπλαστική των στεφανιαίων Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Εξωσωματική κυκλοφορία. Επανασυραγγοποιήση των στεφανιαίων. Αποκατάσταση λειτουργικότητας PLT εντός των φυσιολογικών ορίων σε 4 6 ημέρες από την διακοπή του φαρμάκου

71 Figure. Mechanism of action of oral antiplatelet drugs.

72

73 Αναστολείς των υποδοχέων PAR 1,PAR 1,PAR 4 Aναστολείς των υποδοχέων της θρομβίνης στα αιμοπετάλια Είναι οι : Βοραπαξάρη και Ατοπαξάρη Αναστέλλουν την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων μέσω της σύνδεσής τους με την θρομβίνη Ταχεία δράση εντός 2 h

74 Figure. Mechanism of action of oral antiplatelet drugs.

75

76 Aντιαιμοπεταλιακά υπό διερεύνηση Ανταγωνιστές TP της θρομβοξάνης Α2 Ανταγωνιστές της συνθετάσης της Θρομβοξάνης Α2 Ανταγωνιστές των υποδοχέων προσκόλλησης των αιμοπεταλίων(κολλαγόνο και vw) Aναστολείς ενδοκυττάριων κινασών που ενεργοποιούν ενδοκυττάρια μονοπάτια σηματοδότησης

77 Αποτελεσματικότητα Η χορήγηση των αντιαιμοπεταλιακών αναστέλλει τη λειτουργικότητα των αιμοπεταλίων για μια εβδομάδα. Ηδιακοπή, αποκαθιστά τη λειτουργικότητα των αιμοπεταλίων σε 7 10 μέρες.

78 Χαρακτηριστικά ιδανικού αντιαιμοπεταλιακού φαρμάκου Προβλέψιμο φαρμακοδυναμικό προφίλ ώστε να μη χρειάζεται εργαστηριακή παρακολούθηση. Ταχεία έναρξη και παύση της δράσης. Ισχυρή αντιαιμοπεταλιακή δράση και παράλληλα μικρό αιμορραγικό κίνδυνο. Εύκολη χορήγηση. Ελάχιστες κατά το δυνατόν αλληλεπιδράσεις με άλλα συγχορηγούμενα φάρμακα. Χαμηλό κόστος.

79 Αντιθρομβωτικά Φάρμακα II ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ Ασπιρίνη Κλοπιδογρέλη Πρασουγρέλη Τικαγρελόρη Κανγρελόρη Τριφλουσάλη Διπυριδαμόλη Αναστολείς GPIIb/IIIa Aναστολείς υποδοχέα θρομβίνης Ανταγωνιστές βιταμίνης Κ Aναστολείς θρομβίνης παρεντερικά:hπαρίνη,lwmh Mπιβαλιρουδίνη per os : anti Xa anti II

80 Αιμόσταση Πώς επιτυγχάνεται? 3. Επέκταση της διαδικασίας σχηματισμού θρόμβου με την ενεργοποίηση μηχανισμού / καταρράκτη της πήξης με την παραγωγή ινώδους σχηματισμός θρόμβου (ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΗΞΗΣ) 4. Ολοκλήρωση της διαδικασίας σχηματισμού θρόμβου μέσω του «ελεγκτικού» ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΩΤΙΚΟΥ μηχανισμού και Ινοδώλυση απομάκρυνση θρόμβου και αποκατάσταση της βλάβης

81 Αντιπηκτικά φάρμακα Η δράση των αντιπηκτικών φαρμάκων συνίσταται στην αναστολή της θρομβίνης, καθώς και αναστολή από τους παράγοντες που συμμετέχουν στο μηχανισμό της πήξης, αποτρέποντας με αυτόν τον τρόπο την περαιτέρω παραγωγή ινικής.

82 Δράσεις θρομβίνης ΠΗΚΤΙΚΕΣ διασπά το ινωδογόνο σε ινώδες ενεργοποιεί τους παράγοντες πήξης (XI, VIII, V, XIII) ενεργοποιεί τα αιμοπετάλια όταν συνδέεται με τους υποδοχείς GPIIb/IIIa ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΕΣ ενεργοποιεί την πρωτείνη C,που διασπά πρωτεολυτικά τους παράγοντες πήξης VIIIa και Va

83

84 Θρόμβος ινικής Η βασική αρχή του μηχανισμού σχηματισμού θρόμβου ινικής είναι η ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ μίας σειράς προ ενζύμων σε ενεργοποιημένα δραστικά ένζυμα. Ολοι οι προπηκτικοί παράγοντες παράγονται στο ΗΠΑΡ πλην του παρ. vw (MGC και ενδοθηλιακά κύτταρα) και ο παρ. VIII.(ενδοθηλιακά κύτταρα) Η ενεργοποίηση αυτή των προενζύμων επιτυγχάνεται με την δημιουργία μακρομοριακών συμπλεγμάτων.

85 Θρόμβος ινικής Το σύστημα της πήξης του αίματος αποτελείται από διάφορα ένζυμα,κυρίως πρωτεάσες της σερίνης,και τους συμπαράγοντές τους,που είναι απαραίτητοι για την δράση των ενζύμων. Η δράση των παραγόντων και συμπαραγόντων επιτελείται πάνω σε ενεργοποιημένα αιμοπετάλια ή σε τραυματισμένα ενδοθηλιακά κύτταρα των αγγείων, στην επιφάνεια των οποίων σχηματίζεται ο τελικός θρόμβος ινικής, υπόστρωμα

86

87 Ιστικός παράγοντας (TF) Μεμβρανική πρωτεϊνη που εκφράζεται στους ινοβλάστες και στα κύτταρα του μέσου χιτώνα των λείων μυικών ινών των αγγείων, επίσης υπάρχει στα μονοκύτταρα Ιδιότητες : έναρξη δημιουργίας θρόμβου αγγειογένεση ( Βelting M et al,nat Med 2004;10:502 9) αύξηση των όγκων (Versteeg H et al. J Biol Chem 2007;282: ) μετάσταση (Dorfleutner A et al,. Mol Biol Cell 2004;15: )

88 Ιστικός παράγοντας (TF) Όταν είναι ακέραιο το ενδοθήλιο των αγγείων εμποδίζεται η επαφή το TF με τον κυκλοφορούντα στο πλάσμα FVIIa,έτσι αποφεύγεται η δημιουργία θρόμβου. Ο TF εμφανίζεται όμως ΚΑΙ στο πλάσμα συνδεδεμένος με μικροσωματίδια,τα οποία έχουν πρωτεϊνες από τα κύτταρα που προέρχονται( λευκά αιμοσφαίρια, λεία μυικά κύτταρα, αιμοπετάλια,ενδοθηλιακά κύτταρα,μονοκύτταρα κλπ)

89 Ιστικός παράγοντας (TF) Τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια εκφράζουν στην επιφάνειά τους P Selectin,η οποία συνδέεται με τον υποδοχέα της (PSGL 1), στην επιφάνεια των μικροσωματιδίων. Ετσι συνδέεται ο αιμοπεταλιακός θρόμβος με μικροσωματίδια πλούσια σε TF Τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια και τα ενδοθηλιακά κύτταρα απελευθερώνουν την PDI, η οποία διασπά τους δισουλφιδικούς δεσμους του TF και οδηγεί σε τροποποίηση του και σχηματισμό συμπλόκων με τον FVIIa και ενεργοποιούν τον FX.

90 Συμπλέγματα εξωγενής Χάση : FVIIa (πρωτεάση) + ΤF(συμπαράγων) +FX ενδογενής Χάση :FIXa + FVIIIa + FX Προθρομβινάση : FX + Va + prothrombin Prot C αντιπηκτικό σ: FIIa + θρομβομοντουλίνη + prot C

91 Θρόμβος ινικής Κοινός στόχος και των δύο συμπλεγμάτων TF/VIIa και IXa/VIIIa είναι η ενεργοποίηση του FX σε FXa προθρομβίνη προθρομβινάση + Ca++/φωσφολιπίδια FVa θρομβίνη +F1+2 TAFI FXIII FXIIIa ασταθές + sfm ινωδογόνο σταθερός θρόμβος ινώδες Αναστολέας της ινωδόλυσης ενεργοποιημένος από θρομβίνη FPA

92 ΙΣΤΙΚΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ. Τα σύμπλοκατf VIIa δρουν στον παράγοντα VII, IX, και X. Ο παράγοντας IΧa συνδέεται στην συνέχεια με τον παράγοντα VΙΙΙ και το σύμπλοκο αυτό ενεργοποιεί την παράγονται Χ σε Χa.O Xa συνδέεται με τον παράγοντα V στην επιφάνεια μεμβρανών, και ενεργοποιεί τη μετατροπή της προθρομβίνης σε θρομβίνη. Η θρομβίνη μετατρέπει τους παράγοντες VIIΙ και V σε ενεργοποιημένους παράγοντες VΙΙΙa και Va, και τελικά ενεργοποιείται εκθετικά η δημιουργία θρομβίνης. Η παραγωγή θρομβίνης συνεχίζεται ακόμη και εάν στην συνέχεια δεν υπάρχουν σύμπλοκα ενεργοποιημένου TF VIIa. Η νεοσχηματισμένη σε μεγάλες ποσότητες θρομβίνη ενεργοποιεί η ίδια τους παράγοντες VIII και V, σε VIIIa και Va γεγονός που ανατροφοδοτεί την συνεχιζόμενη σύνθεση θρομβίνης.

93 Θρόμβος ινικής F Xa Προθρομβίνη θρομβίνη + F1+2 + αντιθρομβίνη ΤΑΤ Ινωδογόνο s FM ινώδες D d FP A

94 Αυτορρυθμιστικός Μηχανισμός και Ολοκλήρωση της πήξης

95 Φυσικοί Ανασταλτές Αντιθρομβίνη (ΑΤΙΙΙ) Αναστολέας του Ιστικού παράγοντα (TFPI) αναστολή πήξης Πρωτεϊνη C Προστακυκλίνη Θρομβοξάνη ρύθμιση δράσης αιμοπεταλίων / αγγειακού τοιχώματος Οξείδιο του αζώτου

96 Aντιθρομβίνη ΙΙΙ Η ATIII είναι ένας αναστολέας πρωτεασών,και αδρανοποιεί πρωτείνες της ενδογενούς οδού : Factor X (Xa), Factor IX (IXa), Factor XI (XIa), Factor XII (XIIa), Factor II (thrombin) και την ενεργοποιημένη μορφή του Factor VII (VIIa),της εξωγενούς οδού

97 Aντιθρομβίνη ΙΙΙ Εχει δύο δραστικά άκρα : ένα ενεργό άκρο Arg393 Ser394 και ένα αμινοτελικό άκρο,θέση σύνδεσης με την Ηπαρίνη όπου οι δομικές αλλαγές που ακολουθούν πολλαπλασιάζουν την ικανότητα σύνδεσης και αδρανοποίησης της θρομβίνης

98

99 Aντιθρομβίνη ΙΙΙ ενδογενής και εξωγενής ηπαρίνη έχει ένα χαρακτηριστικό πεντασακχαριδικό άκρο με το οποίο συνδέεται με την ΑΤΙΙΙ Ανάλογοάκροέχεικαιηθεϊικήηπαρίνηπουανευρίσκεταιστην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων και συνδέεται με την ενεργοποιημένη ΑΤΙΙΙ με επακόλουθο να αδρανοποιείται όλη η θρομβίνη που βρίσκεται σε περίσσεια στην κυκλοφορία

100

101 Δράση αντιπηκτικών Ι Σύνδεσης αντιθρομβίνης ΙΙΙ (ηπαρίνη, sc iv)

102 Ηπαρίνη ΚΛΑΣΣΙΚΗ (UFH) Ανομοιογενές μόριο γλυκοζαμινογλυκάνης που αποτελείται από εναλασσόμενες μονάδες δι /πεντασακχαριτών Aντιθρομβωτική δράση μέσω ΑΤ Αναστέλλει :θρομβίνη,xa,ixa, XIa, XIIa Συνδέεται με την ΑΤ ΑΤ/ΗΠ και η θρομβίνη με το σύμπλεγμα καθίσταται ανενεργής η θρομβίνη Ενδοφλέβια χορήγηση ΧΑΜΗΛΟΥ Μ.Β (LMWH) Προϊόντα κλασματοποίησης της UFH Απώλεια της αντιθρομβινικής δράσης Διατήρηση της αντι Χα δράσης Υποδόρια χορήγηση

103

104 Ηπαρίνη Aμεση άνοδος της συγκέντρωσης Τ1/2 : min Μεταβολίζεται στο ήπαρ ΔΕΝ διαπερνά τον πλακούντα Max συγκέντρωση :3 5 ώρες μετά την χορήγηση Τ1/2 :2,5 6 ώρες Clexane(enoxaparin) Fraxiparie (nadroparine) Innohep (tinzaparin) Ivor (bemiparin) Fragmin (dalteparin)

105 Ηπαρίνη Eνδονοσοκομειακή χορήγηση Συχνή μέτρηση a PTT Kίνδυνος αιμορραγίας Eύκολη χορήγηση Όχι εργαστηριακή παρακολούθηση Περιορισμένες αιμορραγικές επιπλοκές Περιορισμένες επαναθρομβώσεις ΗΙΤ 40 φορές λιγότερη εμφάνιση HIT

106 HIT

107 HIT Heparin induced thrombocytopenia (HIT) complicates heparin therapy in about 2% to 5% of patients undergoing cardiopulmonary bypass. While manifesting mildly without causing excessive bleeding in most patients, it has occasionally led to life threatening hemorrhage, acute arterial thrombosis, myocardial infarction, stroke and limb ischemia. Recent studies found that this condition results from a specific IgG antiheparin antibody which binds to repeating antigenic determinants in heparin. This antiheparin antibody in turn binds to the surface of the platelet. There is no reliable method for predicting which patients will develop HIT.

108 Δράση αντιπηκτικών ΙΙ Αναστολή σύνθεσης των παραγόντων πήξης εξαρτώμενων από βιταμίνη Κ (II, VII, IX, X C & S)(κουμαρινικά, pos)

109 Κουμαρινικά Αντιπηκτικά Η αντιθρομβωτική τους δράση έγκειται στην αναστολή της δράσης των παραγόντων πήξης που εξαρτώνται από την βιταμίνη Κ II, VII, IX και Χ. Αναστολείς της πήξης, πρωτεΐνες C και S. Χορήγηση: Από το στόμα Acenocoumarol (Sintrom) καιν Warfarin (Panwarfin)

110 Κουμαρινικά Αντιπηκτικά Τα κουμαρινικά έχουν μικρό μοριακό βάρος και διέρχονται τον πλακούντα. Προκαλούν αιμορραγία στο έμβρυο και πιθανά τερατογένεση με βλάβη στο ΚΝΣ. ΔΕΝ ΧΟΡΗΓΟΥΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΚΥΗΣΗ.

111 Κουμαρινικά Αντιπηκτικά Η δράση τους ΔΕΝ είναι απόλυτα προβλέψιμη Η φαρμακευτική αγωγή εξατομικεύεται Η δράση τους είναι δ ο σ ο ε ξ α ρ τ ώ μ ε ν η Επίπεδα παραγόντων. Άλλα φάρμακα. Δίαιτα. Περιεκτικότητα τροφίμων σε βιταμίνη Κ.

112 Δράση αντιπηκτικών ΙΙΙ Αναστολή δράσης Θρομβίνης /παράγοντα Χ

113 Νεότερα αντιθρομβωτικά (per os) Rivaroxaban (Xarelto) : εκλεκτικός αναστολέας του Χα,per os Dabigatran (Pradaxa ) : αναστρέψιμος άμεσος αναστολέας θρομβίνης Αpixaban (Eliquis) : άμεσοςεπιλεκτικόςαναστολέας του Χα που δρα μέσω του συμπλέγματος της προθρομβινάσης και όχι της ΑΤΙΙΙ(έμμεση αναστολή και της συγκόλλησης αιμοπεταλίων μέσω αναστολής θρομβίνης

114

115

116 Συμπέρασμα NOACs έχουν την ίδια αποτελεσματικότητα με VKAs και μικρότερο κίνδυνο αιμορραγικών εκδηλώσεων (Chai Adisaksopha C et al. Βlood, )

117 Νεότερα αντιθρομβωτικά (παρεντερικά) Ιρουδίνη Λεπιρουδίνη (Refludan)(Ίσως η κυριότερη ουσία επιλογής για ΗΙΤ, άμεσος αναστολέας θρομβίνης) Danaparoid(Αναστέλλει: Θρομβίνη, κυρίως τον Χα) Argatroban (Συνθετικός, άμεσος αναστολέας της θρομβίνης) Πεντασακχαρίτες (Fondaparinux) (Arixtra)(Ηαντιπηκτικήτου δράση επιτελείται με την μέσω της σύνδεσής του με την ΑΤ, εξουδετέρωση του παράγοντα Χα)

118

119 ΠΡΩΤΕΪΝΗ C ΠΡΩΤΕΪΝΗ S Κατά την διαδικασία σχηματισμού θρόμβου ηθρομβίνησυνδέεταιμετη θρομβομοντουλίνη (μεμβρανική πρωτεϊνη των ενδοθηλιακών κυττάρων) με επακόλουθο δομικές αλλαγές της και αποτέλεσμα την ενεργοποίηση της prot C, η οποία αδρανοποιεί τον FVa και FVIIIa Ενεργής μορφήωςαντιπηκτικόςπαράγοντας,όπου σε σύνδεση στην φωσφολιπιδική επιφάνεια, μαζί με την Prot C οδηγούν σε αποδόμηση τους παράγοντες Fva και FVIIIa Aνενεργής μορφή συνδεδεμένη με τον παράγοντα C4b του συμπληρώματος Ησύνδεση τηςprot C με του ενεργοποιημένου παράγοντα V γίνεται στην θέση Arg 506, απ όπου αρχίζει η αδρανοποίηση του FV(Leiden) Aλλαγή αμινοξέων στην θέση αυτή οδηγεί σε αντίσταση στην ProtC και υπερπηκτική διάθεση

120

121 TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor) Συντίθεται από το ενδοθήλιο των αγγείων και κυκλοφορεί σε μικρές συγκεντρώσεις στο πλάσμα Αναστέλλει την ενεργοποίηση του παράγοντα Χ : άμεσα με σύνδεση με τον FXa συνδέεται και σχηματίζει σύμπλεγμα με τον FXa και αναστέλλουν το σύμπλοκο TF / FVIIa με επακόλουθο την αναστολή της εξωγενούς οδού της πήξης Η συγκέντρωσή του στο πλάσμα πολλαπλασιάζεται μετά από χορήγηση Ηπαρίνης,γιατι αυξάνεται η απελευθέρωσή του από τα ενδοθηλιακά κύτταρα ΑΝΑΣΥΝΔΥΑΣΜΕΝΟΣ TFPI : Nεώτερα αντιπηκτικά

122 συμπέρασμα Οι φυσικοί ανασταλτές της πήξης ATIII Prot C Prot S TFPI περιορίζουν και αδρανοποιούν την θρομβίνη,ώστε να μην είναι σε θέση να δημιουργήσει ινώδες

123 Το ιδανικό αντιπηκτικό θα πρέπει να έχει τα κάτωθι χαρακτηριστικά Χαρακτηριστικά Συνέπεια Per os Μακροχρόνια θεραπεία Γρήγορη έναρξη δράσης Όχι κάλυψη με άλλα αντιπηκτικά Προβλέψιμη φαρμακοκινητική Απλά δοσολογικά σχήματα Προβλέψιμη αντιπηκτική δράση Όχι ρύθμιση διατροφής και λοιπών φαρμάκων / όχι εργαστηριακή ρύθμιση Γρήγορη παύση της δράσης Απλοποίηση χειρισμών/παρεμβάσεων σε αιμορραγία, ελαχιστοποίηση της ανάγκης αντιδότου Διαθεσιμότητα αντιδότου Άμεση γρήγορη αναστροφή δράσης σε αιμορραγία Μία δραστικότητα στόχος Όχι ρύθμιση ανεπιθύμητων ενεργειών

124 Θρομβοφιλία Ορίζεται η παθολογική κατάσταση υπερπηκτικότητας της κυκλοφορίας του αίματος με αποτέλεσμα την δημιουργία θρόμβων.

125 Θρομβολυτικά Φάρμακα Τα θρομβολυτικά φάρμακα χρησιμοποιούνται για να διαλύσουν πρόσφατα σχηματισμένους θρόμβους Ενεργοποιούν το πλασμινογόνο για να σχηματισθεί πλασμίνη, η οποία αποδoμεί το ινώδες και διαλύει τους θρόμβους. Τα συνηθέστερα χρησιμοποιούμενα φάρμακα είναι η στρεπτοκινάση, ανιστρεπλάση (ανισουλικό σύμπλεγμα πλασμινογόνου στρεπτοκινάσης ή APSAC) ανασυντεθειμένος ιστικός ενεργοποιητής τον πλασμινογόνον (r tpa)

126 Θρομβολυτικά Φάρμακα ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Ινωδολυτική αγωγή σε οξύ έμφραγμα τον μυοκαρδίού (μέσα σε 6 ώρες από την έναρξη των συμπτωμάτων). Οξεία μαζική πνευμονική εμβολή με αιμοδυναμική αστάθεια.

127 Ινωδόλυση Η αποκατάσταση της βατότητας του αγγειακού συστήματος μετά την αιμόσταση επιτυγχάνεται με : α. την επιδιόρθωση της ιστικής βλάβης και β. την απομάκρυνση του θρόμβου Το πλασμινογόνο συνδέεται με το ινώδες του θρόμβου και με τον ενεργοποιητή του ιστικού πλασμινογόνου (tpa) με επακόλουθο την διάσπαση του πλασμινογόνου (προένζυμο) στην ενεργή πλασμίνη

128 Απελευθέρωση ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (tpa) από το ενδοθήλιο Πλασμινογόνο πλασμίνη Λύση του θρόμβου σχηματισμός προϊόντων αποδόμησης του ινώδους Επαναφορά του αγγείου στην αρχική κατάσταση

129 ΙΝΩΔΟΛΥΣΗ 1. Παράγοντες που ενεργοποιούν την ινωδόλυση t PA= παράγεται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα και έχει μεγάλη χημική συγγένεια με το ινώδες στο οποίο προσρροφάται και με το πλασμινογόνο το οποίο ενεργοποιέιται σε πλασμίνη,η οποία διασπά το ινώδες u PA(oυροκινάση) = παράγεται από τους νεφρούς και ενεργοποιεί άμεσα το πλασμινογόνοτου πλάσματος αλλά και το πλασμινογόνο που βρίσκεται μέσα στον θρόμβο στρεπτοκινάση

130 Ινωδόλυση 2. Παράγοντες που αναστέλλουν τον μηχανισμό ινωδόλυσης Αναστολέας του πλασμινογόνου Αναστολέας του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (PAI 1.PAI 2 ) αναστέλλει τον tpa,παράγεται στα ενδοθηλιακά κύτταρα και στα αιμοπετάλια Aναστολέας της πλασμίνης (αντιπλασμίνη α2),εκκρίνεται από το ήπαρ και τα αιμοπετάλια,συνδέεται μέσα στον θρόμβο με τον FXIIIa και διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην αντίσταση του θρόμβου στην δράση της πλασμίνης

131 Ινωδόλυση 3. Thrombin activable fibrinolysis Inhibitor O ενεργοποιημένοs TAFI μειώνει την ενσωμάτωση και ενεργοποίηση του πλασμινογόνο με αποτέλεσμα την επιβράδυνση της λύσης του θρόμβου

132 ΣΧΟΛΙΑ ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΕΙΣ Η κυτταρική μεμβράνη των ενεργοποιημένων αιμοπεταλίων είναι ο κύριος (αλλά όχι μοναδικός) τόπος που αρχίζει τελικά η δημιουργία θρομβίνης. Παράλληλα ο TF ενεργοποιεί τα αιμοπετάλια ανεξαρτήτως της ύπαρξης του ενδοθηλίου του αγγείου. βλάβης Πολλά πράγματα δεν είναι γνωστά όπως : πoιό ένζυμο ευθύνεται για συνεχή παρουσία του παράγοντα VIIa, ποιές είναι οι κυτταρικές επιφάνειες (εκτός των ενεργοποιημένων αιμοπεταλίων) στις οποίες λαμβάνει χώρα δημιουργία θρομβίνης?

133 ΣΧΟΛΙΑ ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΕΙΣ Υπό φυσιολογικές συνθήκες ελάχιστες ποσότητες TF εντός του αγγειακού συστήματος είναι ικανές να ενεργοποιήσουν μικρές ποσότητες VII με επακόλουθο την ενεργοποίηση του Χ και παραγωγή μικρών ποσών θρομβίνης. Αυτό εξηγεί γιατί ΠΟΤΕ δεν είναι μηδενική η τιμή των D dimers και γιατί ανιχνεύονται επίπεδα του θραύσματος F1+2 της προθρομβίνης,μετρήσιμες τιμές ΤΑΤ και διαλυτού ινώδους sfm

134 Θρόμβος ινικής F Xa Προθρομβίνη θρομβίνη + F1+2 + αντιθρομβίνη ΤΑΤ Ινωδογόνο s FM ινώδες D d FP A

135 TF και μικροσωματίδια σε προ θρομβωτικές καταστάσεις Καταστάσεις όπως οξεία φλεγμονή, λοίμωξη, σήψη και ενδοτοξιναιμία οδηγούν σε έκφρασης TF σε μονοκύτταρα και ενεργοποιημένα ενδοθηλιακά κύτταρα. Τελικό αποτέλεσμα είναι η κυκλοφορία μικροσωματιδίων που περιέχουν ενεργοποιμένο TF και η επαγωγή διάχυτης ενδοαγγειακής πήξης. Αντίστοιχα μικροσωματίδια που περιέχουν ενεργοποιημένο TF μπορεί να προέρχονται από νεοπλασματικά κύτταρα (κύρια αδενοκαρκινώματα). Στην παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία υπάρχει προ θρομβωτική διάθεση λόγω βλάβης μονοκυττάρων /μακροφάγων που έχουν υποέκφραση στα αντιγόνα CD55 καιcd59 και υφίστανται την κυτταρολυτική δράση του συμπληρώματος. Τούτο οδηγεί στη δημιουργία μικροσωματιδίων που περιέχουν TF που προέρχεται από νεκρωμένα μονοκύτταρα/μακροφάγα

136 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ Οι σημαντικές εξελίξεις σε συνδυασμό με την πληθώρα σκευασμάτων που θα είναι διαθέσιμα, αναμένεται να οδηγήσουν στην εξατομίκευση της αντιθρομβωτικής αγωγής, με στόχο τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας και παράλληλα τη δραστική μείωση των σοβαρών αιμορραγιών, οι οποίες εξακολουθούννααποτελούντηνκυριότερηεπιπλοκήόλωντωναντιθρομβωτικών φαρμάκων, που χρησιμοποιούνται σήμερα στην πρόληψη και θεραπεία της θρομβοεμβολικής νόσου.

137 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ Η ιδανική αγωγή θεραπείας/πρόληψης θρομβώσεων θα ανέστειλε τις θρομβώσεις και θα άφηνε ανεπηρέαστη την αιμόσταση Και οι νέοι αναστολείς που έχουν μπει στην κλινική πράξη, έχουν τους ίδιους στόχους όπως τα προηγούμενα αντιπηκτικά και δεν είναι άμοιροι παρενεργειών όπως αιμορραγικά επεισόδια διαφόρου βαθμού βαρύτητος. Ο ιδανικός αντιθρομβωτικός παράγοντας δενέχειβρεθείακόμηκαιη προσπάθεια να βρεθεί ώστε να μην έχουμε μείζονες ή και θανατηφόρες αιμορραγίες κατά τη χρήση των σημερινά διαθέσιμων αντιπηκτικών φαρμάκων είναι επιτακτική ανάγκη

138 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ 1. Ένας θεωρητικά ιδανικός στόχος αναστολής στην αντιθρομβωτική αγωγή είναι ο ενεργοποιημένος παράγοντας ΧΙΙa. Αναστολή του ΧΙΙa θα εμπόδιζε την παραγωγή θρομβίνης. Θρομβώσεις δεν παρατηρούνται σε ποντίκια με ανεπάρκεια παράγοντα XII και ανεπάρκεια XII δεν οδηγεί σε αιμορραγική διάθεση σε ανθρώπους ή ποντίκια 2. Tα κυκλοφορούντα μικροσωματίδια με παράγοντα TF προερχόμενο είτε από φυσιολογικά μονοκύτταρα σε φάση φλεγμονής ή από νεοπλασματικά κύτταρα μπορεί να αποτελέσουν πιθανό στόχο αναστολής των θρομβώσεων που παρατηρούνται συχνότατα σε άτομα με φλεγμονή ή νεοπλασίες

139

140

141 Ερωτήσεις: 1.Η χρήση των από του στόματος χορηγούμενων νέων αντιπηκτικών φαρμάκων,ως προφυλακτική αγωγή,πλεονεκτεί διότι : α) εμφανίζουν μικρότερα ποσοστά θρομβώσεων β)εμφανίζουν μικρότερα ποσοστά αιμορραγικών επεισοδίων γ) εμφανίζουν καλύτερη συμμόρφωση του ασθενούς στην θεραπεία 2. Σε υγιή άτομα τα έπίπεδα δ διμερών είναι : α) μηδενικά β) ανιχνεύσιμα σε μικρή ποσότητα σταόρια εργαστηριακού λάθους γ) ανιχνεύσιμα σε μικρή ποσότητα διότι πράγματι υπάρχουν

142 Ερωτήσεις: 3. Ο μηχανισμός δημιουργίας του θρόμβου είναι α) γνωστός σε όλα τα στάδια δημιουργίας του β) γνωστός σε ποσοστό 50% των εμπλεκομένων σταδίων γ) γνωστός σε ποσοστό < 50% 4. Ποια η βιολογική σημασία των δ διμερών στο περιφερικό αίμα?