Δ. Τερεντές-Πρίντζιος, Χ. Βλαχόπουλος, Γ. Γεωργιόπουλος, Ι. Σκούµας, Ι. Κουτάγιαρ, Ν. Ιωακειµίδης, Ν. Σκληρός, Χ. Στεφανάδης, Δ.

Transcript

1 Πρόγνωση µελλοντικών καρδιαγγειακών συµβάντων µε τα επίπεδα της προπρωτεΐνης κονβερτάση σουµπτιλισίνη/κεξίνη 9 στο πλάσµα: µια συστηµατική ανασκόπηση και µετα-ανάλυση µελετών Δ. Τερεντές-Πρίντζιος, Χ. Βλαχόπουλος, Γ. Γεωργιόπουλος, Ι. Σκούµας, Ι. Κουτάγιαρ, Ν. Ιωακειµίδης, Ν. Σκληρός, Χ. Στεφανάδης, Δ. Τούσουλης ΜΟΝΑΔΑ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΟΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ Α Πανεπιστηµιακή Καρδιολογική Κλινική, Γενικό Νοσοκοµείο Ιπποκράτειο, Αθήνα #

2 Δεν έχω καµία σύγκρουση συµφερόντων σχετικά µε την παρουσίασή µου

3 Εισαγωγή-Υπόβαθρο Μεθοδολογία Αποτελέσµατα Κλινικές προοπτικές Συµπεράσµατα #

4 Εισαγωγή-Υπόβαθρο Μεθοδολογία Αποτελέσµατα Κλινικές προοπτικές Συµπεράσµατα #

5 Μείωση της LDL και καρδιαγγειακά συµβάντα Όσο πιο χαµηλή LDL τόσο µικρότερος ο κίνδυνος εµφάνισης καρδιαγγειακών συµβάντων Silverman et al., JAMA 2016

6 Γενικά στοιχεία για PCSK9 Η PCSK9 είναι µία φυσικά παραγόµενη πρωτεΐνη που συντίθεται στο ηπατοκύτταρο 1,2 Η PCSK9 έχει ρόλο κλειδί στη ρύθµιση των υποδοχέων της LDL-C στην επιφάνεια του ηπατοκυττάρου και στον καθορισµό των επίπεδων της LDL χοληστερόλης που κυκλοφορεί στο πλάσµα 1. Abifadel M, et al. Nat Genet 2003;34: Lagace TA, et al. J Clin Invest 2006;116:

7 Kλινικές µελέτες µε PCSK9 αναστολείς Αναστολή της PCSK9 µε τη χρήση µονοκλωνικών αντισωµάτων επιτυγχάνει επιπρόσθετες µειώσεις της LDLχοληστερόλης της τάξης του 60%, µε πολύ καλό προφίλ ασφάλειας Sabatine et al., NEJM 2015 Robinson et al., NEJM 2015

8 Παράγοντες που επηρεάζουν τα επίπεδα του PCSK9 Η χορήγηση στατίνης αυξάνει τα επίπεδα PCSK9 στο αίµα

9 Σκοπός της µελέτης Πραγµατοποιήσαµε µια µετα-ανάλυση όλων των προοπτικών µελετών για να εκτιµήσουµε την προγνωστική ικανότητα των επιπέδων PCSK9 στο αίµα για µελλοντικά καρδιαγγειακά συµβάντα

10 Εισαγωγή-Υπόβαθρο Μεθοδολογία Αποτελέσµατα Κλινικές προοπτικές Συµπεράσµατα #

11 Μεθοδολογία Πραγµατοποιήθηκε µια ενδελεχής έρευνα των ηλεκτρονικών βάσεων δεδοµένων (PubMed, Cochrane, Embase) καθώς και της «γκρίζας» βιβλιογραφίας ως το Φεβρουάριο του 2016 Στη µελέτη εντάχθηκαν προοπτικές µελέτες επιβίωσης, οι οποίες εκτιµούσαν την προγνωστική ικανότητα των επιπέδων PCSK9 στο αίµα για µελλοντικά καρδιαγγειακά συµβάντα

12 Μεθοδολογία Τα αποτελέσµατα παρουσιάζονται χρησιµοποιώντας το σχετικό κίνδυνο (relative risk) και 95% διαστήµατα εµπιστοσύνης (confidence intervals) Τα καταληκτικά σηµεία της µετα-ανάλυσης είναι: 1) τα συνολικά καρδιαγγειακά συµβάντα και η 2) η καρδιαγγειακή θνητότητα

13 Διαχείριση και έλεγχος ποιότητας δεδοµένων και στατιστική ανάλυση Χρησιµοποιήθηκαν δεδοµένα τα οποία είχαν δηµοσιευθεί και όχι δεδοµένα ασθενών. Όπου ήταν εφικτό χρησιµοποιήθηκαν οι σταθµισµένες εκτιµήσεις κινδύνου από πολυπαραγοντικά µοντέλα Το ποσοστό ασυµφωνίας ανάµεσα στις µελέτες υπολογίστηκε µε το I 2 statistic. Η ετερογένεια υπολογίστηκε µε το Cochran s Q test Υπολογίσαµε το σταθµισµένο συνολικό σχετικό κίνδυνο ανά 1 τυπική απόκλιση (1 SD) και σε σύγκριση του πρώτου µε το τρίτο τριτηµόριο Η παρουσία σφάλµατος δηµοσίευσης εκτιµήθηκε µε funnel plots, classic fail-safe N, Egger s and Begg s tests Πραγµατοποιήθηκε επίσης meta-regression ανάλυση Όλες οι αναλύσεις πραγµατοποιήθηκαν µε το STATA

14 Εισαγωγή-Υπόβαθρο Μεθοδολογία Αποτελέσµατα Κλινικές προοπτικές Συµπεράσµατα #

15 Αποτελέσµατα Επιλογή µελετών Όλες οι µελέτες (συνολικά 9 µελέτες, συµµετέχοντες, µέσος χρόνος παρακολούθησης 6,62 έτη) συµπεριλήφθηκαν στην ανάλυση

16 Επίπεδα PCSK9 και καρδιαγγειακά συµβάντα Ο συνολικός RR µε τα αντίστοιχα CIs για την αύξηση των επιπέδων της PCSK9 κατά µία τυπική απόκλιση ήταν 1,098 (95% CI: 1,02 ως 1,18), υποδηλώνοντας µια αύξηση του κινδύνου κατά 10% (Z=2,43, P=0,015). Ο συνολικός RR µε τα αντίστοιχα CIs για τα επίπεδα της PCSK9 των ασθενών που κατηγοριοποιήθηκαν στο υψηλότερο τριτηµόριο ήταν 1,228 (95% CI: 1,035 ως 1,457), υποδηλώνοντας µια αύξηση του κινδύνου κατά 23% (Z=2,35, P=0,019).

17 Επίπεδα PCSK9 και καρδιαγγειακή θνητότητα Ο συνολικός RR µε τα αντίστοιχα CIs για την αύξηση των επιπέδων της PCSK9 κατά µία τυπική απόκλιση ήταν 1,05 (95% CI: 0,96 ως 1,15 µε Z=1,06, P=0,290).

18 Επίπεδα PCSK9 και καρδιαγγειακά συµβάντα µε βάση το κίνδυνο Πραγµατοποιήθηκε ανάλυση για ασθενείς µεγάλου (ασθενείς µε στεφανιαία και νεφρική νόσο) και µικρού καρδιαγγειακού κινδύνου (γενικός πληθυσµός) όπου τα επίπεδα της PCSK9 είχαν προγνωστική αξία µόνο στους µικρού κινδύνου (RR=1,13 µε 95% CI: 1,05 ως 1,222 και Z=3,21 µε P=0.001) και όχι στους µεγάλου κινδύνου (RR=1,09 µε 95% CI: 0,961 ως 1,23 και Z=1,33 µε P=0,182).

19 Ανάλυση ευαισθησίας Η πρoγνωστική αξία των επιπέδων PCSK9 για τα συνολικά καρδιαγγειακά συµβάντα επηρεαζόταν από το είδος της µεθόδου µέτρησης των επιπέδων (p=0,07)

20 Meta-regression Η πρoγνωστική αξία των επιπέδων PCSK9 για τα συνολικά καρδιαγγειακά συµβάντα µειώνονταν όσο αυξάνονται τα επίπεδα της CRP (p=0,07)

21 Σφάλµα δηµοσίευσης και ποιότητα δεδοµένων Το σφάλµα δηµοσίευσης δεν είναι σηµαντικό ώστε να επηρεάσει τα τελικά αποτελέσµατα

22 Εισαγωγή-Υπόβαθρο Μεθοδολογία Αποτελέσµατα Κλινικές προοπτικές Συµπεράσµατα #

23 Κλινικές προοπτικές Τα επίπεδα PCSK9 προς το παρόν φαίνεται να έχουν στατιστικά σηµαντική αλλά όχι κλινικά σηµαντική προγνωστική αξία Θα µπορούσαν τα επίπεδα αυτά να χρησιµοποιηθούν για διαγνωστικούς λόγους είτε ως θεραπευτικοί στόχοι

24 Εισαγωγή-Υπόβαθρο Μεθοδολογία Αποτελέσµατα Κλινικές προοπτικές Συµπεράσµατα #

25 Συµπεράσµατα Τα επίπεδα της PCSK9 στο αίµα σχετίζονται µε αυξηµένο κίνδυνο καρδιαγγειακών συµβάντων, ειδικότερα σε ασθενείς µε µικρό καρδιαγγειακό κίνδυνο και χαµηλά επίπεδα υποκλινικής φλεγµονής Απαιτείται αξιόπιστος σταθµισµένος τρόπος µέτρησης των επιπέδων Αυτά τα αποτελέσµατα υποδεικνύουν τον προγνωστικό ρόλο της PCSK9 στην καρδιαγγειακή νόσο και υποστηρίζουν τον πιθανό κλινικό ρόλο των αναστολέων της PCSK9

26

27 Ευχαριστώ πολύ!