ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΚΟ ΤΜΗΜΑ

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΣΤΙΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΚΑΙ ΚΛΙΝΙΚΟΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΕΣ «ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΤΟΥ ΑΞΟΝΑ ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΣ- ΥΠΟΦΥΣΗ-ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑ (ΥΥΕ) ΣΕ ΑΤΟΜΑ ΜΕ ΣΟΒΑΡΗ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΜΕ Ή ΧΩΡΙΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ» ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΠΟΥΛΟΣ Γ. ΠΕΤΡΟΣ ΙΑΤΡΟΣ ΠΑΤΡΑ,

2 ΕΠΙΒΛΕΠΟΥΣΑ: Βενετσάνα Κυριαζοπούλου Καθηγήτρια Παθολογίας-Ενδοκρινολογίας ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ: 1) Κυριαζοπούλου Βενετσάνα, Καθηγήτρια, Επιβλέπουσα 2) Ψυρόγιαννης Αγαθοκλής, Καθηγητής 3) Χαμπαίος Ιωάννης, Επίκουρος Καθηγητής ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ 1) Κυριαζοπούλου Βενετσάνα, Καθηγήτρια Παθολογίας- Ενδοκρινολογίας Πανεπιστημίου Πατρών, Επιβλέπουσα, μέλος τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής. 2) Ψυρόγιαννης Αγαθοκλής, Καθηγητής Παθολογίας Πανεπιστημίου Πατρών, μέλος τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής. 3) Χαμπαίος Ιωάννης, Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας- Ενδοκρινολογίας Πανεπιστημίου Πατρών, μέλος τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής. 4) Γώγος Χαράλαμπος, Καθηγητής Παθολογίας Πανεπιστημίου Πατρών, μέλος επταμελούς εξεταστικής επιτροπής. 5) Λαμπροπούλου-Καρατζά Χρυσούλα, Καθηγήτρια Παθολογίας Πανεπιστημίου Πατρών, μέλος επταμελούς εξεταστικής επιτροπής. 2

3 6) Κυπραίος Κυριάκος, Καθηγητής Φαρμακολογίας Τμήματος Ιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών, μέλος επταμελούς εξεταστικής επιτροπής. 7) Σκρουμπής Γεώργιος, Επίκουρος Καθηγητής Χειρουργικής Πανεπιστημίου Πατρών, μέλος επταμελούς εξεταστικής επιτροπής. 3

4 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Πίνακας Περιεχομένων 4 Αφιέρωση 6 Ευχαριστίες 8 1. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 9 Άξονας υποθάλαμος-υπόφυση-επινεφρίδια 10 Εισαγωγή 10 Εμβρυολογικές σχέσεις υποθαλάμου και υπόφυσης 10 Ο Υποθάλαμος 11 Αιμάτωση υποθαλάμου-υπόφυσης 12 Υποφυσιακό-Πυλαίο Σύστημα 12 Η Υπόφυση 15 Λειτουργία του άξονα Υποθάλαμος-Υπόφυση-Ενδοκρινείς Αδένες 17 Υποθαλαμικές ορμόνες 19 Φυσιολογία του άξονα Υποθάλαμος-Υπόφυση-Επινεφρίδια 21 Υποθάλαμος-Αδενοϋπόφυση 21 Τα Επινεφρίδια 31 Κορτιζόλη 37 Μεταβολικό σύνδρομο 41 Σύντομη ιστορία: ονοματολογία του μεταβολικού συνδρόμου 41 Επιδημιολογικά στοιχεία 47 4

5 Παθοφυσιολογία του μεταβολικού συνδρόμου 55 Η αντίσταση στην ινσουλίνη 56 Γενετικοί παράγοντες και μεταβολικό σύνδρομο στον άνθρωπο 70 Ο άξονας Υποθάλαμος-Υπόφυση-Επινεφρίδια (YYE) στο μεταβολικό σύνδρομο ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 83 Εισαγωγή-Σκοπός 84 Υλικό και μέθοδος 86 Στατιστική ανάλυση 92 Αποτελέσματα 95 Συζήτηση 105 Περίληψη της μελέτης 114 Ελληνικά 114 Αγγλικά 116 Βιβλιογραφία 117 5

6 6 Στους γονείς μου

7 7

8 Ευχαριστίες Αρχικά θα ήθελα να εκφράσω τις ευχαριστίες μου πρωτίστως στην Επιβλέπουσα της διδακτορικής αυτής διατριβής, κα Βενετσάνα Κυριαζοπούλου, Καθηγήτρια Παθολογίας-Ενδοκρινολογίας και Πρύτανη του Πανεπιστημίου Πατρών, για την ανάθεση της παρούσης μελέτης και την άριστη συνεργασία μας καθ όλη τη διάρκεια της εκπόνησής της. Η πραγματικά πολύτιμη εμπειρία της, η δυναμική καθοδήγησή της και η άρτια επιστημονική της κατάρτιση συνετέλεσαν σε μεγάλο βαθμό ώστε να ολοκληρωθεί με επιτυχία η δύσκολη αυτή προσπάθεια. Ιδιαίτερες ευχαριστίες θα ήθελα να εκφράσω στην κα Μαρίνα Μιχαλάκη, Ενδοκρινολόγο, Επιμελήτρια Α του Ενδοκρινολογικού Τμήματος του ΠΠΓΝΠ, για τη συνεργασία της, το χρόνο που αφιέρωσε και τις πραγματικά πολύτιμες συμβουλές της. Επίσης θέλω να ευχαριστήσω θερμά τον κον Αγαθοκλή Ψυρόγιαννη, Καθηγητή Παθολογίας και τον κον Ιωάννη Χαμπαίο, Επίκ. Καθηγητή Παθολογίας- Ενδοκρινολογίας για την ιδιαίτερη τιμή που μου έκαναν να συμμετάσχουν στην τριμελή επιτροπή αυτής της διδακτορικής διατριβής. Θα ήθελα να ευχαριστήσω επίσης, τις Βιολόγους, κα Μαρία Μακρή και κα Ειρήνη Μάμαλη, αμφότερες από το Ενδοκρινολογικό Εργαστήριο του ΠΠΓΝΠ, καθώς και την κα Αναστασία Κοττορού, από το Εργαστήριο Μοριακής Ογκολογίας του ΠΠΓΝΠ, για τη συνεργασία τους. Τέλος, και πάνω από όλα, θα ήθελα να εκφράσω την ευγνωμοσύνη μου στους γονείς μου για την αμέριστη αγάπη, τη συνεχή στήριξη και ενθάρρυνση που μου παρέχουν σε όλα μου τα βήματα. 8

9 1. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 9

10 Άξονας Υποθάλαμος-Yπόφυση-Eπινεφρίδια (ΥΥΕ) Εισαγωγή Ο άξονας ΥΥΕ περιλαμβάνει τρείς διακριτές περιοχές, τον υποθάλαμο, την υπόφυση και τα επινεφρίδια, αντιπροσωπεύοντας μια αδιάρρηκτη λειτουργική σχέση μεταξύ αυτών και παράλληλα μία σχέση εξαιρετικής σημασίας για τη διατήρηση της απαραίτητης ομοιόστασης του οργανισμού. Ο υποθάλαμος, μια μικρή περιοχή του εγκεφάλου, μπορεί να θεωρηθεί το συντονιστικό κέντρο του ενδοκρινικού συστήματος. Μαζί με την υπόφυση, έναν επιτελικό αδένα του ενδοκρινικού συστήματος, με τον οποίο παρουσιάζουν παράλληλη εμβρυολογική ανάπτυξη, λειτουργική συνέχεια και ανατομική συσχέτιση, διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στον έλεγχο και την αλληλοσυσχέτιση του αυτόνομου νευρικού και του ενδοκρινικού συστήματος. Εμβρυολογικές σχέσεις υποθαλάμου και υπόφυσης Ο υποθάλαμος κατάγεται εμβρυολογικώς από τα πτερυγοειδή πέταλα του μέσου τμήματος του πρόσθιου εγκεφαλικού κυστιδίου. Η υπόφυση, με τη σειρά της, κατάγεται εμβρυολογικώς από δύο στοιχεία του έξω βλαστικού δέρματος. Το πρώτο είναι ο θύλακος του Rathke, που προέρχεται από ένα μικρό εκκόλπωμα του ραχιαίου τμήματος της αρχέγονης στοματικής κοιλότητας που αναπτύσσεται προς τα άνω και δίνει γένεση στον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης. Το δεύτερο είναι η χοάνη, η οποία αποτελεί κωνοειδή προσεκβολή από φαιά ουσία, που εκπορεύεται από την κορυφή του φαιού τμήματος και τελικά εξελίσσεται στο μίσχο της υπόφυσης και στον οπίσθιο λοβό ή νευροϋπόφυση, που αποτελείται από νευρογλοιακά κύτταρα και νευρικές ίνες που προέρχονται από τον υποθάλαμο. 10

11 Ο Υποθάλαμος Ο υποθάλαμος είναι το μέρος του διάμεσου εγκεφάλου το οποίο βρίσκεται στη βάση του εγκεφάλου και εκτείνεται από την περιοχή του οπτικού χιάσματος ως το οπίσθιο όριο των μαστίων, καταλαμβάνοντας αμφοτερόπλευρα, την περιοχή κάτω από την υποθαλάμια αύλακα του έξω τοιχώματος της τρίτης κοιλίας. Ζυγίζει ~4 gr αποτελώντας έτσι περίπου το 0,3 % του συνολικού βάρους του εγκεφάλου. Αποτελείται από πυρήνες και νευρικές ίνες με τις οποίες συνδέεται με τις υπόλοιπες περιοχές του εγκεφάλου (Εικόνα 1). Μπροστά από τον υποθάλαμο είναι μια περιοχή η οποία προς τα πρόσω εκτείνεται από το οπτικό χίασμα ως το τελικό πέταλο και τον πρόσθιο σύνδεσμο και ονομάζεται προοπτική χώρα. Ουραίως, ο υποθάλαμος συνεχίζεται στην καλύπτρα του μέσου εγκεφάλου. Ραχιαίως του υποθαλάμου βρίσκεται ο θάλαμος και προς τα έξω και πίσω είναι η υποθαλάμια χώρα. Το κοιλιακό τμήμα του υποθάλαμου και η τρίτη κοιλία σχηματίζουν το μίσχο της υπόφυσης, ο οποίος αντιπροσωπεύει το εγγύς τμήμα της νευροϋπόφυσης. Η περιοχή πίσω από το μίσχο της υπόφυσης είναι το φαιό φύμα, το οποίο είναι υπόκυρτο έπαρμα της φαιάς ουσίας στην κάτω επιφάνεια, ενώ το προέχων τμήμα αυτού ονομάζεται μέσο έπαρμα ή μέση εξοχή που αγγειούται από τριχοειδή του υποφυσιακού πυλαίου συστήματος. Το μέσο έπαρμα, το οποίο αποτελεί και το τελικό σημείο συνάντησης των οδών από το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) στο περιφερικό ενδοκρινικό σύστημα, συνέχεται προς τα κάτω με τη χοάνη, μαζί με την οποία καθώς και τον οπίσθιο λοβό της υπόφυσης, συγκροτούν την λειτουργικώς ενιαία νευροϋπόφυση. Ο υποθάλαμος αρχικά διαιρείται σε πρόσθιο, κεντρικό και οπίσθιο τμήμα. Οι δύο πλευρές του υποθαλάμου, εκατέρωθεν της τρίτης κοιλίας, μπορούν να χωριστούν περαιτέρω σε μέση ζώνη και σε πλάγιες υποδιαιρέσεις. Η μέση ζώνη συνίσταται 11

12 κυρίως από συναθροίσεις νευρώνων, τους πυρήνες του υποθαλάμου, οι νευράξονες των οποίων καταλήγουν σε άλλες περιοχές του κεντρικού και του περιφερικού νευρικού συστήματος και εκκρίνουν ορμόνες που συμμετέχουν στη ομοιόσταση του οργανισμού. Οι υποθαλαμικοί πυρήνες χωρίζονται σε τρεις ομάδες (την πρόσθια, τη μέση και την οπίσθια). Η πρόσθια ομάδα αντιστοιχεί στην προοπτική και υπεροπτική περιοχή. Η υπεροπτική περιοχή περιλαμβάνει τον παρακοιλιακό, τον υπερχιασματικό και τον υπεροπτικό πυρήνα. Από αυτούς ξεκινούν οι νευράξονες των κυττάρων, που παράγουν βαζοπρεσσίνη ή ωκυτοκίνη, και οι οποίοι οδηγούμενοι μέσω του υποφυσιακού μίσχου συμμετέχουν στο σχηματισμό της νευροϋπόφυσης. Η μέση ομάδα (ζώνη του φαιού φύματος) περιλαμβάνει τρεις πυρήνες. Ο μεσοκοιλιακός πυρήνας, καταλαμβάνει στρατηγική θέση στον υποθάλαμο και έχει κεντρομόλους και φυγόκεντρες συνδέσεις με πολλές περιοχές του ΚΝΣ, συμπεριλαμβανομένου του στελέχους. Ο μεσοραχιαίος πυρήνας είναι λιγότερο διακριτός. Ο τοξοειδής πυρήνας βρίσκεται στο κοιλιακό τμήμα της τρίτης κοιλίας και εκτείνεται στο μέσο έπαρμα. Νευράξονες από τον τοξοειδή πυρήνα σχηματίζουν την οδό που καταλήγει στο υποφυσιακό πυλαίο αγγειακό σύστημα, μία σύνδεση σημαντική για τη λειτουργία της αδενοϋπόφυσης. Η οπίσθια ομάδα αποτελείται από τον οπίσθιο υποθαλαμικό πυρήνα και τους πυρήνες των μαστίων (1-7). Εικόνα 1. Υποθάλαμος. Απεικονίζονται οι κύριοι πυρήνες του υποθαλάμου. 12

13 Αιμάτωση υποθαλάμου-υπόφυσης Υποφυσιακό-Πυλαίο σύστημα Ο υποθάλαμος αιματώνεται από τον κύκλο του Willis, την έσω καρωτίδα και τις οπίσθιες εγκεφαλικές αρτηρίες. Πέραν της αιματικής ροής από τον υποθάλαμο προς την υπόφυση, το αίμα παροχετεύεται από τον υποθάλαμο κυρίως προς την βασική φλέβα του Rosenthal διαμέσου πολυάριθμων μικρών φλεβικών πλεγμάτων μέσα αλλά και γύρω από τον υποθάλαμο. Η υπόφυση αγγειούται από δύο ζεύγη αρτηριών, τις άνω και κάτω υποφυσιακές αρτηρίες, οι οποίες είναι κλάδοι της έσω καρωτίδας. Οι άνω υποφυσιακές αρτηρίες εισέρχονται στη μέση εξοχή και περιβάλλουν κυκλοτερώς το άνω τμήμα του μίσχου σχηματίζοντας έτσι το τριχοειδικό πλέγμα του υποφυσιακής-πυλαίας κυκλοφορίας. Το πρωτογενές αυτό τριχοειδικό πλέγμα του πυλαίου συστήματος συνεχίζεται προς τα κάτω στις μακρές υποφυσιακές πυλαίες φλέβες, οι οποίες κατερχόμενες μεταφέρουν τις υποθαλαμικές υποφυσιοτρόπες ορμόνες, διαμέσου του μίσχου, στην αδενοϋπόφυση (Εικόνα 2). Σημειώνεται ότι υπάρχει και ένας κατιών κλάδος της άνω υποφυσιακής αρτηρίας, η διαφραγματική αρτηρία, η οποία προσφέρει άμεση αγγείωση στην αδενοϋπόφυση δίχως να περνά μέσω του μίσχου. Επιπροσθέτως, κλάδοι των κάτω υποφυσιακών αρτηριών σχηματίζουν ένα δευτερογενές τριχοειδικό πλέγμα, στο κάτω τμήμα του μίσχου το οποίο καταλήγει στην πρόσθια υπόφυση μέσω των βραχέων υποφυσιακών πυλαίων φλεβών. Στην αδενοϋπόφυση τα αγγεία σχηματίζουν το υποφυσιακό πυλαίο πλέγμα. Η αιμάτωση της αδενοϋπόφυσης είναι από τις μεγαλύτερες του σώματος. Η ταχεία μεταβίβαση των παραγόντων του υποθαλάμου στα αντίστοιχα κύτταρα της αδενοϋπόφυσης εξασφαλίζεται με το πυλαίο σύστημα. Επίσης παρατηρείται 13

14 παλίνδρομη αιματική ροή προς τη μέση εξοχή, διευκολύνοντας τη λειτουργική αλληλεπίδραση υποθαλάμου-υπόφυσης. Ο οπίσθιος λοβός της υπόφυσης αγγειούται από τις δύο κάτω υποφυσιακές αρτηρίες, που αποτελούν κλάδους της έσω καρωτίδας. Η κάτω υποφυσιακή αρτηρία σχηματίζει ένα δακτύλιο γύρω από τον οπίσθιο λοβό δίνοντας κλάδους στην περιφέρειά του, αλλά και στον κατώτερο μίσχο (Εικόνα 2) (1-7). Το φλεβικό αίμα από την υπόφυση παροχετεύεται τελικά μέσω των γειτνιάζοντων φλεβωδών κόλπων στις σφαγίτιδες φλέβες και από εκεί στην συστηματική κυκλοφορία. Εικόνα 2. Υποθάλαμος και υπόφυση. Απεικονίζονται οι αγγειακές συνδέσεις μεταξύ του υποθαλάμου και του πρόσθιου και οπίσθιου λοβού της υπόφυσης. 14

15 Η Υπόφυση Η υπόφυση, μικρός ωοειδής σχηματισμός, βρίσκεται εντός του τουρκικού εφιππίου, που αποτελεί κοιλότητα του σφηνοειδούς οστού στη βάση του κρανίου. Στους ενήλικες ζυγίζει mg, με τον μέσο όρο να είναι περίπου 600 mg και έχει διάμετρο περίπου 13 mm εγκάρσια, 6-9 mm κατακόρυφα και 9 mm προσθιοπίσθια. Το βάρος της υπόφυσης μειώνεται στους ηλικιωμένους, ενώ αντίθετα αυξάνεται κατά την κύηση και την γαλουχία. Το τουρκικό εφίππιο βρίσκεται στη βάση του κρανίου και σχηματίζει τη λεπτή οστέινη οροφή του σφηνοειδούς κόλπου. Το πρόσθιο τμήμα αυτού αφορίζεται από τις πρόσθιες κλινοειδείς αποφύσεις, ενώ το ραχιαίο τμήμα του τουρκικού εφιππίου σχηματίζει το οπίσθιο τοίχωμα που καταλήγει προς τα άνω στις οπίσθιες κλινοειδείς αποφύσεις. Τα πλάγια τοιχώματα συνορεύουν στα πλάγια με τους σηραγγώδεις κόλπους, από τους οποίους διέρχονται το 3 ο, 4 ο, 5 ο και 6 ο εγκεφαλικό νεύρο, και τις έσω καρωτίδες. Η υπόφυση χωρίζεται από τον υπερκείμενο εγκέφαλο με το διάφραγμα του εφιππίου, ένα τμήμα της σκληρής μήνιγγας, ενώ συνδέεται με τον υποθάλαμο με το μίσχο της υπόφυσης, ο οποίος εξορμάται από το φαιό φύμα, και διαπερνά το διάφραγμα του εφιππίου. Ο μίσχος της υπόφυσης συνίσταται από αδενοϋποφυσιακά κύτταρα, που μεταφέρουν εκλυτικούς και ανασταλτικούς παράγοντες από τον υποθάλαμο στον πρόσθιο λοβό, πυλαία αγγεία και τους αμύελους νευράξονες των υποθαλαμικών νευρώνων που κατέρχονται για να σχηματίσουν τη νευροϋπόφυση (Εικόνα 3). 15

16 Εικόνα 3. Υποθάλαμος και υπόφυση. Απεικονίζονται οι νευρικές συνδέσεις μεταξύ του υποθαλάμου και του πρόσθιου και οπίσθιου λοβού της υπόφυσης. Στους ενήλικες, η υπόφυση αποτελείται από δύο λοβούς, τον πρόσθιο, που καταλαμβάνει το 80% του αδένα, και τον οπίσθιο. Η πρόσθια υπόφυση ή αδενοϋπόφυση διακρίνεται σε πρόσθιο λοβό (pars distalis), διάμεση μοίρα (pars intermedia) και χοανική μοίρα (pars tuberalis). Η οπίσθια υπόφυση ή νευροϋπόφυση περιλαμβάνει το μέσο έπαρμα, τον μίσχο και τον οπίσθιο λοβό. Η νευροϋπόφυση είναι προέκταση του υποθαλάμου και αποτελείται από διαφοροποιημένα νευρογλοιακά κύτταρα, και από τους νευράξονες και τις νευρικές απολήξεις των νευροεκκριτικών κυττάρων του υποθαλάμου. Η νευροϋπόφυση παράγει και εκκρίνει δυο ορμόνες, την αντιδιουρητική ορμόνη (ADH ή vasopressin) και την ωκυτοκίνη (oxytοcin). Τα νευροεκκριτικά κύτταρα που παράγουν και εκκρίνουν αυτές τις ορμόνες βρίσκονται στον υπεροπτικό και παρακοιλιακό πυρήνα του υποθαλάμου. Οι νευράξονες των κυττάρων αυτών μέσω του μίσχου της υπόφυσης φθάνουν στον οπίσθιο λοβό. Οι ορμόνες αποθηκεύονται σε κοκκία στις νευρικές απολήξεις στον οπίσθιο λοβό και απελευθερώνονται στην κυκλοφορία μετά 16

17 από ανάλογα ερεθίσματα. Η κύρια βιολογική δράση της ωκυτοκίνης ασκείται δρώντας στα λεία μυϊκά κύτταρα του μαστού και της μήτρας, προκαλώντας αφενός παραγωγή και εκροή γάλακτος από τον μαστό κατά την γαλουχία και αφετέρου συσπάσεις της μήτρας κατά τη διάρκεια του τοκετού. Η πιο σημαντική δράση της αντιδιουρητικής ορμόνης ή βαζοπρεσσίνης είναι η διατήρηση της ομοιοστασίας του ύδατος, η οποία ασκείται στα άπω εσπειραμένα και τα αθροιστικά σωληνάρια του νεφρού, ενώ δευτερευόντως, δρώντας επί των λείων μυϊκών ινών των αγγείων, μπορεί να προκαλέσει και αγγειοσύσπαση και επομένως αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Σε αντίθεση με τις νευρικές συνδέσεις που υπάρχουν μεταξύ του υποθαλάμου και της οπίσθιας υπόφυσης, μεταξύ του υποθαλάμου και της πρόσθιας υπόφυσης υπάρχει μια ιδιαίτερη διασύνδεση αιμοφόρων αγγείων, τα υποθαλαμοϋποφυσιακά πυλαία αγγεία, που κατέρχονται το μίσχο και εισέρχονται στην πρόσθια υπόφυση, όπως έχει ήδη αναφερθεί. Η αδενοϋπόφυση αποτελείται από αρκετούς τύπους εκκριτικών κυττάρων διαταγμένων σε δοκίδες ή κυστίδια. Είναι υπεύθυνα για τη σύνθεση, αποθήκευση και απελευθέρωση συγκεκριμένων ορμονών. Αρχικά τα κύτταρα αυτά διακρίνονται, όπως αυτά φαίνονται στο συμβατικό μικροσκόπιο μετά την χρώση τους με τις συνήθεις χρωστικές, σε χρωμόφοβα (50%) και χρωμόφιλα (50%). Τα περισσότερα χρωμόφοβα κύτταρα ανήκουν σε μια κατηγορία κυττάρων, που ονομάζονται κυστικά κύτταρα, τα οποία φαίνεται να σχηματίζουν ένα υποστηριστικό δίκτυο για τα υπόλοιπα παρεγχυματικά κύτταρα του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης. Τα χρωμόφιλα κύτταρα περιλαμβάνουν τα βασεόφιλα (10%) και τα οξύφιλα κύτταρα (40%). Τα εκκριτικά κύττρα της αδενοϋπόφυσης μπορούν να διακριθούν περαιτέρω, με βάση την ορμονική τους έκκριση και τα δομικά τους χαρακτηριστικά σε: α) Σωματοτρόπα κύτταρα. Παράγουν την αυξητική ορμόνη (GH). 17

18 β) Γαλακτοτρόπα κύτταρα. Παράγουν την προλακτίνη. γ) Θυρεοειδοτρόπα κύτταρα. Παράγουν την TSH. δ) Φλοιοτρόπα κύτταρα. Παράγουν την αδρενοκορτικοτρόπο ορμόνη (ACTH) και άλλα συναφή πεπτίδια όπως η β-λιποτροπίνη (β-lph), η β-μελανοκυτταροτρόπος ορμόνη (β-msh) και η β-ενδορφίνη. ε) Γοναδοτρόπα. Παράγουν τις γοναδοτροφίνες FSH και LH. Επίσης η αδενοϋπόφυση περιλαμβάνει και πλήθος τριχοειδικών ενδοθηλιακών κυττάρων καθώς και ολιγάριθμους ινοβλάστες. Η λειτουργική διαφοροποίηση των κυττάρων συμβαίνει κατά την εμβρυογένεση, όπου κατά το τέλος του πρώτου τριμήνου της κύησης εμφανίζονται στην υπόφυση τα εκκριτικά κοκκία. Την 20 η εβδομάδα κύησης η ανατομική ωρίμανση της υποθάλαμουποφυσιακής μονάδας είναι πλέον πλήρης (1-7). Λειτουργία του άξονα Υποθάλαμος-Υπόφυση-Ενδοκρινείς Αδένες (ΥΥΕ) Ο υποθάλαμος αποτελεί εξαιρετικά σημαντικό τμήμα του εγκεφάλου, έχοντας επίδραση ελέγχου επί του αυτόνομου νευρικού συστήματος (ΑΝΣ), ενώ θα πρέπει να θεωρείται ως ανώτερο κέντρο ελέγχου των πυρήνων της κεντρικής μοίρας αυτού (εγκεφαλικό στέλεχος, Θ1-Ο2 και Ι2-Ι4 νευροτόμια). Δέχεται και αλληλοσυσχετίζει ερεθίσματα από το ΚΝΣ, το αυτόνομο νευρικό σύστημα και τους ενδοκρινείς αδένες. Κείμενος στο κέντρο του μεταιχμιακού συστήματος δέχεται πολλές προσαγωγές ίνες από τα σπλάγχνα, τον οσφρητικό βλεννογόνο, τον εγκεφαλικό φλοιό, ενώ διαθέτει και εξίσου σημαντικές απαγωγές συνδέσεις, κυριότερες εξ αυτών έιναι με τον θάλαμο, τον δικτυωτό σχηματισμό του μέσου εγκεφάλου, το εγκεφαλικό στέλεχος και το νωτιαίο μυελό και φυσικά την υπόφυση. Ο υποθάλαμος συνδέεται με την οπίσθια υπόφυση μέσω νευρικών ινών προερχόμενων από τον υπεροπτικό πυρήνα και τους 18

19 παρακοιλιακούς πυρήνες, αλλά και με τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης μέσω των μακρών και βραχέων υποφυσιακών πυλαίων φλεβών. Περιέχει κέντρα τα οποία διακρίνονται σε εκείνα που ρυθμίζουν ζωτικές λειτουργίες, όπως θερμορύθμιση, αίσθημα δίψας, κύκλος ύπνου-εγρήγορσης, μνήμημάθηση, αυτόνομη νευρική λειτουργία, όρεξη-κορεσμός, συναίσθημα και libido, και σε εκείνα στα οποία παράγονται οι υποθαλαμικοί παράγοντες υπεύθυνοι για τον έλεγχο του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης. Σήμερα γνωρίζουμε ότι ο ρόλος της υπόφυσης σε αυτήν την ενιαία λειτουργική μονάδα, τον άξονα ΥΥΕ, είναι αυτός του «ενδιάμεσου διαχειριστή» που απαντά σε ερεθίσματα από τον εγκέφαλο μέσω του υποθαλάμου, και από το σώμα, μέσω των περιφερικών ενδοκρινών αδένων. Υποθαλαμικές ορμόνες Οι γνωστές υποθαλαμικές ορμόνες διακρίνονται σε υποφυσιοτρόπες (πρόσθιου λοβού) και ορμόνες του οπίσθιου λοβού (ADH, ωκυτοκίνη). Αναλυτικότερα οι υποφυσιοτρόπες ορμόνες του υποθαλάμου είναι: 1) Η εκλυτική ορμόνη της έκκρισης της αυξητικής ορμόνης (GHRH, Growth Hormone Releasing Hormone). Παράγεται κυρίως από τον μεσοκοιλιακό και τοξοειδή πυρήνα και διεγείρει τα σωματοτρόπα κύτταρα της υπόφυσης για την παραγωγή αυξητικής ορμόνης (GH). 2) Ο ανασταλτικός παράγοντας της έκκρισης της αυξητικής ορμόνης ή σωματοστατίνη (SS ή SRIF, Somatotropin Release Inhibiting Factor). Αναστέλλει την έκκριση της GH και υπό ορισμένες συνθήκες και άλλων υποφυσιακών ορμονών (π.χ. TSH, ACTH). 3) Η εκλυτική ορμόνη της έκκρισης της θυρεοτροπίνης (TRH, Thyrotropin Releasing Hormone). Προκαλεί διέγερση των θυρεοτρόπων κυττάρων της 19

20 υπόφυσης για την έκκριση TSH (θυρεοτροπίνης) και μερικώς των λακτοτρόφων για την έκκριση της PRL (προλακτίνης). Η TSH διεγείρει τον θυρεοειδή για παραγωγή T4 και T3 και συντηρεί το μέγεθος των θυρεοειδικών κυττάρων (υποθαλαμο-υποφυσιο-θυρεοειδικός άξονας). 4) Η εκλυτική ορμόνη της έκκρισης των γοναδοτροπινών (GnRH, Gonadotropin Releasing Hormone). Διεγείρει την έκκριση LH (Luteinizing Hormone, ωχρινοποιητική ορμόνη), και FSH (Follicle Stimulating Hormone, θυλακιοτρόπος ορμόνη) από την πρόσθια υπόφυση. Η LH συμμετέχει στην ωορρηξία και στο σχηματισμό ωχρού σωματίου. Διεγείρει την παραγωγή οιστρογόνων και προγεστερόνης στις ωοθήκες και τεστοστερόνης στους όρχεις. Η FSH προάγει την ανάπτυξη ωοθυλακίων στις ωοθήκες και σπέρματος στους όρχεις (υποθαλαμο-υποφυσιο-γοναδικός άξονας). 5) Ο ανασταλτικός παράγοντας της έκκρισης προλακτίνης (PIF). Αναστέλλει την έκκριση PRL. Ο PIF ταυτίζεται με την ντοπαμίνη. Η προλακτίνη προάγει την παραγωγή γάλακτος από το μαζικό αδένα στην κύηση και γαλουχία. Ασκεί επίσης ρόλο κυτοκίνης. 6) Η εκλυτική ορμόνη της έκκρισης της κορτικοτροπίνης (ACTH) (CRH, Corticotropin Releasing Hormone). Απομονώθηκε το 1981 από τον Vale και είναι ένα πεπτίδιο αποτελούμενο από 41 αμινοξέα. Το γονίδιό της εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 8. Διεγείρει την έκκριση της ACTH, της β-lph και της β- ενδορφίνης από τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης (1-7). 20

21 Εικόνα 4. Ο άξονας Υποθάλαμος-Υπόφυση-Επινεφρίδια. Φυσιολογία του άξονα Υποθάλαμος-Υπόφυση-Επινεφρίδια (ΥΥΕ) Υποθάλαμος-Αδενοϋπόφυση (CRH-ACTH) Στη παραπάνω εικόνα (Εικόνα 4) απεικονίζεται σχηματικά ο άξονας ΥΥΕ. Μετά από ερεθίσματα από το ΚΝΣ και στρεσσογόνων παραγόντων, εκκρίνεται η CRH, η οποία συντίθεται στους νευρώνες του παρακοιλιακού πυρήνα του υποθαλάμου και μέσω των νευραξόνων των νευρώνων αυτών καταλήγει στο μέσο έπαρμα. Στη συνέχεια η CRH μεταφέρεται με το υποθάλαμο-υποφυσιακό πυλαίο σύστημα στα φλοιοτρόπα κύτταρα της αδενοϋπόφυσης, όπου και προκαλεί τελικά την έκκριση της ACTH. Η CRH διεγείρει τα φλοιοτρόπα κύτταρα μέσω ειδικών υποδοχέων της κυτταρικής μεμβράνης (CRH-R) και προκαλεί την απελευθέρωση της προ-οπιομελανοκορτίνης (Pro-Opiomelanocortine, POMC), τμήμα της οποίας αποτελεί η ACTH. Οι υποδοχείς της CRH ανήκουν στην κατηγορία ΙΙ των υποδοχέων που συνδέονται με G-πρωτεΐνες (G-protein coupled receptors) και διακρίνονται σε CRH-R1 και CRH- R2 υποδοχείς. Οι CRH-R1 υποδοχείς κυρίως εκφράζονται στην αδενοϋπόφυση, 21

22 καθώς και στο νεοφλοιό, την παρεγκεφαλίδα, τα επινεφρίδια, το δέρμα, τις ωοθήκες και τους όρχεις. Οι CRH-R2 εκφράζονται κυρίως στο περιφερικό αγγειακό σύστημα, τους σκελετικούς μύες, τη γαστρεντερική οδό, την καρδιά, την αμυγδαλή, τον υποθάλαμο και το στέλεχος. Η σύνδεση της CRH με τους υποδοχείς CRH-R1 των κορτικοτρόφων κυττάρων της αδενοϋπόφυσης αυξάνει την δραστηριότητα του ενζύμου αδενυλο-κυκλάση το οποίο είναι υπεύθυνο για τη σύνθεση camp. Η αύξηση της συγκέντρωσης του camp ενεργοποιεί στη συνέχεια την πρωτεϊνική κινάση Α (PKA) και η διαμεσολαβούμενη από αυτήν πρωτεϊνική φωσφορυλίωση διεγείρει την έκκριση ACTH. Επιπλέον, η CRH διεγείρει τη μεταγραφή του γονιδίου της POMC στα φλοιοτρόπα κύτταρα, αυξάνοντας έτσι τα επίπεδα mrna της POMC. Έτσι η έκκριση της ACTH χαρακτηρίζεται από δύο φάσεις: μία ταχεία αρχική φάση απελευθέρωσης της ήδη αποθηκευμένης ορμόνης και μία δεύτερη παρατεταμένη φάση έκκρισης της ορμόνης που προκύπτει μέσω της CRH-διαμεσολαβούμενης αύξησης της παραγωγής της POMC. Στο αίμα η CRH κυκλοφορεί συνδεδεμένη με μια ειδική πρωτεῒνη, που συντίθεται στο ήπαρ, η δέσμευση δε αυτή ασκεί ρυθμιστικό ρόλο στις ενδοκρινολογικές και νευρολογικές επιδράσεις της. Η CRH εκκρίνεται κατά ώσεις, οι οποίες εμφανίζουν νυχθημερήσια διακύμανση, τον κιρκάδιο ρυθμό, με εντονότερα και συχνότερα εκκριτικά κύματα μεταξύ 1 ης και 7 ης πρωινής ώρας, προοδευτική ελάττωση κατά τη διάρκεια της ημέρας και με χαμηλά επίπεδα περίπου τα μεσάνυχτα. Το αποτέλεσμα είναι να εκκρίνεται τις πρώτες πρωινές ώρες το 70% της έκκρισης του εικοσιτετραώρου. Η αύξηση του εύρους των εκκριτικών κυμάτων CRH τις πρώτες πρωινές ώρες έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση του εύρους και της συχνότητας των κυμάτων ACTH και κορτιζόλης στην 22

23 κυκλοφορία. Τα επίπεδα κορτιζόλης στο αίμα είναι μέγιστα τις πρώτες πρωινές ώρες (6:00-8:00 πμ), μειώνονται κατά τη διάρκεια της μέρας έως ένα ελάχιστο σημείο γύρω στα μεσάνυχτα και αρχίζουν να αυξάνουν μεταξύ 3:00 και 5:00 πμ (Εικόνα 5) (8-10). Η έκκριση της CRH επηρεάζεται, επίσης, από τη συγκέντρωση της κορτιζόλης στον ορό, ώστε αυξημένα επίπεδα κορτιζόλης με μηχανισμό παλίνδρομης αρνητικής ρύθμισης, αναστέλλουν την περαιτέρω έκκριση της CRH, ενώ μειωμένα επίπεδα συνεπάγονται αυξημένη έκκριση της CRH. Εκτός από την κορτιζόλη, η ACTH με μηχανισμό βραχείας αρνητικής παλίνδρομης ρύθμισης ελέγχει την έκκριση της CRH. Η CRH, με παρακρινή ή αυτοκρινή δράση και με υπερβραχεία αρνητική παλίνδρομη, ρυθμίζει την έκκρισή της. Εικόνα 5. Νυχθημερήσιος ρυθμός έκκρισης της ACTH και κορτιζόλης. Υπάρχουν παράλληλα κυκλώματα αλληλορύθμισης της CRH με άλλες ορμόνες, νευροπεπτίδια και νευροδιαβιβαστές που δρουν διεγερτικά ή κατασταλτικά στον παρακοιλιακό πυρήνα. Υπάρχει αμφίδρομη σύνδεση μεταξύ των CRH νευρώνων του παρακοιλιακού πυρήνα και των νοραδρενεργικών νευρώνων του συστήματος υπομέλανος τόπου-νορεπινεφρίνης του στελέχους. Οι CRH νευράξονες καταλήγουν 23

24 στο σύστημα υπομέλανος τόπου-νορεπινεφρίνης, όπου διεγείρουν την έκκριση νορεπινεφρίνης. Νοραδρενεργικοί νευράξονες καταλήγουν στον παρακοιλιακό πυρήνα, όπου διεγείρουν την έκκριση CRH. Επίσης, διεγερτική δράση στην έκκριση της CRH ασκούν νευροδιαβιβαστές όπως η ακετυλοχολίνη, η σεροτονίνη, οι κατεχολαμίνες, το νευροπεπτίδιο Υ (NPY), η αγγειοτασίνη ΙΙ και κυτταροκίνες όπως οι ιντερλευκίνες 1 και 6 και ο παράγοντας TNF. Ανασταλτική δράση έχουν το γ- αμινοβουτυρικό οξύ (GABA), η ουσία P, τα ενδογενή οπιοειδή, η POMC (από τον τοξοειδή πυρήνα), η α-msh και η αδρεναλίνη μέσω β-αδρενεργικών υποδοχέων. Οποιαδήποτε διαταραχή των ρυθμιστικών συστημάτων που ελέγχουν την έκκριση της CRH μπορεί να οδηγήσει σε παθολογικές καταστάσεις (π.χ. κατάθλιψη, κεντρική παχυσαρκία). Η διέγερση της έκκρισης της ACTH από τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης επηρεάζεται κυρίως από την CRH. Η έκκριση της ACTH όμως διεγείρεται και από την αργινινο-βαζοπρεσσίνη (AVP). Η AVP είναι μία μη πεπτιδική ορμόνη που παράγεται από τους μικροκυτταρικούς (parvocellular) νευρώνες του παρακοιλιακού πυρήνα του υποθαλάμου και από τους μεγαλοκυτταρικούς νευρώνες (magnocellular) της νευροϋπόφυσης. Η AVP από τον οπίσθιο λοβό της υπόφυσης εκκρίνεται στη συστηματική κυκλοφορία με σκοπό τη ρύθμιση του ισοζυγίου του ύδατος και των ηλεκτρολυτών, όπως έχει ήδη αναφερθεί. Αντίθετα η AVP από τον παρακοιλιακό πυρήνα εκκρίνεται στο υποθαλαμο-υποφυσιακό πυλαίο σύστημα, όπως η CRH, με την οποία εμφανίζει παρόμοιο κιρκάδιο ρυθμό έκκρισης (80% ταύτιση). Η AVP κατέχει πρωταρχικό ρόλο στην απάντηση σε στρεσσογόνα ερεθίσματα και είναι ο δεύτερος πιο σημαντικός ρυθμιστής της έκκρισης ACTH. Η CRH διεγείρει την υποθαλαμική έκκριση της AVP. Η AVP δρα στα κορτικοτρόφα κύτταρα μέσω των υποδοχέων V1b, δράση η οποία είναι συνεργική με την CRH και όχι αυτόνομη και 24

25 δεν επηρεάζει τη de novo σύνθεση της POMC. Η συνεργική δράση της AVP στην έκκριση της ACTH προσφέρει εναλλακτικές δυνατότητες ενεργοποίησης του άξονα ΥΥΕ, αφού η έκκριση της AVP ρυθμίζεται από ποικιλία νευροπεπτιδίων και ορμονών, όπως η γκρελίνη που διεγείρει την έκκριση της ACTH μέσω της AVP. Συνεργική δράση με την CRH στα κορτικοτρόφα κύτταρα παρουσιάζει και η αγγειοτασίνη ΙΙ. Η CRH εκφράζεται και σε άλλες περιοχές του εγκεφάλου, στον γαστρεντερικό σωλήνα, στις γονάδες και στον πλακούντα. Ο εξωυποφυσιακός ρόλος της CRH όμως παραμένει εν πολλοίς άγνωστος. Η ενεργοποίηση του άξονα ΥΥΕ συνίσταται στην έκκριση της CRH από τον υποθάλαμο και ακολούθως της ACTH από την αδενοϋπόφυση στη συστηματική κυκλοφορία με τελικό στόχο την έκκριση κορτιζόλης κυρίως από το φλοιό των επινεφριδίων. Η ACTH συντίθεται στα κορτικοτρόφα κύτταρα του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης και αποτελείται από 39 αμινοξέα. Προέρχεται από την πρωτεολυτική διάσπαση ενός πρόδρομου πεπτιδίου, της προοπιομελανοκορτίνης (POMC, Pro-Opiomelanocortin), η οποία αποτελείται από 265 αμινοξέα. Το γονίδιο που εκφράζει την POMC εδράζεται στα βραχέα σκέλη του χρωμοσώματος 2 (2p23). Από την πρωτεολυτική διάσπαση της POMC προκύπτουν εκτός από την ACTH, η β-λιποτροπίνη η οποία καταβολίζεται στο αίμα με πολύ αργό ρυθμό και η στάθμη της είναι περισσότερο σταθερή από την ACTH, και η β-ενδορφίνη η οποία συνιστά ένα ισχυρό οπιοειδές. Σε πειραματόζωα, η β-ενδορφίνη παρουσιάζει ισχυρή κεντρική αναλγητική ενέργεια. Η ACTH μετά την έκκρισή της από την υπόφυση εισέρχεται στη συστηματική κυκλοφορία με κύριο στόχο το φλοιό των επινεφριδίων, όπου διεγείρει την παραγωγή 25

26 της κορτιζόλης και των επινεφριδιακών ανδρογόνων και συμβάλλει στη σύνθεση της αλδοστερόνης. Η κύρια εξωεπινεφριδιακή δράση της ACTH σχετίζεται με τη μελανογένεση, αποτέλεσμα πιθανότατα της μελανινοτρόπου ιδιότητας της αλληλουχίας αμινοξέων που συνιστούν την α-msh (Melanocyte Stimulating Hormone). Η διεγερτική αυτή επίδραση στα μελανινοκύτταρα είναι εμφανής σε καταστάσεις που χαρακτηρίζονται από υπερέκκριση της ACTH όπως η νόσος Addison και το σύνδρομο Nelson, οι οποίες συνοδεύονται από μελάγχρωση του δέρματος. Η ρύθμιση της έκκρισης της ACTH εξαρτάται από το στρες, την αρνητική παλίνδρομη δράση των γλυκοκορτικοειδών στην υπόφυση και παρουσιάζει κιρκάδιο ρυθμό. Σε φυσιολογικά άτομα η συγκέντρωση της ACTH στο πλάσμα κυμαίνεται κατά την διάρκεια της ημέρας παρουσιάζοντας νυχθημερήσιο ρυθμό έκκρισης (Εικόνα 5). Ο υπερχιασματικός πυρήνας φαίνεται να ελέγχει τη ρυθμικότητα της περιοδικής της έκκρισης. Η κορτιζόλη ακολουθεί την έκκριση της ACTH κατά ώσεις περίπου 30 λεπτά μετά, αν και δεν είναι απαραίτητο μετά από κάθε εκκριτικό κύμα ACTH να ακολουθεί κύμα κορτιζόλης. Τις πρώτες πρωινές ώρες (5:00-8:00) η συγκέντρωση της ACTH λαμβάνει την υψηλότερη τιμή της (25-80 pg/ml), ενώ κατά τα μεσάνυχτα παρατηρείται η χαμηλότερη τιμή της (<25 pg/ml έως και μη ανιχνεύσιμη). Η διέγερση του άξονα ΥΥΕ τις πρώτες πρωινές ώρες πιθανολογείται ότι μπορεί να προκαλείται εν μέρει και από τις αυξημένες ανάγκες του εγκεφάλου για ενέργεια (14). Η ACTH διασπάται γρήγορα στο αίμα (χρόνος ημίσειας ζωής 2-9 λεπτά) λόγω ενδοαγγειακής ενζυμικής αποδόμησης. Η υπόφυση διαθέτει μεγάλη εκκριτική εφεδρεία σε ACTH (~0.6 mg) η οποία είναι αποθηκευμένη με τη μορφή κοκκίων στα κορτικοτρόφα κύτταρα. 26

27 Κάθε ώση κορτιζόλης χαρακτηρίζεται από μια πολύ απότομη αύξηση στη συγκέντρωσή της, ακολουθούμενη από μια ηπιότερη και πιο αργή πτώση. Οι ώσεις συμβαίνουν ανεξάρτητα από το αν η βασική συγκέντρωση της κορτιζόλης είναι υψηλή ή χαμηλή, με αποτέλεσμα ένα μεγάλο εύρος στη διακύμανση της κορτιζόλης. Κατά τη διάρκεια των περιόδων της χαμηλότερης έκκρισης, κυρίως αργά το απόγευμα, η κορτιζόλη μπορεί να σε χαμηλότερα επίπεδα συγκέντρωσης, ενώ νωρίς το πρωί παρατηρούνται οι πιο υψηλές και συχνές ώσεις. Το γεγονός αυτό οδηγεί στη χαρακτηριστική διακύμανση της κορτιζόλης (κιρκάδιος ρυθμός) (Εικόνα 5). Ο κιρκάδιος ρυθμός μπορεί να διαφέρει στο ίδιο άτομο ανάλογα με τις αλλαγές στο πρόγραμμα του ύπνου (15), την έκθεση στο φώς και το σκοτάδι, τις ώρες του φαγητού (11-13, 16). Επίσης ο ρυθμός επηρεάζεται από το στρες (σωματικό ή ψυχολογικό), από διαταραχές του κεντρικού νευρικού συστήματος, από διαταραχές του μεταβολισμού της κορτιζόλης (ηπατική ανεπάρκεια, νεφρική βλάβη) και από τον αλκοολισμό (17, 18). Το στρες διεγείρει την απελευθέρωση ACTH στην κυκλοφορία με επακόλουθη αύξηση της κορτιζόλης. Η ACTH απαντά με μεγαλύτερο κύμα έκκρισης σε αιφνίδια στρεσσογόνο κατάσταση. Το στρες, ως απειλή στην ομοιόσταση του οργανισμού, προέρχεται από παράγοντες όπως η σήψη, το τραύμα, ο πυρετός, ο πόνος, η υπογλυκαιμία, το συναίσθημα (π.χ. άγχος, κατάθλιψη). Σε απάντηση στο στρες η έκκριση της ACTH είναι ραγδαία και ακολουθεί αύξηση της κορτιζόλης. Τα αυξημένα επίπεδα κορτιζόλης σε απάντηση στο στρες ελέγχουν το ανοσοποιητικό σύστημα μειώνοντας την παραγωγή δυνητικά επικίνδυνων κυτοκινών, μεγιστοποιούν την επίδραση των κατεχολαμινών στο αγγειακό σύστημα, κινητοποιούν τη γλυκόζη και τα λιπαρά οξέα για χρήση ενέργειας και οξύνουν την αντίληψη. 27

28 Ο άξονας ΥΥΕ διαδραματίζει πρωταρχικό ρόλο στην έκκριση γλυκοκορτικοειδών από τα επινεφρίδια. Ωστόσο, φαίνεται ότι υπάρχουν και εναλλακτικές οδοί ρύθμισης της παραγωγής γλυκοκορτικοειδών από τα επινεφρίδια, μη εξαρτώμενες από την ACTH, οι οποίες αποσκοπούν στη διατήρηση της ομοιόστασης του οργανισμού (19). Τα επίπεδα της κορτιζόλης δεν ακολουθούν πάντα τα αντίστοιχα της ACTH. Παρατηρείται ένας διαχωρισμός των επιπέδων των δύο ορμονών τόσο κάτω από φυσιολογικές συνθήκες όσο και σε σοβαρή ή παρατεταμένη νόσο (20). Αυτό οφείλεται στη ρύθμιση της έκκρισης των γλυκοκορτικοειδών από οδούς που δεν εξαρτώνται από την ACTH. Εκτός από τον άξονα ΥΥΕ, το συμπαθητικό νευρικό σύστημα, μέσω σπλαγχνικών νευρικών συνδέσεων ασκεί διεγερτική δράση στα κύτταρα του φλοιού των επινεφριδίων (21, 22). Επιπλέον, τα κύτταρα του μυελού των επινεφριδίων ασκούν απευθείας δράση σε αυτά, τόσο μέσω των κατεχολαμινών, όσο και μέσω νευροπεπτιδίων που παράγουν. Τα κύτταρα του φλοιού των επινεφριδίων εκφράζουν και ένα σημαντικό αριθμό υποδοχέων για παράγοντες από το ενδοθήλιο και το λιπώδη ιστό (23), καθώς και για κυτταροκίνες (20). Αύξηση, επίσης, της ευαισθησίας του υποδοχέα της ACTH στον επινεφριδιακό φλοιό, θα μπορούσε να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένη παραγωγή γλυκοκορτικοειδών, παρά την ύπαρξη χαμηλών επιπέδων ACTH. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, κατά τη διάρκεια της ημέρας οι ώσεις της ACTH και των γλυκοκορτικοειδών δεν συμπίπτουν πάντα. Για παράδειγμα, τις πρώτες πρωινές ώρες παρατηρείται αύξηση των επιπέδων της κορτιζόλης, η οποία δεν ακολουθεί προηγηθείσα αύξηση των επιπέδων ACTH. Σε πρόσφατες μετρήσεις φαίνεται ότι το φως ενεργοποιεί τη γονιδιακή έκφραση παραγόντων στα επινεφριδιακά κύτταρα μέσω συμπαθητικών νευρικών οδών (24). Αντίθετα, η αύξηση της ACTH που 28

29 παρατηρείται στο τέλος του νυχτερινού ύπνου δεν συνοδεύεται από αντίστοιχη αύξηση της κορτιζόλης (25). Σε παρατεταμένη σοβαρή νόσο παρατηρούνται υψηλά επίπεδα κορτιζόλης σε αντίθεση με τα χαμηλά επίπεδα της ΑCTH (26). Ένας συνεχώς αυξανόμενος αριθμός μελετών αναφέρει διαχωρισμό των επιπέδων ACTH και κορτιζόλης σε διάφορες παθολογικές καταστάσεις, όπως η σήψη και το σηπτικό σοκ (23, 27), η μετεγχειρητική περίοδος (28, 29), καθώς και οι ψυχιατρικές διαταραχές (30). Ο μηχανισμός που οδηγεί σε χαμηλά επίπεδα ACTH στη χρόνια φάση της νόσου δεν είναι ξεκάθαρος. Ως πιθανός παράγοντας, που συμμετέχει, έχει αναφερθεί το νατριουρητικό πεπτίδιο και η ουσία P (23). Τα υψηλά επίπεδα κορτιζόλης διατηρούνται λόγω της ανεξάρτητης από την ACTH ρύθμισης της επινεφριδιακής λειτουργίας. Σε αντίθεση με την κορτιζόλη, η αλδοστερόνη και τα ανδρογόνα παρουσιάζουν χαμηλά επίπεδα (31). Το γεγονός αυτό υποδηλώνει στροφή του μεταβολισμού των επινεφριδίων προς το μονοπάτι των γλυκοκορτικοειδών λόγω της ύπαρξης μηχανισμών ελέγχου της έκκρισης της κορτιζόλης ανεξάρτητων από την ACTH. Τα γλυκοκορτικοειδή δρουν και στα κορτικοτρόφα κύτταρα της υπόφυσης και στους υποθαλαμικούς νευρώνες που εκκρίνουν CRH και AVP. Ένα ακόμα υψηλότερο επίπεδο παλίνδρομης ρύθμισης οφείλεται στους ευαίσθητους στα γλυκοκορτικοειδή νευρώνες που βρίσκονται στον ιππόκαμπο και προβάλλουν στον υποθάλαμο. Οι συγκεκριμένοι νευρώνες επηρεάζουν τη δραστηριότητα των CRH νευρώνων και καθορίζουν την ανταπόκριση της υπόφυσης στα γλυκοκορτικοειδή. Τα γλυκοκορτικοειδή είναι λιποδιαλυτά και περνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Η κορτιζόλη δρα σε δύο τύπους υποδοχέων στον υποθάλαμο, στον ιππόκαμπο και στην υπόφυση. Τον τύπο Ι, τον υποδοχέα αλατοκορτικοειδών, όπου προσδένεται η 29

30 αλδοστερόνη και τα αλατοκορτικοειδή με μεγάλη συγγένεια. Τον τύπο ΙΙ, τον κλασικό υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών, ο οποίος έχει μικρή συγγένεια με τα αλατοκορτικοειδή. Η δράση των γλυκοκορτικοειδών έγκειται στην πρόσδεση του συμπλέγματος υποδοχέα-στεροειδούς σε συγκεκριμένες ρυθμιστικές αλληλουχίες στο γονιδίωμα. Οι υποδοχείς τύπου Ι υφίστανται κορεσμό από τα βασικά επίπεδα των γλυκοκορτικοειδών, ενώ οι υποδοχείς τύπου ΙΙ υφίστανται κορεσμό μόνο κατά τη διάρκεια των φάσεων αιχμής του κιρκάδιου ρυθμού και σε στρες. Οι υποδοχείς τύπου Ι λοιπόν καθορίζουν την βασική δραστηριότητα του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσηςεπινεφριδίων, ενώ οι υποδοχείς τύπου ΙΙ είναι υπεύθυνοι για την απάντηση στο στρες και για την αρνητική παλίνδρομη ρύθμιση της έκκρισης CRH και ACTH κατά κύριο λόγο. Η αρνητική παλίνδρομη δράση της κορτιζόλης στην ρύθμιση της έκκρισης της ACTH γίνεται σε δύο χρόνους, τόσο σε επίπεδο υποθαλάμου, όσο και σε επίπεδο υπόφυσης. Στα πλαίσια της ταχείας αρνητικής παλίνδρομης ρύθμισης αναστέλλεται η έκκριση της CRH και της AVP από τον υποθάλαμο και κατά συνέπεια η έκκριση της ACTH από την υπόφυση. Η ταχεία αναστολή της έκκρισης της ACTH λαμβάνει χώρα και άμεσα στην υπόφυση στο κορτικοτρόπο κύτταρο. Η επιβραδυνόμενη αρνητική παλίνδρομη ρύθμιση οφείλεται στη μείωση της σύνθεσης της CRH και της AVP, μέσω αναστολής της σύνθεσης των αντίστοιχων mrna. Οφείλεται, επίσης, στην καταστολή της μεταγραφής του γονιδίου της POMC, με αποτέλεσμα τη μείωση της σύνθεσης της ACTH. Η ταχεία αρνητική παλίνδρομη ρύθμιση εξαρτάται από τον ρυθμό της μεταβολής της συγκέντρωσης της κορτιζόλης. Αντίθετα η επιβραδυνόμενη αρνητική παλίνδρομη ρύθμιση εξαρτάται από την απόλυτη τιμή των επιπέδων κορτιζόλης. Εκτός από την κορτιζόλη (long feedback), και η ίδια η ACTH αναστέλλει την έκκριση CRH από τον υποθάλαμο (short loop feedback). Επιπρόσθετα, στην υπόφυση η κορτιζόλη αναστέλλει την απάντηση του κορτικοτρόπου κυττάρου στην 30

31 CRH. Δημιουργείται λοιπόν ένα κλασσικό σύστημα παλίνδρομης ρύθμισης μεταξύ της ACTH και της κορτιζόλης και ο ρόλος της CRH είναι να καθορίσει το σημείο έναρξης, να μεταβάλλει τον κιρκάδιο ρυθμό και να προκαλέσει σε στρες απάντηση στο στρεσσογόνο ερέθισμα (1-7). Τα Επινεφρίδια Η πρώτη ανατομική περιγραφή των επινεφριδίων έγινε από τον Bartolomeo Eustacchio το Τα επινεφρίδια αποτελούν δύο ανεξάρτητους ανατομικά οπισθοπεριτοναϊκούς αδένες που κατασκηνούν στον άνω πόλο των νεφρών, στο ύψος του 11 ου θωρακικού και 1 ου οσφυικού σπονδύλου. Έχουν πυραμιδοειδές ή τριγωνικό σχήμα, μήκος 4-6 cm, πλάτος 1-2 cm, πάχος 4-6 mm και βάρος ~8 gr. Το βάρος και το μέγεθός τους ποικίλει εξαρτώμενο από την ηλικία και την φυσιολογική κατάσταση του ατόμου, όπου σε καταστάσεις stress, το βάρος τους αυξάνει κατά 50% του αρχικού τους. Κάθε επινεφρίδιο περιβάλλεται από μια κάψα πυκνού συνδετικού ιστού και αποτελείται από δύο μοίρες που διαχωρίζονται σαφώς μακροσκοπικά. Την εξωτερική, με στερεή σύσταση και ωχροκίτρινη χροιά, τον φλοιό των επινεφριδίων, και την εσωτερική με μαλθακή σύσταση και ερυθροκαφεοειδές χρώμα, τον μυελό των επινεφριδίων. Περίπου 20% του συνολικού βάρους οφείλεται στο μυελό και 80% στο φλοιό των επινεφριδίων. Παρά τη στενή ανατομική σχέση, οι δύο μοίρες διαφέρουν σημαντικά από εμβρυολογική, ιστολογική και λειτουργική άποψη. Ο φλοιός κατάγεται από το κοιλωματικό διάμεσο μεσόδερμα, ενώ ο μυελός αποτελείται από κύτταρα που προέρχονται από τη νευρική ακρολοφία από την οποία κατάγονται εξάλλου και τα κύτταρα των συμπαθητικών γαγγλίων. Η αγγείωση των επινεφριδίων εξασφαλίζεται από τρία αρτηριακά στελέχη, την άνω 31

32 επινεφριδιακή (κλάδος της φρενικής), τη μέση επινεφριδιακή (κλάδος της αορτής) και την κάτω επινεφριδιακή (κλάδος της νεφρικής) αρτηρία. Οι αρτηρίες αυτές διακλαδούμενες σχηματίζουν ένα υποκάψιο αρτηριακό πλέγμα. Το φλεβικό αίμα συγκεντρώνεται στην κεντρική φλέβα του επινεφριδίου. Στο τοίχωμα της κεντρικής φλέβας διακρίνονται επιμήκεις δέσμες λείων μυϊκών ινών, με τη βοήθεια των οποίων ρυθμίζεται η ροή του αίματος. Με αυτόν τον τρόπο είναι δυνατόν να αυξάνεται ή να μειώνεται η έκθεση των κυττάρων του φλοιού σε ενδογενείς παράγοντες που μεταφέρονται με το αίμα, όπως π.χ. στην ACTH και των κυττάρων του μυελού στην κορτιζόλη. Η δεξιά επινεφριδιακή φλέβα εκβάλλει στην κάτω κοίλη φλέβα, ενώ η αριστερή επινεφριδιακή φλέβα εκβάλλει στην αριστερή νεφρική φλέβα. Η νεύρωση των επινεφριδίων είναι αυτόνομη. Επί τα έσω των επινεφριδίων σχηματίζεται ένα πλέγμα από συμπαθητικές και παρασυμπαθητικές ίνες. Οι νευρικές ίνες εισέρχονται στα επινεφρίδια με τα αρτηρίδια, διασχίζουν το φλοιό και τερματίζουν στο μυελό. Συμπαθητικοί άξονες νευρώνουν επίσης το υποκάψιο αρτηριακό πλέγμα και ρυθμίζουν την αιματική ροή. Ο φλοιός των επινεφριδίων διακρίνεται ιστολογικά, από έξω προς τα μέσα, σε τρεις ζώνες, στη σπειροειδή (zona glomeruloza), στη στηλιδωτή (zona fasciculata) και στη δικτυωτή (zona reticularis). 1) Σπειροειδής ζώνη. Συνιστά περίπου το 15% του φλοιού. Αποτελείται από κύτταρα κυλινδρικά ή πυραμιδικά, τα οποία συνθέτουν αλδοστερόνη με τη βοήθεια του ενζύμου 18-αλδολάση. Η λειτουργία των κυττάρων της ζώνης αυτής ρυθμίζεται κυρίως από την αγγειοτενσίνη ΙΙ και τα επίπεδα καλίου στο πλάσμα. 2) Στηλιδωτή ζώνη. Αποτελεί περίπου το 75% του φλοιού. Δεν αφορίζεται σαφώς από τη σπειροειδή ζώνη, την οποία διαπερνά κατά τόπους και φτάνει μέχρι την κάψα. Τα κύτταρα της ζώνης αυτής είναι πολυεδρικά, διατάσσονται σε στήλες, οι 32

33 οποίες χωρίζονται μεταξύ τους από συνδετικό ιστό και τριχοειδή αγγεία και περιέχουν σταγονίδια λίπους και ένζυμα της στεροειδογένεσης. 3) Δικτυωτή ζώνη. Αποτελεί το 7% του φλοιού. Τα κύτταρά της σχηματίζουν δίκτυο με ευρέα διάκενα στα οποία υπάρχει συνδετικός ιστός και αγγεία. Η στηλιδωτή και δικτυωτή ζώνη παράγουν κορτιζόλη και ανδρογόνα (δεϋδροεπιανδροστερόνη και Δ4-ανδροστενδιόνη) και ρυθμίζονται από την ACTH. Σε χρόνια διέγερση με ACTH επέρχεται βαθμιαία ελάττωση των σταγονιδίων λιποειδών των κυττάρων της στηλιδωτής ζώνης, τα οποία προσλαμβάνουν τη μορφή των κυττάρων της δικτυωτής ζώνης, ενώ τα συμπαγή κύτταρα της δικτυωτής ζώνης τείνουν να επεκταθούν και να καταλάβουν το μεγαλύτερο μέρος του φλοιού. Σε έλλειψη ACTH οι δύο έσω ζώνες ατροφούν. Θεωρείται ότι η στηλιδωτή ζώνη απαντά άμεσα σε διέγερση από την ACTH με αυξημένη παραγωγή κορτιζόλης, ενώ η δικτυωτή ζώνη είναι υπεύθυνη για την βασική έκκριση κορτιζόλης και την αυξημένη παραγωγή κορτιζόλης επί παρατεταμένης διέγερσης από την ACTH. Στο μυελό των επινεφριδίων, τα χρωμαφινικά κύτταρα παράγουν επινεφρίνη ή αδρεναλίνη. Παράγονται επίσης διάφορες ποσότητες νορεπινεφρίνης, του προδρόμου μορίου της επινεφρίνης. Στην ουσία ο μυελός είναι ένα περιφερικό συμπαθητικό γάγγλιο που δέχεται ώσεις από προγαγγλιακούς νευρώνες μέσω σπλαγχνικών νεύρων. Επινεφριδιακή ορμονογένεση Η σύνθεση της κορτιζόλης, όπως και όλων των στεροειδών ορμονών, προέρχεται από τη χοληστερόλη. Τα φλοιοεπινεφριδιακά κύτταρα έχουν τρεις πηγές χοληστερόλης: 1) προσλαμβάνουν χοληστερόλη από τις λιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας της κυκλοφορίας (LDL), οι οποίες ενδοκυτταρώνονται από τα αδενικά κύτταρα με τη μεσολάβηση των LDL υποδοχέων, 33

34 2) συνθέτουν χοληστερόλη de novo από οξεϊκό οξύ και 3) σε πολύ μικρό ποσοστό απελευθερώνουν χοληστερόλη από τους ενδογενείς εστέρες της με την ενεργοποίηση ειδικής εστεράσης. Στα επινεφριδιακά κύτταρα του φλοιού η χοληστερόλη αποθηκεύεται σε λιποειδικά σταγονίδια του κυτταροπλάσματος υπό τη μορφή εστέρων. Περίπου 80% της χοληστερόλης που χρησιμοποιείται ως υπόστρωμα για την παραγωγή των στεροειδών ορμονών προσλαμβάνεται από την κυκλοφορία, ενώ το υπόλοιπο 20% συντίθεται ενδοκυττάρια. Το πρώτο και σημαντικότερο βήμα της επινεφριδιακής ορμονογένεσης είναι η μετατροπή της χοληστερόλης σε Δ5-πρεγνενολόνη. Η σύνθεση της κορτιζόλης και της αλδοστερόνης ξεκινά στα μιτοχόνδρια, όπου το ένζυμο του κυτοχρώματος P-450 για την αποκοπή της πλαγίας αλύσου (SCC ή 20, 22-δεσμολάση) καταλύει την υδροξυλίωση αρχικά στον C22, στη συνέχεια στον C20, ενώ τελικά απομακρύνει τη μακρά πλευρική άλυσο από τον C20 του μορίου της χοληστερόλης. Η αντίδραση αυτή διεγείρεται από την ACTH, η οποία δρα επίσης διεγερτικά στην είσοδο της χοληστερόλης στα επινεφριδιακά κύτταρα και στην υδρόλυση των εστέρων της. Το προϊόν της αντίδρασης είναι η πρεγνενολόνη, η οποία μετακινείται προς το κυτταρόπλασμα, όπου το ένζυμο 3β-υδροξυστεροειδική δεϋδρογονάση (3β-HSD) οξειδώνει την υδροξυλομάδα στη θέση 3 του Α δακτυλίου σε κετόνη για το σχηματισμό προγεστερόνης. Στο λείο ενδοπλασματικό δίκτυο η 17α-υδροξυλάση προσθέτει ακολούθως μία υδροξυλομάδα στη θέση 17 για το σχηματισμό 17αυδροξυπρογεστερόνης. Η πρεγνενολόνη μπορεί επίσης να μετατραπεί πρώτα σε 17αυδροξυπρεγνενολόνη από την 17α-υδροξυλάση και μετά να μετατραπεί σε 17αυδροξυπρογεστερόνη από την 3β-HSD. Στη στηλιδωτή και δικτυωτή ζώνη η 17αυδροξυπρογεστερόνη υφίσταται δύο διαδοχικές υδροξυλιώσεις. Αρχικά 34

35 υδροξυλιώνεται από το ένζυμο 21-υδροξυλάση (ευρισκόμενο στο ενδοπλασματικό δίκτυο) στον C21 προς 11-δεοξυκορτιζόλη. Στη συνέχεια η 11-δεοξυκορτιζόλη υδροξυλιώνεται από το ένζυμο 11β-υδροξυλάση (ευρισκόμενο στα μιτοχόνδρια) στον C11 προς κορτιζόλη. Στη σπειροειδή ζώνη, όπου απουσιάζει το ένζυμο 17αυδροξυλάση, η πρεγνενολόνη μετατρέπεται σε προγεστερόνη και ακολουθεί την βιοσυνθετική οδό της αλδοστερόνης. Τα κύτταρα της σπειροειδούς και της δικτυωτής ζώνης μπορούν να συνθέσουν και ανδρογόνα, μετατρέποντας την 17αυδροξυπρεγνενολόνη και την 17α-υδροξυπρογεστερόνη στα «επινεφριδιακά ανδρογόνα» δεϋδροεπιανδροστερόνη και ανδροστενεδιόνη. Το ερέθισμα για την έκκριση της κορτιζόλης δίνεται από την ACTH. Συγκεκριμένα η χορήγηση ACTH προκαλεί αύξηση των επιπέδων της κορτιζόλης του ορού μέσα σε ελάχιστα λεπτά (2-3 λεπτά), κυρίως λόγω αυξημένης σύνθεσης και απελευθέρωσης κορτιζόλης, αφού δεν υπάρχουν αποθέματα της ορμόνης στα επινεφριδιακά κύτταρα. Η ACTH συνδέεται με τον υποδοχέα της μελανοκορτίνης-2 ο οποίος βρίσκεται στην πλασματική μεμβράνη των κυττάρων και των τριών ζωνών. Επειδή όμως μόνο τα κύτταρα της στηλιδωτής και της δικτυωτής ζώνης διαθέτουν 17α-υδροξυλάση, απαραίτητο ένζυμο για τη σύνθεση της κορτιζόλης, τα κύτταρα αυτά είναι τα μόνα που εκκρίνουν κορτιζόλη σε απόκριση στην ACTH. Ο υποδοχέας της μελανοκορτίνης-2 συνδέεται με ετεροτριμερή G πρωτεΐνη και διεγείρει την αδενυλική κυκλάση. Η προκύπτουσα αύξηση στο camp ενεργοποιεί την PKA (campεξαρτώμενη πρωτεϊνική κινάση Α), η οποία φωσφορυλιώνει μια ποικιλία πρωτεϊνών. Μια ταχεία δράση της ACTH (λεπτά μετά την επίδρασή της) είναι η διέγερση της μετατροπής της χοληστερόλης σε πρεγνενολόνη μέσω του ενζύμου SCC, στάδιο καθοριστικό της ταχύτητας σχηματισμού της κορτιζόλης. Σε μεγαλύτερο χρονικό 35

36 διάστημα η ACTH αυξάνει (μέσω μεταγραφής γονιδίων) τη σύνθεση πολλών πρωτεϊνών που απαιτούνται για τη σύνθεση της κορτιζόλης: α) των ενζύμων του P-450 που εμπλέκονται στη σύνθεση της κορτιζόλης, β) του υποδοχέα των LDL που απαιτείται για την πρόσληψη της χοληστερόλης από το αίμα, γ) της εστεράσης της χοληστερόλης για τη διάσπαση της χοληστερόλης από τους εστέρες της και δ) της αναγωγάσης του 3-υδροξυ-3μεθυλ-γλουταρυλο-συνενζύμου Α που καθορίζει την ταχύτητα της σύνθεσης της χοληστερόλης από τα επινεφρίδια. Σημαντική φάση της δράσης της ACTH θεωρείται επίσης η ενεργοποίηση της πρωτεΐνης StAR (Steroidogenic Acute Regulatory protein), η οποία βοηθάει τη μεταφορά της χοληστερόλης στα μιτοχόνδρια. Κορτιζόλη Η κορτιζόλη μετά τη σύνθεσή της από τα κύτταρα του φλοιού των επινεφριδίων κυκλοφορεί στο πλάσμα. Σε φυσιολογικές καταστάσεις περίπου 3-10% της κυκλοφορούσας κορτιζόλης είναι ελεύθερη και 90-97% συνδεδεμένη με πρωτεΐνες. Περίπου το 75% είναι συνδεδεμένη με τη δεσμευτική πρωτεΐνη της κορτιζόλης (Corticosteroid Binding Globulin, CBG) ή τρανσκορτίνη και το υπόλοιπο με αλβουμίνη. Η τρανσκορτίνη, μια γλυκοπρωτεΐνη αποτελούμενη από 383 αμινοξέα και παραγόμενη στο ήπαρ, έχει μεγάλη συγγένεια για την κορτιζόλη αλλά και υψηλό βαθμό κορεσμού. Αντίθετα η αλβουμίνη έχει πολύ χαμηλότερο βαθμό κορεσμού, αλλά ασθενέστερη συγγένεια. Μεταξύ της ελεύθερης κορτιζόλης και της συνδεδεμένης διατηρείται πάντοτε μια ισορροπία, οπότε σε ελάττωση της ελεύθερης απελευθερώνεται η συνδεδεμένη προς αποκατάσταση της ισορροπίας αυτής. Το ποσό 36

37 της κορτιζόλης που παραμένει αδέσμευτο αποτελεί το βιολογικά δραστικό κλάσμα της ορμόνης, ενώ η συνδεδεμένη κορτιζόλη είναι βιολογικά ανενεργής. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της κορτιζόλης στο πλάσμα είναι περίπου λεπτά. Το ήπαρ είναι το κύριο όργανο αποδόμησής της. Στην αρχή η κορτιζόλη μετατρέπεται σε κορτιζόνη με αμφίδρομη αντίδραση μέσω του ενζύμου 11βυδροξυστεροειδική δεϋδρογενάση (11β-HSD). Η αντίδραση αυτή λαμβάνει χώρα στο ήπαρ, στους νεφρούς και σε άλλους ιστούς. Η κορτιζόλη και η κορτιζόνη υφίστανται ακολούθως διαδοχικές αναγωγές σε διϋδροπαράγωγα και τετραϋδροπαράγωγα. Έτσι σχηματίζονται οι ανενεργοί μεταβολίτες τετραϋδροκορτιζόλη (THF) και τετραϋδροκορτιζόνη (THE) που μαζί με τα ισομερή τους allo-thf και allo-the συνδέονται με γλυκουρονικό και θειικό οξύ. Οι ευδιάλυτες ενώσεις που σχηματίζονται αποβάλλονται εύκολα από τους νεφρούς. Ένα τμήμα δε από τα τετραϋδροπαράγωγα ανάγεται σε εξαϋδροπαράγωγα. Από την τετραϋδροκορτιζόλη προέρχονται οι κορτόλες και από την τετραϋδροκορτιζόνη οι κορτολόνες. Ένα μικρό μέρος της κορτιζόλης (10%) μετατρέπεται σε 11-οξυ-17-κετοστεροειδή. Οι μεταβολίτες κυκλοφορούν στο αίμα με τη μορφή των γλυκουρονικών και θειικών ενώσεων και τελικά απεκκρίνονται στα ούρα. Λόγω της εκτεταμένης πρωτεϊνικής σύνδεσης και του επίσης εκτεταμένου μεταβολισμού της, λιγότερο από 1% της κορτιζόλης στα ούρα βρίσκεται υπό μορφή ελεύθερης ορμόνης. Οι δράσεις της κορτιζόλης πραγματοποιούνται μέσω της σύνδεσής της με ενδοκυττάριους υποδοχείς, αφού διέλθει της κυτταρικής μεμβράνης μέσω κυτταρικής διάχυσης. Όλα τα εμπύρηνα κύτταρα στον οργανισμό διαθέτουν υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών. Ο υποδοχέας γλυκοκορτικοειδών (Glucocorticoid Receptor, GR), γνωστός και ως NR3C1 (nuclear receptor subfamily 3, group C, member 1), βρίσκεται αρχικά στο κυτταρόπλασμα συνδεδεμένος με πρωτεΐνες θερμικού shock 37

38 (Heat Shock Proteins, HSP) σε μορφή ετεροπολυμερούς και είναι αδρανοποιημένος. Κάθε μόριο διακρίνεται σε τρεις περιοχές: 1) την περιοχή πρόσδεσης του γλυκοκορτικοειδούς (LBD, ligand binding domain) στο καρβοξυτελικό άκρο, 2) την περιοχή πρόσδεσης στο DNA, περιλαμβάνει μια δομή «δύο δακτύλων ψευδαργύρου» (zinc finger) και 3) την περιοχή του αμινοτελικού άκρου του υποδοχέα. Η σύνδεσή του με την κορτιζόλη προκαλεί την αποδέσμευση της συνοδευτικής πρωτεΐνης, το ομοδιμερισμό και τη μετατόπιση του συμπλέγματος κορτιζόλης-gr στον πυρήνα. Εκεί το σύμπλεγμα κορτιζόλης-υποδοχέα συνδέεται με τα στοιχεία απόκρισης στα γλυκοκορτικοειδή (Glucocorticoid Responsive Elements, GREs) στην 5 μη μεταφραστική περιοχή πολλαπλών γονιδίων είτε για την ενίσχυση, είτε για την καταστολή της γονιδιακής έκφρασης. Υπάρχουν δύο ισομορφές του γλυκοκορτικοειδικού υποδοχέα GR, o υποδοχέας GRα και ο υποδοχέας GRβ, οι οποίοι προέρχονται από εναλλακτικό μάτισμα (splicing) του ίδιου γονιδίου. Ο GRα είναι ο κλασσικός υποδοχέας γλυκοκορτικοειδών, που προσδένει την ορμόνη και διαμεσολαβεί τη μεταγραφή των αντίστοιχων γονιδίων και επομένως και τις δράσεις αυτής. Ο GRβ δεν προσδένει γλυκοκορτικοειδή, εντοπίζεται στον πυρήνα των κυττάρων και θεωρείται αρνητικός ρυθμιστής και ανταγωνιστής της GRα-διαμεσολαβούμενης δράσης των γλυκοκορτικοειδών. Η κορτιζόλη προκαλεί μειορύθμιση της έκφρασης του GRα (down-regulation) και αύξηση της έκφρασης του GRβ (up-regulation), διατηρώντας έτσι την ισορροπία. Τα σχετικά ενδοκυττάρια επίπεδα των GRα και GRβ επηρεάζουν την ευαισθησία του κυττάρου στα γλυκοκορτικοειδή, έτσι ώστε επί υπεροχής του GRβ να παρουσιάζεται 38

39 αυξημένη αντίσταση. Κάποιες από τις δράσεις των γλυκοκορτικοειδών αποδίδονται στην πρόσδεσή τους στον υποδοχέα της αλδοστερόνης. Εκτός δε από τις γενομικές τους δράσεις, τα γλυκοκορτικοειδή εμφανίζουν και ορισμένες μη γενομικές, άμεσες δράσεις, πιθανά μέσω μεμβρανικών υποδοχέων όπως π.χ. πιθανόν η άμεση παλίνδρομη δράση της κορτιζόλης στα κορτικοτρόπα κύτταρα της υπόφυσης για την παρεμπόδιση της απελευθέρωσης της ήδη σχηματισμένης ACTH από τα εκκριτικά κοκκία. Η κορτιζόλη εμφανίζει πολλαπλές δράσεις στα περισσότερα όργανα και ιστούς του οργανισμού. Ασκεί υπεργλυκαιμική δράση αυξάνοντας την ηπατική σύνθεση γλυκόζης και γλυκογόνου. Αυξάνει την ηπατική γλυκονεογένεση μέσω επαγωγής της μεταγραφής των γονιδίων των ενζύμων της γλυκονεογενετικής οδού, π.χ. η φωσφοενολο-πυροσταφυλική καρβοξυκινάση (PEPCK) ή η φωσφατάση της 6-φωσφορικής γλυκόζης (G6Pase). Αυξάνει την προσφορά αμινοξέων και γλυκερόλης στο ήπαρ, ουσίες που χρησιμοποιούνται ως υπόστρωμα στην γλυκονεογένεση. Τα αμινοξέα προέρχονται από τον αυξημένο καταβολισμό στους μύες ενώ η γλυκερόλη από την αυξημένη λιπόλυση στον υποδόριο λιπώδη ιστό. Επίσης, η κορτιζόλη διευκολύνει την δράση της γλυκαγόνης και της αδρεναλίνης στο ήπαρ, που διεγείρουν την γλυκονεογένεση. Ανταγωνίζεται την κατασταλτική δράση της ινσουλίνης στην γλυκονεογένεση και μειώνει την περιφερική κατανάλωση γλυκόζης στα κύτταρα (κυρίως σε μύες και λιπώδη ιστό). Ενεργοποιεί τη σύνθεση του γλυκογόνου και αδρανοποιεί το ένζυμο γλυκογονο-φωσφορυλάση που διασπά το γλυκογόνο αυξάνοντας έτσι την περιεκτικότητα του ήπατος σε γλυκογόνο. Επιπροσθέτως, ευνοεί τη λιπόλυση στον υποδόριο λιπώδη ιστό διεγείροντας τη διάσπαση των τριγλυκεριδίων, είτε με άμεση διέγερση της λιπάσης, είτε με την διευκόλυνση της λιπολυτικής δράσης των β-αδρενεργικών αγωνιστών και των αυξητικών ορμονών. 39