Πόνος. Edvard Munch. ΜΠΣ Ιατρική Χημεία Λαμπρακάκης Χαράλαμπος 2015

Transcript

1 Πόνος Edvard Munch ΜΠΣ Ιατρική Χημεία Λαμπρακάκης Χαράλαμπος 2015

2 Τι είναι και ποιά η λειτουργία του πόνου Νευροβιολογία του πόνου Κυτταρικοί και μοριακοί μηχανισμοί πόνου Παθολογικός πόνος και ανασταλτική διαβίβαση Τεχνικές

3 Τι είναι πόνος δυσάρεστη αισθητήρια και συναισθηματική εμπειρία σχετιζόμενη με πραγματική ή δυνητική βλάβη (στους ιστούς/οργανισμό) ή εμπειρία που μπορεί να περιγραφεί ως αποτέλεσμα τέτοιας βλάβης ορισμός του International Association for the Study of Pain (IASP)

4 ο πόνος είναι υποκειμενικός πλαστικότητα: διαφορετική εμπειρία ανάλογα με την κατάσταση υπερευαισθησία πόνου για την προστασία τραυματισμένης περιοχής καταστολή του πόνου σε καταστάσεις φυγής ή μάχης ο πόνος είναι μια προσαρμοστική απόκριση στον κίνδυνο

5 ο πόνος είναι μια προσαρμοστική απόκριση στον κίνδυνο κίνδυνος μνήμη Ο πόνος η μνήμη και η μάθηση είναι αλληλένδετα Η απόκριση του σιφωνίου στην Aplysia

6 Εκτός απο αισθητήριο λειτουργία ο πόνος έχει και συναισθηματική διάσταση αποτελεί κίνητρο αποστροφής χωρίς αυτό το συστατικό η μνήμη πόνου, η μάθηση καταστάσεων κινδύνου και η αποφυγή τους δεν θα ήταν αποτελεσματική ενεργοποίηση του προσαγώγιου κατά τον πόνο, την αποστροφή και των συνειδητών εμπειριών στον άνθρωπο από Schackman et al. (2011) Nature Reviews Neuroscience

7 Εκ γενετής αδυναμία αίσθησης του πόνου Σε τρεις οικογένειες στη νότια Ασία που εμφανίζουν υψηλή συχνότητα στη μετάλλαξη του διαύλου νατρίου Νav1.7 (ισομορφή που εκφράζεται κυρίως στους άξονες των αισθητήριωnν νευρώνων πόνου) μέλη της οικογένειας δεν είχαν αίσθηση του πόνου είχαν φυσιολογική αφή, αίσθηση της θερμοκρασία είχαν κανονικούς (μορφολογικά) αισθητήρες πόνου φυσιολογική νοημοσύνη απο την παρατήρηση και συναναστροφή με άλλους καταλάβαινουν τη σημασία του πόνου ως κάτι δυσάρεστο έφεραν τραύματα στα χείλη και τη γλώσσα μελανίες και κοψίματα στα άκρα κατάγματα έλλειψη κίνητρου αποστροφής : αδυναμία αποφυγής καταστάσεων κινδύνου

8 Περιβαλλοντολογικά ερεθίσματα που προκαλούν πόνο Υψηλή θερμοκρασία Μεγάλη μηχανική πίεση Χημικά ερεθίσματα

9 παθολογικές συνθήκες χρόνιος πόνος μπρορεί να προκληθεί απο συνεχιζόμενη παρουσία τραύματος, καρκίνο, χρόνια φλεγμονή, βλάβη στα νευρικά μονοπάτια του πόνου (νευροπαθητικός) ο πόνος ως προσαρμοστική απόκριση χάνει τη λειτουργικότητά του προκαλεί ταλαιπωρία, ψυχολογική κούραση, επιδείνωση της ποιότητα ζωής

10 Στατιστική έρευνα για τα περιστατικά χρόνιου πόνου στον πληθυσμό 20-25% ενήλικων παρουσιάζουν μεσαία-μέγιστη ένταση χρόνιου πόνου διάρκεια > 6 μήνες (μέσος όρος ~10 χρόνια). ένταση μεγάλη ώστε περιορίζουν καθημερινές δραστηριότητες, κοινωνικές οικογενειακές υποχρεώσεις, αδυναμία εργασίας ανάγκη λήψης φαρμάκων πρόκληση εθισμού στα φάρμακα

11 Υπεραλγησία και Αλλοδυνία πλαστικότητα στην αίσθηση του πόνου μετά απο τραυματισμό Υπεραλγησία: ερεθίσματα που προκαλούσαν πόνο, πλέον προκαλούν περισσότερο πόνο Αλλοδυνία: ερεθίσματα που δέν προκαλούσαν πόνο, πλέον προκαλούν

12 νευρικό μονοπάτι του πόνου μεταιχμιακό σύστημα (έλεγχος των συναισθημάτων και συμπεριφοράς) περιλαμβάνει περιοχές του θαλάμου, προσαγωγίου, ιπποκάμπου, την αμυγδαλή κ.α. σωματοαισθητικός φλοιός προμετωπιαίος φλοιός Kuner (2010) Nature Medicine

13 αισθητήριοι νευρώνες πόνου (nociceptors) πρωτοταγής νευρώνες εξειδικευμένοι αισθητήριοι νευρώνες Το σώμα των αισθητήριων κυττάρων βρίσκεται στα γάγγλια της οπίσθιας μοίρας του νωτιαίου μυελού ελέυθερες απολήξεις (δενδρίτες) στην επιδερμίδα συνάψεις στο νωτιαίο μυελό (οπίσθιο κέρατο)

14 δημιουργία του σήματος πόνου γίνεται στις ελεύθερες απολήξεις Βρίσκονται στην επιδερμίδα Οι απολήξεις αισθητηρίων νεύρων του πόνου εκφράζουν ενα μεγάλο αριθμό υποδοχέων, υποδοχέων προτεϊνών G και διαύλων.

15 Διαμεμβρανικές πρωτεΐνες - δίαυλοι μεταγάγουν περιβαντολλογικά ερεθίσματα στους αισθητήριους νευρώνες απο Moran et al. (2010) Nature Reviews Drug Discovery

16 Δίαυλοι Transient Receptor Potential (TRP) 6 οικογένεις - 28 δίαυλοι 6 διαμεμβρανικές δομές ομοτετραμερές συμπλεγμα πολλά μέλη της οικογένειας TRP αποτελούν μόρια αισθητήρες περιβαντολογικών ερεθισμάτων κατιονικοί δίαυλοι (Να +, Κ + ) με περιορισμένη διαπερατότητα σο ασβέστιο προκαλούν εκπόλωση απο Moran et al. (2010) Nature Reviews Drug Discovery

17 κλωνοποίηση (expression cloning) TRPV1 της πρωτεϊνης αισθητήρα βλαβερής θερμοκρασίας καψαϊκίνη: χημική ουσία που περιέχεται στις καυτερές πιπεριές η οποία προκαλεί αύξηση συγκέντρωσης ενδοκυττάριου ασβεστίου στα αισθητήρια νευρικά κύτταρα χρήση βιβλιοθήκης cdna (mrna) έκφραση σε κυτταρική σειρά χρήση χρωστικής ευαίσθητης στο ασβέστιο παρακολούθηση σε ποιές κυτταρικές σειρές (επιμολυσμένες με κλάσματα της βιβλιοθήκης) προκαλείται αύξηση της συγκέντρωσης του ασβεστίου απο τη καψαϊκίνη.

18 κλάσματα της βιβλιοθήκης cdna, που περιέχουν κλώνο της TRPV1 μετά απο διαδοχικές διαιρέσεις/ αραιώσεις του κλάσματος ωστε να περιέχεται μόνο ένας κλώνος cdna, βρέθηκε: ιοντικό κανάλι TRPV1 είναι ευαίσθητο στη θερμοκρασία, την καψαϊκίνη και το ph, διαπερατό απο Na +, K + και το Ca 2+ (εκπολώνει τη μεμβράνη)

19 Επιβεβαίωση οτι η πρωτείνη-δίαυλος TRPV1 παίζει ρόλο στην αίσθηση του πόνου διαγονιδιακά ποντίκια στα οποία η έκφραση του γονιδίου του υποδοχέα της καψαϊκίνης έχει παρεμποδιστεί (KO: knockout) δείχνουν ανεπάρκεια στην αίσθηση του πόνου σε υψηλές θερμοκρασίες αλλα αισθάνονται φυσιολογικά τον μηχανικό πόνο. μερική απώλεια αίσθησης πόνου σε υψηλές θερμοκρασίες

20 TRPA1: ενας αισθητήριος δίαυλος που ενεργοποιείται απο ποίκιλα ερεθίσματα Εκφράζεται στους αισθητήριους νευρώνες πόνου διαπερατοί Na+, K+, Ca2+ Ερεθίσματα που το ενεργοποιούν: μηχανικά θερμοκρασία (κρύο) χημικές ουσίες πυ προκαλούν ερεθισμό και κνησμό δραστικές ουσίες της μουστάρδας (AITC), σκόρδου (allicin) οξειδωτικές ουσίες Βραδυκινίνη CO2

21

22 Κατηγορίες αισθητηρίων πόνου ανάλογα με την ταχύτητα αγωγής δυναμικών ενέργειας ίνες C μικρότερα σε διάμετρο, χωρίς μυελίνη, μικρή ταχύτητα αγωγής ίνες Aδ μεσαία διάμετρο, λεπτό στρώμα μυελίνης, μεγαλύτερη ταχύτητα C (ίνες Aβ, Aα -αισθητήρες θέσεως μυών, αφή - μεγάλη διάμετρο, παχύστρώμα μυελίνης, μεγάλη ταχύτητα)

23 παράδειγμα χτύπημα με δύναμη στο πόδι αίσθηση: πρώτα αίσθηση άμεσου πόνου, άγεται απο τίς Αδ-ίνες, αίσθηση αιχμηρού πόνου μετά, αργοπορημένα αλλα με μεγαλύτερη διάρκεια η δεύτερη φάση του πόνου, άγεται απο ίνες C, αίσθηση καψίματος

24 Κατηγορίες αισθητήριων νευρώνων πόνου με βάση το περιβαλλοντολογικό ερέθισμα Θερμικοί αισθητήρες πόνου ενεργοποιούνται σε θερμοκρασίες επιβλαβής για τους ιστούς. είτε κρύο είτε ζέστη Μηχανικοί αισθητήρες πόνου ενεργοποίηση σε μεγάλες πιέσεις και μηχανική παραμόρφωση του ιστου Χημικοί αισθητήρες πόνου ενεργοποιούνται απο εξογενή και ενδογενή χημικά ερεθίσματα Πολυτυπικοί αισθητήρες ενεργοποιούνται απο μηχανικά, θερμικά και χημικά ερεθίσματα Σιωπηλοί αισθητήρες πόνου βλαβερές χημικές ουσίες, θερμοκρασία, και μηχανική πίεση δεν τους ενεργοποιεί αλλά μόνο μετά από φλεγμονή της περιοχής που νευρώνουν

25 Τα αισθητήρια κύτταρα του πόνου διαχωρίζουν βαλβερά από μή βλαβερά ερεθίσματα δυναμικά ενέργειας ένταση του ερεθίσματος (θερμοκρασία) θερμοκρασίες > 45o C προκαλούν βλάβη στους ιστούς υψηλό κατώφλι ενεργοποίησης κωδικοτποίηση έντασης ερεθίσματος στη συχνότητα δυναμικών

26 Αλληλεπίδραση ανοσοποιητικού και αισθητηρίων του πόνου προσταγλαδίνη Ε2 βραδυκινίνη νευρικός αυξητικός παράγοντας ATP

27 Ευαισθητοποίηση αισθητηρίων του πόνου (περιφεριακή ευαισθητοποίση) Σε περιοχές βλαβης του ιστού, χημικές ουσίες που εκλύονται οπως οι προσταγλαδίνες (PGE2), κυτοκίνες (βαδυκινίνη), αυξητικοί παράγοντες. προκαλούν μια μορφή πλαστικότητας στους αιθητήρια κύτταρα πόνου. αυξηση διεγερσιμότητας μείωση στο κατώφλι ενεργοποίησης τους, προκαλλώντας υπεραλγησία και αλλοδυνία ονομάζεται ευαιθητοποίηση προκαλείται φωσφορυλίωση καναλιών TRP και διαύλων Να+

28 Ευαισθητοποίηση αισθητηρίων του πόνου (περιφεριακή ευαισθητοποίση)

29 Οι αισθητήριες ίνες του πόνου εισέρχονται και συνάπτονται στις οπίσθιες ρίζες του νωτιαίου μυελού

30 Οι πρωτοταγείς αισθητήριοι νευρώνες συν-εκλύουν γλουταμινικό οξύ και νευροπεπτίδια στο νωτιαίο μυελό οι αισθητήριοι νευρώνες πόνου μπορούν να διαχωριστούν σε πεπτιδεργικούς και μή-πεπτιδεργικούς Οι πεπτιδεργικοί εκφράζουν τα πεπτίδια: SP : ουσία P (Substance P) CGRP δρουν σε υποδοχείς G-πρωτεϊνών υπεύθυνα γία τα αργά διεγερτικά δυναμικά στον νωτιαίο μυελό σε ερεθίσματα πόνου Τα αισθητήρια πόνου επίσης εκλύουν νευροπεπτίδα και στις ελέυθερες απολήξεις τους στην επιδερμίδα

31 Νευρογενής φλεγμονή Η έκκλυση SP και CGRP από τις ελεύθερες απολήξεις των αισθητηρίων του πόνου στην επιδερμίδα μπορεί να προκαλέσει τοπική φλεγμονή. Το SP προκαλεί αγγειοδιαστολή και εξώθηση πλάσματος απο τα αγγεία το οποίο προκαλεί παραγωγή βαρδυκινίνης και το CGRP προκαλεί αγγειοδιαστολή Ο ρόλος της νευρογενούς φλεγμονής είναι ομοιοστατικός, αλλα μπορεί επίσης να προκαλέσει αρθρίτιδα και ασθμα

32 Ο νωτιαίος μυελός μπορεί να διαχωριστεί σε περιοχές, με βάση τη κυττοαρχιτεκτονική της φαιάς ουσίας (laminae - στιβάδες). Οι στιβάδες έχουν και λειτουργικές διαφορές. Ι, ΙΙ και V δέχονται πληροφορία απο αισθητήρες του πόνου και της θερμοκρασίας. III και IV δέχονται πληροφορία αισθητήρες αφής και θέσης των μυών χρώση Nissl από Todd (2010) Nature Reviews Neuroscience

33 Οι πρωτοταγείς αισθητήρες (πεπτιδεργικοί, μήπεπτιδεργικοί) καταλήγουν σε διαφορετικές στιβάδες του οπίσθιου κέρατος (ραχιαίου νωτιαίου μυελού) C-πεπτιδεργ. I II out II in C-μή πεπτιδ. III

34 Στιβάδα Ι πολύ λεπτή στιβάδα, πάχους ~ ενός κυττάρου (20 μm) δέχεται νεύρωση κυρίως από Α δ αισθητήριους νευρώνες. Περιέχει νευρώνες προβόλής: στέλνουν ίνες σε εγκεφαλικά κέντρα. Έχει λίγους ενδιάμεσους νευρώνες. λειτουργία: κυρίως μεταγωγή πληροφορίας Στιβάδα ΙΙ δέχεται νεύρωση από C- αισθητήριους νευρώνες Περιέχει ενδιάμεσους νευρώνες Λειτουργία: επεξεργασία της πληροφορίας (πόνου, θερμοκρασίας) μπορει να διαχωριστεί σε επιμέρους εξωτερικη (II out) και εσωτερική (II in) συνδέεται λειτουργικά και με την I και V Ι V ΙΙ Στιβάδα V Δέχεται συνάψεις απο Αδ και Αβ αισθητήριους Περιέχει νευρώνες προβολής

35 Τα κύτταρα του ραχιαίου νωτιαίου μυελού διαχωρισμός με βάση το αισθητήριο σήμα αλγοειδικά νευρικά κύτταρα (NS, Nocisceptive specific) κύτταρα ευρέους δυναμικού φάσματος (WDR, wide dynamic range) αλγοειδικά νευρικά κύτταρα (NS) επιπλέον κατάταξη ανάλογα με την απόκριση τους σε ερεθίσματα πόνου: βλαβερή θερμοκρασία, πίεση κ.α.

36 Τα κύτταρα του ραχιαίου νωτιαίου μυελού διαχωρισμός με βάση το αισθητήριο σήμα Κύτταρα ευρέους δυναμικού φάσματος. Αποκρίνονται σε όλα τα ερεθίσματα πόνου (θερμικά, χημικά και μηχανικά). Αλλα επίσης αποκρίνονται σε ενα ευρύ φάσμα εντασης των ερεθισμάτων (δηλ. και μή βλαβερά ερεθίσματα π.χ. αφή). Η συχνότητα δυναμικών ενέργειας εξαρτάται από την ένταση. WDR σύγκλιση αποκρίσεων

37 Τα κύτταρα του ραχιαίου νωτιαίου μυελού διαχωρισμός με βάση τις αξονικές απολήξεις Νευρώνες προβολής οι άξονες τους προβάλλουν στα ανώτερα εγκεφαλικά κέντρα βρίσκονται στις στιβάδες Ι και V Πολλοι νευρώνες προβολής της στιβάδα Ι έχουν υποδοχείς NK1 στις μεμβράνες ων σωμάτων και δενδριτών τους. Οι ΝΚ1 είναι υποδοχείς για το νευροπεπτίδιο SP Ενδιάμεσοι νευρώνες έχουν τοπικές απολήξεις μπορεί να είναι γλουταμινεργικοί ή GABAεργικοί, αλλα περιέχουν κι άλλους νευροδιαβιβαστές

38 Οι νευρώνες προβολής (δευτεροταγείς αισθητήριοι νευρώνες) άγουν τις πληροφορίες για τον πόνο στον εγκέφαλο μέσω των ανιούσων μονοπατιών οι άξονες των νευρώνων προβολής διασχίζουν τη μέση γραμμή και κατευθύνονται προς τον εγκέφαλο Καταλήγουν κυρίως στο στελέχος και στον θάλαμο. Απο το θάλαμο, μεσω τριτοταγών αισθητήριων νευρώνων το σήμα πόνου καταλήγει στον φλοιό του εγκεφάλου (σωματοαισθητικός φλοιός κ.α) από Fields (2004) Nature Reviews Neuroscience

39 Κατιούσα νευρικά μονοπάτια ρυθμίζουν την αίσθηση του πόνου στο επίπεδο του νωτιαίου μυελού Οι κατιούσες οδοί που ρυθμίζουν το πόνο ξεκινούν από τη περιυδραγωγική φαιά ουσία (PAG). Το PAG όμως δέχεται νευρικούς άξονες απο περιοχές του πρόσθιου λοβού και του φλοιού. Το PAG στέλλνει νευρικές ίνες που συνάπτονται στο προμύκη μυελό (RVM). Τα νευρικά κύτταρα του RVM στέλλνουν άξονες που δημιουργούν συνάψεις στα οπίσθια κέρατα του νωτιαίου μυελού. Οι συνάψεις αυτές επηρεάζουν την επεξεργασία των σημάτων πόνου στο νωτιαίο μυελό Η δράση των κατιούσων μονοπατιών μπορεί να είναι είτε αναλγητική είτε να προκαλεί υπεραλγησία από Fields (2004) Nature Reviews Neuroscience Υπάρχουν δεδομένα που υποστηρίζουν ότι κατα το Placebo δραστηριοποιούνται κατιούσες οδοί

40 Κατιούσα νευρικά μονοπάτια ρυθμίζουν την αίσθηση του πόνου στο επίπεδο του νωτιαίου μυελού Η αναλγητική δράση των κατιούσων νευρικών μονοπατιών Αποτελεί ενδογενη μηχανισμό αναλγησίας - δραστηριοποίηση κατά το στρές Πειραματικά: ηλεκτρική διέγερση του PAG ή του RVM προκαλλεί αναλγησία Οπιοειδείς υποδοχείς τύπου μ- στα κύτταρα των πυρήνων των PAG και RVM πάιζουν ρόλο στην αναλγητική δράση των κατιούσων οδών. Μέρος της αναλγητικής δράσης της μορφίνης, προέρχεται απο την ενεργοποίηση αυτών των υποδοχέων.

41 Τεχνική Τεχνική νευρωνικής ιχνηλασίας Ένχυση χρωστικής ουσίας σε συγκεκριμένη περιοχή του εγκεφάλου Η χρωστική προσλαμβάνεται απο τις απολήξεις των αξόνων και διαχέεται μεσα στα νευρικά κύτταρα. Εντοπισμός του σώματος των νευρικών κυττάρων που προσλάβαν τη χρωστική σε σειριακές τομές

42 Τεχνική Ταυτοποίηση νευρώνων προβολής της στιβάδας Ι με ιχνηλάτιση από το θάλαμο

43 Τεχνική Χρήση της τεχνικής ιχνηλασίας μαζί με πολλαπλή ανοσοιστοχημεία για την διερεύνηση του νευρωνικού δικτύου στον νωτιαίο μυελό

44 Αναφορικός Πόνος Η αίσθηση σημάτων πόνου απο τα σπλάχνα ώς πόνος στην επιφάνεια του σώματος Προκαλείται απο σύγκλιση αξόνων απο σπλαχνικά και σωματικά αισθητήρια στον ίδιο νευρώνα του νωτιαίου μυελού καρδιακή ισχαιμία: αίσθηση πόνου στο στήθος και πάνω άκρα

45 Χρόνιος Πόνος νευροπαθητικός πόνος φλεγμονώδης πόνος

46 Νευροπαθητικός πόνος Προκαλείται απο βλάβη στα νευρικά κύτταρα μονοπατιών που άγουν σήματα πόνου Δημιουργία περιφεριακής ευαισθητοποίησης Δημιουργία κεντρικής ευαισθητοποίησης Το αποτέλεσμα είναι: αλλοδυνία υπεραλγησία αυθόρμητος πόνος

47 Μεταλλάξεις σε κανάλια νατρίου προκαλλούν ερυθρομελαλγία

48 Wallerian Degeneration Βλάβη στους νευρώνες Εκφυλισμός των αξόνων αλλα όχι του σώματος Ρόλος του ενδοκυτταρικού Ca2+ και των μιτοχονδρίων

49 Ενεργοποίηση κυτταρικών μονοπατιών κατα τον τραυματισμό αξόνων Ιμπορτίνες JNK Κινάσες Μεταγραφικοί παράγοντες

50 Τραυματισμένοι άξονες μπορούν να ευαισθητοποιήσουν γειτονικούς θγιείς άξονες και να προκαλέσουν τοπική φλεγμονή

51 Ευαισθητοποίηση αλγοαισθητήρων κατα τον νευροπαθητικό πόνο Αλλαγή στην έκφραση μοριακών αισθητήρων πόνου (TRPV1, TRPA1, P2X), ιονικών διαύλων Na+, K+, Ca2+ και άλλων μορίων κυτταρικής επικοινωνίας (υποδοχείς βραδυκινίνης)

52 Διαβητική Νευροπάθεια

53 Πόνος και καρκίνος

54 Κεντρική ευαισθητοποίηση κατά τον νευροπαθητικό πόνο Η περιφεριακή ευαισθητοποίηση οδηγεί στη δημιουργία υψηλής συχνότητας δυναμικά ενέργειας στους πρωτοταγείς αισθητήριους νευρώνες. Αυτό οδηγεί σε αυξημένη συναπτική διαβίβαση μεταξή υποδοχέων του πόνου και των νευρικών κυττάρων του νωτιαίου μυελού Αποτέλεσμα είναι η πρόκληση συναπτικής πλαστικότητας (αύξηση του μέγεθους του σύναπτικού ρεύματος) σ αυτές της συνάψεις. Αυτό ονομάζεται κεντρική ευαισθητοποίηση παρόμοια κεντρική ευαισθητοποίηση μπορεί να δημιουργηθεί και στα ανώτερα εγκεφαλικά κέντρα πόνου.

55 Υποδοχείς AMPA και NMDA του νωτιαίου μυελού κατα τον νευροπαθητικό πόνο ο κύριος νευροδιαβιβαστής μεταξύ των προτοταγών ασθητηρίων κυττάρων και των δευτεροταγών νευρώνων είναι το γλουταμινικό οξύ. Επίσης το γλουταμινικό εκλύεται απο κάποιους ενδιάμεσους νευρώνες. Οι υποδοχείς NMDA εξαιτίας της διαπερατότητας τους στο Ca 2+ παίζουν σημαντικό ρόλο στην πλαστικότητα των συνάψεων και κεντρική ευαισθητοποίηση κατά τον νευροπαθητικό πόνο. Επίσης σημαντικό ρόλο στην πλαστικότητα παίζουν οι υπομονάδες GluR1 (διαπερατες στο Ca 2+ ) και GluR2 (μη διαπερατές στο Ca 2+ ) των υποδοχέων AMPA

56

57 Μεταβολές στη ανασταλτική συναπτική διαβίβαση κατά τον νευροπαθητικό πόνο οι κύριοι γρήγοροι ανασταλτικοί νευροδιαβιβαστές του νωτιαίου μυελού είναι το GABA και η γλυκίνη. Εκλύονται απο τους ανασταλτικούς ενδιάμεσους νευρώνες (κυρίως στη στιβάδα ΙΙ). Όλοι οι ανασταλτικοί διανευρώνες εκλύουν GABA αλλά ~50% συνεκλύουν γλυκίνη. αναστολή τών υποδοχέων GABA ή γλυκίνης προκαλεί υπεραλγησία και αλλοδυνία νευρώνας προβολής πόνος Πιθανός μηχανισμός αλλοδυνίας λόγω μείωσης της ανασταλτικής διαβίβασης (disinhibition) Χ Χ GABA/γλυκίνη Χ πολυσυναπτική αλυσίδα διεγερτικών ενδιάμεσων νευρώνων (αφή)

58 πόνος X C- A δ - X X X InIn GABA/Gly αφή A β -

59 Μειωμένη αναστολή (GABA/Glycine) πόνος πόνος C- A δ - InIn GABA/Gly αφή A β -

60 Πώς γίνεται η μείωση της ανασταλτικής διαβίβασης στον νευροπαθητικό πόνο; (προκαλεί υπερδιέγερση / κεντρική ευαισθητοποίηση) καταστοφή ανασταλτικών κυττάρων (κυτταροτοξικότητα γλουταμινικού) ισχυρή διέγερση γλουταμινικών νευρώνων (πχ διανευρώνων) προκαλεί έκλυση κανναβινοειδών νευροδιαβιβαστών. Οι οποίοι δρούν στα προσυναπτικά άκρα των ανασταλτικών νευρώνων προκαλλόντας μείωση της έκλυσης GABA Το PGE2 (προσταγλανδίνη) δρά στους νευρώνες προβολής, προκαλεί φωσφορυλιωση των υπομονάδων α3 του υποδοχέα της γλυκίνης. Αποτέλεσμα, μείωση της γλυκινεργικής ανασταλτικών μετασυναπτικών δυναμικών κ.α. Prostaglandins= λιπιδικές χημικές ενώσεις που παρασκευάζονται στα κύτταρα με τη δράση ενζύμων απο λιπαρά οξέα και έχου αυτοκρινή και παρακρινή δράση.

61 Μείωση της ανασταλτικής ικανότητας του GABA κατα τον νευροπαθητικό πόνο λόγω μεταβολών στην ομοιόσταση του χλωρίου στα κύτταρα της στιβάδας Ι Μέιωση της έκφρασης του μεταφορέα KCC2 στις κυτταρικές μεμβράνες αύξηση της συγκέντρωσης του χλωρίου στο κύτταρο μεταβολή του δυναμικού ισορροπίας των υποδοχέων GABA A προς το θετικότερο Το GABA προκαλεί μειωμένη υπερπόλωση ή και εκπόλωση μεταβολή της ισορροπίας διέγερσης/αναστολής προς αύξηση της διεγερσιμότητας (περισσότερος πόνος)

62 Τί προκαλεί την μείωση της έκφρασης του KCC2 κατά τον νευροπαθητικό πόνο; Σήματα απο το τραυματισμένο νεύρο εισέρχονται στον νωτιαίο μυελο (αγνωστο ποιός και πώς) το σήμα προκαλεί την δραστηριοποίηση μικρογλοιακών κυττάρων (ειδικά μακροφάγα του ΚΝΣ) στο νωτιαίο μυελό. Τα μικρογλοιακά κύτταρα εκφράζουν P2X4 -υποδοχείς (διαυλους, υποδοχείς ATP) το ATP προκαλεί την έκλυση του αυξητικού παράγοντα BDNF από τα μικρογλοιακά κύτταρα Το BDNF μεσω των υποδοχέων του TrkB, στα κύτταρα τηε στιβάδας Ι, προκαλεί τη απενεργοποίηση του KCC2

63 Νευροπαθητικός πόνος: μικρογλοιά, BDNF, KCC2 και ανασταλτική διαβίβαση

64 αναλγητικά φάρμακα οπιοειδή: μορφίνη, κωδεϊνη, μεθαδώνη, κλπ δράση στους υποδοχείς μ των οπιοειδών δράση στο νωτιαίο μυελο, PAG, RVM Gi/o (αναστολή αδενυλικής κυκλάσης, μείωση του camp) προκαλλούν εθισμό, εξάρτηση και ανοχή. Εξάρτηση και εθισμός μέσω της περιοχής VTA του μεσεγκέφαλου (περιέχει ντοπαμινεργικούς νευρώνες) Δράση οπιοειδών στο RVM (του προμήκη μυελού) Προσυναπτική δράση σε άξονες GABAεργικών κυττάρων: μείωση της έκλυσης GABA μέσω αναστολής διαύλων Ca2+ Μετασυναπτική δράση σε δενδρίτες νευρικών κυττάρων: μείωση της διεγερσιμότητας μέσω ενεργοποίησης διαύλων καλίου GIRK

65 αναλγητικά φάρμακα Αντιφλεγμονώδη φάρμακα (μή στεροειδή) Ασπιρίνη, παρακεταμόλη, ibuprofen αναστέλλουν το ένζυμο κυκλοοξυγενάση-2 (COX2) Το COX-2 καταλύει την παραγωγή της προσταγλαδίνης Ε2 (PGE2) απο το αραχιδονικό οξύ Τα φάρμακα αυτά μειώνουν την ευαισθητοποίηση των υποδοχέων πόνου (απο το PGE2) Αντικαταθλιπτικά φάρμακα Δράση μέσω της αναστολής μεταφορέων σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης Η σεροτονίνη και η νορεπινεφρίνη αποτελούν μέρος των κατιούσων οδών ρύθμισης του πόνου. Αναστολή των μεταφορέων προκαλεί αύξηση της συγκέντρωσης της σεροτονίνης και της νορεπινεφρίνης στο νωτιαίο μυελό. Δράση κυρίως μέσω της νορεπινεφρίνης και των α2-αδρενεργικών υποδοχέων στον νωτιαίο μυελό μέρος της δράσης τους πιθανόν να οφείλεται στην αντικαταθλιπτική δράση τους