«Αδρανοποίηση αιμοπεταλίων κανονιστικές και οικονομικές προεκτάσεις, πρακτικά προβλήματα εφαρμογής»

Transcript

1 «Αδρανοποίηση αιμοπεταλίων κανονιστικές και οικονομικές προεκτάσεις, πρακτικά προβλήματα εφαρμογής» ΤΣΑΝΤΕΣ ΑΡΓΥΡΙΟΣ ΕΠ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ, ΕΚΠΑ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΑΙΜ. ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟΥ ΜΟΝΑΔΑ ΑΙΜΟΔΟΣΙΑΣ ΠΓΝ ΑΤΤΙΚΟΝ

2 ΜΕΙΩΣΗ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΤΩΝ ΜΕΤΑΔΙΔΟΜΕΝΩΝ ΜΕ ΜΕΤΑΓΓΙΣΗ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ Εθελοντής αιμοδότης Επιλογή αιμοδότη Εργαστηριακός έλεγχος αιμοδότη Απόρριψη αρχικού όγκου αιμοληψίας Λευκαφαίρεση Μετά την αιμοδοσία ενημέρωση Αρχείο αποκλεισμού δοτών Περιορισμός έκθεσης σε πολλούς δότες

3 Ένας μικρός κίνδυνος μετάδοσης παθογόνων εξακολουθεί να παραμένει. Υπάρχει ο συνεχιζόμενος κίνδυνος εμφάνισης νέων παθογόνων.

4

5 Βακτηριακή σήψη σχετιζόμενη με τη μετάγγιση Ο κίνδυνος βακτηριακής σήψης και παρασιτικής λοίμωξης παραμένει αμετάβλητος

6 Βακτηριακή σήψη σχετιζόμενη με τη μετάγγιση Βακτηριακές λοιμώξεις ο συχνότερος κίνδυνος σε μετάγγιση ΑΜΠ. Ανάπτυξη βακτηρίου (επιβεβαιωμένη με καλλιέργεια) σε ποσοστά που κυμαίνονται από 1 : 1036 σε 1: Σηπτική αντίδραση από 1: 4 έως 1: 36 των μολυσμένων μονάδων ΑΜΠ. Κλινική σήψη αναφέρεται 1 σε 100,000 μεταγγίσεις ΑΜΠ, ενώ Mόνο ~10% των περιπτώσεων σήψης από μετάγγιση αναφέρεται

7 Βακτηριακή σήψη σχετιζόμενη με τη μετάγγιση Διαθέσιμες τεχνικές για ανίχνευση βακτηρίων στα ΑΜΠ είναι σαφώς ανεπαρκείς. Ακόμη και οι πιο ευαίσθητες τεχνικές ανίχνευσης βακτηρίων κατά την παρασκευή του παραγώγου μπορούν να μειώσουν 50% τις περιπτώσεις βακτηριακής σηψαιμίας σχετιζόμενης με τη μετάγγιση ~1 στις 1500 μονάδες ΑΜΠ μπορεί να δώσει ψευδώς αρνητικό αποτέλεσμα. Αδρανοποίηση παθογόνων μπορεί να εξουδετερώσει βακτήρια σε μονάδες ΑΜΠ. PASSPORT STUDY. L. Dumont, BPAC, May 2008

8 Αδρανοποίηση παθογόνων (PI) Διαδικασία εξουδετέρωσης μικροοργανισμών σε βιολογικά υγρά όπως: - Iοί - Βακτήρια - Παράσιτα PI καθιερωμένη τεχνική στην επεξεργασία κλασματικών προϊόντων αίματος (πρωτεϊνών) PI εφαρμόζεται προκειμένου να αυξήσει την ασφάλεια άλλων παραγώγων αίματος όπως πλάσματος, αιμοπεταλίων.

9 Snyder EL, Stramer SL, Benjamin RJ. N The safety of the blood supply- - ƒme to raise the bar. Engl J Med May 14;372(20):

10

11

12 The geographical overview of registered use as of December 2014

13 Κριτήρια αποδοχής συστημάτων αδρανοποίησης Αποτελεσματική στην εξουδετέρωση ευρέως φάσματος παθογόνων και πρόληψη σήψης. Να προκαλεί ελάχιστη βλάβη στο μεταγγιζόμενο παράγωγο και να διατηρεί την λειτουργική ακεραιότητα των κυττάρων. Δεν πρέπει να επηρεάζει την ασφάλεια της μετάγγισης όπως εκτιμάται με in vivo δοκιμασίες και κλινική έκβαση. Δεν πρέπει να είναι τοξική και να τηρεί τις προδιαγραφές αυστηρών δοκιμασιών βιοισοδυναμίας και βιοασφάλειας. Πρέπει να πληρεί τα κύρια κριτήρια διαθεσιμότητας: προσβάσιμη, οικονομικά συμφέρουσα. V. Salunkhe et al. Transfusion and Apheresis Science 52 (2015) 19 34

14 Αποτελεσματικότητα τεχνικών αδρανοποίησης

15 Αποτελεσματικότητα τεχνικών αδρανοποίησης

16 Eκτίμηση λειτουργικότητας & κλινικής έκβασης μετάγγισης αδρανοποιημένων αιμοπεταλίων Για συγκεκριμένες κλινικές και εργαστηριακές παραμέτρους (αριθμός μεταγγίσεων, χρονικό διάστημα μεταξύ μεταγγίσεων, 1 και 24- hour CCI [(platelet increment per ul) x (body surface area in m 2 )/number of platelets transfused (x )]) τα συμβατικά αιμοπετάλια υπερτερούσαν των αδρανοποιημένων. Butler C, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2013;3:CD Η χορήγηση αδρανοποιημένων αιμοπεταλίων συνοδεύονταν από σημαντική μείωση ( P < 0.05) του 1 και 24- hour CCI. Vamvakas EC.. Transfusion 2011;51: Μείωση 1- hour CCI Cid J Vox Sang 2012;103: Αποκοκκίωση, μειωμένη συσσώρευση, και ενεργοποίηση των αδρανοποιημένων αιμοπεταλίων Zeddies S, et al. Transfusion 2014;54:

17 Eκτίμηση λειτουργικότητας & κλινικής έκβασης μετάγγισης αδρανοποιημένων αιμοπεταλίων Σημαντική αύξηση αιμορραγικών επεισοδίων (32% vs 19%, P = 0.045) σε λήπτες αδρανοποιημένων έναντι συμβατικών αιμοπεταλίων. HOVON study, Br J Haematol 2010; 150: Η χορήγηση αδρανοποιημένων αιμοπεταλίων συνοδεύονταν με σημαντική αύξηση σε όλες και τις κλινικά σημαντικές αιμορραγίες, όχι όμως στις βαριές αιμορραγίες. Vamvakas EC. Transfusion 2011;51: Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στις κλινικά σημαντικές αιμορραγίες. Vamvakas EC. Vox Sang 2012;103: Cid J. Vox Sang 2012;103:322 30

18 Eκτίμηση λειτουργικότητας & κλινικής έκβασης μετάγγισης αδρανοποιημένων αιμοπεταλίων Τα συμπεράσματα πηγάζουν από δεδομένα 10 RCTs (1422 ασθενείς). Δε βρέθηκε διαφορά στην θνητότητα, κλινικά σημαντική αιμορραγία, αντιδράσεις μετάγγισης ή παρενέργειες μεταξύ αδρανοποιημένων και μη αιμοπεταλίων. Για συγκεκριμένες εργαστηριακές παραμέτρους (αριθμός μεταγγίσεων, χρονικό διάστημα μεταξύ μεταγγίσεων, αύξηση αριθμού αιμοπεταλίων) τα συμβατικά αιμοπετάλια υπερτερούσαν των αδρανοποιημένων. Butler C, et al. Pathogen- reduced platelets for the prevenƒon of bleeding. Cochrane Database of Systemaƒc Reviews 2013, Issue 3.

19 Eκτίμηση λειτουργικότητας & κλινικής έκβασης μετάγγισης αδρανοποιημένων αιμοπεταλίων Δεδομένης της ανομοιογένειας του σχεδιασμού των μελετών, των κριτηρίων εκτίμησης της αιμορραγίας και κλινικής έκβασης καθιστά επιτακτική την ανάγκη κοινού σχεδιασμού κλινικών μελετών βασισμένων σε προτυπωμένα κριτήρια παρακολούθησης και έκβασης.

20 Eκτίμηση λειτουργικότητας & κλινικής έκβασης μετάγγισης αδρανοποιημένων αιμοπεταλίων Αναδρομικά στοιχεία αιμοεπαγρύπνησης (3 έτη, 2000 ασθενείς) επιβεβαιώνουν το μηδενισμό του κινδύνου πρόκλησης βακτηριακής σηψαιμίας. Δεν καταγράφησαν διαφορές στον αριθμό των απαιτούμενων μεταγγίσεων τόσο ερυθρών όσο και αιμοπεταλίων, ενώ υπήρξε μείωση των ανεπιθύμητων αντιδράσεων. Cazenave et al. Use of addiƒve soluƒons and pathogen inacƒvaƒon treatment of platelet components in a regional blood center: impact on paƒent outcomes and component uƒlizaƒon during a 3- year period. TRANSFUSION 2011;51:

21 Τοξικολογική μελέτη τεχνικών αδρανοποίησης

22 Τοξικολογική μελέτη τεχνικών αδρανοποίησης Τόσο προκλινικές μελέτες όσο και δεδομένα αιμοεπαγρύπνησης υπoστηρίζουν την απουσία τοξικότητας των συστατικών που χρησιμοποιούνται στις τεχνικές αδρανοποίησης. Αρχική ενδείξεις της μελέτης SPRINT για αυξημένη τοξικότητα στο πνευμονικό παρέγχυμα δεν επιβεβαιώθηκαν στα πλαίσια δευτερογενούς ανάλυσης.

23 Τεχνικές αδρανοποίησης: είναι οικονομικά συμφέρουσες? Σχέση κόστους- αποτελεσματικότητας τεχνικών αδρανοποίησης σε ΑΙΜ : $4.8 έως $23.0 εκατ./qaly με καλλιέγεια βακτηρίων και $1.4 έως $4.5 εκατ /QALY χωρίς καλλιέγεια βακτηρίων. Bell CE, Clin Ther 2003;25: [Minipool HIV & HCV NAT υπερβαίνει $1.5 million/qaly] $ 1,4 εκατ /QALY. Custer, B., (2010) Transfusion, 50, εκατ. /QALY (~ $3.6 εκατ. /QALY) με καλλιέγεια βακτηρίων και 382,000/QALY (~$497,000/QALY) χωρίς καλλιέγεια βακτηρίων. Janssen MP, Transfusion 2006;46: ICER: 3,459,201 Euro/QALY χωρίς αναδυόμενα παθογόνα έως 195,364 Euro/QALY. (NAT: έως 2.3 εκατ. Euro per life year) Moeremans K, Transf Med.2006; 16(1): Καθαρό κόστος LYG για τεχνικές αδρανοποίησης: 554,000 euro Postma MJ. Transfus Med 2005;15:

24 McCullough, et al. Cost implicaƒons of implementaƒon of pathogen- inacƒvated Platelets. TRANSFUSION 2015; doi: /trf.13149

25 Η συνολική πιθανή εξοικονόμηση πόρων έχει υπολογιστεί σε ($71.76/unit) από τον περιορισμό των προβλεπομένων ελέγχων για ύπαρξη παθογόνων, ($41.80/unit) από το περιορισμό των εξετάσεων για νέα δυνητικά παθογόνα, ($8.50) αποφυγή ακτινοβόλησης, ($2.70/unit) μείωση αντιδράσεων μετάγγισης, ($16.89/unit) παράταση αποθήκευσης αιμοπεταλίων, ($1.27/unit) απο την μη καταστροφή αιμοπεταλίων λόγω θετικών τεστ που δεν έγιναν, Συνολικά $142.92/unit McCullough, et al. Cost implicaƒons of implementaƒon of pathogen- inacƒvated Platelets. TRANSFUSION 2015; doi: /trf.13149

26 Τεχνικές αδρανοποίησης: είναι οικονομικά συμφέρουσες? Η οικονομική επίδραση της χρήσης αδρανοποιημένων αιμοπεταλίων μπορεί να εκτιμηθεί στους εξής τομείς: 1. Τον περιορισμό εξετάσεων 2. Περιορισμό ακτινοβόλησης 3. Μείωση αντιδράσεων μετάγγισης 4. Περισσότερα αιμοπετάλια διαθέσιμα εφόσον παρατείνεται ο χρόνος συντήρησης 6. Επιπλέον μονάδες διαθέσιμες λόγω περιορισμού συγκεκριμένων ελέγχων

27 Τεχνικές αδρανοποίησης: είναι οικονομικά συμφέρουσες? Το δυνητικό οικονομικό όφελος απο την εφαρμογή της αδρανοποίησης είναι πιθανό αλλά πρέπει να υπολογίζεται ανάλογα με τις ιδιαιτερότητες του κέντρου που εφαρμόζεται. Ουσιαστικές μελέτες ανάλυσης κόστους είναι περιορισμένες, και τούτο διότι η πολυπλοκότητα των κινδύνων και των πρακτικών της μετάγγισης οδηγούν σε παραδοχές και απλουστεύσεις οι οποίες επηρεάζουν το αποτέλεσμα τους.

28 Ήδη από το 2008 υπήρχαν στοιχεία για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια αυτών των τεχνικών που θα μπορούσαν να δικαιολογήσουν την ευρεία εφαρμογή τους ως μέτρο ασφάλειας των μεταγγίσεων.

29 Πλεονεκτήματα αδρανοποίησης παθογόνων Αποτελεσματική εξουδετέρωση παθογόνων. Περιορίζει τον έλεγχο για ύπαρξη μικροβίων Ελάχιστα τοξική Ασφάλεια μετάγγισης

30 Πλεονεκτήματα αδρανοποίησης παθογόνων Παράταση χρόνου συντήρησης ΑΜΠ Περαιτέρω μείωση παραθύρου για ελεγχόμενους ιούς (HIV, HBV, HCV) Προστασία έναντι μη ελεγχόμενων παθογόνων (malaria, Chagas) και αναδυόμενων παθογόνων (Chikungunya, WNV) Πιθανή μείωση ανεπιθύμητων αντιδράσεων μετάγγισης προκαλούμενες από την παρουσία υπολειπόμενων λευκοκυττάρων

31 Πλεονεκτήματα αδρανοποίησης παθογόνων Αναστέλλουν την ανάγκη γ ακτινοβόλησης των αιμοπεταλίων. Σε περίπτωση ευρείας εφαρμογής αδρανοποίσης, δεν απαιτείται έλεγχος CMV. Περισσότερα αιμοπετάλια διαθέσιμα εφόσον παρατείνεται ο χρόνος συντήρησης Επιπλέον μονάδες διαθέσιμες λόγω περιορισμού συγκεκριμένων ελέγχων

32 Παρά την ύπαρξη τέτοιων στοιχείων καμία επίσημη οδηγία δεν έχει εκδοθεί μέχρι στιγμής για τη γενικευμένη χρήση τους.

33 Λόγοι περιορισμένης εφαρμογής αδρανοποίησης παθογόνων Ικανοποιητική ασφάλεια παραγώγων εθελοντικής αιμοδοσίας. Aπουσία κοινής μεθόδου για αδρανοποίηση όλων των παραγώγων. Επιτυχής επιτήρηση και έλεγχος αναδυόμενων παθογόνων, ακόμη και αν υπάρχει καθυστέρηση. Αδυναμία σύχρονων μεθόδων να εξουδετερώσουν το σύνολο των παθογόνων (small, non- encapsulated viruses, σπόρια, υψηλού τίτλου ιαιμία, prions). Αναλογία κόστος/όφελος αποδεκτή?

34 1. Κριτήρια εφαρμογής: ο υφιστάμενος κίνδυνος μετάδοσης παθογόνων με τη μετάγγιση είναι αποδεκτός σε σχέση με άλλους μεταγγισιακούς κινδύνους? i) εάν ναι, υπό ποιες νέες συνθήκες θα πρέπει να εφαρμοστεί η αδρανοποίηση παθογόνων? ii) τα κριτήρια πρέπει να είναι τα ίδια για RBCs, ΑΜΠ και FFP? iii) θα πρέπει διαφορετικά κριτήρια να εφαρμόζονται σε συγκεκριμένους πληθυσμούς? 2. Aπαιτήσεις αδειοδότησης: Ποια τα ελάχιστα αποδεκτά κριτήρια ασφάλειας και αποτελεσματικότητας για την αξιολόγηση - έγκριση αδρανοποιημένων παραγώγων? Ειδικότερα: i) Ποια κριτήρια καθορίζουν τα αποδεκτά κλινικά ή λειτουργικά standards και πως εκτιμώνται? ii) Τι τύπος παρακολούθησης του προιόντος μετά την κυκλοφορία του πρέπει (εάν πρέπει) να εφαρμοστεί?

35 3. Zητήματα διαχείρισης κινδύνων μετάγγισης: Εάν η αδρανοποίηση πρόκειται να εφαρμοστεί σε όλα τα παράγωγα, ποια κριτήρια θα καθόριζαν : i) Τη χαλάρωση των υπαρχόντων κανόνων αποκλεισμού του δότη? ii) Τη διακοπή των υπαρχόντων δοκιμασιών ελέγχου? iii) Την απόφαση μη εφαρμογής νέων δοκιμασιών ελέγχου για παθογόνα ευαίσθητα στις τεχνικές αδρανοποίησης? 4. Επίδραση σχέσης κόστος/όφελος: Πως θα εκτιμηθεί αυτή η σχέση? Θα πρέπει να συνεκτιμάται με άλλες πολιτικές ασφάλειας του αίματος?

36 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Oι σύγχρονες τεχνικές αδρανοποίησης φαίνεται να μην επηρεάζουν σημαντικά την βιωσιμότητα λειτουργικότητα των αιμοπεταλίων και επιτυγχάνουν ασφαλή και αποτελεσματική μετάγγιση. Καινοτόμες τεχνολογίες συνεχίζουν να αναπτύσονται στο τομέα της αδρανοποίησης παθογόνων. Πολυκεντρικές κλινικές μελέτες θα πρέπει να σχεδιαστούν για να εκτιμήσουν τη βιοισοδυναμία των νέων τεχνικών σχετικά με την ποιότητα των παραγώγων. Απαραίτητη η αποτελεσματική αιμοεπαγρύπνηση μετά την εμπορική κυκλοφορία των τεχνικών για την καταγραφή πιθανών παρενεργειών.