11 ο Κλινικό Φροντιστήριο ΕΜΠΑΚΑΝ

Transcript

1 11 ο Κλινικό Φροντιστήριο ΕΜΠΑΚΑΝ Ασθενής που λαμβάνει στατίνη παρουσιάζει μυαλγίες Μαρία Ζαφείρη Ειδικός Παθολόγος

2 ΔΗΛΩΣΗ ΣΥΓΚΡΟΥΣΗΣ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ Καμία σύγκρουση συμφερόντων

3 Σκοπός παρουσίασης Αφορά στην: Αναγνώριση Διαγνωστική προσέγγιση Αντιμετώπιση ασθενούς µε μυαλγίες

4 Cliché γνώσεις Καρδιαγγειακά νοσήματα 1 η αιτία θανάτου παγκοσμίως 1 Κάθε μείωση της LDL κατά 39 mg/dl= 22% MCVE (CV death, MI, stroke) 2 Στατίνες: θεμέλιος λίθος υπολιπιδαιμικής αγωγής 1. Circulation 2011, 123: Lancet 2010;376:

5 Cliché γνώσεις vol.2 Ευρέως συνταγογραφούμενα με αποδεδειγμένο κλινικό όφελος [1] Ασφαλή με δοσοεξαρτώμενες ανεπιθύμητες ενέργειες [2] Αυξημένος απόλυτος αριθμός ασθενών με παρενέργειες λόγω ευρείας χρήσης [3] 1.Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from participants in 27 randomised trials. Lancet 2015; 385: Evidence based management of statin myopathy. Atheroscler Rep. 2010; 12: Treating statin intolerant patients. Diabetes, Metabolic syndrome and Obesity. Targets and Therapy. 2011; 4: 15

6 Υπάρχει δυσανεξία στις στατίνες;; 10% διακόπτει τη στατίνη εξαιτίας μυϊκών συμπτωμάτων [1] Μυαλγία το συχνότερο σύμπτωμα: 1-5% σε RCT S και 11-29% σε μελέτες παρατήρησης [2,3,4] Η δυσανεξία αναφέρεται πλέον σε αυτή την παρενέργεια [5] 1.The PRIMO study. Cardiovasc Drugs Ther 2005; 19: Prevalence of musculoskeletal pain and statin use. J Gen Intern Med. 2008;23: Prevalence and risk factors of muscle complications secondary to statins. Muscle Nerve. 2011;44: (USAGE): an internet-based survey of 10,138 current and former statin users. J Clin Lipidol. 2012;6: Ahmad Z. Statin intolerance. Am J Cardiol 2014; 113:

7 Υπάρχει καθολικά αποδεκτός ορισμός για τη δυσανεξία στις στατίνες;; -ΌΧΙ National Lipid Association Statin Intolerance Panel: Η δυσανεξία οφείλεται σε υποκειμενικά συμπτώματα, αντικειμενικά Ελάχιστη εναρκτήρια ημερήσια δόση: ροσουβαστατίνη 5 mg, Αδυναμία ευρήματα έχοντας να ή παθολογικό γίνουν ανεκτές ε/ε τουλάχιστον και σχετίζεται 2 χρονικά στατίνες: με Μία τη χορήγηση, στην ατορβαστατίνη αποκλείσει 10 mg, σιμβαστατίνη δευτερογενείς 10 mg, λοβαστατίνη παράγοντες 20 mg, ελάχιστη αναστρέφεται εναρκτήρια με τη διακοπή δόση και της μία στατίνης, σε οποιαδήποτε ενώ αναπαράγεται δόση ημερησίως. πραβαστατίνη 40 mg, φλουβαστατίνη 40 mg, πιταβαστατίνη 2 mg επαναχορήγηση Journal of Clinical Lipidology, Vol 8, No 3S, June 2014

8

9 -Όχι Υπάρχουν μεγάλες RCT S που παρέχουν αξιόπιστες εκτιμήσεις για τη δυσανεξία;;; Υποεκτίμηση μυϊκών εκδηλώσεων στις RCT s λόγω 1. Αποκλεισμού ασθενών με ιστορικό SAMS 2. Υποεκπροσώπηση ασθενών με παράγοντες κινδύνου για SAMS π.χ. (ηλικιωμένοι, γυναίκες) 3. Απουσία επισήμων ερωτηματολογίων προοπτικής αξιολόγησης συμπτωμάτων 4. SAMS μόνο σε αύξηση της CPK Υπερεκτίμηση στις μελέτες παρατήρησης λόγω μη αποκλεισμού λοιπών αιτιών 1.DIABETES CARE, VOLUME 36, SUPPLEMENT 2, AUGUST A systematic review of statin induced muscle problems in clinical trials. Am Heart J 2014; 168: Heart Protection Study Collaborative G: MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 7 22

10 Ορισμοί: NLA Task Force on Statin Safety update

11 Μπορεί να διακριθεί η μυαλγία που σχετίζεται με στατίνη;;; STOMP study: Parker BA, Capizzi JA, Grimaldi AS, et al. Effect of statins on skeletal muscle function. Circulation. 2013;127:

12 1.Statins and the neuromuscular system: a neurologist s perspective. European Journal of Neurology 2015, 22: Treatment options for statin-associated muscle symptoms. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: DIABETES CARE, VOLUME 36, SUPPLEMENT 2, AUGUST 2013 Παθογένεση της προκαλούμενης από στατίνες μυϊκής βλάβης Διαταραχή ακεραιότητας μεμβράνης μυοκυττάρων λόγω χοληστερόλης σε σαρκείλημμα και σαρκοπλασματικό δίκτυο Αναστολή παραγωγής των πρενυλιωμένων πρωτεϊνών στο μονοπάτι του μεβαλονικού Μείωση coq10 παραγομένου κατά την ενδοκυττάρια σύνθεση χοληστερόλης διαταραχή Μιτοχονδριακής αναπνευστικής λειτουργίας

13 Παθογένεση της προκαλούμενης από στατίνες μυοπάθειας Επαγωγή προαποπτωτικών οδών Αύξηση ενδομυϊκού λίπους Μεταβολή στην ομοιόσταση του Ca- Ca κράμπες, μυαλγίες, Ενεργοποίηση αυτοάνοσου μηχανισμού έναντι HMGCR 1.Statins and the neuromuscular system: a neurologist s perspective. European Journal of Neurology 2015, 22: Treatment options for statin-associated muscle symptoms. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: DIABETES CARE, VOLUME 36, SUPPLEMENT 2, AUGUST 2013

14

15 Αυτοάνοση νεκρωτική μυοπάθεια Προοδευτικά επιδεινούμενη μυοπάθεια Υποξεία επώδυνη αδυναμία εγγύς μυϊκών ομάδων με αυξημένες τιμές CK Νέκρωση χωρίς στοιχεία φλεγμονής στη βιοψία Παράγοντες κινδύνου: έκθεση σε στατίνες, νοσήματα συνδετικού ιστού, CA, HIV Απαιτείται χορήγηση ανοσοκατασταλτικής αγωγής HMGCR- IgG!! 1. Immune-mediated necrotizing myopathy associated with statins. Muscle Nerve 2010; 41: Autoantibodies against 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase in patients with statin-associated autoimmune myopathy. Arthritis Rheum 2011; 63:

16 Υπάρχει γενετική προδιάθεση για μυϊκή βλάβη από στατίνες;; -ΝΑΙ Πολυμορφισμοί του SLCO1B1 γονιδίου ισχυρή συσχέτιση SAMS με σιμβαστατίνη Οδηγεί σε αυξημένη συγκέντρωση στατινών στο αίμα Με σιμβαστατίνη αυξάνεται ο κίνδυνος μυϊκής βλάβης Χ 4.5 σε ετεροζυγώτες, Χ 17 σε ομοζυγώτες Επίδραση στις συγκεντρώσεις των στατινών κατά φθίνουσα σειρά Simvastatin Atorvastatin Pravastatin Rosuvastatin Fluvastatin 1.SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy a genome wide study. N Engl J Med 2008; 359: Transporter pharmacogenetics and statin toxicity. Clin Pharmacol Ther 2010; 87: Organic anion transporting polypeptide 1B1: a genetically polymorphic transporter of major importance for hepatic drug uptake. Pharmacol Rev 2011; 63:

17 Προδιαθεσικοί παράγοντες για μυϊκή βλάβη

18 Σε επαγρύπνηση

19 Αλληλεπιδράσεις στατινών με άλλα φάρμακα

20 Σε ασθενείς με προϋπάρχουσα μυϊκή νόσο;;; Ορισμένες μεταβολικές μυοπάθειες εκδηλώθηκαν μετά χρήση στατίνης Όχι συσχέτιση με μυϊκές δυστροφίες Στατίνες και μυασθένεια: 1. Αναφορές όπου οι στατίνες οδήγησαν σε εκδήλωση μυασθένειας ή επιδείνωσαν συμπτώματα 2. Η επιδείνωση 1-2 εβδομάδες μετά την έναρξη και διήρκεσε μήνες μετά τη διακοπή 3. Δε σχετίστηκε η επιδείνωση με μυαλγίες 4. Η χορήγηση στατινών όχι απόλυτη αντένδειξη Statins and the neuromuscular system: a neurologist s perspective.european Journal of Neurology 2015, 22: 31 36

21 Σε ασθενείς με αυξημένη φυσική δραστηριότητα;; Τα μυϊκά συμπτώματα μεταβάλλονται με την οξεία ή χρόνια αύξηση της φυσικής δραστηριότητας Λιγότερο ανεκτές σε δραστήρια άτομα: 20% από 22 αθλητές με HF ανέχτηκαν τη θεραπεία με στατίνες PRIMO study: η επίπτωση της μυαλγίας 10.8% σε ασθενείς με καθιστικό τρόπο ζωής ενώ στο 14.7% σε ασθενείς με έντονη δραστηριότητα 1. Professional athletes suffering from familial hypercholesterolaemia rarely tolerate statin treatment because of muscular problems. Br J Clin Pharmacol. 2004;57: PRIMO study. Cardiovasc Drugs Ther. 2005;19:

22 Βιοψία μυός;; Υπάρχουν ειδικές συστάσεις;; ΝΑΙ Πότε;; Τουλάχιστον 1 από τα εξής: 1. Μυοσφαιρινουρία 2. Αδυναμία 3. Ατροφία ή υπερτροφία μυών 4. Αύξηση CK (τουλάχιστον X3) 5. Παθολογικό ΗΜΓ 6. Second wind phenomenon EFNS review on the role of muscle biopsy in the investigation of myalgia. Eur J Neurol. 2013;20:

23 Ασθενής με δυσανεξία σε μία στατίνη μπορεί να ανεχτεί διαφορετική στατίνη;; -ΝΑΙ Σε αληθή δυσανεξία δύσκολο να ανεχτεί 2 η στατίνη ίδιας ισχύος εκτός αν υπάρχει σαφής φαρμακοκινητική -δυναμική διαφορά Η πλειοψηφία ασθενών με δυσανεξία σε στατίνη μπορούν να ανεχτούν άλλη 92% ανέχονταν δεύτερη στατίνη [1] 72.5% ανέχονταν τρίτη στατίνη [2] 1. Ganga HV, Slim HB, Thompson PD. Systematic review of statin-induced muscle problems in clinical trials. Am Heart J 2. Neal RC, Ferdinand KC, Ycas J, Miller E. Relationship of ethnic origin, gender, and age to blood CK levels. Am J Med. 2009;122:73 78

24

25 Ενίσχυση υγιεινοδιαιτητικών μέτρων Διακοπή καπνίσματος Υπολιπιδαιμική δίαιτα σε ζωικά λίπη και trans λιπαρά οξέα, σε φυτικές ίνες φυτικές στερόλες στανόλες Απώλεια βάρους (10% μέσα σε 6 μήνες) Σωματική άσκηση (γρήγορο βάδισμα 30min/dx5)

26 ΕΥΡΩΠΗ Εκτίμηση από ειδικό Αποκλεισμός μεταβολικού μυικού νοσήματος Flow-chart for management of patients with statin-associated muscle symptoms. European Heart Journal (2015) 36,

27 ΕΥΡΩΠΗ Flow-chart for management of patients with statin-associated muscle symptoms. European Heart Journal (2015) 36,

28 Θεραπεία βασισμένη σε στατίνες Ίδια στατίνη σε χαμηλότερη δόση (όχι εάν CK> Χ10 ) ή απευθείας εναλλακτική στατίνη Οι υδρόφιλες στατίνες χαμηλότερο ρίσκο πρόκλησης μυϊκών συμπτωμάτων (πραβαστατίνη+ φλουβαστατίνη) [1] Σε μία μελέτη 80mg φλουβαστατίνης XL έγινε ανεκτή από το 97% και πέτυχε μείωση LDL-c 32.8% [2] Οι λιπόφιλες στατίνες είναι πιο επιρρεπείς σε μυϊκή βλάβη (σιμβαστατίνη) [1] Κλιμακώνουμε δοσολογία μέχρι να πετύχουμε στόχους LDL ή μέχρι βέλτιστη ελάττωση LDL χωρίς συμπτώματα 1. PRIMO study. Cardiovasc Drugs Ther 2005;19: Efficacy and tolerability of fluvastatin XL 80 mg alone, ezetimibe alone, and the combination of fluvastatin XL 80 mg with ezetimibe in patients with a history of muscle-related side effects with other statins. Am J Cardiol 2008;101:

29 Θεραπεία βασισμένη σε στατίνες Εάν μη ανεκτές οι ανωτέρω στρατηγικές «drug holiday treatment», Κάθε δεύτερη ημέρα ή δύο φορές εβδομαδιαίως => μείωση LDL κατά 12-38% και γίνονται ανεκτές από το 70% ασθενών [1] Κατάλληλες χαμηλότερες δόσεις ισχυρών στατινών με αυξημένο ΧΗΖ 1.Keating AJ, Campbell KB, Guyton JR. Intermittent nondaily dosing strategies in patients with previous statin-induced myopathy. Ann Pharmacother 2013;47:

30 Στατίνες ανά δεύτερη ημέρα Περιορισμοί διαλείπουσας χορήγησης: LDL-C, 10-15% μικρότερη. Επίτευξη στόχου;; Δεν έχει δειχθεί ότι η παρούσα δοσολογία μειώνει τα συμβάματα Εναλλακτική σε ασθενείς που δεν ανέχονται καμία στατίνη ακόμη και στις χαμηλότερες δόσεις. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obecity. Targets and Therary.2011;4:

31

32 Υπολιπιδαιμικά εκτός στατινών Εζετιμίμπη 10 mg/d Μειώνει την LDL-C κατά 15 25%, αμελητέα επίδραση σε HDL και TG s Χορηγείται μόνη ή σε συνδυασμό με στατίνη Εύκολη λήψη με λίγες παρενέργειες [1] Σε ασθενείς με δυσανεξία ο συνδυασμός εζετιμίμπης -φλουβαστατίνης XL 46% LDL-C και εξίσου ανεκτή με εζετιμίμπη μόνο [2] 1. New therapeutic principles in dyslipidaemia: focus on LDL and Lp(a) lowering drugs. Eur Heart J 2013;34: Efficacy and tolerability of Fluvastatin XL 80 mg alone, ezetimibe alone and the combination of Fluvastatin XL 80 mg with ezetimibe in patients with a history of muscle-related side effects with other statins. Am J Cardiol 2008;101:

33 Δεσμευτικά των χολικών οξέων Κολεσεβελάμη: 675 mg 6x1 Μείωση LDL κατά 15-25% Αύξηση HDL 3-7% Αύξηση TG κατά 5-23% Πρόσφατη μελέτη: 697 DM η κολεσεβελάμη την LDL 16.5% Tchol 5.8% και την ApoB κατά 7.6% σε σύγκριση με placebo και HbA1c κατά 0.5% Συνδυασμός με εζετιμίμπη μειώσει την LDL έως 30-35% Colesevelam hydrochloride (cholestagel): a new, potent bile acid sequestrant associated with a low incidence of gastrointestinal side effects. Arch Intern Med 1999;159: American Association of Clinical Endocrinology (AACE) 20th Annual Meeting and Clinical Congress: Presentation2, Recent and late breaking clinical trials. Presented April14, 2011 European Heart Journal (2015) 36,

34 Φαινοφιμπράτη Μπορεί να μειώσει LDL-c κατά 15 20% σε ασθενείς με LDL χωρίς ταυτόχρονη υπερτριγλυκαιριδαιμία. [1] Πλειοτροπικές δράσεις, άριστο προφίλ ασφαλείας, καλά ανεκτή Όχι αυξημένος κίνδυνος ραβδομυόλυσης όταν προστίθεται σε στατίνη[2] Επιβράδυνση εξέλιξης της αμφιβληστροειδοπάθειας και ΧΝΝ 1.Effects of fenofibrate on plasma lipoproteins in hypercholesterolemia and combined hyperlipidemia.amjmed1987;83: Meta-analysis of safety of the coadministration of statin with fenofibrate in patients with combined hyperlipidemia. Am J Cardiol 2012;110:

35 Συμπληρωματικές θεραπείες Συνένζυμο CoQ10 και vit D έχουν προταθεί ως συμπληρωματική αγωγή Σε διπλή τυφλή μελέτη και μετα-ανάλυση δεν τεκμηριώθηκε βελτίωση συμπτωμάτων μετά χορήγηση υψηλών δόσεων CoQ10 [1,2] 1. A randomized trial of Coenzyme Q10 in patients with confirmed statin myopathy. Atherosclerosis 2015;238: Effects of Coenzyme Q10 on statin-induced myopathy: a meta-analysis of RCTs. Mayo Clinic Proc 2015;90:24 34.

36 Βιταμίνη D Χαμηλά επίπεδα vit D έως στο 64% των ασθενών με SAMS Σύμπτωμα της χαμηλής vit D είναι η μυαλγία, [1] η υποκατάσταση της μπορεί να αμβλύνει τα συμπτώματα χωρίς συσχέτιση με στατίνη [2] Δε συστήνεται ως συμπλήρωμα σε ασθενείς με δυσανεξία ή για την πρόληψή της [3] Σε πολύ χαμηλά επίπεδα vit D και ανάγκη συνέχισης στατίνης παρά τη δυσανεξία μπορεί να χορηγηθεί[4] 1. Low serum 25 (OH) vitamin D levels (,32 ng /ml ) are associated with reversible myositis -myalgia in statin-treated patients. Transl Res. 2009;153: The relationship of vitamin D deficiency to statin myopathy. Atherosclerosis. 2011;215: Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy.european Heart Journal (2015) 36, Statins and the neuromuscular system: a neurologist s perspective.european Journal of Neurology 2015, 22: 31 36

37 Τροφοφάρμακα Μαγιά κόκκινου ρυζιού (Red yeast rice) LDL-C έως 20 30% σε short term RCTs [1] Περιέχει μονακολίνη Κ ουσία παρόμοια με λοβαστατίνη και φυτικές στερόλες Αποτελεσματική, καλά ανεκτή μέθοδος μείωσης LDL-C [2] Έλλειψη ισχυρών αποδείξεων αποτελεσματικότητας και ανοχής 1. Nutraceuticals for the treatment of hypercholesterolemia.eur J Intern Med 2014;25: A meta-analysis of red yeast rice: an effective and relatively safe alternative approach for dyslipidemia. PLoS One 2014; 9:e98611

38

39 Νεότερες θεραπείες PSCK9 αναστολείς Κομβικός ρόλος πρωτεΐνης PSCK9 στον καταβολισμό των LDL υποδοχέων Evolocumab, Alirocumab, Bococizumab Μείωση της LDL-C κατά 50-60% Καλό προφίλ ασφαλείας με καλή ανοχή. Χαμηλή συχνότητα αύξησης στην CPK Σπάνιες αυξήσεις των τρανσαμινασών.. 1.Reduction of low-density lipoprotein cholesterol by monoclonal antibody inhibition of PCSK9. Annu Rev Med 2014; 65: Targeting PCSK9 for hypercholesterolemia. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2014;54: Anti-PCSK9 antibody effectively lowers cholesterol in patients with statin intolerance: the GAUSS-2 randomized, placebo-controlled phase 3 clinical trial of evolocumab. J Am Coll Cardiol 2014;63:

40 PSCK9 αναστολείς Ενδείξεις: 1. Σε ομόζυγο FH > 12 ετών 2. Σε πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία (ετερόζυγο οικογενή ή μη οικογενή) ή μικτή υπερλιπιδαιμία με δυσανεξία σε στατίνη ή αποτυχία επίτευξης στόχου LDL-C Η παρεντερική χορήγηση μειονέκτημα Αυξημένο κόστος Εν εξελίξει κλινικές δοκιμές για την ελάττωση ΚΑ συμβαμάτων Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. European Heart Journal (2015) 36,

41 Συμπεράσματα Στατίνες: Αποτελεσματικές και ασφαλείς Προ χορηγήσεως: Αναγνώριση ασθενών υψηλού κινδύνου Ενημέρωση ασθενούς για αναγνώριση συμπτωμάτων Προσεκτικό ιστορικό, κλινική εξέταση, στοχευμένος ε/ε Κατάλληλη στατίνη Σε εμφάνιση μυϊκών συμπτωμάτων: Αξιολόγηση βαρύτητας Αποκλεισμός άλλων αιτιών Καθησυχασμός για αναστρεψιμότητα συμπτωμάτων Διακοπή και επαναχορήγηση με τροποποίηση αγωγής ΔΙΑΤΗΡΗΣΗ ΣΤΑΤΙΝΗΣ

42

43