Rezistencija na insulin - definicije

Transcript

1 Laboratorijsko ispitivanje osetljivosti/rezistencije na insulin Rezistencija na insulin - definicije Stanje smanjene osetljivosti ciljnih tkiva na normalne koncentracije insulina u cirkulaciji Smanjeno insulin-zavisno preuzimanje glukoze od strane insulin-zavisnih tkiva i povećano stvaranje glukoze u jetri Smanjena sposobnost insulina da snižava koncentraciju glukoze u krvi

2 Tipovi rezistencije na insulin Periferna Mišići smanjen ulazak glukoze u ćelije posredstvom GLUT4; smanjena sinteza glikogena Masno tkivo -povećana lipoliza; smanjen ulazak glukoze Hepatična Povećano stvaranje glukoze u jetri (izostaje inhibicija glukoneogenezei glikogenolize; izostaje aktivacija glikogeneze)

3 Tipovi rezistencije na insulin Periferna Mišići smanjen ulazak glukoze u ćelije posredstvom GLUT4; smanjena sinteza glikogena Masno tkivo -povećana lipoliza; smanjen ulazak glukoze Hepatična Povećano stvaranje glukoze u jetri (izostaje inhibicija glukoneogenezei glikogenolize; izostaje aktivacija glikogeneze) Masno tkivo Insulin -

4 Tipovi rezistencije na insulin Periferna Mišići smanjen ulazak glukoze u ćelije posredstvom GLUT4; smanjena sinteza glikogena Masno tkivo -povećana lipoliza; smanjen ulazak glukoze Hepatična Povećano stvaranje glukoze u jetri (izostaje inhibicija glukoneogenezei glikogenolize; izostaje aktivacija glikogeneze) Glukagon, Adrenalin Protein-kinaza O Protein Enzim OH + ATP Protein Enzim O P O - O - + ADP P i H 2 O Fosfoprotein-fosfataza Insulin [F2,6P] Aktivnost PFK-1 (stimulacija glikolize)

5 Faktori rizika za razvoj insulinske rezistencije Muški pol Godine Gojaznost Fizička neaktivnost Alkohol Pušenje Lekovi glukokortikosteroidi, ciklosporin, hormon rasta, inhibitori proteaza, tiazidi, β-blokatori Bolesti Povećana sekrecija antagonista insulina Ciroza jetre, hepatitis C, parodontitis

6 Insulinska rezistencija je komponenta raznih patoloških stanja, kao što su: Tip 2 DM Poremećaj tolerancije glukoze Metabolički sindrom Abdominalna gojaznost Dislipidemija Trigliceridi HDL-holesterol Insulinska rezistencija Smanjena tolerancija glukoze Hipertenzija...ali je prisutna i u nekim fiziološkim stanjima Pubertet U funkciji rasta i razvoja Smanjeni su samo efekti insulina na metabolizam glukoze, anabolički efekti na proteine su sačuvani Trudnoća Prolazna fiziološka pojava, razlikuje se od gestacionog DM Izraženija kod gojaznih trudnica

7 Lokalizacija poremećaja u signalnom putu insulina Prereceptorski poremećaj Mutacije insulina; antiinsulinska antitela Receptorski poremećaj Smanjen broj receptora i degradacija IRS Mutacije insulinskog receptora Antitela protiv insulinskog receptora Fosforilacija receptora na ostacima serina Oksidativni stres otežana fosforilacija Tyr IRS-a Postreceptorski poremećaj Mutacije GLUT4 TNF-α i IL-6 inhibiraju signalizaciju insulina Kombinacija poremećaja

8 Katalitička aktivnost PI 3-kinaze Diacilglicerol Fosfatidilinozitol (PI) PI 4-fosfat PI 4,5-difosfat IP 3 Fosfolipaza C Fosfatidilinozitol 3-kinaza (PI 3-kinaza) PI 3-fosfat PI 3,4-difosfat PI 3,4,5-trifosfat Dejstvo insulina: glavna ciljna tkiva Skeletni mišići Srčani mišić Masno tkivo Jetra

9 Značaj metabolizma glukoze u mišićima Skeletni mišići preuzimaju oko 75% glukoze posle obroka Ulazak glukoze u ćelije reguliše brzinu korišćenja glukoze Glukoza se fosforiliše pod dejstvom heksokinaze (aktivacijainsulinom), a zatim se koristi: za sintezu glikogena(insulin aktivira glikogen-sintazu), ili za dobijanje ATP-a (insulin indukuje piruvat-kinazui povećava enzimsku aktivnost) Randle-ov ciklus glukoza-masne kiseline Objašnjava mehanizam kojim masne kiseline ometaju normalnu oksidaciju glukoze pod dejstvom insulinai ulazak glukoze u mišićne ćelije

10 I obrnuto: glukoza inhibira oksidaciju masnih kiselina u jetri Višak glukoze dovodi do aktivacije acetil-koakarboksilazei stvaranja malonil-koa Malonil-KoAinhibira oksidaciju masnih kiselina u jetri Višak masnih kiselina u jetri usmerava se ka sintezi triglicerida, što može da dovede do steatoze jetre. Novija saznanja o mehanizmima IR uloga DAG u mišićima Ishrana bogata mastima povećava koncentraciju diacilglicerola(dag) u mišićima DAG aktivira protein-kinazu C θ(pkc θ) PKC θ aktivira Ser/Thr kinaze koje fosforilišu ostatke serina IRS1 FosforilacijaSersprečava interakciju IRS1 sa insulinskim receptorom, a time i njegovu aktivaciju fosforilacijom Tyr Ovo prekida signalni put insulina, pa ne dolazi do translokacije GLUT4 i ulaska glukoze u ćelije

11 Mišići - normalno Mišići - insulinska rezistencija Novija saznanja o mehanizmima IR uloga DAG u jetri DAG u hepatocitima aktivira PKC ε PKCεaktivira Ser/Thrkinazekoje fosforilišuostatke serina IRS1 FosforilacijaSersprečava interakciju IRS1 sa insulinskim receptorom, a time i njegovu aktivaciju fosforilacijom Tyr Ovo prekida signalni put insulina, pa ne dolazi do inhibicije glukoneogenezei stimulacije sinteze glikogena

12 Jetra - normalno Jetra - insulinska rezistencija Uloga AMPK AMPK AMP-zavisna protein-kinaza Senzorenergetskog statusa ćelije, aktivira se povećanjem odnosa [AMP]/[ATP] U nedostatku glukoze ili kiseonika Povećana potrošja energije (fizička aktivnost) Ubrzava katabolizamglukoze i masti i poništava kompeticijuglukoze i masnih kiselina za oksidaciju Bigvanidini(Metformin) aktiviraju AMPK

13 Uloga oksidativnog stresa u razvoju insulinske rezistencije Angiotenzin II AT 1 R NADPH oksidaza Insulinski receptor Insulin Glukoza Oksidativni stres Insulinski signalni put Mitohondrije druge serin-kinaze GLUT4 vezikula Uloga inflamacije u razvoju insulinske rezistencije TNF-α aktivira Ser/Thr kinaze koje fosforilišu serinskeostatke IRS i onemogućavaju aktivaciju IRS IL-6stimuliše vezivanje IRS proteina za ubikvitin i razlaganje u proteazomu IL-1 ometa signalni put insulina (fosforilacija Ser, snižena koncentracija IRS)

14 Povezanost gojaznosti i insulinske rezistencije Dislipidemija Oksidativi stres Inflamacija Adipokini Adiponektin Leptin Rezistin Smanjen broj insulinskih receptora Metode za ispitivanje osetljivosti/rezistencije na insulin Testovi koji se koriste u kliničkim istraživanjima Jednostavni surogat-indeksi insulinske senzitivnosti

15 Testovi koji se koriste u kliničkim istraživanjima HIEG klamp(hiperinsulinemijski EuGlikemijski klamp) Zlatni standard za procenu insulinske senzitivnosti Drugi testovi Test supresije insulina Analiza minimalnog modela IGTT sa čestim uzimanjem uzoraka Princip HIEG klampa Test traje 2 3 h. Infuzija insulina obezbeđuje konstantnu hiperinsulinemiju Infuzijom se daje i poznata, varijabilna količina glukoze, podešena da održava euglikemiju (4,45 5,00 mmol/l, meri se svakih 5 10 min). Pod tim uslovima, brzina davanja glukoze u toku poslednjih 30 min testa jednaka je brzini uklanjanja glukoze iz krvi, M (mg/kg/min) M/I (brzina uklanjanja glukoze po jedinici koncentracije insulina u plazmi) je mera osetljivosti ispitanika na insulin

16 Testovi koji se koriste u kliničkim istraživanjima HIEG klamp(hiperinsulinemijski EuGlikemijski klamp) Zlatni standard za procenu insulinske senzitivnosti Drugi testovi Test supresije insulina Analiza minimalnog modela IGTT sa čestim uzimanjem uzoraka Surogat-indeksi Indeksi izvedeni iz vrednosti OGTT pretežno odražavaju perifernu insulinsku senzitivnost skeletnih mišića Indeksi izvedeni iz vrednosti našte pretežno odražavaju hepatičnuinsulinsku senzitivnost

17 Indeksi izvedeni iz vrednosti OGTT 75 g glukoze (kao za OGTT) Uzorci krvi na 30 min Određivanje glukoze i insulina u plazmi Neki indeksi sadrže i druge parametre (TT, ITM, volumen distribucije glukoze) Validacija indeksa poređenjem sa rezultatima HIEG klampa TT telesna težina, ITM indeks telesne mase (BMI bodymassindex)

18 OGIS Karakteristike indeksa izvedenih iz OGTT Dobra korelacija sa rezultatima HIEG klampa Složeniji od indeksa našte i zahtevaju ispitivanje od najmanje 2 h Drugi fiziološki faktori utiču na vrednosti insulina i glukoze u toku OGTT Brzina apsorpcije glukoze Sekrecija endogenog insulina pod uticajem glukoze i inkretina Insulin-nezavisni efekti glukoze na preuzimanje i stvaranje glukoze

19 Indeksi izvedeni iz vrednosti našte Zasnivaju se na pretpostavkama: Stanje gladovanja je ravnotežno stanje u kojem se stalna koncentracija glukoze održava dejstvom insulina na hepatičnu produkciju glukoze. Hepatičnaprodukcija glukoze jednaka je ukupnoj potrošnji glukoze u organizmu. Koncentracija insulina u plazmi našte zavisi od insulinske senzitivnosti. Indeksi se izračunavaju iz koncentracija glukoze i insulina i predstavljaju jednostavnu metodu za procenu osetjivosti/rezistencije na insulin. Najčešće korišćeni indeksi: HOMA i QUICKI HOMA HOMA HOmeostasis Model Assessment Procena insulinske rezistencije: HOMA-IR [insulin(µu/ml)] x [glukoza(mmol/l)] HOMA-IR = 22,5 Procena funkcije β-ćelija: HOMA-B 20 x [insulin (µu/ml)] HOMA-B = [glukoza(mmol/l)] - 3,5 Za vredostiglukoze 4,5 mmol/l i insulina 5 µu/ml HOMA-IR = 1, HOMA-B = 100

20 HOMA2 Pojednostavljena formula ima nedostataka HOMA2 softver za izračunavanje %S i %B HOMA-IR =100/%S QUICKI QUantitative Insulin sensitivity ChecK Index 1 QUICKI = log[insulin (µu/ml)] + log [glukoza(mg/dl)] Linearna korelacija sa rezultatima HIEG klampa

21 Vaša pitanja?