Θεραπευτικά σχήματα χωρίς στεροειδή στη νεφρίτιδα του λύκου. Eμπειρία ενός κέντρου και ανασκόπηση της βιβλιογραφίας

Transcript

1 Ελληνική Νεφρολογία 2012; 25 (1): Ανασκόπηση Θεραπευτικά σχήματα χωρίς στεροειδή στη νεφρίτιδα του λύκου. Eμπειρία ενός κέντρου και ανασκόπηση της βιβλιογραφίας Β. Φιλιόπουλος Περίληψη Παρά τις σημαντικές εξελίξεις της τελευταίας δεκαετίας στη θεραπεία της νεφρίτιδας του λύκου, όλα τα έως σήμερα καθιερωμένα θεραπευτικά σχήματα περιλαμβάνουν κορτικοστεροειδή και μάλιστα σε υψηλές δόσεις τόσο στην θεραπεία επαγωγής, όσο και στη θεραπεία συντήρησης της ύφεσης. Η χρήση κορτικοστεροειδών συνοδεύεται από σημαντική νοσηρότητα και θνησιμότητα. Στο Νεφρολογικό και Μεταμοσχευτικό Κέντρο του Δυτικού Λονδίνου τα πολύ καλά αποτελέσματα από την ευρεία και μακρόχρονη εφαρμογή των σχημάτων αποφυγής/ελαχιστοποίησης της χρήσης των στεροειδών στη μεταμόσχευση νεφρού έδωσαν το έναυσμα για την εισαγωγή αντίστοιχων πρωτοκόλλων στη νεφρίτιδα του λύκου. Τα πρωτόκολλα αυτά ξεκίνησαν στις αρχές του 2007 και περιλαμβάνουν το αντι-cd20 μονοκλωνικό αντίσωμα Rituximab με ή χωρίς ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης ως επαγωγική θεραπεία και το μυκοφαινολικό μοφετίλιο (MMF) ως θεραπεία συντήρησης. Το πρωτόκολλο Rituxilup που βρίσκεται σε εξέλιξη αποτελεί τη μοναδική έως σήμερα κλινική μελέτη στη νεφρίτιδα του λύκου που δεν περιλαμβάνει κορτικοστεροειδή ως θεραπεία συντήρησης. Τα αποτελέσματα της εφαρμογής του πρωτοκόλλου σε 65 ασθενείς όσον αφορά την ανταπόκριση στη θεραπεία εμφανίζονται ικανοποιητικά και συγκρίσιμα με τα αντίστοιχα αποτελέσματα μεγάλων κλινικών μελετών που περιλαμβάνουν κλασικά ανοσοκατασταλτικά σχήματα και κορτικοστεροειδή σε υψηλές δόσεις. Oι περισσότεροι ασθενείς (59 από τους 65) δεν χρειάστηκε να λάβουν κορτικοστεροειδή ενδοφλεβίως ή από του στόματος στη διάρκεια του διαστήματος παρακολούθησης. Τα ποσοστά υποτροπής της νεφρίτιδας και η συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών καταγράφηκαν σε χαμηλά επίπεδα. Σε 20 ασθενείς που βρίσκονταν ήδη σε θεραπεία συντήρησης με στεροειδή κατά την εμφάνιση/διάγνωση της νεφρίτιδας και στους οποίους επίσης χορηγήθηκε θεραπεία επαγωγής με Rituximab με Νεφρολογικό Τμήμα, Γενικό Νοσοκομείο «Αμαλία Φλέμινγκ», Αθήνα * Η παρούσα ανασκόπηση στηρίχθηκε σε κλινικό και ερευνητικό έργο που πραγματοποιήθηκε από το συγγραφέα στη διάρκεια της ετήσιας μετεκπαίδευσής του, ως υποτρόφου της ΕΝΕ, στο Νεφρολογικό και Μεταμοσχευτικό Κέντρο του Δυτικού Λονδίνου, στο Νοσοκομείο Ham mersmith, και παρουσιάστηκε στην 82 η Επιστημονική Συνάντηση της ΕΝΕ (Χαλκιδική Oκτώβριος 2011).

2 Β. Φιλιoπoυλoσ Ελληνική Νεφρολογία, 25, 2013 ή χωρίς ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης και συντήρησης με MMF έγινε ακολούθως απόπειρα μείωσης ή και διακοπής των κορτικοστεροειδών (πρωτόκολλο Rituxirescue). Η ανταπόκριση στη θεραπεία ήταν καλή με 6 ασθενείς σε πλήρη και άλλους 6 σε μερική ύφεση στους 12 μήνες, ενώ και τα στεροειδή κατέστη δυνατό να μειωθούν σημαντικά σε 6 ασθενείς εντός 12 μηνών και να διακοπούν πλήρως σε άλλους 6 ασθενείς εντός 24 μηνών. Συμπερασματικά, τα ανοσοκατασταλτικά σχήματα αποφυγής/ελαχιστοποίησης των κορτικοστεροειδών από του στόματος φαίνεται να είναι αποτελεσματικά στη θεραπεία της νεφρίτιδας του λύκου. Τα τελικά αποτελέσματα του πρωτοκόλλου Rituxilup και ενδεχομένως ανάλογων μελετών από άλλα κέντρα αναμένεται να διαλευκάνουν περαιτέρω τη θέση τέτοιων σχημάτων στη νεφρίτιδα του λύκου καθώς και τις πιθανές προϋποθέσεις εφαρμογής τους. Λέξεις κλειδιά: ανοσοκαταστολή, επαγωγική θεραπεία, μυκοφαινολικό μοφετίλιο, rituximab, στεροειδή. Εισαγωγή Η νεφρίτιδα αποτελεί σημαντική αιτία νοσηρότητας και θνητότητας σε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ) 1. Εν γένει, η νεφρική συμμετοχή είναι συχνή και επηρεάζει έως και τα 2/3 των ασθενών στην πορεία της νόσου, ενώ ποσοστό 10-25% εμφανίζει τελικό στάδιο χρόνιας νεφρικής νόσου (ΧΝΝ στάδιο 5) 2. Νεότερα θεραπευτικά σχήματα που περιλαμβάνουν κυκλοφωσφαμίδη ενδοφλεβίως χορηγούμενη σε μικρότερες δόσεις και για βραχύτερο χρονικό διάστημα έχουν αποδειχθεί εξίσου αποτελεσματικά με τα παλαιότερα στην επαγωγική θεραπεία και στη διατήρηση της ύφεσης, ενώ ταυτόχρονα συνοδεύονται από μειωμένη τοξικότητα 3. Επιπρόσθετα, το μυκοφαινολικό μοφετίλιο (MMF) έχει αναδειχθεί ως αποδεκτή εναλλακτική θεραπεία με ικανοποιητικά αποτελέσματα στην επαγωγική θεραπεία ασθενών τόσο με υπερπλαστική, όσο και με μεμβρανώδη νεφρίτιδα του λύκου, ενώ αποφεύγονται οι παρενέργειες στη γονιμότητα που συνοδεύουν τη χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης 4. Παρά τις σημαντικές αυτές εξελίξεις της τελευταίας δεκαετίας στη θεραπεία της νεφρίτιδας του λύκου, όλα τα έως σήμερα καθιερωμένα θεραπευτικά σχήματα περιλαμβάνουν κορτικοστεροειδή και μάλιστα σε υψηλές δόσεις, τόσο στη θεραπεία επαγωγής, όσο και στη θεραπεία συντήρησης της ύφεσης 3. Εξάλλου, ο συνδυασμός μεθυλπρεδνιζολόνης και κυκλοφωσφαμίδης φαίνεται να προσφέρει πλεονέκτημα, όσον αφορά το διπλασιασμό της κρεατινίνης του ορού, έναντι της θεραπείας μόνο με ώσεις κυκλοφωσφαμίδης και χωρίς να αυξάνει σημαντικά τη συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς με υπερπλαστική νεφρίτιδα του λύκου και μακροχρόνια παρακολούθηση 5. Ωστόσο, η χρήση κορτικοστεροειδών συνοδεύεται από σημαντική νοσηρότητα, όπως διαβήτη, οστεοπόρωση, έλκη-γαστρίτιδα, υπέρταση, δυσλιπιδαιμία, αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο, παχυσαρκία και αισθητικές παρενέρ - γειες 3,6. Επι πρόσθετα, αυξάνεται η πιθανότητα για σοβαρές λοιμώδεις επιπλοκές, ιδιαίτερα σε συγχορήγηση με κυκλοφωσφαμίδη 5. Προκύπτει έτσι αβίαστα ότι η αποφυγή της χρήσης κορτικοστεροειδών θα ήταν ιδιαίτερα επιθυμητή στη θεραπεία της νεφρίτιδας του λύκου. Ωστόσο, περιορισμένα είναι τα βιβλιογραφικά δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια εναλλακτικών ανοσοκατασταλτικών σχημάτων με αποφυγή ή ελαχιστοποίηση της χρήσης κορτικοστεροειδών. Βεβαίως, στις πρώιμες εργασίες του National Institute of Health (NIH) είχε φανεί ότι η χορήγηση μόνο κορτιζόνης σε υψηλές δόσεις υπολείπεται όταν συγκρίνεται με σχήματα που περιλαμβάνουν άλλα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα (κυκλοφωσφαμίδη ενδοφλεβίως ή από του στόματος, αζαθειοπρίνη μαζί με κυκλοφωσφαμίδη από του στόματος) σε συνδυασμό με χαμηλές δόσεις κορτιζόνης όσον αφορά την πιθανότητα εμφάνισης τελικού σταδίου ΧΝΝ 7. Επιπλέον, στο Νεφρο λο - γικό και Μεταμοσχευτικό Κέντρο του Δυτικού Λονδίνου (West London Renal and Transplant Centre, Imperial College Kidney and Transplant Institute, Hammersmith Hospital London, UK) προϋπήρχε η εμπειρία από τη χρήση ανοσοκατασταλτικών σχημάτων πρώιμης διακοπής/αποφυγής κορτικοστεροειδών (steroid sparing) στη μεταμόσχευση νεφρού, που εφαρμόζονται ήδη από το 1995, με πολύ καλά αποτελέσματα όσον αφορά τόσο την αποτελεσματικότητα όσο και το προφίλ ασφαλείας με μειωμένη εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τα κορτικοστερο - ειδή 8,9. Συγκεκριμένα, η χορήγηση κορτικοστερο - ειδών λαμβάνει χώρα μόνο κατά την 1η εβδομάδα μετά τη μεταμόσχευση και επαναχορήγησή τους γίνεται μόνο μετά από επεισόδιο οξείας απόρριψης. Τα πολύ καλά αποτελέσματα από την ευρεία και μακρόχρονη εφαρμογή των σχημάτων ελαχιστοποίησης της χρήσης των στεροειδών στη μεταμόσχευση νεφρού έδωσαν το έναυσμα για την εισαγωγή αντίστοιχων πρωτοκόλλων στη νεφρίτιδα του λύκου. 22

3 Ελληνική Νεφρολογία, 25, 2013 Θεραπευτικα σχηματα χωρισ στερoειδη στη ΝεΦριτιδα τoυ λυκoυ Το rituximab, χιμαιρικό (άνθρωπος/ποντίκι) IgG1κ μονοκλωνικό αντίσωμα, αναγνωρίζει ειδικά το CD20, μια διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη επιφανείας των Β κυττάρων, και προκαλεί εξάλειψη των Β λεμφοκυττάρων αλλά όχι των ώριμων πλασματοκυττάρων και των πρόδρομων Β κυττάρων καθώς αυτά δεν εκφράζουν την πρωτεΐνη CD20. Oι μηχανισμοί δράσης του rituximab περιλαμβάνουν τη λύση των Β κυττάρων μέσω του συμπληρώματος, την κυτταρική τοξικότητα εξαρτώμενη από αντίσωμα μέσω των μακροφάγων και των κυττάρων φυσικών φονέων, καθώς και την απόπτωση 10. Τα Β-κύτταρα διαδραματίζουν πρωταρχικό λόγο στην παθογένεια του ΣΕΛ μέσω της παραγωγής αυτοαντισωμάτων, της ρύθμισης της ενεργοποίησης των Τ-κυττάρων και της έκκρισης κυτταροκινών 11. Ως εκ τούτου, το rituximab αποτελεί μια λογική επιλογή ως επαγωγική θεραπεία σε ασθενείς με νεφρίτιδα του λύκου, ιδιαίτερα σε ανθεκτικές περιπτώσεις και συνήθως σε συνδυασμό με MMF και κορτικοστεροειδή 3. Ωστόσο, θεωρήθηκε από την αρχή ότι θα μπορούσε, υπό προϋποθέσεις, να επιτρέψει τον περιορισμό ή και την πλήρη αποφυγή των κορτικοστεροειδών και των άλλων ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων. Πρωτόκολλα αποφυγής ή ελαχιστο ποίη - σης της χρήσης κορτικοστεροειδών. Η εμπειρία του Νεφρολογικού και Μεταμοσχευτικού Κέντρου του Δυτικού Λονδίνου (WLRTC) Τα πρωτόκολλα αποφυγής ή ελαχιστοποίησης της χρήσης κορτικοστεροειδών στο Νεφρολογικό και Μεταμοσχευτικό Κέντρο του Δυτικού Λον δίνου ξεκίνησαν στις αρχές του 2007 και περιλαμβάνουν rituximab με ή χωρίς ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης (MP) ως επαγωγική θεραπεία και MMF ως θεραπεία συντήρησης. Πριν την εφαρμογή των πρωτοκόλλων αυτών η εμπειρία από τη χρήση του Rituximab στη νεφρίτιδα του λύκου ήταν περιορισμένη και πάντα σε συνδυασμό με κορτικοστεροειδή ως θεραπεία συντήρησης 3. Θα αναφερθούν στη συνέχεια δύο τέτοια πρωτόκολλα. Το rituxilup, πρωτόκολλο που βρίσκεται σε εξέλιξη, χωρίς στε ρο ειδή ως θεραπεία συντήρησης (steroid avoid ance) και το rituxirescue, πρωτόκολλο που έχει ήδη ολοκληρωθεί και περιέλαβε ασθενείς που βρίσκονταν ήδη σε θεραπεία συντήρησης με στεροειδή κατά την εμφάνιση/διάγνωση της νεφρίτιδας και στους οποίους έγινε απόπειρα μείωσης ή και διακοπής των κορτικοστεροειδών (ste roid minimi zation). Rituxilup: Θεραπευτικό σχήμα χωρίς κορτικοστεροειδή ως θεραπεία συντήρησης στη νεφρίτιδα του λύκου Το πρωτόκολλο Rituxilup άρχισε να εφαρμόζεται στις αρχές του 2007 και συνεχίζεται μέχρι σήμερα. Περιλαμβάνει ασθενείς με νεφρίτιδα του λύκου τύπου ΙΙΙ, ΙV και V οι οποίοι δεν έχουν λάβει άλλη ανοσοκατασταλτική θεραπεία για τη νεφρική προσβολή, δηλαδή το πρωτόκολλο εφαρμόζεται ως πρώτης γραμμής θεραπεία. Αποκλείονται από το πρωτόκολλο ασθενείς που βρίσκονταν ήδη σε θεραπεία συντήρησης με στεροειδή πριν την εμφάνιση/διάγνωση της νεφρίτιδας, καθώς και ασθενείς που εμφανίζουν επιπλοκές απειλητικές για τη ζωή, ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα ή συμμετοχή από το Κεντρικό Νευρικό Σύστημα (ΚΝΣ). Πρόκειται για τη μοναδική έως σήμερα κλινική μελέτη στη νεφρίτιδα του λύκου που δεν περιλαμβάνει κορτικοστεροειδή ως θεραπεία συντήρησης. Το πλήρες θεραπευτικό πρωτόκολλο παρατίθεται στον πίνακα 1. Εβδομήντα ασθενείς είχαν ενταχθεί στο πρωτόκολλο έως τον Ιούνιο Πέντε ασθενείς διέκοψαν την παρακολούθηση (1 μετακόμισε στη Βραζιλία και 4 άλλαξαν νοσοκομείο). Έτσι, παραθέτουμε τα αποτελέσματα σε 65 ασθενείς. Από αυτούς 52 βρίσκονταν σε παρακολούθηση τουλάχιστον για 1 έτος, 38 ασθενείς 2 έτη και 22 από αυτούς τουλάχιστον 3 έτη. Τα βασικά δημογραφικά στοιχεία κατά την ένταξη στο πρωτόκολλο φαίνονται στον πίνακα 2. Τα κριτήρια ανταπόκρισης στη θεραπεία ορίστηκαν ως εξής: Πλήρης ύφεση όταν η κρεατινίνη ορού παραμένει σταθερή ή, σε περίπτωση που αρχικά ήταν παθολογική, εμφανίσει πτώση πάνω από 20% και λόγο συγκέντρωσης πρωτεΐνης προς κρεα - τινίνη σε τυχαίο δείγμα ούρων (Protein Crea tinine Ratio, PCR) <50 mg/mmol (αντιστοιχεί σε 500 mg το 24ωρο) με φυσιολογική λευκωματίνη ορού και τα ερυθροκύτταρα στα ούρα είναι <2 κ.ο.π. ή ιστολογική ύφεση σε επαναληπτική βιοψία χωρίς ενεργείς βλάβες στο κοινό μικροσκόπιο και χωρίς νέες εναποθέσεις στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο. Μερική ύφεση όταν η κρεατινίνη ορού παραμένει σταθερή ή, σε περίπτωση που αρχικά ήταν παθολογική, εμφανίσει πτώση μικρότερη από 20% και η λευκωματουρία γίνει από νεφρωσικού μη νεφρωσικού εύρους ή εμφανίσει πτώση μεγαλύτερη του 50% αν στην αρχή ήταν μη νεφρωσικού εύρους και τα ερυθροκύτταρα στα ούρα ήταν μεταξύ 0-10 κ.ο.π. Τα κριτήρια υποτροπής της νεφρικής νόσου ορίστηκαν 23

4 Β. Φιλιoπoυλoσ Ελληνική Νεφρολογία, 25, 2013 Πίνακας 1. Θεραπευτικό πρωτόκολλο για τη νεφρίτιδα του λύκου χωρίς κορτικοστεροειδή ως θεραπεία συντήρησης (Rituxilup) Αρχική θεραπεία: Μέρα 1: Μεθυλπρεδνιζολόνη 500 mg IV Αλενδρονάτη 70 mg p.o. (όχι αν Ca<2,1 mmol/l ή 8,4 mg/dl) Rituximab 1 g σε 500ml N/S 0,9% Μέρα 15: Μεθυλπρεδνιζολόνη 500 mg IV Αλενδρονάτη 70 mg p.o. (όχι αν Ca<2,1 mmol/l ή 8,4 mg/dl) Rituximab 1 g σε 500ml N/S 0,9% Σημείωση: Χορηγούμε παρακεταμόλη 1g po και χλωρφενιραμίνη 10mg IV 30 λεπτά πριν την έγχυση του Rituximab για την αποφυγή αντιδράσεων υπερευαισθησίας. Διάρκεια έγχυσης Rituximab 4-5 ώρες. Θεραπεία συντήρησης: Κατηγορία ΙΙΙ: MMF 500 mg BD, μείωση της δόσης αν τα επίπεδα μυκοφαινολικού οξέος (trough) >3,5 mg/l Κατηγορία ΙV/V: MMF 500 mg BD αρχικά, με σταδιακή αύξηση στο 1g 2, μείωση της δόσης αν τα επίπεδα μυκοφαινολικού οξέος (trough) >3,5 mg/l OΧΙ ΚOΡΤΙΚOΣΤΕΡOΕΙΔΗ ως θεραπεία συντήρησης Επικουρική θεραπεία: Oμεπραζόλη 20 mg OD Ιρμπεσαρτάνη +/- ACEi Σιμβαστατίνη Ενοξαπαρίνη 20 mg OD εάν η αλβουμίνη <20 g/l Ασπιρίνη 75 mg OD εάν η αλβουμίνη >20 g/l Πενικιλλίνη V 250 mg BD εάν τα επίπεδα του συμπληρώματος είναι σταθερά χαμηλά Σε ασθενείς νοτιοασιατικής προέλευσης: Αλφακαλσιδόλη 0,5 mcg OD (όχι αν Ca >2,4 mmol/l ή 9,6 mg/dl) Ισονιαζίδη 150 mg OD και Πυριδοξίδη 50 mg 1 φορά την εβδομάδα Συντομογραφίες: OD: 1 φορά ημερησίως, BD: 2 φορές ημερησίως. ACEi: αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτενσίνης ΙΙ. ως εξής: ερυθροκύτταρα στα ούρα >10 κ.ο.π ή λευκωματουρία νεφρωσικού από μη νεφρωσικού εύρους ή αύξηση της λευκωματουρίας πάνω από 50% ή αύξηση της κρεατινίνης του ορού πάνω από 20%. Πίνακας 2. Δημογραφικά στοιχεία κατά την ένταξη στο πρωτόκολλο Rituxilup Αριθμός ασθενών 65 Άνδρες/Γυναίκες 19/46 Ηλικία (μέση τιμή, εύρος), έτη 44 (18-75) Ιστολογικός τύπος νεφρίτιδας κατηγορία ΙΙΙ 9 κατηγορία IV 21 κατηγορία ΙΙΙ + V 5 κατηγορία ΙV + V 5 κατηγορία V 25 Εθνολογική προέλευση Λευκοί 25 Μαύροι 9 Νοτιοασιάτες 19 Άπω Ανατολή 7 Άλλη 5 Υπολευκωματιναιμία (<33 g/l), (ασθενείς, εύρος) 52 (10-32) Κρεατινίνη ορού >110 μmol/l (1,24 mg/dl), (ασθενείς, εύρος) 28 ( ) PCR σε δείγμα ούρων >300 mg/mmol*, (ασθενείς, εύρος) 41 ( ) PCR: λόγος πρωτεΐνης προς κρεατινίνη. *PCR>300 αντιστοιχεί σε λεύκωμα ούρων 24ώρου>3 g. Τα αποτελέσματα της εφαρμογής του πρωτοκόλλου Rituxilup όσον αφορά την ανταπόκριση στη θεραπεία στους 6 μήνες, και στα 1, 2 και 3 χρόνια φαίνονται στον πίνακα 3. Τα ποσοστά ανταπόκρισης στη θεραπεία εμφανίζονται ικανοποιητικά και συγκρίσιμα με τα αντίστοιχα αποτελέσματα μεγάλων κλινικών μελετών που περιλαμβάνουν κλασικά ανοσοκατασταλτικά σχήματα και κορτικοστεροειδή σε υψηλές δόσεις. Έτσι, στην Aspreva Lupus Management Study (ALMS) 4 που συνέκρινε την κυκλοφωσφαμίδη, χορηγούμενη σε ώσεις, με το MMF ως επαγωγική θεραπεία διαπιστώθηκαν ποσοστά ανταπόκρισης στη θεραπεία στους 6 μήνες της τάξης του 56% στην ομάδα του MMF και του Πίνακας 3. Τα αποτελέσματα του θεραπευτικού πρωτοκόλλου (Rituxilup) 24 Πλήρης Ύφεση Μερική Ύφεση Μη ανταπόκριση Υποτροπή Ν (%) Ν (%) Ν (%) Ν (%) 6 μήνες (Ν=55) 15 (27,3) 22 (40) 18 (32,7) 1 χρόνος (Ν=52) 25 (48,1) 18 (34,6) 7 (13,5) 2 (3,8) 2 χρόνια (Ν=38) 23 (60,5) 9 (23,7) 4 (10,5) 2 (5,3) 3 χρόνια (Ν=22) 13 (59,1) 5 (22,7) 3 (13,6) 1 (4,6)

5 Ελληνική Νεφρολογία, 25, 2013 Θεραπευτικα σχηματα χωρισ στερoειδη στη ΝεΦριτιδα τoυ λυκoυ Αλβουμίνη ορού g/l Μήνες από τη βιοψία Εικ. 1. Η εξέλιξη της αλβουμίνης του ορού στο πρωτόκολλο Rituxilup. Κρεατινίνη ορού (umol/l) Mήνες απο τη βιοψία Εικ. 2. Η εξέλιξη της κρεατινίνης του ορού στο πρωτόκολλο Rituxilup. (Για τη μετατροπή της τιμής κρεατινίνης από μmol/l σε mg/dl διαιρούμε με 88,4). PCR ούρων (mg/mmol) Mήνες από τη βιοψία Εικ. 3. Η εξέλιξη της πρωτεϊνουρίας στο πρωτόκολλο Rituxilup. 53% στην ομάδα της κυκλοφωσφαμίδης με τα αντίστοιχα ποσοστά στη δική μας μελέτη και για το ίδιο χρονικό διάστημα να ανέρχονται στο 67%. Oμοίως, τα αποτελέσματα του 1 ου έτους από Κινέζικη μελέτη 12 που συνέκρινε τη συνεχόμενη θεραπεία επαγωγής και συντήρησης της ύφεσης με MMF και τη διαδοχική θεραπεία με από του στόματος κυκλοφωσφαμίδη και αζαθειοπρίνη σε ασθενείς με διάχυτη υπερπλαστική νεφρίτιδα του Λύκου είναι παραπλήσια με αυτά του Hammersmith. Συγκεκριμένα, τα ποσοστά ύφεσης, πλήρους ή μερικής, τόσο στην ομάδα του MMF της μελέτης αυτής, όσο και στο πρωτόκολλο Rituxilup ανήλθαν στο 83% στο 1 έτος. Τα επιμέρους αποτελέσματα του πρωτοκόλλου σχετικά με την αλβουμίνη και την κρεατινίνη του ορού καθώς και την πρωτεϊνουρία φαίνονται στις εικόνες 1, 2 και 3 αντίστοιχα. Η αλβουμίνη του ορού εμφανίζει σημαντική βελτίωση σε όλα τα χρονικά σημεία σε σχέση με την αρχική τιμή. Η κρεατινίνη του ορού στη διάρκεια των 36 μηνών της παρακολούθησης ήταν σταθερή ή εμφάνιζε πτωτική πορεία σε όλους τους ασθενείς εκτός από 2. Ενδεικτικά αναφέρουμε ότι η διάμεση τιμή και το εύρος της κρεατινίνης ορού στην ένταξη στο πρωτόκολλο ήταν 91,5 και μmol/l (1,03 και 0,61-4,33 mg/dl) αντίστοιχα και στα δύο χρόνια οι δύο αυτές παράμετροι εμφανίζονται σχετικά βελτιωμένες, στα 79 και μmol/l (0,89 και 0,55-2,24 mg/dl). Τέλος, η πρωτεϊνουρία εμφάνισε σημαντική πτώση στην πλειοψηφία των ασθενών. Έτσι, ενώ η διάμεση τιμή και το εύρος του PCR στην αρχή της μελέτης ήταν 422 και mg/mmol αντίστοιχα, στα δύο χρόνια καταγράφεται σημαντική βελτίωση και οι τιμές διαμορφώνονται στα 43,5 και mg/mmol αντίστοιχα. O μικρός αριθμός των ασθενών που δεν ανταποκρίθηκαν στο πρωτόκολλο χρειάστηκε να λάβουν άλλα θεραπευτικά σχήματα που συχνά περιελάμβαναν κορτικοστεροειδή στην επαγωγή ή/και τη συντήρηση της ύφεσης. Επιπρόσθετα, λίγοι μεμονωμένοι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία χρειάστηκε να λάβουν κορτικοστεροειδή λόγω εξωνεφρικών εκδηλώσεων ή λόγω υποτροπής της νεφρικής νόσου. Αυτές οι αλλαγές στη θεραπεία στη διάρκεια εφαρμογής του πρωτοκόλλου παρατίθενται στον πίνακα 4. Σε κάθε περίπτωση πρέπει να υπογραμμιστεί ότι η μεγάλη πλειοψηφία των ασθενών που περιελήφθησαν στο πρωτόκολλο Rituxilup (οι 59 από τους 65 ασθενείς) δεν χρειάστηκε να λάβουν κορτικοστεροειδή ενδοφλεβίως ή από του στόματος στη διάρκεια του διαστήματος παρακολούθησης. Τα ποσοστά υποτροπής της νεφρικής νόσου ήταν χαμηλά με 6 επεισόδια υποτροπής σε ισάριθμους 25

6 Β. Φιλιoπoυλoσ Ελληνική Νεφρολογία, 25, 2013 Πίνακας 4. Πρωτόκολλο Rituxilup: Αλλαγές στη θεραπεία 5 ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία (2 λόγω δυσανεξίας στο MMF, 3 λόγω αναποτελεσματικότητας της θεραπείας) 3 άλλαξαν σε IV CYC + P 1 άλλαξε σε IV CYC (+ Rituximab) στους 9 μήνες χωρίς ανταπόκριση, μετά FK + MMF 1 άλλαξε σε FK στους 6 μήνες 1 ασθενής χρειάστηκε να λάβει στεροειδή p.o. για 3 ημέρες μετά την ολοκλήρωση του πρωτοκόλλου λόγω αρθρίτιδας/περικαρδίτιδας 1 ασθενής με νεφρίτιδα σε πλήρη ύφεση λόγω αιματο - λο γικής υποτροπής στους 16 μήνες έλαβε Rituximab mg MP IV 1 ασθενής με μερική ύφεση στους 9 μήνες εμφάνισε υποτροπή στους 12 μήνες (μη συμμόρφωση-δυσανεξία στο MMF) IV CYC + P Συντομογραφίες: MMF: μυκοφαινολικό μοφετίλιο, CYC: κυκλοφωσφαμίδη, FK: τακρόλιμους, P: πρεδνιζολόνη, MP: μεθυλπρεδνιζολόνη. Πίνακας 6. Πρωτόκολλο Rituxilup: Ανεπιθύμητες ενέργειες 7 ασθενείς με ανεπιθύμητες ενέργειες για τις οποίες απαιτήθηκε νοσοκομειακή νοσηλεία 3 ασθενείς με λοιμώξεις, 1 με πνευμονική εμβολή, 1 με στηθάγχη, 1 με CMV κολίτιδα, 1 με πολλαπλές νοσηλείες λόγω περιφερικής αγγειοπάθειας 2 θάνατοι ασθενών Ασθενής 1: 61 ετών, απεβίωσε 31 μήνες μετά τη θεραπεία με Rituximab. Νεφρίτιδα σε πλήρη ύφεση. Απεβίωσε λόγω επιπλοκών μετά από χειρουργική επέμβαση για περιφερική αγγειοπάθεια Ασθενής 2: 71 ετών, απεβίωσε 28 μήνες μετά τη θεραπεία με Rituximab αιφνιδίως στην οικία του. Στον 1 χρόνο μετά τη θεραπεία δεν είχε εμφανίσει ανταπόκριση. Εισήλθε σε μερική ύφεση στους 18 μήνες μετά από επαναχορήγηση Rituximab Κανένα επεισόδιο εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη (new onset diabetes) Συντομογραφίες: CMV: κυτταρομεγαλοϊός. Πίνακας 5. Πρωτόκολλο Rituxilup: Υποτροπές της νεφρικής νόσου 6 επεισόδια υποτροπής σε ισάριθμους ασθενείς σε μέσο διάστημα 24,5 μήνες (εύρος: μήνες) 1 ασθενής εμφανίζει υποτροπή με βαρειά λευκωματουρία στους 12 μήνες (η αιχμή στην εικόνα 3) με PCR πάνω από 2000 IV CYC + P με πλήρη ύφεση στα 2 χρόνια 1 ασθενής ακόμη εμφανίζει υποτροπή με σημαντική αύξηση στη λευκωματουρία στους 15 μήνες, PCR περί το 1000, ενώ στην αρχή είχε περί το 100 πλήρης ύφεση μετά από επαναχορήγηση Rituximab 1 ασθενής εμφανίζει υποτροπή στους 24 μήνες με PCR περί το 250 ενώ στην αρχή είχε 100 επαναχορήγηση Rituximab 1 ασθενής με υποτροπή στους 20 μήνες αύξηση MMF χωρίς ανταπόκριση έως το πέρας της παρακολούθησης 1 ασθενής με υποτροπή στους 34 μήνες, σε ανάρρωση από CMV κολίτιδα, αναμένεται βιοψία 1 ασθενής με υποτροπή νεφρωσικού τύπου στους 42 μήνες πλήρης ύφεση μετά από επαναχορήγηση Rituximab Συντομογραφίες: CMV: κυτταρομεγαλοϊός, MMF: μυκοφαινολικό μοφετίλιο, CYC: κυκλοφωσφαμίδη, FK: τακρόλιμους, P: πρεδνιζολόνη, MP: μεθυλπρεδνιζολόνη. ασθενείς σε μέσο διάστημα 24,5 μήνες (εύρος: μήνες) από την ένταξη στο πρωτόκολλο (Πίν. 5). Τέλος, χαμηλή καταγράφηκε και η συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών (Πίν. 6). Rituxirescue: Θεραπευτικό σχήμα σε ασθενείς που βρίσκονταν ήδη σε θεραπεία συντήρησης με στεροειδή κατά την εμφάνιση/διάγνωση της νεφρίτιδας απόπειρα μείωσης ή και διακοπής των κορτικοστεροειδών Το πρωτόκολλο Rituxirescue, το οποίο έχει ήδη ολοκληρωθεί και δημοσιευτεί 13, εφαρμόστηκε σε ασθενείς που βρίσκονταν ήδη σε θεραπεία συντήρησης που περιελάμβανε στεροειδή πριν την εμφάνιση/διάγνωση του επεισοδίου της νεφρίτιδας και στους οποίους έγινε απόπειρα μείωσης ή και διακοπής των κορτικοστεροειδών (steroid minimi - zation). Τα κριτήρια αποκλεισμού ήταν ίδια με αυτά του πρωτοκόλλου Rituxilup, δηλαδή ασθενείς που εμφάνιζαν επιπλοκές απειλητικές για τη ζωή, ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα ή συμμετοχή από το ΚΝΣ. Το πλήρες θεραπευτικό πρωτόκολλο παρατίθεται στον πίνακα 7. O ρυθμός μείω σης ή και διακοπής των κορτικοστεροειδών καθορίστηκε από την κλινική ανταπόκριση και την παρουσία εξωνεφρικών εκδηλώσεων. Η έκβαση ορίστηκε ως πλήρης ύφεση όταν οι τιμές κρεατινίνης και αλβουμίνης του ορού ήταν εντός των φυσιολογικών ορίων και το PCR<50 mg/mmol (αντιστοιχεί σε λεύκωμα ούρων 24ώρου <500 mg). 26

7 Ελληνική Νεφρολογία, 25, 2013 Θεραπευτικα σχηματα χωρισ στερoειδη στη ΝεΦριτιδα τoυ λυκoυ Πίνακας 7. Θεραπευτικό πρωτόκολλο Rituxirescue ελαχιστοποίησης της χρήσης κορτικοστεροειδών σε ασθενείς που βρίσκονταν ήδη σε θεραπεία συντήρησης με στεροειδή κατά την εμφάνιση/διάγνωση της νεφρίτιδας Αρχική θεραπεία: Μέρα 1: Rituximab 1 g IV ± ΜΡ 500 mg IV Μέρα 15: Rituximab 1 g IV ± ΜΡ 500 mg IV Η χορήγηση ΜΡ στη διακριτική ευχέρεια του θεράποντος. Σημείωση: Χορηγήθηκαν υδροκορτιζόνη 100 mg and χλωρφενιραμίνη 10 mg IV 30 λεπτά πριν την έγχυση του Rituximab για την αποφυγή αντιδράσεων υπερευαισθησίας. Θεραπεία συντήρησης: MMF 500 mg BD, τιτλοποίηση της δόσης ώστε τα επίπεδα μυκοφαινολικού οξέος (trough) 1,5-3 mg/l Προσπάθεια μείωσης ή/και διακοπής στεροειδών Επικουρική θεραπεία: Ιρμπεσαρτάνη +/- ACEi Σιμβαστατίνη Ευοξαπαρίνη 20 mg OD εάν η αλβουμίνη <20 g/l Ασπιρίνη 75 mg OD εάν η αλβουμίνη >20 g/l Συντομογραφίες: IV: ενδοφλεβίως, MP: μεθυλπρεδνιζολόνη, MMF: μυκοφαινολικό μοφετίλιο, OD: 1 φορά ημερησίως, BD: 2 φορές ημερησίως, ACEi: αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης. Ως μερική ύφεση ορίστηκε η βελτίωση κατά 50% στην πρωτεϊνουρία μαζί με σταθεροποίηση ή επάνοδο στα φυσιολογικά επίπεδα της κρεατινίνης του ορού. Ως υποτροπή θεωρήθηκε η αύξηση της κρεατινίνης του ορού ή/και της πρωτεϊνουρίας κατά 30% και ως αποτυχία της θεραπείας η μη επίτευξη της μείωσης της πρωτεϊνουρίας κατά 50% ή/και η σταθερή αύξηση της κρεατινίνης του ορού κατά >30%. Είκοσι ασθενείς περιελήφθησαν στη μελέτη. Μία ασθενής στους 6 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας και ενώ βρισκόταν σε πλήρη ύφεση χρειάστηκε να αλλάξει σε αζαθειοπρίνη λόγω εγκυμοσύνης και άλλος ένας απεβίωσε 1 μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας λόγω ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας στα πλαίσια ανεξέλεγκτης υπέρτασης και μη συμμόρφωσης με τη φαρμακευτική αγωγή. Έτσι, 18 ασθενείς με διάστημα παρακολούθησης τουλάχιστον 1 έτους περιελήφθησαν στην ανάλυση των αποτελεσμάτων. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών στην έναρξη του πρωτοκόλλου παρατίθενται στον πίνακα 8. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν μαύροι ή ασιάτες, είχαν ΣΕΛ για αρ- Πίνακας 8. Δημογραφικά χαρακτηριστικά ασθενών πρωτοκόλλου Rituxirescue Ασθενής Ηλικία/ Εθνολογική Διάρκεια Προηγηθείσα Προηγούμενες Τύπος Δόση Επαγωγική Φύλο προέλευση νόσου νεφρίτιδα θεραπείες νεφρίτιδας στεροειδών θεραπεία (χρόνια) 1 46/Α Μαύρος 6 Ναι GC, MMF, V 5 Rituximab CYC, AZA 2 29/Γ Ασιάτης 0,3 Όχι GC IV 20 Rituximab 3 69/Γ Λευκός 16 Ναι GC, CYC, AZA IV 10 Rituximab, MP 4 58/Γ Άπω Ανατολή 4,5 Ναι GC, MMF, IV+V 5 Rituximab CYC, AZA 5 31/Γ Ασιάτης 5 Ναι GC, CYC, AZA III 2.5 Rituximab 6 31/Γ Ασιάτης 3 Ναι GC, CYC, MMF IV 10 Rituximab 7 24/Γ Μαύρος 0,2 Όχι GC IV 15 Rituximab, MP 8 46/Α Μαύρος 20 Ναι GC, AZA V 5 Rituximab, MP 9 36/Γ Λευκός 10 Ναι GC, CYC, AZA III 10 Rituximab 10 33/Γ Μαύρος 8 Ναι GC, MMF IV 10 Rituximab 11 27/Γ Λευκός 5 Ναι GC, CYC, MMF IV 10 Rituximab 12 31/Γ Μαύρος 9 Όχι GC III 15 Rituximab 13 23/Γ Ασιάτης 6 Όχι GC IV+V 10 Rituximab, MP 14 47/Γ Μαύρος 3 Ναι GC, MMF V 5 Rituximab 15 32/Γ Ασιάτης 1 Όχι GC, AZA IV 10 Rituximab, MP 16 37/Γ Μαύρος 17 Ναι GC, MMF, CYC, AZA V 7.5 Rituximab, MP 17 39/Α Μαύρος 6 Ναι GC, MMF, AZA IV+V 10 Rituximab, MP 18 26/Γ Λευκός 0,3 Όχι GC IV 20 Rituximab, MP Συντομογραφίες: Α: άνδρας, Γ: γυναίκα, MP: μεθυλπρεδνιζολόνη, GC: γλυκοκορτικοστεροειδή, MMF: μυκοφαινολικό μοφετίλιο, CYC: κυκλοφωσφαμίδη, AZA: αζαθειοπρίνη. 27

8 Β. Φιλιoπoυλoσ Ελληνική Νεφρολογία, 25, 2013 κετά χρόνια και είχαν λάβει κυκλοφωσφαμίδη, αζαθειοπρίνη ή MMF για προηγούμενες εξάρσεις της νόσου με ή χωρίς νεφρική συμμετοχή. Δέκα ασθενείς έλαβαν μόνο Rituximab ως επαγωγική θεραπεία και οι υπόλοιποι 8 έλαβαν και MP 500 mg με κάθε δόση rituximab. Δώδεκα από τους δεκαοχτώ ασθενείς δεν ελάμβαναν MMF κατά τη διάγνωση της νεφρίτιδας αν και δύο από αυτούς είχαν στο ιστορικό τους προηγούμενη χρήση MMF. Oι ασθενείς αυτοί έλαβαν αρχική δόση MMF 1 g ημερησίως σύμφωνα με το πρωτόκολλο (Πίν. 7) και στη συνέχεια η δόση τιτλοποιήθηκε ανάλογα με τα επίπεδα μυκοφαινολικού οξέος (MPA) στο αίμα. Στους υπόλοιπους 6 ασθενείς που ελάμβαναν ήδη MMF η δόση μεταβλήθηκε στη διάρκεια του διαστήματος παρακολούθησης επίσης ανάλογα με τα επίπεδα MPA στο αίμα. Έτσι, στους 12 μήνες η δόση του MMF στους 18 ασθενείς της μελέτης εμφανίζει σημαντική διακύμανση, από 250 έως 3000 mg ημερησίως. Τα αποτελέσματα της εφαρμογής του πρωτοκόλλου Rituxirescue όσον αφορά την κλινική ανταπόκριση ήταν ενθαρρυντικά. Έτσι, 6/18 (33,3%) ασθενείς ήταν σε πλήρη ύφεση στους 12 μήνες (2 κατηγορία ΙΙΙ, 1 κατηγορία IV, 1 κατηγορία V, 2 κατηγορία IV+V). Επιπλέον, 6/18 ήταν σε μερική ύφεση στους 12 μήνες (1 κατηγορία ΙΙΙ, 3 κατηγορία IV, 2 κατηγορία V). Δύο από τους ασθενείς σε μερική ύφεση δεν πέτυχαν την πλήρη ύφεση λόγω της ύπαρξης χρόνιας νεφρικής νόσου πριν την εμφάνιση του συγκεκριμένου επεισοδίου της νεφρίτιδας. Oι άλλοι 4 κατατάχθηκαν ως μερική ύφεση λόγω υπολειμματικής πρωτεϊνουρίας (PCR mg/mmol) αν και είχαν φυσιολογικές τιμές κρεατινίνης και αλβουμίνης ορού. Σε έναν από τους ασθενείς με μερική ύφεση στους 12 μήνες επιτεύχθηκε πλήρης ύφεση στους 18 μήνες. Επι πρό σθετα, 2/18 ασθενείς ήταν σε μερική ύφεση στους 9 μήνες, αλλά εμφάνισαν υποτροπή της πρωτεϊνουρίας στους 12 μήνες. Τέλος, 4/18 ασθενείς δεν ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία. Όλοι είχαν κατά τη διάγνωση κατηγορίας IV νεφρίτιδα του λύκου με φυσιολογική κρεατινίνη ορού. Στους 12 μήνες υποβλήθηκαν σε επαναληπτική βιοψία που έδειξε πάλι ενεργό κατηγορία IV νεφρίτιδα του λύκου. Στον ένα χρόνο, 2 ασθενείς εμφάνισαν επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και έλαβαν περαιτέρω ανοσοκατασταλτική θεραπεία. O ένας από αυτούς τους ασθενείς, ο οποίος είχε καρρυορηξία στην αρχική βιοψία, στην επαναληπτική εμφάνισε μηνοειδείς σχηματισμούς και ετέθη σε θεραπεία με ώσεις κυκλοφωσφαμίδης. O άλλος στην αρχική βιοψία εμφάνισε καρρυορηξία και έναν μηνοειδή σχηματισμό και στην επαναληπτική βιοψία ενεργή νόσο με μηνοειδείς σχηματισμούς αλλά και εκτεταμένη ίνωση. O εν λόγω ασθενής έλαβε περαιτέρω θεραπεία με πλασμαφαίρεση, ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη και rituximab χωρίς ωστόσο ανταπόκριση μέχρι τώρα. Oι υπόλοιποι δύο ασθενείς έχουν σταθερή και εντός των φυσιολογικών ορίων κρεατινίνη και η επαναληπτική βιοψία δεν κατέδειξε μηνοειδείς σχηματισμούς. Η προσθήκη της μεθυλπρεδνιζολόνης στο rituximab ως επαγωγική θεραπεία δεν φαίνεται να μεταβάλλει σημαντικά τα ποσοστά των ασθενών που επιτυγχάνουν πλήρη ύφεση αν και ο αριθμός των ασθενών είναι μικρός. Έτσι, από τους 8 ασθενείς που έλαβαν μεθυλπρεδνιζολόνη ως επαγωγική θεραπεία 3 (37,5%) εμφάνισαν πλήρη ύφεση στους 12 μήνες και από τους 10 που έλαβαν μόνο rituximab επίσης 3 (30%) πέτυχαν αυτό το στόχο. Δεκαπέντε από τους 18 ασθενείς ήταν υπολευκωματιναιμικοί αρχικά (αλβουμίνη ορού <33 g/l) με διάμεση τιμή αλβουμίνης 29 g/l και εύρος g/l. Υπήρξε στατιστικά σημαντική αύξηση της αλβουμίνης στους 6 μήνες (p=0,015) και 12 μήνες (p=0,001) μετά τη βιοψία (Πίν. 9). Δεκαεπτά από τους 18 ασθενείς είχαν σημαντική πρωτεϊνουρία (PCR >50 mg/mmol) στην αρχή. Διαπιστώθηκε σημαντική μείωση του PCR στους 6 (p=0,007) καθώς Πίνακας 9. Πρωτόκολλο Rituxirescue: Κρεατινίνη, αλβουμίνη και πρωτεϊνουρία πριν και μετά τη θεραπεία 28 Παράμετρος Πριν τη θεραπεία 12 μήνες μετά Τιμή Μέση τιμή (SD) Μέση τιμή (SD) P Κρεατινίνη ορού (μmol/l) 96,8 (45,5) 100,7 (41,0) 0,94 (mg/dl) 1,09 (0,51) 1,14 (0,46) Αλβουμίνη ορού (g/l) 28,8 (3,5) 33,6 (4,6) 0,001 PCR (mg/mmol) 324,6 (290,2) 132,1 (166,9) 0,004 Συντομογραφίες: PCR: λόγος πρωτεΐνης προς κρεατινίνη

9 Ελληνική Νεφρολογία, 25, 2013 Θεραπευτικα σχηματα χωρισ στερoειδη στη ΝεΦριτιδα τoυ λυκoυ και στους 12 μήνες (p=0,004) μετά τη βιοψία (Πίν. 9). Σε 3 από τους 18 ασθενείς η κρεατινίνη ορού ήταν αυξημένη πριν την έναρξη της θεραπείας. Από αυτούς ο ένας διατήρησε σταθερή κρεατινίνη σε όλη τη διάρκεια της θεραπείας και στους άλλους 2 η κρεατινίνη παρουσίασε παροδική επιδείνωση λόγω υποτροπής της νεφρίτιδας αλλά επανήλθε στα προηγούμενα επίπεδα μετά τη θεραπεία. Δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική μεταβολή στην κρεατινίνη του ορού στους 12 μήνες μετά τη βιοψία (Πίν. 9). Όλοι οι ασθενείς πριν την ένταξη στο πρωτόκολλο ελάμβαναν κορτικοστεροειδή, των οποίων τόσο η μέση όσο και η διάμεση δόση ήταν 10 mg. Στους 12 μήνες, 4 ασθενείς είχαν διακόψει τα στεροειδή και 2 ακόμη ασθενείς τα διέκοψαν στους 24 μήνες. Σε 6 ασθενείς η δόση συντήρησης των στεροειδών μειώθηκε από τα 12 στα 6 mg κατά μέσο όρο στον 1 χρόνο. Τέλος, 6 ασθενείς παρέμειναν στην ίδια δόση στεροειδών στον 1 χρόνο (μέγιστη δόση 10 mg). Πέντε ασθενείς χρειάστηκαν παροδική αύξηση των στεροειδών στη διάρκεια του διαστήματος παρακολούθησης λόγω εξωνεφρικών εκδηλώσεων, αλλά στον 1 χρόνο η μέση δόση μειώθηκε στα 5 mg. Όσον αφορά την εξάλειψη των Β-λεμφοκυττάρων μετά τη θεραπεία, τα αποτελέσματα εμφανίζουν σημαντική ετερογένεια και παρατίθενται στον πίνακα 10. Τέλος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν περιορισμένες σε αριθμό και ήπιες σε βαρύτητα (Πίν. 11). Πίνακας 10. Πρωτόκολλο Rituxirescue: Εξάλειψη Β-λεμφοκυττάρων Πλήρης εξάλειψη των Β-λεμφοκυττάρων: CD19+ < 5 κύτταρα/μl 10/18 εμφάνισαν πλήρη εξάλειψη: 8 εντός των πρώτων 3 μηνών, 1 στους 4,5 μήνες και 1 στους 18 μήνες 3/18 σημαντική μείωση (6, 8 και 9 κύτταρα/μl) αλλά όχι πλήρης εξάλειψη 2/18 δεν εμφάνισαν σημαντική μείωση 3/18 δεν υπάρχουν μετρήσεις κατά τους πρώτους μήνες Στους ασθενείς με πλήρη εξάλειψη, αυτή διήρκησε κατά μέσο όρο 8,2 μήνες (3-15,5) Στους 6 ασθενείς με πλήρη ύφεση: 3 είχαν πλήρη εξάλειψη, 1 μερική και 2 χωρίς δεδομένα Στους 4 ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν: 1 δεν εμφάνισε εξάλειψη, 2 είχαν πλήρη εξάλειψη και 1 χωρίς δεδομένα Στους 2 ασθενείς που εμφάνισαν υποτροπή, αυτή σχετίστηκε με επανεμφάνιση των Β-λεμφοκυττάρων Πίνακας 11. Πρωτόκολλο Rituxirescue: Ανεπιθύμητες ενέργειες 4 λοιμώξεις που χρειάστηκαν εισαγωγή στο Νοσο κο - μείο εντός ενός έτους από την έναρξη της θεραπείας (1 θρομβοφλεβίτιδα, 1 ουρολοίμωξη, 1 λοίμωξη αναπνευστικού, 1 έρπης ζωστήρας) 1 εισαγωγή στο Νοσοκομείο λόγω στηθάγχης-περικαρδιακής συλλογής 1 θάνατος ένα μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας λόγω ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας στα πλαίσια ανεξέλεγκτης υπέρτασης και μη συμμόρφωσης με τη φαρμακευτική αγωγή Πρωτόκολλα αποφυγής ή ελαχιστοποίη - σης της χρήσης κορτικοστεροειδών: Συμπεράσματα και ανασκόπηση της βιβλιογραφίας Η χρήση των στεροειδών συνοδεύεται από τοξικότητα και, μακροπρόθεσμα, από νοσηρότητα και θνησιμότητα. Ανοσοκατασταλτικά σχήματα που αποφεύγουν ή περιορίζουν τη χρήση στεροειδών προσφέρουν σημαντικά πλεονεκτήματα στους ασθενείς 3. Γενικά, το rituximab φαίνεται να έχει καλά αποτελέσματα ως επαγωγική θεραπεία στη νεφρίτιδα του λύκου. Χρησιμοποιείται συνήθως σε συνδυασμό με MMF ή κυκλοφωσφαμίδη και κορτικοστεροειδή και κυρίως σε περιπτώσεις ανθεκτικής στην κλασική θεραπεία νεφρίτιδας του λύκου ή σε συχνές υποτροπές, σπανιότερα δε ως πρώτης γραμμής θεραπεία 3,13. Κάποιοι πιθανολογούν ότι παρέχει τη δυνατότητα μείωσης του αριθμού ή των δόσεων των υπολοίπων ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων, χωρίς όμως να υπάρχει, επί του παρόντος, επιστημονική τεκμηρίωση 3. Oι μελέτες που έχουν δημοσιευτεί έως σήμερα και αξιολογούν τη χρήση του rituximab στη νεφρίτιδα του λύκου είναι, ως επί το πλείστον, αναδρομικές, στερούνται ομάδας ελέγχου και περιλαμβάνουν μικρό αριθμό ασθενών με περιορισμένο διάστημα παρακολούθησης Στον πίνακα 12 συνοψίζονται τα αποτελέσματα των κυριότερων εργασιών που αναφέρονται στη χρήση του Rituximab ως θεραπεία επαγωγής σε ενήλικες ασθενείς με νεφρίτιδα του λύκου. Ωστόσο, παρά τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα των περισσότερων μελετών παρατήρησης, οι δύο τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, στις οποίες rituximab ή placebo προστέθηκε στην κλασική ανο- 29

10 Β. Φιλιoπoυλoσ Ελληνική Νεφρολογία, 25, 2013 Πίνακας 12. Σύνοψη των δημοσιευμένων μελετών του Rituximab (που περιλαμβάνουν τουλάχιστον 10 ασθενείς) στο συστηματικό ερυθηματώδη λύκο Μελέτη Αριθμός ασθενών Συν-χορηγούμενα Ύφεση Εξάλειψη Μεταβολή Υποτροπή (αριθμός ασθενών φάρμακα (νεφρίτιδας) Β-κυττάρων αντι-ds DNA με νεφρίτιδα) Looney και συν. (2004) (6) GC, AZA, MTX, HCQ 13/18 CR or PR (4/6) 11/17 Καμία 4/11 Gottenberg και συν. (2005) (4) NR 7/13 CR, 2/13 PR (2/4) NR Ποικίλλει 2/9 Sfikakis και συν. (2005) (10) GC 5/10 CR, 3/10 PR (8/10) 9/10 Μείωση 3/8 Leandro και συν. (2005) (17) CYC, GC 24/24 CR or PR (17/17) 23/24 Μείωση 7/24 Smith και συν. (2006) (6) CYC, MMF, AZA, GC 6/11 CR, 5/11 PR (6/6) 11/11 Καμία 7/11 Vigna-Perez και συν. (2006) (22) GC, MMF, MTX, AZA 5/22 CR, 13/22 PR (12/22) 20/22 Καμία NR Ng και συν. (2007) (21) GC, CYC, HCQ 30/32 CR or PR (21/21) NR Μείωση 18/30 Lindholm και συν. (2008) (17) GC, CYC, MTX, MMF 30/33 CR or PR (11/17) NR Μείωση 11/30 Li και συν. (2009) (19) GC, CYC 4/19 CR, 11/14 PR (15/19) 18/19 Μείωση NR Boletis και συν. (2009) (10) GC, MMF 7/10 CR, 1/10 PR (8/10) 10/10 Μείωση 2/8 Melander και συν. (2009) (20) GC, CYC 7/20 CR, 5/20 PR (12/20) 12/17 Ποικίλλει 1/12 Catapano και συν. (2010) (11) GC 17/31 CR, 10/31 PR (10/11) 30/31 Μείωση 18/27 Garcia-Carrasco και συν. (2010) (13) GC, CYC, MMF, AZA 38/52 CR or PR (10/13) NR NR NR Terrier και συν. (2010) (31) GC, CYC, MMF, AZA, MTX 87/113 CR or PR (23/31) NR NR 31/76 Diaz-Lagares και συν. (2012) (164) GC, CYC, MMF 49/164 CR, 61/164 PR (110/164) NR NR NR Συντομογραφίες: GC: γλυκοκορτικοστεροειδή, MMF: μυκοφαινολικό μοφετίλιο, CYC: κυκλοφωσφαμίδη, AZA: αζαθειοπρίνη, MTX: μεθοτρεξάτη, HCQ: υδροξυχλωροκίνη, NR: δεν αναφέρεται, CR: πλήρης ύφεση, PR: μερική ύφεση. 30

11 Ελληνική Νεφρολογία, 25, 2013 Θεραπευτικα σχηματα χωρισ στερoειδη στη ΝεΦριτιδα τoυ λυκoυ σοκατασταλτική θεραπεία σε ασθενείς με ΣΕΛ, απέτυχαν να αναδείξουν υπεροχή του πρώτου. Η μελέτη EXPLORER (Exploratory Phase II/III SLE Evaluation of Rituximab) αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του rituximab έναντι του placebo σε 257 ασθενείς με μέτριες έως σοβαρές ενεργείς εξωνεφρικές εκδηλώσεις της νόσου, αλλά χωρίς νεφρίτιδα. Η ανοσοκατασταλτική θεραπεία περιελάμβανε αζαθειοπρίνη, MMF και μεθοτρεξάτη, σε παραπλήσια ποσοστά. Δεν αναδείχθηκε διαφορά μεταξύ rituximab και placebo στα πρωτεύοντα και δευτερεύοντα τελικά σημεία που αξιολογούν την αποτελεσματικότητα 30. Η μελέτη LUNAR (Lupus Nephritis Asses sment with Rituximab) περιέλαβε 140 ασθενείς με σοβαρή νεφρίτιδα του λύκου που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν rituximab ή placebo ως προσθήκη σε θεραπεία με πλήρη δόση MMF (μέχρι 3 g/ημέρα) και στεροειδή με σταδιακή μείωση της δόσης. Παρά το γεγονός ότι στην ομάδα του rituximab περισσότεροι ασθενείς πέτυχαν πλήρη ή μερική ύφεση, δεν διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων στα πρωτεύοντα κλινικά σημεία στον 1 χρόνο 31. Τέλος, δεν πρέπει να διαφεύγει της προσοχής μας ότι ο ρόλος του rituximab σε κριτικά σημεία, όπως τελικό στάδιο ΧΝΝ και θνητότητα δεν έχει διαλευκανθεί και η χρησιμοποίησή του στη νεφρίτιδα του λύκου είναι εκτός των εγκεκριμένων ενδείξεων (off-label) 3,32. Όπως ήδη αναφέρθηκε, όλες οι εργασίες έως σήμερα που αναφέρονται στη νεφρίτιδα του λύκου και χρησιμοποιούν rituximab ως επαγωγική θεραπεία, περιλαμβάνουν κορτικοστεροειδή ως θεραπεία συντήρησης 3. Σε κάποιες από αυτές τις εργασίες, το rituximab φαίνεται να επιτρέπει ή και πιθανώς να διευκολύνει τη μείωση της δόσης των χορηγούμενων κορτικοστεροειδών. Oι Camous και συν 20 περιέγραψαν 3 περιπτώσεις ενεργού νεφρίτιδας του λύκου τύπου IV που έλαβαν θεραπεία επαγωγής και συντήρησης με rituximab με διάστημα παρακολούθησης 3,5-4,5 χρόνια. Σε όλους τους ασθενείς επετεύχθη πλήρης ύφεση της νεφρίτιδας και τα στεροειδή κατέστη δυνατό να μειωθούν σταδιακά σε όλους στα 5 mg/ημέρα 6 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας και ακολούθως να διακοπούν πλήρως στους 2 από αυτούς. Από την ίδια ερευνητική ομάδα δημοσιεύτηκε αργότερα μελέτη σε 20 ασθενείς με ενεργό νεφρίτιδα του λύκου τύπου IV και V που έλαβαν rituximab (12/20 για νεφρίτιδα ανθεκτική στην κλασική θεραπεία, 6/20 για υποτροπιάζουσες περιπτώσεις και 2/20 σαν θεραπεία πρώτης γραμμής) ως επαγωγική θεραπεία με ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης 12 μήνες 15. Τα ανοσοκατασταλτικά σχήματα που χρησιμοποιήθηκαν στη μελέτη περιελάμβαναν κορτικοστεροειδή σε όλους τους ασθενείς, ήταν όμως ανομοιογενή όσον αφορά τα υπόλοιπα φάρμακα με κάποιους ασθενείς να λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη ή MMF, ενώ στους μισούς από αυτούς χορηγήθηκε rituximab και ως θεραπεία συν - τήρησης. Πλήρη ανταπόκριση στη θεραπεία εμφάνισαν 7/20 και μερική 5/20 ασθενείς. Η διάμεση δόση των στεροειδών από του στόματος εμφάνισε μείωση από 0,7 mg/kg/ημέρα (0-1,5) σε 0,1 mg/kg/ημέρα (0-0,5). Σε αυτούς μάλιστα που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία, η μείωση στη δόση της κορτιζόνης ήταν ιδιαίτερα σημαντική. Συμπερασματικά, ανοσοκατασταλτικά σχήματα που αποφεύγουν ή ελαχιστοποιούν τη χρήση των κορτικοστεροειδών από του στόματος φαίνεται να είναι αποτελεσματικά στη θεραπεία της νεφρίτιδας του λύκου. Το πρωτόκολλο Rituxilup είναι η πρώτη κλινική μελέτη που δεν περιλαμβάνει κορτικοστεροειδή ως θεραπεία συντήρησης και τα αποτελέσματα από τη χρήση του μονοκλωνικού αντισώματος rituximab ως επαγωγική θεραπεία πρώτης γραμμής και του MMF, χωρίς στεροειδή, ως θεραπεία συντήρησης είναι ικανοποιητικά και συγ κρίσιμα με τα αντίστοιχα προηγούμενων κλινικών μελετών, τόσο όσον αφορά τα ποσοστά ανταπόκρισης όσο και τη συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών. Επιπρόσθετα, για ασθενείς που λαμβάνουν ήδη θεραπεία συντήρησης με στεροειδή πριν τη διάγνωση του επεισοδίου της νεφρίτιδας του λύκου, η θεραπεία με rituximab και MMF επιτρέπει τη μείωση της δόσης ή και την πλήρη διακοπή των στεροειδών. Τα τελικά αποτελέσματα του πρωτοκόλλου Rituxilup που βρίσκεται σε εξέλιξη και ενδεχομένως ανάλογων μελετών από άλλα κέντρα αναμένεται να διαλευκάνουν περαιτέρω τη θέση των ανοσοκατασταλτικών σχημάτων αποφυ γής/ελα χιστοποίησης των κορτικοστεροειδών στη νεφρίτιδα του λύκου καθώς και τις πιθανές προϋποθέσεις εφαρμογής τους. Summary Steroid-free regimens in lupus nephritis: A singlecentre experience and review of the literature. V. Filiopoulos. Department of Nephrology, «Amalia Fleming» General Hospital, Athens, Greece. Hel lenic Nephro logy 2013; 25 (1): Despite significant advancements during the last decade in the treatment of lupus nephritis, all 31

12 Β. Φιλιoπoυλoσ Ελληνική Νεφρολογία, 25, 2013 established immunosuppressive regimens include corticosteroids, at high doses, for both induction and maintenance treatment. The use of corticosteroids is associated with significant morbidity and mortality. In West London Renal and Transplant Centre, the excellent results from the extensive and long-term implementation of steroid avoidance/minimization regimens in kidney transplantation have stimulated the introduction of such protocols in lupus nephritis. These protocols started in early 2007 and include the anti-cd20 monoclonal antibody rituximab with or without pulse methylprednisolone as induction and MMF as maintenance treatment. The protocol Ritu - xilup, which is under way, is the sole clinical trial to date in lupus nephritis that included no corti costeroids as main tenance treatment. The results of applying this pro tocol to 65 patients regarding the response to treatment appear satisfactory and com parable to the results of large clinical studies involving conventional immunosuppressive regimens and corticosteroids at high doses. Most patients (59 out of 65) did not have to receive corticosteroids intra venously or orally during the follow up period. The relapse rate of nephritis and the incidence of adverse events were low. In 20 patients who were already on maintenance steroids at the onset/diagnosis of nephritis and were also treated with rituximab induction, with or without pulse methyl prednisolone, and MMF maintenance steroid redu ction or with drawal was then attempted (protocol Rituxirescue). The response to treatment was good with 6 patients in complete and another 6 in partial remission at 12 months, and steroids were significantly reduced in 6 patients within 12 months and completely stopped in 6 further patients within 24 months. In conclusion, the steroid avoidance/mini - mization regi mens appear to be effective in the treatment of lupus nephritis. The conclusive results of Rituxilup protocol and possibly of similar studies from other centers are expected to further clarify the role of such regi mens in lupus nephritis and the potential conditions for their im plementation. Key words: immunosuppression, induction treatment, lupus nephritis, mycophenolate mofetil, rituximab, steroids. Βιβλιογραφία 1. Donadio JV Jr, Hart GM, Bergstralh EJ, et al. Prognostic determinants in lupus nephritis: a long-term clinicopathologic study. Lancet 1995; 4: Austin HA. Clinical evaluation and monitoring of lupus kidney disease. Lupus 1998; 7: Bomback AS, Appel GB. Updates on the treatment of lupus nephritis. J Am Soc Nephrol 2010; 21: Appel GB, Contreras G, Dooley MA, et al. Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis. J Am Soc Nephrol 2009; 20: Illei GG, Austin HA, Crane M, et al. Combination therapy with pulse cyclophosphamide plus pulse methylprednisolone improves long-term renal outcome without adding toxicity in patients with lupus nephritis. Ann Intern Med 2001; 135: Petri M. Detection of coronary artery disease and the role of traditional risk factors in the Hopkins lupus cohort. Lupus 2000; 9: Steinberg AD, Steinberg SC. Long-term preservation of renal function in patients with lupus nephritis receiving treatment that includes cyclophosphamide versus those treated with prednisone only. Arthritis Rheum 1991; 34: Borrows R, Chan K, Loucaidou M, et al. Five years of steroid sparing in renal transplantation with tacrolimus and mycophenolate mofetil. Transplantation 2006; 81: Chan K, Taube D, Roufosse C, et al. Kidney transplantation with minimized maintenance: alemtuzumab induction with tacrolimus monotherapy-an open label, randomized trial. Transplantation 2011; 92: Chambers SA, Isenberg D. Anti-B cell therapy (rituximab) in the treatment of autoimmune diseases. Lupus. 2005; 14: Thatayatikom A, White AJ. Rituximab: a promising therapy in systemic lupus erythematosus. Autoimmun Rev 2006; 5: Chan TM, Tse KC, Tang CS, Mok MY, Li FK for the Hong Kong Nephrology Study Group. Long-term study of mycophenolate mofetil as continuous induction and maintenance treatment for diffuse proliferative lupus nephritis. J Am Soc Nephrol; 16: Pepper R, Griffith M, Kirwan C, et al. Rituximab is an effective treatment of lupus nephritis and allows a reduction in maintenance steroids. Nephrol Dial Transplant 2009; 24: Diaz-Lagares C, Croca S, et al. UK-BIOGEAS Registry. Efficacy of rituximab in 164 patients with biopsy-proven lupus nephritis: pooled data from European cohorts. Autoimmun Rev 2012; 11: Melander C, Sallée M, Trolliet P, et al. Rituximab in severe lupus nephritis: early B-cell depletion affects long-term renal outcome. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: Sfikakis PP, Boletis JN, Lionaki SS, et al. Remission of proliferative lupus nephritis following B-cell depletion therapy is preceded by down-regulation of the T-cell costimulatory molecule CD40 ligand: an open-label trial. Arthritis Rheum 2005; 52: Smith KG, Jones RB, Burns SM, Jayne DW. Long-term comparison of Rituximab treatment for refractory systemic lupus erythematosus and vasculitis. Arthritis Rheum 2006; 54: Li EK, Tam LS, Zhu TY et al. Is combination of rituximab with cyclophosphamide better than rituximab alone in the treatment of lupus nephritis? Rheumatology 2009; 48: Catapano F, Chaudhry AN, Jones RB, Smith KG, Jayne DW. Long-term efficacy and safety of rituximab in refractory and relapsing systemic lupus erythematosus. Nephrol Dial Transplant 2010; 25:

13 Ελληνική Νεφρολογία, 25, 2013 Θεραπευτικα σχηματα χωρισ στερoειδη στη ΝεΦριτιδα τoυ λυκoυ 20. Camous L, Melander C, Vallet M et al. Complete remission of lupus nephritis with rituximab and steroids for induction and rituximab alone for maintenance therapy. Am J Kidney Dis 2008; 52: Garcia-Carrasco M, Mendoza-Pinto S, Sandoval-Cruz M, et al. Anti CD-20 therapy in patients with refractory systemic lupus erythematosus: a longitudinal analysis of 52 hispanic patients. Lupus 2010; 19: Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, et al. Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus. Results from 136 patients from the French Autoimmunity and Rituximab Registry. Arthritis Rheum 2010; 62: Boletis JN, Marinaki S, Skalioti C, Lionaki SS, Iniotaki A, Sfikakis PP. Rituximab and mycophenolate mofetil for relapsing proliferative lupus nephritis: a long-term prospective study. Nephrol Dial Transplant 2009; 24: Ng KP, Cambridge G, Leandro MJ, Edwards JC, Ehrenstein M, Isenberg DA. B-cell depletion therapy in systemic lupus erythematosus: Long-term follow-up and predictors of response. Ann Rheum Dis 2007; 66: Lindholm C, Borjesson-Asp K, Zendjanchi K, Sundqvist AC, Tarkowski A, Bokarewa M. Long-term clinical and immunological effects of anti-cd20 treatment in patients with refractory systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2008; 35: Looney RJ, Anolik JH, Campbell D, et al. B-cell depletion as a novel treatment for systemic lupus erythematosus: a phase I/II dose-escalation trial of rituximab. Arthritis Rheum 2004; 50: Gottenberg JE, Gullevin L, Lambotte O, et al. Tolerance and short-term efficacy of rituximab in 43 patients with systemic autoimmune diseases. Ann Rheum Dis 2005; 64: Leandro MJ, Cambridge G, Edwards JC, et al. B-cell depletion in the treatment of patients with systemic lupus erythematosus: a longitudinal analysis of 24 patients. Rheumatology 2005; 44: Vigna-Perez M, Hernandez-Castro B, Paredes-Saharopulos O, et al. Clinical and immunological effects of rituximab in patients with lupus nephritis refractory to conventional treatment: a pilot study. Arthritis Res Ther 2006; 8: R Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: The randomized, doubleblind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010; 62: Rovin BH, Furie R, Latinis K, et al. Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis: the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab Study. Arthritis Rheum 2012; 64: Jayne DW. Role of rituximab therapy in glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 2010; 21: *Παρελήφθη στις 22/9/2012 Έγινε αποδεκτή μετά από τροποποιήσεις στις 20/11/2012 * Received for publication 22/9/2012 Accepted in revised form 20/11/2012 Αλληλογραφία Β. Φιλιόπουλος 25 ης Μαρτίου Αθήνα Τηλ.: Fax: vassilis.filiopoulos@hotmail.com 33