Ανάλυση ενός δυναμικού μοντέλου του ιού HIV. Λάζαρος Μωυσής, Ιωάννης Καφετζής, Μάριος Πολίτης

Transcript

1 Ανάλυση ενός δυναμικού μοντέλου του ιού HIV Λάζαρος Μωυσής, Ιωάννης Καφετζής, Μάριος Πολίτης Περίληψη Παρουσιάζουμε ένα μη γραμμικό μοντέλου που περιγράφει την επίδραση του ιού HIV στο ανοσοποιητικό σύστημα. Αναλύουμε πως διαμορφώνεται το σύστημα υπό την επίδραση αντιρετροϊκής αγωγής που αποτελείται από το συνδυασμό RTI και PI φαρμάκων και την επίδραση που έχει η ανεπιθύμητη διακοπή της θεραπείας. Η επίδραση των δύο φαρμάκων μπορεί να συνδυαστεί σε μια κοινή είσοδο για το σύστημα που απλοποιεί περεταίρω το μοντέλο. Έπειτα, η γραμμικοποίηση του συστήματος γύρω από το σημείο ισορροπίας οδηγεί σε ένα σύστημα γραμμικών διαφορικών εξισώσεων πρώτης τάξης που μπορεί να ενταχθεί στην ύλη μαθημάτων του κλάδου των συστημάτων αυτομάτου ελέγχου στην τριτοβάθμια εκπαίδευση. Εισαγωγή Σύμφωνα με το πιο πρόσφατο δελτίο επιδημιολογικής παρακολούθησης της HIV λοίμωξης τον Οκτώβριο του 5 [], στο ΚΕ.ΕΛ.Π.ΝΟ έχουν καταγραφεί 5.9 περιστατικά HIV λοίμωξης. Από αυτά, τα 3.78 άτομα έχουν εμφανίσει AIDS ενώ περίπου τα 7.7 βρίσκονται υπό αντιρετροϊκή θεραπεία (antiretroviral therapy, ART). Ο συνολικός αριθμός των θανάτων ανέρχεται στους.56. Σύμφωνα με το αναλυτικό δελτίο του ΚΕ.ΕΛ.Π.ΝΟ το 4 [], το μεγαλύτερο ποσοστό των περιστατικών εντοπίζεται στη σεξουαλική επαφή μεταξύ ανδρών (46.%) και ακολουθούν οι περιπτώσεις ετεροφυλόφιλης σεξουαλικής επαφής (.3%) και χρήσης ενδοφλέβιων ναρκωτικών (.8%). Συγκεκριμένα, κατά τα έτη -3 παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση των περιστατικών λοίμωξης, η οποία συνεχίστηκε ξανά από μείωση των περιστατικών τα τελευταία δύο χρόνια. Όπως όμως τονίζει το Γραφείο HIV και Σεξουαλικώς Μεταδιδόμενων Νοσημάτων, αν και τα τελευταία στοιχεία σχετικά με τη μείωση των περιστατικών είναι θετικά, δεν πρέπει να θεωρηθούν καθησυχαστικά. Θα πρέπει να υπάρχουν συνεχείς δράσεις παρεμβάσεων πρόληψης και ενημέρωσης, τόσο στις ευαίσθητες ομάδες όσο και στον γενικό πληθυσμό. Ορμώμενοι από παρόμοια και χειρότερου βαθμού προβλήματα στη Νότιο Αφρική, το Πανεπιστήμιο της Πρετόρια (University of Pretoria), έχοντας συνείδηση πως ο πληθυσμός των φοιτητών εφάπτεται γενικά στις

2 ομάδες υψηλού κινδύνου, αποφάσισε να οργανώσει μια δράση για την ενημέρωση των φοιτητών. Τα τμήματα Μηχανικών (Electrical, Electronic and Computer Engineering), Μάθησης και Εκπαίδευσης (Telematic Learning and Education Innovation) και μελέτης του AIDS (Center for the Study of AIDS) του Πανεπιστημίου κατασκεύασαν ένα CD [7,8] με στόχο να παρουσιάσουν ένα μοντέλο για την εξέλιξη του ιού HIV από τη σκοπιά της θεωρίας συστημάτων ελέγχου (Control Systems Engineering). Στόχος ήταν να παρουσιαστεί ο ιός μέσα από ένα μοντέλο το οποίο θα κινούσε το ενδιαφέρον τον φοιτητών γύρω από τη θεματολογία των συστημάτων ελέγχου, κινητοποιώντας τους ταυτόχρονα να ενημερωθούν γύρω από το ευαίσθητο αυτό θέμα. Βασιζόμενοι στην πρωτότυπη κίνηση αυτή, στην παρούσα εργασία παρουσιάζουμε μια αναλυτική περιγραφή του δυναμικού μοντέλου HIV, έχοντας ως σκοπό την εκπλήρωση δύο ταυτόχρονων στόχων. Πρώτον, να παρουσιάσουμε ένα αναλυτικό πρόβλημα στα συστήματα ελέγχου, το οποίο μπορεί να ενταχθεί σε ένα οποιοδήποτε προπτυχιακό μάθημα του κλάδου της θεωρίας συστημάτων και να επεκταθεί σε μαθήματα της θεωρίας μη γραμμικών συστημάτων, κάνοντας τη διδακτέα ύλη πιο ενδιαφέρουσα, μέσα από το πρίσμα μιας ρεαλιστικής εφαρμογής της. Η μελέτη του μοντέλου δύναται να εμβαθυνθεί περισσότερο, σε επίπεδο μεταπτυχιακών διπλωματικών ή και διδακτορικών διατριβών, αφού άλλωστε το πρόβλημα της μοντελοποίησης ενός τόσο περίπλοκου προβλήματος αποτελεί ήδη θέμα εκτενής μελέτης [4-,-5,8-,-3]. Δεύτερον, η ευαισθητοποίηση και ενημέρωση των φοιτητών γύρω από τον ιό και τις μεθόδους πρόληψης θα πρέπει να είναι ένα φυσικό επακόλουθο της παρακολούθησης ενός τέτοιου μαθήματος. Περιγραφή του μοντέλου HIV/AIDS Ο ιός της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας HIV (Human Immunodeficiency Virus) δρα προσβάλλοντας τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος, οδηγώντας το στην φθορά και την τελική κατάρρευση μετά από χρόνια (όταν δεν χορηγείται θεραπεία). Ο ιός μεταδίδεται κατά κύριο λόγο μέσω της σεξουαλικής επαφής χωρίς προφυλάξεις. Επίσης υπάρχει η δυνατότητα του ενοφθαλμισμού του ιού παρεντερικά (ενδοφλέβια χρήση ναρκωτικών, επαγγελματική έκθεση ή τραυματισμό), με τη μετάγγιση παραγώγων του αίματος και με δωρεά οργάνων ή σπέρματος. Επίσης ο ιός μπορεί αν μεταδοθεί κάθετα από τη μητέρα στο νεογνό, κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή και κατά τη διάρκεια του τοκετού [3].

3 Ο ιός προσβάλλει τον οργανισμό κυκλοφορόντας μέσα στο αίμα και μολύνοντας τα CD4+ Τ-λεμφοκύτταρα. Στην αρχή της επαφής η μόλυνση εξελίσσεται ραγδαία, με αποτέλεσμα σε - εβδομάδες ο ασθενής να εμφανίσει γενικά συμπτώματα παρόμοια με αυτά της λοιμώδους μονοπυρήνωσης, όπως πυρετό, μυαλγίες, λεμφαδενοπάθεια και μια πλειάδα άλλων πιο ειδικών συμπτωμάτων (δερματολογικών, γαστρεντερικών, νευρολογικών). Αυτό το στάδιο ονομάζεται στάδιο οξείας λοίμωξης HIV, ή πρωτολοίμωξης, ή οξύ ρετροϊκό σύνδρομο. Η ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού οδηγεί μέσα σε -5 εβδομάδες την καταστολή της ασθένειας και την σταθεροποίηση της κατάστασης του ανοσοποιητικού. Εδώ παρουσιάζεται το ασυμπτωματικό στάδιο της νόσου, που ονομάζεται χρόνια HIV λοίμωξη, όπου η ισορροπία μεταξύ μολυσμένων και συνεχώς παραγόμενων υγιών CD4+ Τ-λεμφοκυττάρων επιτρέπει στον οργανισμό να μην παρουσιάζει συμπτώματα, αν και η μάχη κατά του ιού συνεχίζεται. Το στάδιο αυτό μπορεί να διαρκέσει από έως χρόνια για ασθενείς που δε λαμβάνουν θεραπεία και αρκετές δεκαετίες για τους ασθενείς που λαμβάνουν τη λαμβάνουν σωστά. Τελικά, με τη χρόνια λοίμωξη, μετά από μερικά χρόνια (- σε ασθενείς χωρίς θεραπεία) το ανοσοποιητικό δεν είναι πλέον σε θέση να ανταπεξέλθει, οπότε ο ιός παρουσιάζει έξαρση και δημιουργεί τη νόσο της επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας AIDS (Acquired ImmunoDeficiency Syndrome), που είναι και το τελικό στάδιο της λοίμωξης του HIV. Πρέπει βέβαια να αναφερθεί πως δεν μεταβαίνουν όλοι οι HIV+ ασθενείς σε αυτό το στάδιο. Ένα απλό μοντέλο που περιγράφει την επίδραση του ιού HIV στο ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να κατασκευαστεί δίνοντας τη σχέση μεταξύ υγιών CD4+ λεμφοκυττάρων, μολυσμένων CD4+ και ελεύθερων ιών που κυκλοφορούν στο αίμα. Τα υγιή CD4+ παράγονται από τον θύμο αδένα με ένα ρυθμό s και πεθαίνουν με ένα ρυθμό d. Μολύνονται από τον ιό κατά ένα ρυθμό που είναι ανάλογος του γινομένου του πλήθους τους και του πλήθους του ελεύθερου ιού στο αίμα. Η αποτελεσματικότητα της μόλυνσης δίνεται από τον συντελεστή β. Τα μολυσμένα CD4+ κύτταρα προκύπτουν από τη μόλυνση των υγιών κυττάρων και πεθαίνουν με ένα ρυθμό m. Τα σωματίδια του ιού που κυκλοφορούν στο αίμα παράγονται από τα μολυσμένα CD4+ με ρυθμό k και πεθαίνουν με ρυθμό m [5,7,8,4,5].

4 Εικόνα : Σχέση Ιού και CD4+ κυττάρων Οι σχέσεις αυτές περιγράφονται από το παρακάτω σύστημα μη γραμμικών διαφορικών εξισώσεων T ( t) s dt ( t) T ( t) v( t) T ( t) T ( t) v( t) m T ( t) v t kt t m v t ( ) ( ) ( ) Όπου Τ(t) το πλήθος των υγιών CD4+, T () t το πλήθος των μολυσμένων CD4+ και v(t) το πλήθος του ελεύθερου ιού στο αίμα. Οι συνήθεις τιμές των παραμέτρων του συστήματος σύμφωνα με τις [5,7,8] δίνονται στον παρακάτω πίνακα. t Χρόνος Ημέρες d Θάνατος υγιών Τ κυττάρων./ημέρα k Ρυθμός ελεύθερων ιών που παράγονται ανά /κύτταρο μολυσμένο Τ κύτταρο. s Ρυθμός παραγωγής υγιών Τ κυττάρων. mm 3 /ημέρα β Ρυθμός μόλυνσης του ελεύθερου ιού.4-5 mm 3 /ημέρα m Ρυθμός θανάτου του ιού.4/ημέρα m Ρυθμός θανάτου των μολυσμένων Τ.4/ημέρα κυττάρων Πίνακας : Συνήθεις τιμές των παραμέτρων του συστήματος Μια τυπική εξέλιξη της νόσου φαίνεται στην Εικόνα. Είναι σαφές πως μετά την αρχική μόλυνση, παρατηρείται αύξηση στα μολυσμένα CD4+ κύτταρα και μετά τη δράση του ανοσοποιητικού το σύστημα σταθεροποιείται και περνάει στο ασυμπτωματικό στάδιο. Είναι επίσης εύκολο να δούμε πως

5 το σύστημα πάντα καταλήγει στην ίδια κατάσταση ισορροπίας για διάφορες επιλογές αρχικών συνθηκών, ακόμη και για αρχικές τιμές που δεν αντιστοιχούν σε ρεαλιστικά δεδομένα. 9 Healthy CD4+ cells 3 Infected CD4+ cells Free virus Εικόνα : Εξέλιξη της λοίμωξης x System trajectory for different initial conditions Εικόνα 3: Τροχιές του συστήματος για διαφορετικές αρχικές συνθήκες. Θεραπευτική Αγωγή Η αντιρετροϊική αγωγή, γνωστή και ως HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy) αποτελείται από την ταυτόχρονη χορήγηση τριών ή περισσότερων αντιρετροϊκών φαρμάκων, στοχεύοντας στην καταστολή του ιού και την αποτροπή του πολλαπλασιασμού και της μετάλλαξης του και τη σταθεροποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος. Οι δύο κύριες κατηγορίες φαρμάκων είναι οι αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης (reverse transcriptase inhibitors, RTIs) και οι αναστολείς προτεάσης (protease

6 inhibitors, PIs). Εδώ πρέπει να αναφέρουμε πως υπάρχουν και άλλες ειδικές κατηγορίες φαρμάκων όπως οι μη νουκλεοτιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTIs), νουκλεοτιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTI) και οι αναστολείς εισόδου/σύντηξης. Όμως στην υπάρχουσα βιβλιογραφία που μελετήσαμε η ανάλυση δίνεται για τα RTI και PI, επομένως αποφασίσαμε να εστιάσουμε σε αυτά. Τα RTI εμποδίζουν τη μόλυνση νέων λεμφοκυττάρων, ενώ τα PI εμποδίζουν τον πολλαπλασιασμό του ιού. Λαμβάνοντας υπόψιν τη χορήγηση αντιρετροϊικών φαρμάκων, το μοντέλο μας παίρνει την παρακάτω μορφή [5,7,8,4,5] T( t) s dt ( t) u ( t) T( t) v( t) T ( t) u ( t) T( t) v( t) m T ( t) v( t) u ( t) kt ( t) m v( t) όπου οι όροι (-u(t)), (-u(t)) δίνουν την αποτελεσματικότητα της φαρμακευτικής αγωγής των RTI και PI αντίστοιχα (για u,(t)= το φάρμακο δε χορηγείται, ενώ για u,(t)= η θεραπεία είναι % αποτελεσματική, γεγονός μη υλοποιήσιμο στην πράξη). Εδώ δοκιμάζοντας διαφορετικές τιμές για τις εισόδους και διαφορετικούς συνδυασμούς έντασης κάθε φαρμάκου, μπορούμε να δούμε την επίδραση τους στον αριθμό των ιών που κυκλοφορούν στο αίμα (viral load). Πράγματι, είναι φανερό πως το viral load μειώνεται με τη χρήση των φαρμάκων, όπως φαίνεται στην Εικόνα 4. Η χορήγηση ξεκινά την 5 η ημέρα. 4 8 Viral load under no therapy Viral load for low drug dosage (u =. & u =.) Viral load for medium low drug dosage (u =.3 & u =.3) Viral load for medium drug dosage (u =.5 & u =.5) Initiation of treatment day Εικόνα 4: Viral load για διαφορετικές δοσολογίες των φαρμάκων. Πρέπει επίσης να σημειωθεί πως τα φάρμακα θα πρέπει να παίρνονται σταθερά και χωρίς διακοπή, ώστε η λοίμωξη να καταστέλλεται συνεχώς και να μη δοθεί ευκαιρία στον ιό να μεταλλαχθεί. Σε περίπτωση που η χορήγηση

7 σταματήσει, υπάρχει μεγάλη πιθανότητα, αν ο αριθμός των μολυσμένων CD4+ δεν είναι αρκετά χαμηλός, ο ιός να ανακάμψει. Αυτό είναι κάτι όπου μπορούμε να επιβεβαιώσουμε και από το μοντέλο μας. Πράγματι, όπως φαίνεται στην Εικόνα 5., για χορήγηση θεραπείας στο διάστημα ημερών 5 έως 4, το επίπεδο του ιού μειώνεται αλλά με το πέρας της θεραπείας, ο ιός δεν παραμένει σε χαμηλά επίπεδα για πάνω από το πολύ 5 μέρες ακόμη, αναλόγως το πόσο ισχυρή είναι η θεραπεία, και έπειτα ανακάμπτει. Το θέμα της διακοπής της θεραπείας έχει ερευνηθεί κλινικά στην εργασία []. Viral load under no therapy Viral load for medium low drug dosage (u =.3 & u =.3) Viral load for medium drug dosage (u =.5 & u =.5) Viral load for medium high drug dosage (u =.6 & u =.6) Initiation of treatment day 5 End of treatment day Εικόνα 5: Viral load έπειτα από διακοπή της θεραπείας. Σαν μια περεταίρω απλοποίηση του μοντέλου, οι δύο είσοδοι θα μπορούσαν να συνδυαστούν σε μία μοναδική, που επιδρά στην τρίτη δ. εξίσωση. Συγκεκριμένα, στις εργασίες [5,4,5], έπειτα από κλινικές μελέτες, δείχθηκε ότι η επίδραση των φαρμάκων RTI και PI δεν μπορεί να θεωρηθεί αποσυζευγμένη. Επιπλέον, η συνδυασμένη θεραπεία φαίνεται να επηρεάζει πολύ περισσότερο την παράμετρο k από την παράμετρο β. Λαμβάνοντας υπόψιν τις παρατηρήσεις αυτές, το μη-γραμμικό μοντέλο μπορεί να πάρει τη μορφή T( t) s dt ( t) T ( t) v( t) T ( t) T( t) v( t) m T ( t) v t u t kt t m v t ( ) ( ) ( ) ( ) Όπου η παράμετρος u(t) δείχνει την αποτελεσματικότητα της συνδυασμένης θεραπείας. Οι απόκριση του συστήματος για αυτό το μοντέλο φαίνεται στην Εικόνα 6. Μια διαφορά που παρατηρούμε σε σχέση με το μοντέλο δύο εισόδων είναι πως το viral load παρουσιάζει διαφορετική υπερύψωση για διαφορετική ένταση των φαρμάκων μετά τη διακοπή της θεραπείας.

8 Viral load under no therapy Viral load for low drug dosage (u=.4) Viral load for medium drug dosage (u=.6) Viral load for high drug dosage (u=.7) Initiation of treatment day 5 End of treatment day Γραμμικοποίηση του μοντέλου Εικόνα 6: Viral load στο μοντέλο μίας εισόδου.. Το σύστημα αυτό είναι μη-γραμμικό και η μελέτη του αποτελεί μια σύνθετη διαδικασία. Για το λόγο αυτό στόχος μας είναι να προσδιορίσουμε τη δυναμική συμπεριφορά του συστήματος γύρω από τα σημεία ισορροπίας του. Ένα σημείο ( T, T, v ) καλείται σημείο ισορροπίας (ΣΙ) [] του συστήματος αν f ( T, T, v) (,,), όπου f ( T, T, v): ( s dt Tv, Tv m T, kt m v) Για τον προσδιορισμό λοιπόν των ΣΙ του συστήματος αρκεί να λυθεί το σύστημα αλγεβρικών εξισώσεων s dt Tv Tv m T kt m v Στην περίπτωση όπου v T τότε το ΣΙ του συστήματος που προκύπτει s είναι το (,,), ενώ στην περίπτωση v προκύπτει ως ΣΙ του d συστήματος το mm s dm ks d (,, ) (4,.6667, 9.778). Το k m k mm πρώτο σημείο ισορροπίας δε μας αφορά, αφού αντιστοιχεί στην περίπτωση απουσίας μόλυνσης. Για τη μελέτη της γραμμιοποίησης γύρω από το δεύτερο σημείο, υπολογίζουμε τον Ιακωβιανό (Jacobian) πίνακα J για την f ( T, T, v ) ο οποίος είναι

9 d v T J ( f ) v m T k m Εύκολα υπολογίζουμε πως γύρω από το δεύτερο σημείο ισορροπίας, οι ιδιοτιμές του Ιακωβιανού πίνακα ανήκουν στο αριστερό μιγαδικό ημιεπίπεδο, δηλαδή είναι ευσταθείς. Το σημείο ισορροπίας επομένως είναι υπερβολικό []. Αυτό, σε συνδιασμό με το θεώρημα Hartman-Grobman [] εξασφαλίζει πως η γραμμικοποίηση είναι εφικτή και μάλιστα το αρχικό μηγραμμικό και το γραμμικοποιημένο σύστημα παρουσιάζουν την ίδια δυναμική συμπεριφορά κοντά στο σημείο ισορροπίας. Μετά την προσθήκη των δύο εισόδων στο σύστημα, ορίζουμε f ( T, T, v, u, u ) s dt( t) ( u ) T( t) v( t) f ( T, T, v, u, u ) ( u ) T( t) v( t) m T ( t) f ( T, T, v, u, u ) ( u ) kt ( t) m v( t) 3 Το γραμμικοποιημένο σύστημα θα είναι: f f f f f T T v u u T T f f f f f u T T v v f f f f f T T v u u u T T v u u με τους δύο πίνακες να υπολογίζονται για τις τιμές: T T v u u Συνεπώς το γραμμικοποιημένο σύστημα στο χώρο των καταστάσεων (state space) είναι το T T 5. u T T 5. u v.4 v A y T T v C T B

10 Όπου ως έξοδο θεωρούμε το viral load. Το επόμενο βήμα στη μελέτη του συστήματος είναι να υπολογιστεί η συνάρτηση μεταφοράς του ως προς τις δύο εισόδους u και u. Η συνάρτηση μεταφοράς προκύπτει υπολογίζοντας το γινόμενο -5 s s 6.4s s.68s.6s.4 s s s 3 G() s C si A B Και μας δίνει τη σχέση μεταξύ της εξόδου του συστήματος ως προς την κάθε είσοδο ξεχωριστά. Ο πίνακας ελεγξιμότητας του συστήματος είναι L B AB A B Και έχει πλήρη τάξη, επομένως το σύστημα είναι ελέγξιμο, γεγονός που μας δίνει τη δυνατότητα αντιστάθμισης του. Αν τώρα θεωρήσουμε το σύστημα με μία είσοδο μονάχα, όπως αναπτύχθηκε στην προηγούμενη ενότητα, τότε ακολουθώντας την ίδια διαδικασία καταλήγουμε στο προηγούμενο state space σύστημα, όπου ο νέος πίνακας αποτελείται μόνο από τη δεύτερη στήλη. Το γραμμικοποιημένο αυτό μοντέλο, αν και αποτελεί απλοποίηση του μη γραμμικού και περιγράφει τη δυναμική συμπεριφορά του μοντέλου μόνο γύρω από το ΣΙ, μπορεί να χρησιμοποιηθεί σαν μια βάση για την επίδειξη και επίλυση πολλών προβλημάτων της θεωρίας συστημάτων ελέγχου. Τέτοια θέματα αποτελούν η ανάδραση κατάστασης του συστήματος και η εύρεση του περιθωρίου κέρδους (gain margin), ο σχεδιασμός ελεγκτών PID για τη μείωση του viral load του συστήματος, ο υπολογισμών της βέλτιστης περιόδου δειγματοληψίας μέσω διαγραμμάτων Bode, ώστε να ελέγχεται η πορεία του ασθενούς και πολλά ακόμη. Συμπεράσματα Παρουσιάστηκε ένα βασικό μη γραμμικό μοντέλο που περιγράφει την εξέλιξη του ιού HIV. Αναλύθηκε η προσθήκη εισόδων στο σύστημα, που αντιστοιχεί στην αντιρετροϊική θεραπεία και διερευνήθηκε η επίδραση του κάθε φαρμάκου στην καταστολή του ιού. Έπειτα, ένα γραμμικοποιημένο μοντέλο αναπτύχθηκε ώστε να μελετηθεί με απλούστερο τρόπο η δυναμική συμπεριφορά του μοντέλου και προτάθηκαν προβλήματα ανάλυσης και σχεδίασης ελεγκτών για τον αντισταθμισμό του. Κάθε κομμάτι της παρούσας

11 εργασίας μπορεί να ενταχθεί στη διδασκαλία μαθημάτων γραμμικού και μη γραμμικού ελέγχου και να συνδυαστεί με τη χρήση λογισμικού Matlab [6,7] για την προσομοίωση των μοντέλων στον υπολογιστή. Περεταίρω έρευνα πάνω στο θέμα της λοίμωξης του ιού HIV αποτελεί η μελέτη πιο σύνθετων μη γραμμικών μοντέλων [4,6,,,8,3] που θα περιγράφουν αποδοτικότερα την ιδιότυπη συμπεριφορά του ιού, το πρόβλημα της γραμμικοποίησης μέσω ανάδρασης (feedback linearization) του μη γραμμικού μοντέλου [5,4,5,9], και τη χρήση χρονικά μεταβαλλόμενων εισόδων στο σύστημα ή ακόμα και κρουστικών εισόδων για τον έλεγχο του [5,4,5,]. Βιβλιογραφία [] Κέντρο Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων (5). HIV λοίμωξη: νεότερα επιδημιολογικά δεδομένα, Οκτώβριος 5. Πηγή: [] Κέντρο Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων (4). Δελτίο Επιδημιολογικής Επιτήρησης της HIV/AIDS λοίμωξης στην Ελλάδα, 3--4 (Τεύχος 9). Αθήνα 4. Πηγή: [3] Τομέας Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Α.Π.Θ. (). Εσωτερική Παθολογία (Δ έκδοση). University Studio Press. [4] Alvarez-Ramirez, J., Meraz, M., & Velasco-Hernandez, J.X. (). Feedback control of the chemotherapy of HIV. International Journal of Bifurcation and Chaos, (9), 7-9. [5] Barão, M., Lemos, J.M. (7). Nonlinear control of HIV- infection with a singular perturbation model. Biomedical Signal Processing and Control, (3), [6] Callaway, D. S., & Perelson, A. S. (). HIV- infection and low steady state viral loads. Bulletin of mathematical biology, 64(), [7] Craig, I. K., Xia, X., & Venter, J. W. (4). Introducing HIV/AIDS education into the electrical engineering curriculum at the University of Pretoria. Education, IEEE Transactions on, 47(), [8] Craig, I., & Xia, X. (5). Can HIV/AIDS be controlled? Applying control engineering concepts outside traditional fields. Control Systems, IEEE,5(), [9] Ho, C.Y.F., & Ling, B.W.K. (). Initiation of HIV therapy. International Journal of Bifurcation and Chaos, (4), [] Jeffrey, A.M., Xia, X., & Craig, I.K. (3). When to initiate HIV therapy: a control theoretic approach. Biomedical Engineering, IEEE Transactions on, 5(), 3-. [] Khalil, Hassan K (996.). Nonlinear systems ( nd. Ed.). Prentice hall. [] Kramer, I. (999). Modeling the dynamical impact of HIV on the immune system: Viral clearance, infection, and AIDS. Mathematical and computer modelling, 9(6), 95-. [3] Landi, A., Mazzoldi, A., Andreoni, C., Bianchi, M., Cavallini, A., Laurino, M. & Ceccherini-Nelli, L. (8). Modelling and control of HIV dynamics. Computer methods and programs in biomedicine, 89(), 6-68.

12 [4] Mhawej, M. J., Moog, C. H., & Biafore, F. (9, January). The HIV dynamics is a single input system. In 3th International Conference on Biomedical Engineering (pp ). Springer Berlin Heidelberg. [5] Mhawej, M. J., Moog, C. H., Biafore, F., & Brunet-François, C. (). Control of the HIV infection and drug dosage. Biomedical signal processing and control, 5(), [6] Moysis, L., Tsiaousis, M., Charalampidis, N., Eliadou, M., & Kafetzis, I. (5). An Introduction to Control Theory Applications with Matlab. DOI:.34/RG [7] Nise, N. S. (5). Control Systems Engineering (7 th Edition). John Wiley & Sons. [8] Perelson, A.S., & Nelson, P.W. (999). Mathematical analysis of HIV- dynamics in vivo. SIAM review, 4(), [9] Radisavljevic-Gajic, V. (9). Optimal control of HIV-virus dynamics. Annals of biomedical engineering, 37(6), 5-6. [] Rivadeneira, P. S., & Moog, C. H. (). Impulsive control of single-input nonlinear systems with application to HIV dynamics. Applied Mathematics and Computation, 8 (7), [] Sastry, S. (3). Nonlinear systems: analysis, stability, and control (Vol. ). Springer Science & Business Media. [] Strategies for Management of Antiretroviral Therapy (SMART) Study Group, El-Sadr WM, Lundgren JD, Neaton JD, et al (6). CD4+ count-guided interruption of antiretroviral treatment. New England Journal of Medicine. Nov 3; 355(): [3] Xia, X. (7). Modelling of HIV infection: Vaccine readiness, drug effectiveness and therapeutical failures. Journal of Process Control, 7(3), 53-6.