ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΗΣ. Έκδοση του Συλλόγου Αποφοίτων Φαρμακοποιών του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΗΣ Έκδοση του Συλλόγου Αποφοίτων Φαρμακοποιών του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης Φυγόκεντρος Συλλογή Albert Couvreur Ecole de Pharmacie- Universite Catholique de Louvain Συντακτική Επιτροπή Περιοδικού Λένια Ιωαννίδου Βέρα Μίου Γιάννης Κουής Γιαννούλα Αγγελοπούλου Τάκης Αγγελόπουλος Η Συντακτική Επιτροπή του ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΗ διατηρεί το δικαίωμα να μη δημοσιεύει ή να περικόβει κατά την κρίση της οποιοδήποτε χειρόγραφο. Ενυπόγραφα άρθρα δεν απηχούν απαραίτητα και τη γνώμη της Συντακτικής Επιτροπής και δημοσιεύονται χωρίς γλωσσική επιμέλεια. Ανυπόγραφες παρουσιάσεις είναι προϊόν συλλογικής δουλειάς. Το Copyright των ενυπογράφων άρθρων ανήκει στους συγγραφείς. Διοικητικό Συμβούλιο ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΗ Βέρα Μίου: Πρόεδρος Γιαννούλα Αγγελοπούλου: Αντιπρόεδρος Σταύρος Ιακωβίδης: Γραμματέας Δέσποινα Αθανασιάδου: Ταμίας Χαράλαμπος Κέκκος: Μέλος Ουρανία Σολωμού: Μέλος Χρίστος Κτωρίδης: Μέλος Ταχ. Θυρ , 1307 Λευκωσία Τηλ: ή Τηλεομοιότυπο: , Διανέμεται δωρεάν σε όλους τους φαρμακοποιούς της Κύπρου Διεκπεραίωση γραφικών & στοιχειοθεσία: Microtype Designs, Καστοριάς 12, 1055 Λευκωσία - Κύπρος. Τηλ , Fax alecs@spidernet.com.cy akelveris@skynet.be Εκτύπωση: Tυπογραφεία ΧΡ. ΝΙΚΟΛΑΟΥ ΚΑΙ ΥΙΟΙ ΛΤΔ nicolaouprinters@cytanet.com.cy

2 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ TA EN OIKΩ... 3 Χρονικό του Αριστοτέλη χρόνια... 7 ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗ ΕΠΙΣΚΟΠΗΣΗ...12 Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων...12 Ανάπτυξη νέων ενώσεων για την αντιμετώπιση δυσλιπιδαιμίας Κατάχρηση φαρμακευτικών ουσιών στον αθλητισμό Φαρμακοδιέγερση-Doping Κλινική σημασία των αλληλεπιδράσεων φαρμάκων με τρόφιμα: το παράδειγμα του χυμού grapefruit ΕΥΡΩΠΑΪΚΑ ΔΡΩΜΕΝΑ H Ευρωπαϊκή Στρατηγική για Ανάπτυξη Φαρμάκων στον 21ον αιώνα Κανονισμός (ΕΚ) αριθ. 507/2006 της Επιτροπής της 29ης Μαρτίου ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΙΚΟΣ ΧΩΡΟΣ Ιατρικοί Επισκέπτες και Φαρμακο-ενημερωτική Προανακοίνωση έκδοσης Βιβλίου ΠΟΛΙΤΙΣΤΙΚΕΣ ΓΡΑΜΜΕΣ XΟΡΗΓΟΙ... 64

3 Τ Α Ε Ν Ο Ι Κ Ω Χρονικό του Αριστοτέλη Βέρα Μίου Φαρμακοποιός Α.Π.Θ. Λίγο πριν τις καλοκαιρινές διακοπές το περιοδικό των φαρμακοποιών, το περιοδικό ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΗΣ, έρχεται να σας κρατήσει συντροφιά, με επιστημονικά και άλλα θέματα που ενδιαφέρουν όλους εμάς. Ειδικά στο τεύχος αυτό θα διαβάσετε αρκετά άρθρα από καταξιωμένους καθηγητές του Φαρμακευτικού Τμήματος του Α.Π.Θ. οι οποίοι ανταποκρίθηκαν με μεγάλη προθυμία στην παράκλησή μας για την συνεχή ενημέρωση των Κυπρίων φαρμακοποιών, πάνω στις νέες έρευνες και επιτεύξεις της φαρμακευτικής επιστήμης. Βέρα Μίου Ο Σύλλογος ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΗΣ μέσα στα πλαίσια της προσφοράς του στον φαρμακευτικό κόσμο της Κύπρου διοργάνωσε και φέτος με επιτυχία την 9 η Επιστημονική Ημερίδα η οποία πραγματοποιήθηκε την Κυριακή 9 Απριλίου στο ξενοδοχείο Holiday Inn με καλεσμένους ομιλητές δύο πολύ αγαπητούς και καταξιωμένους καθηγητές από το Α.Π.Θ. Πρώτος ομιλητής ήταν ο επίκουρος καθηγητής της Φαρμακολογίας του Φαρμακευτικού Τμήματος του Α.Π.Θ. κος Γιάννης Βιζιριανάκης με θέμα «Η φαρμακογονιδιωματική προσέγγιση για τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας των φαρμάκων στη σύγχρονη θεραπευτική». Δεύτερος ομιλητής ήταν ο αναπληρωτής καθηγητής της Φαρμακολογίας- Φαρμακοκινητικής του Φαρμακευτικού Τμήματος του Α.Π.Θ. κος Ιωάννης Νιώπας με θέμα «Κατάχρηση ουσιών στον αθλητισμό- Doping». Μέσα από τη στήλη αυτή θα ήθελα να απευθύνω τις θερμές ευχαριστίες του Δ.Σ και των μελών του Συλλόγου στους δύο ομιλητές που μετέφεραν τις γνώσεις και τις έρευνές τους από τα έδρανα του πανεπιστημίου της Θεσσαλονίκης κατευθείαν εδώ στο νησί μας. Ο θεσμός των Επιστημονικών Ημερίδων δε θα μπορούσε να συνεχίζεται με τόση επιτυχία για ένατη χρονιά αν δεν είχαμε τόσο καλούς και πιστούς φίλους. Και όπως καταλάβατε όλοι, μιλώ για τον μόνιμο χορηγό των επιστημονικών ημερίδων του ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΗ την εταιρία Μundipharma Ltd. Θα ήταν παράλειψη να μην ευχαριστήσω ιδιαίτερα τον διευθυντή κον Μένοικο Πέτρου αλλά και το προσωπικό της εταιρίας που μας στήριξαν και μας περιέβαλαν με τόση αγάπη. Θέλοντας να δείξει και ο σύλλογός μας την εκτίμησή του, παραχώρησε λίγο χρόνο μεταξύ των διαλέξεων στο κο Μάριο Χριστο-

4 Τ Α Ε Ν Ο Ι Κ Ω δούλου, product manager της Mundipharma για να μας παρουσιάσει ένα σύντομο φιλμάκι για την νέα επιστημονική αντιμετώπιση του πόνου με το νέο φάρμακο, το Oxycontin (strong opioid analgesic). Ήταν πολύ κατατοπιστικό και ενδιαφέρον. Την 9 η ημερίδα χαιρέτησε ο πρόεδρος του Π.Φ.Σ. κος Νίκος Νουρής ο οποίος είναι πάντοτε συνοδοιπόρος στους στόχους του ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΗ για ανέλιξη και αναβάθμιση του φαρμακευτικού επαγγέλματος. Τρεις μέρες μετά, στις 12 Απριλίου το Φαρμακευτικό Τμήμα του Α.Π.Θ. γιόρτασε τα 50 χρόνια από την ίδρυσή του. Όταν πήρα την πρόσκληση του προέδρου του τμήματος κου Αστέριου Τσιφτσόγλου, για να χαιρετήσω την εκδήλωση, σαν πρόεδρος του Συλλόγου ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΗΣ, ένοιωσα περήφανη για το σύλλογό μας και παρ όλες τις δυσκολίες των ημερών εκείνων, δεν μπόρεσα να αρνηθώ και έτσι αποδεχόμενη την πρόσκληση, ταξίδεψα μέχρι την Θεσσαλονίκη, την πόλη όπου ζήσαμε τα πιο όμορφα χρόνια της ζωής μας, τα φοιτητικά μας χρόνια. Ήταν μια πολύ ξεχωριστή μέρα για μένα και όλα τα μέλη του ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΗ. Το μυαλό γύρισε πίσω, τότε που πρωτοετείς φοιτητές ακόμη, διαβαίναμε για πρώτη φορά το κατώφλι της φαρμακευτικής σχολής και περιμέναμε με δέος... με όνειρα... Με μεγάλη συγκίνηση παρευρέθηκα στην αίθουσα τελετών του Α.Π.Θ. μεταφέροντας το θερμό χαιρετισμό των Κυπρίων αποφοίτων φαρμακοποιών του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου για τα πενηντάχρονα του τμήματος και τη βεβαιότητα τους, πως το Φαρμακευτικό Τμήμα τους έδωσε γερά εφόδια για τη δύσκολη μετέπειτα πορεία τους. Τους είπα πόσο περήφανοι νοιώθουμε όταν λέμε πως είμαστε απόφοιτοι αυτού του Τμήματος και γιατί μετά το πέρας των σπουδών μας νοιώθοντας τους ισχυρούς και ακατάλυτους δεσμούς με το πανεπιστήμιο μας ιδρύσαμε το 1995 το Σύλλογο ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΗ. Στους γιορτασμούς των 50χρόνων του Φαρμακευτικού Τμήματος του Α.Π.Θ. ήταν καλεσμένος και ο πρόεδρος του Π.Φ.Σ, ο οποίος λόγω ειλημμένων υποχρεώσεων δεν μπορούσε να παρευρεθεί και απέστειλε το χαιρετισμό του, τον οποίο ανέγνωσε ο κος Α.Τσιφτσόγλου. Στα πλαίσια της τελετής αυτής ο κος Σταύρος Μαλαματάρης καθηγητής της Φαρμακευτικής Τεχνολογίας, μίλησε με θέμα «50 Χρόνια Τμήματος Φαρμακευτικής Α.Π.Θ. Εκπαιδευτικοί και Ερευνητικοί Προσανατολισμοί». Την ομιλία του κου Μαλαματάρη θα την διαβάσετε στο τεύχος αυτό. Η ομιλία του προέδρου του Φαρμακευτικού Τμήματος κου Αστέριου Τσιφτσόγλου καθηγητή της Φαρμακολογίας είχε θέμα «Φάρμακα και Κοινωνία. Προκλήσεις και Προβληματισμοί». Ο εκπρόσωπος του Συλλόγου Φοιτητών Φαρμακευτικής μίλησε για τη «Φαρμακευτική Εκπαίδευση και τον Επαγγελματικό Προσανατολισμό» και δε σας κρύβω ότι ένοιωσα μεγάλη συγκίνηση όταν έμαθα πως ήταν γιος, μίας δικιάς μου συμφοιτήτριάς, της Άννας Καραπατάκη η οποία λειτουργεί το δικό της φαρμακείο στο κέντρο της Θεσσαλονίκης. Με την ευκαιρία των γιορτασμών των 50 χρόνων, το Φαρμακευτικό Τμήμα τίμησε τους αποχωρήσαντες καθηγητές και τα μέλη του προσωπικού. Μεταξύ των καθηγητών που τιμήθηκαν ήταν και ο γνωστός σε όλους τους Κύπριους φαρμακοποιούς λόγω της προσφο-

5

6 Τ Α Ε Ν Ο Ι Κ Ω ράς του στη διά βίου εκπαίδευση, κος Πάνος Κουρουνάκης καθηγητής της Φαρμακευτικής Χημείας. Με ανάμικτα συναισθήματα εγκατέλειπα την επόμενη μέρα την όμορφη πόλη, τη νύμφη του Θερμαϊκού. Μετά από πολλά χρόνια βρέθηκα για λίγο σε ένα όνειρο και ένοιωσα για λίγο φοιτήτρια. Μέσα σε τρεις ώρες όμως βρέθηκα στο φαρμακείο. Ωραίο το όνειρο, ωραία όμως και η πραγματικότητα. Κλείνοντας το χρονικό εδώ, σας εύχομαι ΚΑΛΟ ΚΑΛΟΚΑΙΡΙ!! Η ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΚΑΙ ΤΟ ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΗ ΕΚΦΡΑΖΟΥΝ ΤΙΣ ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ ΤΟΥΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΦΙΛΟΥΣ ΚΑΙ ΧΟΡΗΓΟΥΣ ΤΟΥ ΠΕΡΙΟΔΙΚΟΥ

7 Τ Α Ε Ν Ο Ι Κ Ω 50 χρόνια (Ομιλία) Σταύρος Μαλαματάρης Καθηγητής Φαρμακευτικής Τεχνολογίας, Α.Π.Θ. Κύριε Πρύτανη, Κύριε Πρόεδρε του ΕΟΦ Κυρίες και κύριοι συνάδελφοι Φίλοι φοιτητές Κυρίες και κύριοι, μέχρι και σήμερα παγκοσμίως: Δηλαδή, από τη μια οι βασικές επιστήμες Χημεία, Βιολογία με τις αντίστοιχες φαρμακευτικές τους εκδοχές και από την άλλη οι Επιστήμες Φροντίδας της Υγείας. Θα ήθελα στον χρόνο που μου αναλογεί να κάνω μια σύντομη αναδρομή στη γέννηση και στην άνδρωση του Τμήματος Φαρμακευτικής του Αριστοτέλειου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης που γιορτάζει σήμερα τα 50 του χρόνια. Είμαι και εγώ ένας από αυτούς που μεγάλωσαν με το Τμήμα, συνδέθηκαν μαζί του και το παρακολούθησαν από διάφορες θέσεις (του φοιτητή, του βοηθού, του καθηγητή), να αναπτύσσεται και να ωριμάζει. Αν και προβλεπόταν από τον καταστατικό νόμο για την Ίδρυση του Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, από το 1925, το Τμήμα μας ιδρύθηκε μόλις το 1955 και νομίζω πως η πενηντάχρονη διαδρομή του μπορεί να διαιρεθεί σε τρεις περιόδους, , και 1984-σήμερα. Περίοδος : Η πρώτη δεκαπενταετία περιλαμβάνει την Ίδρυση του Τμήματος ως πέμπτου τμήματος της Σχολής Φυσικών και Μαθηματικών Επιστημών. Στο Τμήμα, που δέχεται 20 φοιτητές ετησίως, δίδασκαν 12 καθηγητές. Οι 11 από αυτούς ανήκουν σε άλλες Σχολές με ισόρροπη αναλογία: 6 στη Φυσικομαθηματική και 5 στην Ιατρική- πράγμα που δείχνει τον παράλληλο προσανατολισμό (και όχι διχασμό) της Φαρμακευτικής επιστήμης Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης To Τμήμα κατά τη γέννησή του είχε μια έδρα, της Φαρμακευτικής Χημείας και Φαρμακογνωσίας, και δέκα χρόνια αργότερα (1966) μια δεύτερη, αυτή της Φαρμακοτεχνίας και Φαρμακευτικής Τεχνολογίας. Αντίστοιχα εργαστήρια ήταν της Φαρμακευτικής Χημείας και Φαρμακογνωσίας, και της Φαρμακοτεχνίας και Ελέγχου Φαρμάκων. Πρώτος καθηγητής ήταν ο Κωνσταντίνος Μακρής, ο οποίος κάλυπτε και τις δύο έδρες συνεπικουρούμενος από τον τότε υφηγητή και μετέπειτα καθηγητή Γεώργιο Φωκά, καθώς και από πτυχιούχους, κυρίως χημικούς, ως βοηθούς. Και οι δύο προέρχονταν από το Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, τους προσανατολισμούς του οποίου μεταφύτευσαν και στη Θεσσαλονίκη. Οι 20 φοιτητές του 1955 έφτασαν περίπου στους 150 ετησίως το Εδώ ας σημειωθεί ότι, από το 1960 φοιτούν στο Τμήμα και μαθητές της Στρατιωτικής Σχολής Αξιωματικών Σωμάτων που επανδρώνουν επάξια τις φαρμακευτικές υπηρεσίες των Ενόπλων δυνάμεων της χώρας, καθώς και άλλων χωρών κατόπιν διακρατικών συμφωνιών. Καθ όλη την 15ετία οι κτιριακές υποδομές υπήρξαν υποτυπώδεις (γραφεία και εργαστή-

8 Τ Α Ε Ν Ο Ι Κ Ω ρια περιορίζονταν στο υπερώο του σημερινού Παλαιού Χημείου), ο αριθμός των εδρών παρέμενε στον ισχνό αριθμό 2-στην πραγματικότητα επρόκειτο περί ενός ανδρός αρχή-επομένως δεν μπορεί να γίνει λόγος για σοβαρή ερευνητική δραστηριότητα. Περίοδος : Η δεύτερη δεκαπενταετία ξεκινά με την απομάκρυνση του Μακρή από τη δικτατορία, την πλήρωση της έδρας της Τεχνολογίας από τον Νικόλαο Οικονόμου Πέτροβιτς, και την εκλογή δύο επικουρικών και μετέπειτα τακτικών καθηγητών, του κ. Πέτρου Γεωργακόπουλου (της Φαρμακευτικής Τεχνολογίας) και του κ. Παναγιώτη Κουρουνάκη (της Φαρμακευτικής Χημείας). Οι τρεις αυτοί (μαζί με τον Φωκά) και με μια ολοένα αυξανόμενη πλειάδα βοηθών- επιμελητών, που εκπονούν διδακτορικές διατριβές εντός του Τμήματος, ή εκμεταλλεύονται τις δυνατότητες του νέου θεσμού των εκπαιδευτικών αδειών προκειμένου να μετεκπαιδευτούν ή να εκπονήσουν διδακτορικές διατριβές σε πανεπιστήμια της Ευρώπης και της Αμερικής, καλούνται να θέσουν τα θεμέλια για την ανάπτυξη συστηματικής ερευνητικής δραστηριότητας, καθώς και να ικανοποιήσουν τις ασφυκτικές ανάγκες για την εκπαίδευση φαρμακοποιών. (Σημειωτέον ότι πολλοί νέοι απόφοιτοι Λυκείου κατέφευγαν τότε στη γειτονική Ιταλία, όπως και αργότερα και στις μέρες μας στην Αγγλία και στις πρώην Ανατολικές χώρες). Το πρόγραμμα των μαθημάτων δεν άλλαξε θεαματικά, προστέθηκαν πάντως Πρακτικά διδακτικά αντικείμενα όπως Συνταγοτεχνία, καθώς και μαθήματα βιολογικού προσανατολισμού, όπως η Βιοφαρμακευτική και η Κυτταρική Βιολογία. Τρίτη Περίοδος 1984 σήμερα: Το Φαρμακευτικό Τμήμα αποσπάται από τη Φυσικομαθηματική και αποτελεί Τμήμα της κατά νόμον υφιστάμενης Σχολής Επιστημών Υγείας, που ποτέ δεν λειτούργησε ως Σχολή. Από το 2004 το Φαρμακευτικό αποτελεί ανεξάρτητο Τμήμα του Αριστοτελείου. Η δυναμική της προηγούμενης δεκαπενταετίας συνεχίζεται και ενισχύεται από τις προοπτικές που άνοιξε ο Νόμος 1268 του Αυξάνουν οι θέσεις και οι βαθμίδες του Διδακτικού και Ερευνητικού Προσωπικού (ΔΕΠ). Τα 7 μέλη ΔΕΠ του 1984 υπερτριπλασιάζονται το Σήμερα πλησιάζουν τους 30 με μια καλή αναλογία μεταξύ των διδασκόντων που προέρχονται από τους κόλπους του Τμήματος και εκείνων που έρχονται από άλλα Πανεπιστήμια της Ελλάδας ή του εξωτερικού. Διευρύνονται τα διδακτικά και ερευνητικά αντικείμενα με αποτέλεσμα να λειτουργούν πλέον 3 Τομείς και 6 Εργαστήρια.: α) Τομέας Φαρμακευτικής Χημείας, στον οποίο είναι ενταγμένα τα Εργαστήρια Φαρμακευτικής Χημείας και Ραδιοφαρμάκων από το 2005, β) Τομέας Φαρμακευτικής Τεχνολογίας, στον οποίο είναι ενταγμένα τα εργαστήρια Φαρμακοτεχνικό και Ελέγχου Φαρμάκων, και από το 1997 το Εργαστήριο Φαρμακευτικής Ανάλυσης. και γ) ο νέος Τομέας Φαρμακογνωσίας-Φαρμακολογίας με δύο εργαστήρια της Φαρμακογνωσίας και της Φαρμακολογίας αντίστοιχα, από το Η οργάνωση του Πανεπιστημίου σε αμερικανικά πρότυπα και η είσοδος της Ελλάδος στην Ευρωπαϊκή Κοινότητα φέρνουν καινούριο αέρα και στο Τμήμα μας, με την αναδιάρθρωση του προγράμματος σπουδών που εναρμονίζεται πλέον με τις βασικές απαιτήσεις του Ευρωπαϊκού προγράμματος και περιλαμβάνει τα 8 χαρακτηριστικά Φαρμακευτικά μαθήματα, τα μαθήματα υποδομής και πληθώρα ειδικών μαθημάτων. Μολονότι υπάρχουν διδάσκοντες άλλων Τμημάτων (Ιατρικής, Χημείας, Φυσικής, Κτηνιατρικής, Μαθηματικού), η πλειονότητα των μαθημάτων διδάσκεται από το προσωπικό του Τμήματος με τη επικουρία ολιγάριθμου Τεχνικού εκπαιδευτικού προσωπικού. Την γνωριμία με την Ευρωπαϊκή πραγματικότητα προωθεί άλλωστε και το πρόγραμμα φοιτητικής κινητικότητας Erasmus στο οποίο συμμετέχουν διδάσκοντες του Τμήματος με ευρύ πρόγραμμα ανταλλαγών και εκπαιδευτικών συνεργασιών από τις Σκανδιναβικές χώρες έως την

9 Τ Α Ε Ν Ο Ι Κ Ω Ιταλία και από την Αγγλία έως την Γερμανία. Το Τμήμα μας στέλνει και δέχεται φοιτητές από τις ευρωπαϊκές χώρες, ενώ ταυτόχρονα αποτελεί πόλο έλξης για φοιτητές από τη Μέση Ανατολή ή αναπτυσσόμενες χώρες, για προπτυχιακές σπουδές καθώς και για εκπόνηση διδακτορικών διατριβών. Νέα προοπτική δίνει στο Τμήμα η οργάνωση Προγράμματος Μεταπτυχιακών Σπουδών από το 2002 με 5 κατευθύνσεις: α) Φαρμακοχημεία, ανάπτυξη φαρμακευτικών ενώσεων, β) Φαρμακευτική Τεχνολογία (συμπεριλαμβανομένης της μορφοποίησης και του ποιοτικού ελέγχου θεραπευτικών και καλλυντικών σκευασμάτων από τεχνολογική, φυσικοφαρμακευτική, φαρμακοαναλυτική και βιοφαρμακευτική άποψη), γ) Φαρμακευτική Βιοτεχνολογία-Μοριακή Διαγνωστική, δ) Φαρμακολογία και Θεραπευτική και ε) Φαρμακογνωσία-Φυτικά Φαρμακευτικά Προϊόντα. Με το Μεταπτυχιακό, το οποίο παρακολουθούν 46 φοιτητές (και στον δεύτερο κύκλο του οποίου εκπονείται ικανός αριθμός διδακτορικών διατριβών, 28 τον αριθμό) δίνεται εξειδικευμένη γνώση και ενδεχομένως προετοιμάζονται οι συνθήκες για την καθιέρωση ειδικοτήτων (ακόμη και σε προπτυχιακό επίπεδο), όπως του Φαρμακοποιού Φαρμακείου, του Κλινικού Φαρμακοποιού, του Φαρμακοποιού της βιομηχανίας κτλ., όπως απαιτεί το σχεδιαζόμενο ευρωπαϊκό μοντέλο. Οπότε ανακύπτει και για μας το φλέγον ερώτημα : ποια είναι η σχέση του Φαρμακευτικού Τμήματος με την παραγωγή; και ποιες είναι οι δυνατότητες της επαγγελματικής αποκατάστασης των αποφοίτων του Τμήματος; Σημειωτέον ότι η βάση για την εισαγωγή στη Φαρμακευτική είναι εξαιρετικά υψηλή, και άρα οι φοιτητές μας έχουν αρκετά υψηλό επίπεδο. Πρέπει να ομολογηθεί ότι η απουσία παραγωγής νέων δραστικών και βοηθητικών φαρμακευτικών ουσιών στη χώρα μας, καθώς και η ελάχιστη έρευνα και ανάπτυξη φαρμακευτικών σκευασμάτων δυσχεραίνουν την απορρόφηση επιστημονικά ειδικευμένων φαρμακοποιών και καθιστούν τη διέξοδο του Φαρμακείου σχεδόν μονόδρομο. Η σχέση με την παραγωγή επηρεάζει και το πρόγραμμα μαθημάτων και αναδεικνύει το δίλημμα των φαρμακευτικών σπουδών που είναι η αναλογία πρακτικών μαθημάτων ή μαθημάτων φροντίδας της υγείας ως προς ειδικά φαρμακευτικά αντικείμενα. Η αύξηση των πρώτων βοηθά τους φαρμακοποιούς που σταδιοδρομούν στη χρήση και διακίνηση του φαρμάκου, όπως στο φαρμακείο, αποδυναμώνει όμως επιστημονικά τους πτυχιούχους με αποτέλεσμα να υποκαθίστανται συνήθως από άλλους π.χ. χημικούς, βιολόγους και χημικούς μηχανικούς σε θέσεις σχετικές με την παρασκευή του φαρμάκου. Συνεπώς στα Φαρμακευτικά Τμήματα πρέπει να τηρείται μια αναλογία μεταξύ πρακτικών μαθημάτων αφενός, και των ειδικών μαθημάτων Χημείας, Τεχνολογίας και Φαρμακολογίας αφετέρου, με έμφαση σε κάθε περίπτωση στις απαιτήσεις της επαγγελματικής διεξόδου που θα επιλέγει ο φοιτητής. Όσον αφορά την κτιριακή υποδομή, από το υπερώο του Παλαιού Χημείου το Τμήμα μετεγκαταστάθηκε το 1989 σε τρεις ορόφους του κτιρίου του Βιολογικού. Παρόλα αυτά οι αίθουσες, τα εργαστήρια καθώς και ο εργαστηριακός εξοπλισμός και τα επιστημονικά όργανα είναι ανεπαρκή για την εκπαίδευση του μεγάλου αριθμού των φοιτητών και την καθιέρωση υποχρεωτικής διπλωματικής εργασίας για όλους τους φοιτητές κατά τα ευρωπαϊκά πρότυπα. Ελπίζουμε ότι το νέο σύγχρονο κτίριο της Φαρμακευτικής, ο αρχιτεκτονικός σχεδιασμός του οποίου έχει ήδη ολοκληρωθεί με την αποφασιστική συμβολή της σημερινής Πρυτανείας, δικαιολογεί τις προσδοκίες τόσο για την κτιριακή αυτονόμηση όσο και για την ερευνητική πρόοδο του Τμήματος. Και αυτό διότι στο νέο κτίριο προβλέπεται η δυνατότητα ανάπτυξης σύγχρονων διδακτικών και ερευνητικών υπο-

10 Τ Α Ε Ν Ο Ι Κ Ω δομών καθώς και το σημαντικότερο- η δημιουργία Κέντρου Φαρμακευτικής Έρευνας. Το Κέντρο αυτό θα προωθεί την πρωτότυπη έρευνα, η οποία διεξάγεται ήδη στο Τμήμα μας σε συνεργασία μάλιστα -σε πολλές περιπτώσεις- με άλλα Τμήματα του Πανεπιστημίου μας (π.χ. Χημείας, Βιολογίας, Χημικών Μηχανικών), με άλλα Πανεπιστήμια (όπως Αθηνών, Πατρών, Ιωαννίνων και Κρήτης ) ή με ερευνητικά κέντρα όπως ο Δημόκριτος, το Θεαγένειο Αντικαρκινικό Ινστιτούτο, το Ιδρυμα Τεχνολογίας και Έρευνας και το Μεσογειακό Αγρονομικό Ινστιτούτο Χανίων. Ταυτοχρόνως το Κέντρο θα μπορεί να αναλαμβάνει τη διεξαγωγή συγκεκριμένης έρευνας κατόπιν παραγγελίας από τη Βιομηχανία ή Εταιρείες. Στην έρευνα αυτή θα συμβάλλει το προσωπικό του Τμήματος συμπεριλαμβανομένων σε πρώτη φάση και των υποψηφίων διδακτόρων και των μεταπτυχιακών φοιτητών, οπότε θα συνδυαστεί η έρευνα με τη διδασκαλία και την παραγωγή, θα δοθούν κίνητρα στη βιομηχανία και επαγγελματικές διέξοδοι στους εξειδικευμένους φοιτητές μας. Αυτή είναι ακροθιγώς η ιστορία μας και αυτές είναι οι προοπτικές μας. Ξεκινήσαμε πριν από 50 χρόνια ως ένα μικρό, ετερόφωτο Τμήμα με όλα τα πλεονεκτήματα και τα μειονεκτήματα του μικρού μεγέθους, και εξελιχτήκαμε σε ένα μεσαίου μεγέθους ανεξάρτητο Τμήμα που ζει εκμεταλλευόμενο την πολυμορφία του και την πολυφωνικότητά του. Ένα Τμήμα 50 ετών είναι τόσο νέο ώστε να μην έχει χάσει τη δυνατότητα να εξελίσσεται και να δοκιμάζει καινούρια πράγματα, και είναι τόσο ώριμο ώστε να αναστοχάζεται το παρελθόν του και να το χρησιμοποιεί επωφελώς για να ανταποκρίνεται στις επιταγές των νέων καιρών. Σας ευχαριστώ 10

11

12 Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ο Ν Ι Κ Η Ε Π Ι Σ Κ Ο Π Η Σ Η Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων Ιωάννης Νιώπας, PhD Αναπληρωτής Καθηγητής Φαρμακευτικής ΑΠΘ Μέρος Α' Εισαγωγή Στη θεραπευτική συχνά η ίδια δόση ενός φαρμάκου που χορηγείται σε διαφορετικά άτομα δεν επιφέρει το ίδιο φαρμακολογικό και κατ επέκταση θεραπευτικό αποτέλεσμα. Οι λόγοι μπορεί να είναι φαρμακοδυναμικοί ή φαρμακοκινητικοί. Στην πρώτη περίπτωση, αν και επιτυγχάνεται η ίδια συγκέντρωση του φαρμάκου στον τόπο δράσης του (βιοφάση, π.χ. υποδοχείς), η δράση αυτή διαφέρει (π.χ. λόγω διαφορετικής συγγένειας σύνδεσης του φαρμάκου με τον υποδοχέα του), ενώ στη δεύτερη περίπτωση η διαφορά της δράσης οφείλεται στην επίτευξη διαφορετικών συγκεντρώσεων του φαρμάκου στη βιοφάση. Στον πίνακα που ακολουθεί αναφέρονται μερικοί παράγοντες κινδύνου για την ασφαλή και αποτελεσματική δράση των φαρμάκων που συμβάλλουν στη μεταβλητότητα των δοσολογικών σχημάτων. εμφάνισης ανεπιθύμητων (τοξικών) ενεργειών για διάφορες κατηγορίες φαρμάκων. Εκτιμάται ότι περίπου το 7% των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρούνται σε ασθενείς που μπαίνουν στο νοσοκομείο οφείλονται σε αλληλεπιδράσεις φαρμάκων. Θα πρέπει να αναφερθεί ότι υπάρχουν αρκετοί λόγοι που δικαιολογούν την ταυτόχρονη χορήγηση δύο ή περισσότερων φαρμάκων. Σήμερα ένα σημαντικό ποσοστό του πληθυσμού αποτελείται από άτομα προχωρημένης ηλικίας που το καθένα μπορεί να πάσχει από διαφορετικές νόσους ή ανεπάρκειες οργάνων, η καθεμιά από τις οποίες απαιτεί τη χρήση ενός ή περισσοτέρων φαρμάκων. Στη θεραπευτική χρησιμοποιούνται αρκετοί επιτυχημένοι συνδυασμοί φαρμάκων. Για παράδειγμα, μια ευεργετική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση αποτελεί ο συνδυασμός σιλαστατίνης και ιμιπενέμης (Primaxin). Η ιμιπενέμη είναι ένα σχετικά νέο β-λακταμικό Πίνακας 1. Παράγοντες κινδύνου για την αποτελεσματική και ασφαλή θεραπευτική δράση των φαρμάκων Σωματικό Βάρος Ηλικία Γενετικοί Παράγοντες Διάφορες Ασθένειες Αλληλεπιδράσεις Φαρμάκων Τρόφιμα και Περιβάλλον Φαρμακοτεχνικά Χαρακτηριστικά Οδός και Τρόπος Χορήγησης Φαρμάκων Μη Συμμόρφωση με το Θεραπευτικό Σχήμα (Compliance) 12 Με την τρέχουσα θεραπευτική πρακτική της ταυτόχρονης χορήγησης δύο ή περισσοτέρων φαρμάκων στον ασθενή, υπάρχει σημαντική πιθανότητα για την εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών που οφείλονται σε αλληλεπιδράσεις φαρμάκων. Έχει διαπιστωθεί ότι υπάρχει σημαντική συσχέτιση μεταξύ του αριθμού των χορηγούμενων φαρμάκων και της συχνότητας αντιβιοτικό που μεταβολίζεται εκτεταμένα στους νεφρούς από μια δεϋδροπεπτιδάση. Συνεπώς, το ποσό απέκκρισης στα ούρα της χημικά αμετάβλητης ιμιπενέμης είναι μικρό και συχνά ανεπαρκές για την αποτελεσματική θεραπεία των ουρολοιμώξεων. Για βέλτιστη θεραπευτική αποτελεσματικότητα το αντιβιοτικό κυκλοφορεί σε συνδυασμό με σιλαστατίνη, που είναι ένας

13 Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ο Ν Ι Κ Η Ε Π Ι Σ Κ Ο Π Η Σ Η αναστολέας της δεϋδροπεπτιδάσης και αυξάνει σημαντικά την απέκκριση στα ούρα της χημικά αμετάβλητης ιμιπενέμης. Άλλα παραδείγματα αλληλεπιδράσεων φαρμάκων που χρησιμοποιούνται με επιτυχία στη θεραπευτική είναι συνδυασμός διγοξίνης και διουρητικών που χρησιμοποιείται στην αντιμετώπιση της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, ο συνδυασμός της τριμεθοπρίμης και σουλφαμεθοξαζόλης (κοτριμοξαζόλη, Septrin ή Bactrimel) που χρησιμοποιείται στη θεραπεία διαφόρων λοιμώξεων, ο συνδυασμός αντιφυματικών φαρμάκων κ.ά. Στις αλληλεπιδράσεις των φαρμάκων μεταβάλλονται οι φαρμακοδυναμικές ενέργειες ή η φαρμακοκινητική των αλληλεπιδρώντων φαρμάκων με αποτέλεσμα ενδεχόμενες δυσάρεστες κλινικές συνέπειες. Γενικά οι αλληλεπιδράσεις των φαρμάκων διακρίνονται σε: 1) φαρμακοδυναμικές, στις οποίες μεταβάλλεται η δράση του φαρμάκου στον τόπο δράσης του (π.χ. υποδοχείς) με αποτέλεσμα την αύξηση, ελάττωση ή και τροποποίηση της φαρμακολογικής δράσης και 2) φαρμακοκινητικές, στις οποίες μεταβάλλεται η φαρμακοκινητική του φαρμάκου με αποτέλεσμα να μεταβάλλονται οι συγκεντρώσεις του φαρμάκου στον τόπο δράσης του και έμμεσα η φαρμακολογική του δράση. Μερικές αλληλεπιδράσεις μπορεί να είναι μικτές, δηλαδή να μεταβάλλεται τόσο η φαρμακοδυναμική όσο και η φαρμακοκινητική του φαρμάκου. Οι φαρμακοδυναμικές και φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις λαμβάνουν χώρα μέσα στο σώμα (in vivo) και διακρίνονται από τις φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις (ασυμβασίες) που συμβαίνουν έξω από το σώμα, κατά τη διάρκεια παρασκευής διαφόρων φαρμακευτικών σκευασμάτων (π.χ. σχηματισμός ιζημάτων, ευτηκτικά μίγματα κ.ά.). Όσον αφορά το χρόνο εκδήλωσής τους, μερικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων εκδηλώνονται πολύ σύντομα, σε μερικά min, ενώ άλλες αναπτύσσονται σε διάστημα αρκετών εβδομάδων. Γενικά, οι φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις εκδηλώνονται σύντομα, ενώ οι φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις, ιδιαίτερα αυτές που αφορούν την επαγωγή των ενζύμων του μεταβολισμού, με βραδύτερο ρυθμό. Όλες οι αλληλεπιδράσεις δεν οδηγούν σε κλινικά σημαντικές συνέπειες. Οι περισσότερες παρουσιάζουν μικρή ή μέτρια σοβαρότητα ή επιστημονικό ενδιαφέρον και δε μεταβάλλουν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των φαρμάκων και λίγες σχετικά χαρακτηρίζονται ως κλινικά σημαντικές που μπορεί να οδηγήσουν σε αναποτελεσματικότητα της θεραπείας ή σε τοξικές δράσεις, μερικές φορές ακόμη και θανατηφόρες. Κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις αναπτύσσονται ιδιαίτερα με φάρμακα με μικρό θεραπευτικό δείκτη. Ακόμη, μερικές ομάδες ασθενών επηρεάζονται περισσότερο από τις αλληλεπιδράσεις φαρμάκων και εμφανίζουν μεγαλύτερο κίνδυνο για ανάπτυξη ανεπιθύμητων ενεργειών των αλληλεπιδρώντων φαρμάκων, είτε λόγω της φύσης της ασθένειάς τους, είτε λόγω των τύπων των φαρμάκων που χρησιμοποιούν. Για παράδειγμα, οι ηλικιωμένοι ασθενείς, λόγω των φυσιολογικών μεταβολών που συνοδεύουν τη διαδικασία της γήρανσης, οι ασθενείς που επισκέπτονται διαφορετικούς ιατρούς που συνταγογραφούν διαφορετικά φάρμακα, οι ασθενείς με συγκεκριμένα φαρμακογενετικά πρότυπα (γενετικός πολυμορφισμός), καθώς και ασθενείς που πάσχουν από διαφόρους νόσους, ιδιαίτερα νεφροπάθειες, ηπατοπάθειες, καρδιαγγειακές νόσους ή διαταραχές των ενδοκρινών αδένων. Φαρμακοδυναμικές Αλληλεπιδράσεις Οι φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις είναι αυτές των οποίων οι φαρμακολογικές δράσεις του ενός φαρμάκου μεταβάλλονται από την παρουσία ενός άλλου φαρμάκου στον τόπο δράσης του (βιοφάση). Σε μερικές περιπτώσεις η αλληλεπίδραση οφείλεται σε άμεση δράση στον υποδοχέα, αλλά συχνά οφείλεται σε σύνθετη επίδραση στους βιοχημικούς ή φυσιολογικούς μηχανισμούς. Ανταγωνιστικές αλληλεπιδράσεις Όπως είναι γνωστό από τη φαρμακολογία, ένα φάρμακο που είναι αγωνιστής (διεγέρτης) ενός συγκεκριμένου τύπου υποδοχέα αλληλεπιδρά με φάρμακα που είναι ανταγωνιστές του υποδοχέα αυτού. Για παράδειγμα τη βρογχοδιασταλτική δράση της σαλβουταμόλης (Aerolin, εκλεκτικός διεγέρτης των β 2 -αδρενεργικών υποδοχέων) 13

14 Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ο Ν Ι Κ Η Ε Π Ι Σ Κ Ο Π Η Σ Η την ανταγωνίζεται η προπρανολόλη (Inderal) που είναι ένας ανταγωνιστής των υποδοχέων αυτών. Επίσης η ναλοξόνη, καθαρός ανταγωνιστής των οπιοειδών υποδοχέων αναστρέφει την κατασταλτική δράση στο κέντρο της αναπνοής των οπιοειδών και ναρκωτικών αναλγητικών και μάλιστα σε εθισμένα άτομα υπάρχει κίνδυνος να προκληθεί σύνδρομο στέρησης. Προσθετικές ή συνεργιστικές αλληλεπιδράσεις Όταν συγχορηγούνται δύο φάρμακα που εμφανίζουν την ίδια φαρμακολογική δράση, τότε η συνολική δράση που προκύπτει μπορεί να είναι το αλγεβρικό άθροισμα της δράσης των δύο φαρμάκων (προσθετική) ή κατά πολύ μεγαλύτερη (συνέργια). Υπάρχουν πολλά παραδείγματα τέτοιας δράσης, όπως η υπερβολική υπνηλία που εμφανίζεται συχνά με τη συγχορήγηση δύο ή περισσοτέρων φαρμάκων με κατασταλτική δράση στο ΚΝΣ. Ένα άλλο παράδειγμα, που συνεπάγεται αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας, αποτελεί η χορήγηση ασπιρίνης σε ασθενείς ρυθμισμένους με αντιπηκτικά φάρμακα. Αλληλεπιδράσεις λόγω ηλεκτρολυτικών διαταραχών Φάρμακα που προκαλούν υποκαλιαιμία αυξάνουν την τοξικότητα της διγοξίνης καθώς και των αντιαρρυθμικών φαρμάκων. Έτσι ο κίνδυνος καρδιοτοξικότητας από διγοξίνη αυξάνεται από την υποκαλιαιμία που προκαλούν τα θειαζιδικά διουρητικά (π.χ. χλωροθαλιδόνη, Hygroton) ή τα διουρητικά της αγκύλης (π.χ. φουροσεμίδη, Lasix). Επίσης η υποκαλιαιμία αυξάνει τον κίνδυνο κοιλιακών αρρυθμιών που σχετίζονται με τα αντιαρρυθμικά φάρμακα, όπως η κινιδίνη, προκαϊναμίδη, Pronestyl και αμιωδαρόνη, Angoron. Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (π.χ. καπτοπρίλη, Capoten και εναλαπρίλη, Renitec) προκαλούν κατακράτηση καλίου. Έτσι, η συγχορήγηση συμπληρωμάτων καλίου ή καλιοσυντηριτικών διουρητικών (π.χ. αμυλορίδη) μπορεί να οδηγήσει σε επικίνδυνη υπερκαλιαιμία, ιδιαίτερα σε άτομα με μειωμένη νεφρική λειτουργία. Έμμεσες φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Ένα από τα πολλά παραδείγματα που αφορούν έμμεσες φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις αναφέρεται στους β-αδρενεργικούς αναστολείς (αποκλειστές). Η χορήγηση β-αδρενεργικών αναστολέων σε διαβητικούς ασθενείς που λαμβάνουν ινσουλίνη ή από του στόματος χορηγούμενα αντιδιαβητικά φάρμακα (π.χ. σουλφονυλαουρίες), μπορεί να επιτείνει την υπογλυκαιμία της ινσουλίνης και των αντιδιαβητικών δισκίων, γιατί αφενός μειώνουν την έκκριση ινσουλίνης μπλοκάροντας τους β 2 -αδρενεργιμούς υποδοχείς στο πάγκρεας και έτσι αυξάνουν την αντίσταση στην ινσουλίνη, ιδιαίτερα όταν συγχορηγούνται με διουρητικά φάρμακα (θειαζιδικά ή αγκύλης), και αφετέρου μπλοκάρουν την κινητοποίηση της γλυκόζης από το ήπαρ (αναστέλλουν τη γλυκογονόλυση). Το αποτέλεσμα είναι η καθυστέρηση της ανάκαμψης από την υπογλυκαιμία. Επιπλέον, μπορούν να συγκαλύψουν τα συμπτώματα της υπογλυκαιμίας (ταχυκαρδία, τρόμος), λόγω μείωσης της αντίδρασης του οργανισμού στην υπογλυκαιμία, η οποία εκδηλώνεται μέσω διέγερσης του συμπαθητικού συστήματος που τα φάρμακα αυτά αναστέλλουν. Οι μη εκλεκτικοί β-αδρενεργικοί αναστολείς αναστέλλουν τόσο τους β 1 - όσο και τους β 2 -αδρενεργικούς υποδοχείς και η δράση τους στην υπογλυκαιμία σχετίζεται με την αναστολή των β 2 -αδρενεργικών υποδοχέων που βρίσκονται στα αγγεία και τους βρόγχους. Οι καρδιοεκλεκτικοί β-αδρενεργικοί αναστολείς που αναστέλλουν τους β 1 -αδρενεργικούς υποδοχείς που βρίσκονται στην καρδιά, όπως η ατενολόλη, Tenormin, στερούνται της παραπάνω δράσης και προτιμώνται στους διαβητικούς ασθενείς. Στις περιπτώσεις όμως που χορηγούνται σε διαβητικούς που παίρνουν αντιδιαβητικά φάρμακα θα πρέπει να ελέγχεται η γλυκόζη του αίματος. Παραδείγματα Κλινικά Σημαντικών Φαρμακοδυναμικών Αλληλεπιδράσεων Διουρητικά και μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (NSAIDs) Όταν τα διουρητικά χορηγούνται για τη θεραπεία της υπέρτασης, η ταυτόχρονη χορήγηση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (π.χ. ασπιρίνη, ινδομεθακίνη, Indocid, ιβουπροφαίνη, Brufen και νιμεσουλίδη, Mesulid), μπορεί να προκαλέσει μια βαθμιαία και μέτρια αύξηση της 14

15 Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ο Ν Ι Κ Η Ε Π Ι Σ Κ Ο Π Η Σ Η πίεσης του αίματος. Αυτό συμβαίνει επειδή τα φάρμακα αυτά αναστέλλουν τη βιοσύνθεση των προσταγλανδινών που έχουν αγγειοδιασταλτική δράση, ιδιαίτερα στους νεφρούς. Έτσι η χορήγηση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια που λαμβάνουν διουρητικά μπορεί να προκαλέσει οξεία επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας τους, λόγω της φτωχής νεφρικής αιμάτωσης που οφείλεται στην αγγειοσυστολή των νεφρικών αρτηριών, επειδή δεν υφίσταται πλέον η αγγειοδιασταλτική δράση των προσταγλανδινών. Αναβολικά στεροειδή-κουμαρινικά αντιπηκτικά Αρκετά αναβολικά στεροειδή (τεστοστερόνη, δαναζόλη, μεθυλτεστοστερόνη, σταναζολόλη) αυξάνουν την υποπροθρομβιναιμική (αντιπηκτική) δράση των από του στόματος χορηγούμενων κουμαρινικών αντιπηκτικών (βαρφαρίνη, Panwarfin και ακενοκουμαρόλη, Sintrom) και έχουν αναφερθεί αιμορραγικά επεισόδια σε μερικές περιπτώσεις. Τα αναβολικά στεροειδή (ανδρογόνα) πιθανά μειώνουν το σχηματισμό ή αυξάνουν τη διάσπαση των παραγόντων πήξης του αίματος. Θα πρέπει να αποφεύγονται κατά το δυνατόν να χορηγούνται ταυτόχρονα με κουμαρινικά αντιπηκτικά. Αντιθυρεοειδικά φάρμακα-κουμαρινικά αντιπηκτικά Τα αντιθυρεοειδικά φάρμακα (προπυλθειουρακίλη, μεθιμαζόλη, Unimazole) μειώνουν την υποπροθρομβιναιμική δράση των κουμαρινικών αντιπηκτικών. Σε περίπτωση υπερθυρεοειδισμού αυξάνεται ο καταβολισμός των παραγόντων πήξης του αίματος με αποτέλεσμα την ευαισθησία στην υποπροθρομβιναιμική δράση των κουμαρινικών αντιπηκτικών. Τα αντιθυρεοειδικά φάρμακα μειώνουν τον υπερθυρεοειδισμό με αποτέλεσμα τη μείωση του καταβολισμού των παραγόντων πήξης του αίματος και επομένως τη μείωση της ευαισθησίας στα κουμαρινικά αντιπηκτικά. Επίσης κλινικά σημαντική είναι και η αλληλεπίδραση των θυρεοειδικών ορμονών (π.χ. λεβοθυροξίνη, Thyrohormone) με κουμαρινικά αντιπηκτικά για τους ακριβώς αντίθετους λόγους. Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά-άμεσα δρώντα συμπαθομιμητικά Όλα τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά φάρμακα (ιμιπραμίνη, αμιτρυπτιλίνη, αμοξαπίνη, κλομιπραμίνη, δεσιπραμίνη, δοθειεπίνη, δοξεπίνη, λοφεπραμίνη, νορτριπτυλίνη, τριμιπραμίνη), αναστέλλουν την επαναπρόσληψη της νοραδρεναλίνης και σεροτονίνης (5-υδροξυτρυπταμίνης) σε μικρότερο ή μεγαλύτερο βαθμό. Έτσι η συγχορήγηση τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών και νορεπινεφρίνης ή άλλων άμεσα δρώντων συμπαθομιμητικών φαρμάκων, όπως ετιλεφρίνης, Effortil, δοβουταμίνης, Inotrex, ή δοπαμίνης, μπορεί να προκαλέσει σοβαρές και παρατεταμένες υπερτασικές κρίσεις. Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων με αλκοόλη Στις αλληλεπιδράσεις αυτές η δράση της αλκοόλης (αιθανόλης) προστίθεται στη δράση των αλληλεπιδρώντων φαρμάκων. Οι περισσότερες από τις αλληλεπιδράσεις αυτές αφορούν το ΚΝΣ. Αυξημένη κεντρική κατασταλτική δράση μπορεί να συμβεί με ένα κατασταλτικό του ΚΝΣ που λαμβάνεται σε συνδυασμό με αλκοόλη. Οι διάφορες θεραπευτικές κατηγορίες φαρμάκων των οποίων αυξάνεται η κεντρική κατασταλτική δράση με συγχορήγηση αλκοόλης περιλαμβάνουν αντιισταμινικά, οπιοειδή, βαρβιτουρικά, βενζοδιαζεπίνες, αντιψυχωσικά και αντικαταθλιπτικά φάρμακα (αμιτρυπτιλίνη, ιμιπραμίνη, νορτριπτυλίνη, κλομιπραμίνη, δεσιπραμίνη, δοξεπίνη, προτριπτυλίνη, τριμιπραμίνη). Η αθροιστική κεντρική κατασταλτική δράση μπορεί να οδηγήσει σε τραυματισμό όταν το άτομο εμπλέκεται σε δραστηριότητες που απαιτούν γρήγορα αντανακλαστικά και αυξημένο συντονισμό (π.χ. οδηγοί αυτοκινήτων). Μεγάλες δόσεις ή υπερδοσολογία κατασταλτικών του ΚΝΣ και αλκοόλης μπορεί να προκαλέσουν σοβαρά και μερικές φορές θανατηφόρα αποτελέσματα. Η αλληλεπίδραση αυτή είναι μικτή και οφείλεται εν μέρει στην κεντρική κατασταλτική δράση (φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση) και εν μέρει στην αναστολή του μεταβολισμού των κατασταλτικών φαρμάκων στο ήπαρ, λόγω της μεγάλης ποσότητας της αλκοόλης (φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση). 15

16 Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ο Ν Ι Κ Η Ε Π Ι Σ Κ Ο Π Η Σ Η 16 Μια άλλη φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση αφορά τη συγχορήγηση αλκοόλης και ασπιρίνης. Με την ταυτόχρονη λήψη ασπιρίνης και αλκοόλης υπάρχει αυξημένος κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών από το γαστρεντερικό σωλήνα. Η αλκοόλη αυξάνει την απώλεια αίματος από το γαστρεντερικό σωλήνα (μικροαιμορραγία), που προκαλείται από την ασπιρίνη. Ακόμη, η λήψη αλκοόλης μπορεί να προκαλέσει υπογλυκαιμία, γιατί μειώνει τη γλυκονεογένεση στο ήπαρ και έτσι μπορεί να παρατείνει την υπογλυκαιμική δράση των αντιδιαβητικών φαρμάκων (π.χ. σουλφονυλουρίες). Φαρμακοκινητικές Αλληλεπιδράσεις Φαρμάκων Μηχανισμοί και κλινικά χαρακτηριστικά Στις φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων μεταβάλλεται η φαρμακοκινητική των φαρμάκων, δηλαδή οι διαδικασίες της απορρόφησης, κατανομής, νεφρικής και χολικής απέκκρισης και του μεταβολισμού των φαρμάκων. Η επίδραση ενός φαρμάκου στις παραπάνω φαρμακοκιννητικές διαδικασίες ενός άλλου φαρμάκου έχει σαν αποτέλεσμα την τροποποίηση της φαρμακολογικής δράσης του δεύτερου φαρμάκου. Έτσι αύξηση της απορρόφησης, μείωση της πρωτεϊνικής σύνδεσης στο πλάσμα, αναστολή της νεφρικής και χολικής απέκκρισης καθώς και αναστολή του μεταβολισμού ενός φαρμάκου, οδηγεί σε αύξηση των συγκεντρώσεων του φαρμάκου στους τόπους δράσης του, με αποτέλεσμα την αύξηση της φαρμακολογικής του δράσης και πιθανά την εμφάνιση τοξικότητας. Αντίθετα, μείωση της απορρόφησης, αύξηση της σύνδεσης του φαρμάκου στους ιστούς, αύξηση της νεφρικής και χολικής απέκκρισης, καθώς και επαγωγή του μεταβολισμού οδηγούν σε μείωση των επιπέδων του φαρμάκου στους τόπους δράσης του και πιθανά σε αποτυχία της θεραπευτικής αγωγής (θεραπευτική αναποτελεσματικότητα). Απορρόφηση Η απορρόφηση περιλαμβάνει όλες τις διαδικασίες που υφίσταται το φάρμακο από τον τόπο χορήγησής του (π.χ. γαστρεντερικός σωλήνας) μέχρι να φθάσει στη γενική κυκλοφορία. Το φάρμακο για να απορροφηθεί θα πρέπει να διαπεράσει μια σειρά από βιολογικές μεμβράνες (φραγμούς). Οι αλληλεπιδράσεις που επηρεάζουν την απορρόφηση των φαρμάκων διακρίνονται: 1) Στις αλληλεπιδράσεις που μεταβάλλουν την ποσότητα απορρόφησης του φαρμάκου, δηλαδή τη βιοδιαθεσιμότητά του, η οποία εκφράζεται από το εμβαδόν κάτω από την καμπύλη της συγκέντρωσης στο πλάσμα με το χρόνο (AUC 0 ) και 2) στις αλληλεπιδράσεις που μεταβάλλουν το ρυθμό απορρόφησης, που εκφράζεται από τη μέγιστη συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα (C max ), καθώς και το χρόνο (t max ) για την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης. Στις αλληλεπιδράσεις στις οποίες μεταβάλλεται αποκλειστικά η βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου, το προφίλ της καμπύλης που παριστάνει τη συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα στο πλάσμα συναρτήσει του χρόνου παραμένει το ίδιο, ενώ μεταβάλλεται το εμβαδόν κάτω από την καμπύλη (AUC 0 ). Ο χρόνος (t max ) για την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα (C max ) παραμένει ο ίδιος, όμως η C max μεταβάλλεται. Στις αλληλεπιδράσεις στις οποίες μεταβάλλεται ο ρυθμός απορρόφησης, μεταβάλλεται το προφίλ της καμπύλης που παριστάνει τη συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα συναρτήσει του χρόνου, μεταβάλλεται δηλαδή τόσο η C max όσο και ο t max, αλλά το AUC 0 παραμένει σταθερό. Συνήθως στις αλληλεπιδράσεις που επηρεάζουν την απορρόφηση των φαρμάκων παρατηρούνται μεταβολές τόσο της βιοδιαθεσιμότητας όσο και του ρυθμού απορρόφησης. Θα πρέπει να τονισθεί ότι τόσο η κάθαρση όσο και ο όγκος κατανομής (φαρμακοκινητικές παράμετροι που εκφράζουν το χρόνο ημίσειας ζωής, δηλαδή του χρόνου που απαιτείται για τον υποδιπλασιασμό της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα), δε μεταβάλλονται στις αλληλεπιδράσεις που επηρεάζουν την απορρόφηση των φαρμάκων, γεγονός που διαφοροποιεί τις αλληλεπιδράσεις αυτές από τις άλλες φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις.

17 Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ο Ν Ι Κ Η Ε Π Ι Σ Κ Ο Π Η Σ Η Μηχανισμοί αλληλεπιδράσεων που αφορούν την απορρόφηση των φαρμάκων από το γαστρεντερικό σωλήνα Σύνδεση των φαρμάκων στο γαστρετερικό σωλήνα Η βιοδιαθεσιμότητα διαφόρων φαρμάκων μειώνεται με ταυτόχρονη χορήγηση γαλακτοκομικών προϊόντων (περιέχουν ασβέστιο), αντιόξινων φαρμάκων (περιέχουν μαγνήσιο ή αργίλιο), σκευασμάτων σιδήρου, προσροφητικών ρητινών (χολεστυραμίνη, Questran, κολεστιπόλη) και διαφόρων προσροφητικών (ενεργός άνθρακας, καολίνης-πηκτίνη, olestra, orlistat). Για παράδειγμα η βιοδιαθεσιμότητα των τετρακυκλινών (π.χ. δοξυκυκλίνη, Vibramyxcin) και των κινολονών (π.χ. σιπροφλοξασίνη, Ciproxin, νορφλοξασίνη, Norocin) μειώνεται σημαντικά με τη συγχορήγηση γάλακτος, αντιόξινων φαρμάκων και σκευασμάτων σιδήρου. Οι τετρακυκλίνες και οι κινολόνες σχηματίζουν χηλικές ενώσεις (δυσδιάλυτα σύμπλοκα) με τα μεταλλικά ιόντα ασβεστίου, μαγνησίου, αργιλίου και σιδήρου. Η αλληλεπίδραση του σιδήρου με τις τετρακυκλίνες και τις κινολόνες είναι αμοιβαία με αποτέλεσμα και τη μείωση της βιοδιαθεσιμότητας του σιδήρου. Για την αποφυγή της αλληλεπίδρασης, οι τετρακυκλίνες ή οι κινολόνες θα πρέπει να χορηγούνται 2-4 ώρες πριν από τη λήψη των αντιόξινων, ή στη θέση των αντιόξινων να χρησιμοποιηθούν φάρμακα που αναστέλλουν την έκκριση του γαστρικού υγρού, όπως ανταγωνιστές των Η 2 -υποδοχέων της ισταμίνης (σιμετιδίνη, Tagamet, ρανιτιδίνη, Zantac, νιζατιδίνη, φαμοτιδίνη), ή αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (ομεπραζόλη, Losec, λανσοπραζόλη, παντοπραζόλη). Η χολεστυραμίνη και κολεστιπόλη που είναι προσροφητικές ρητίνες, συνδέονται στο γαστρεντερικό σωλήνα όχι μόνο με τα άλατα των χολικών οξέων αλλά και με αρκετά φάρμακα όπως για παράδειγμα θειαζιδικά διουρητικά, θυροξίνη, διγοξίνη και κουμαρινικά αντιπηκτικά (βαρφαρίνη) με αποτέλεσμα τη σημαντική μείωση της βιοδιαθεσιμότητας τους. Μεταβολές της κινητικότητας του γαστρεντερικού σωλήνα Γενικά όλα τα φάρμακα απορροφούνται ταχύτερα στο λεπτό έντερο παρά στο στομάχι, ανεξάρτητα από τις φυσικοχημικές τους ιδιότητες (π.χ. pka) ή τις συνθήκες ph που επικρατούν στο στομάχι ή στο λεπτό έντερο. Απαραίτητη προϋπόθεση αποτελεί η προηγούμενη διάλυση του φαρμάκου στα γαστρεντερικά υγρά. Οι λόγοι που δικαιολογούν την ταχύτερη απορρόφηση των φαρμάκων από το εντερικό τοίχωμα είναι: 1) η μεγάλη επιφάνεια του εντερικού τοιχώματος (λάχνες), 2) η καλύτερη αιμάτωσή του και 3) η αυξημένη διαπερατότητά του, σε σύγκριση με το τοίχωμα του στομάχου. Αύξηση του ρυθμού γαστρικής κένωσης οδηγεί σε αυξημένο ρυθμό απορρόφησης, ενώ το αντίθετο συμβαίνει με τη μείωση του ρυθμού γαστρικής κένωσης. Γενικά οι τροφές, ιδιαίτερα οι λιπαρές και τα φάρμακα με αντιχολινεργικές ιδιότητες επιβραδύνουν το ρυθμό γαστρικής κένωσης, ενώ τα χολινεργικά φάρμακα όπως η μετοκλοπραμίδη, Primperan, αυξάνουν το ρυθμό γαστρικής κένωσης. Έτσι, ένα κλασικό παράδειγμα αλληλεπίδρασης αυτού του τύπου αποτελεί η αλληλεπίδραση της παρακεταμόλης, Depon, με την προπανθελίνη ή τη μετοκλοπραμίδη. Στην πρώτη περίπτωση λόγω της αντιχολινεργικής δράσης της προπανθελίνης επιβραδύνεται ο ρυθμός της γαστρικής κένωσης με αποτέλεσμα να επιβραδύνεται και ο ρυθμός απορρόφησης της παρακεταμόλης, ενώ στη δεύτερη περίπτωση αυξάνεται ο ρυθμός απορρόφησής της, λόγω αύξησης του ρυθμού γαστρικής κένωσης από τη μετοκλοπραμίδη. Όμως η βιοδιαθεσιμότητα της παρακεταμόλης παραμένει σταθερή και στις δύο περιπτώσεις. Για φάρμακα όμως που εμφανίζουν προβλήματα διάλυσης στα υγρά του γαστρεντερικού σωλήνα, η επιβράδυνση του ρυθμού της γαστρικής κένωσης έχει σαν αποτέλεσμα την καλύτερη διάλυση του φαρμάκου, λόγω μακρύτερης παραμονής του στο περιβάλλον του στομάχου και έτσι αυξάνεται η βιοδιαθεσιμότητά του. Το αντίθετο συμβαίνει με την επιτάχυνση του ρυθμού της γαστρικής κένωσης, γιατί δεν επαρκεί ο χρόνος για τη διάλυση του φαρμάκου που αποτελεί, 17

18 Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ο Ν Ι Κ Η Ε Π Ι Σ Κ Ο Π Η Σ Η 18 όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, απαραίτητη προϋπόθεση για την απορρόφησή του. Για παράδειγμα με τη συγχορήγηση διγοξίνης και προπανθελίνης αυξάνεται η βιοδιαθεσιμότητα της διγοξίνης και μειώνεται ο ρυθμός απορρόφησής της, ενώ με τη συγχορήγηση διγοξίνης και μετοκλοπραμίδης, αυξάνεται ο ρυθμός απορρόφησης της διγοξίνης αλλά μειώνεται η βιοδιαθεσιμότητά της. Η επιβράδυνση του ρυθμού γαστρικής κένωσης μπορεί να μειώσει τη βιοδιαθεσιμότητα φαρμάκων που διασπώνται στο όξινο περιβάλλον του στομάχου, όπως για παράδειγμα της levodopa, της οποίας η βιοδιαθεσιμότητα αυξάνει όταν χορηγούνται αντιόξινα, τα οποία αυξάνουν το ph στο στομάχι και επιπλέον αυξάνουν το ρυθμό γαστρικής κένωσης. Μεταβολές του ph στο γαστρεντερικό σωλήνα Πολλά φάρμακα είναι ασθενή οξέα ή βάσεις και η αδιάστατη (μη ιονική) μορφή τους είναι συνήθως λιπόφιλη και απορροφάται (μπορεί να διαπεράσει τους βιολογικούς φραγμούς). Έτσι τα όξινα φάρμακα (π.χ. ασπιρίνη) απορροφούνται καλύτερα σε όξινο περιβάλλον λόγω της μεγαλύτερης αναλογίας της αδιάστατης (λιπόφιλης) μορφής τους, σε σχέση με την ιονική μορφή τους που είναι υδρόφιλη και δεν μπορεί να απορροφηθεί. Θα πρέπει να τονισθεί ότι οι βιολογικές μεμβράνες έχουν γενικά λιπόφιλο χαρακτήρα και επιτρέπουν την ελεύθερη δίοδο πολύ μικρών ή λιπόφιλων μορίων. Τα πολύ υδρόφιλα μόρια (π.χ. ανιονικές και κατιονικές μορφές των ασθενών οξέων και βάσεων) δεν μπορούν να διαβούν τις βιολογικές μεμβράνες. Το αντίθετο συμβαίνει με τα βασικά φάρμακα (π.χ. αμφεταμίνες), που στο όξινο περιβάλλον του στομάχου σχηματίζουν άλατα που είναι υδρόφιλα και δεν μπορούν να απορροφηθούν. Όμως θα πρέπει να τονισθεί ότι τα ασθενή οξέα παρουσιάζουν δυσκολίες στη διάλυσή τους στο όξινο περιβάλλον του στομάχου και όπως αναφέρθηκε προηγουμένως η διάλυση του φαρμάκου στα υγρά του γαστρεντερικού σωλήνα αποτελεί απαραίτητη προϋπόθεση για την απορρόφηση του φαρμάκου. Άλλα φάρμακα διασπώνται στο όξινο περιβάλλον και επίσης το ph του γαστρεντερικού σωλήνα μπορεί να επηρεάσει την κινητικότητα του εντέρου. Έτσι η δράση του ph του γαστρεντερικού σωλήνα είναι περίπλοκη και δύσκολα μπορεί να προβλεφθεί η επίδρασή της στην απορρόφηση των φαρμάκων. Τα φάρμακα που μειώνουν την έκκριση του γαστρικού υγρού και χρησιμοποιούνται στη θεραπεία των πεπτικών ελκών, όπως οι αναστολείς των Η 2 -υποδοχέων της ισταμίνης (σιμετιδίνη, Τagamet, ρανιτιδίνη, Zantac, νιζατιδίνη, φαμοτιδίνη) καθώς και οι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (ομεπραζόλη, Losec, λανσοπραζόλη, παντοπραζόλη) μπορούν να μειώσουν τη βιοδιαθεσιμότητα μερικών φαρμάκων που για τη διάλυσή τους απαιτούν όξινες συνθήκες. Έτσι, συγχορήγηση αναστολέων των Η 2 -υποδοχέων της ισταμίνης ή αναστολέων της αντλίας πρωτονίων μειώνει σημαντικά τη βιοδιαθεσιμότητα της κετοκοναζόλης, Fungoral. Μεταβολισμός φαρμάκων από ένζυμα του εντερικού τοιχώματος ή των μικροβίων της εντερικής χλωρίδας Πολλά φάρμακα μεταβολίζονται από τα ένζυμα των μικροβίων της εντερικής χλωρίδας ή από ένζυμα του εντερικού τοιχώματος, κατά τη διαδικασία διάβασής του. Μέσα στο εντερικό τοίχωμα συμβαίνουν διάφορες μεταβολικές αντιδράσεις όπως σουλφούρωση, γλυκουρονίδωση και οξείδωση από το κυτόχρωμα Ρ450. Ειδικά στο εντερικό τοίχωμα βρίσκεται το CYP3A4, ένα ισοένζυμο του κυτοχρώματος Ρ450 που είναι υπεύθυνο για το μεταβολισμό διαφόρων φαρμάκων με αποτέλεσμα μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα. Έτσι, η συγχορήγηση χυμού grapefruit και φελοδιπίνης, Plendil ή νιφεδιπίνης, Adalat (ανταγωνιστές του ασβεστίου), κυκλοσπορίνης, Sandimmum, τερφεναδίνης, Syneptine ή μιδαζολάμης, Dormicum, είχε σαν αποτέλεσμα την αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας των παραπάνω φαρμάκων, λόγω της ανασταλτικής δράσης των συστατικών του grapefruit (ναριγκίνη, ένα φλαβονοειδές ή μια φουρανοκουμαρίνη) που είναι δραστικοί αναστολείς του CYP3A4. Ένα άλλο παράδειγμα αφορά την αλληλεπίδραση της διγοξίνης με την ερυθρομυκίνη. Η διγοξίνη, σε περίπου 10% του πληθυσμού, υφίσταται εκτεταμένη βακτηριακή διάσπαση στο

19 Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ο Ν Ι Κ Η Ε Π Ι Σ Κ Ο Π Η Σ Η γαστρεντερικό σωλήνα. Στους ασθενείς αυτούς η χορήγηση αντιβιοτικών όπως ερυθρομυκίνης, μπορεί να αυξήσει τη βιοδιαθεσιμότητα και τις συγκεντρώσεις της διγοξίνης στο πλάσμα, λόγω αναστολής της μεταβολικής διάσπασης από τα μικρόβια της εντερικής χλωρίδας που καταστρέφονται από την ερυθρομυκίνη. Συνοψίζοντας, οι αλληλεπιδράσεις που μεταβάλλουν το ρυθμό απορρόφησης δεν έχουν σημαντικές επιπτώσεις στη χρόνια θεραπεία για φάρμακα που έχουν μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής (t 1/2 ). Αντίθετα, για φάρμακα με μικρό t 1/2, η μεταβολή του ρυθμού απορρόφησης επηρεάζει σημαντικά τις διακυμάνσεις των συγκεντρώσεων του φαρμάκου στη σταθερή κατάσταση (steady state), δηλαδή τις τιμές της μέγιστης και ελάχιστης συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα (C ss,max και C ss,min ). Οι αλληλεπιδράσεις που μεταβάλλουν τη βιοδιαθεσιμότητα προκαλούν μεταβολές των συγκεντρώσεων του φαρμάκου στη σταθερή κατάσταση, με αποτέλεσμα την εμφάνιση τοξικότητας, με αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας ή αναποτελεσματική θεραπεία, με μείωση της βιοδιαθεσιμότητας. Οι περισσότερες αλληλεπιδράσεις που επηρεάζουν την απορρόφηση των φαρμάκων μπορούν να αποφευχθούν ή να μετριασθούν οι συνέπειές τους, χορηγώντας τα αλληλεπιδρώντα φάρμακα σε διαφορετικά χρονικά διαστήματα (εκτός φάσεως). Κατανομή Η κατανομή των φαρμάκων αναφέρεται στην αντιστρεπτή μεταφορά του φαρμάκου μεταξύ του αίματος και των ιστών του σώματος. Ο ρυθμός και η έκταση κατανομής ενός φαρμάκου στους ιστούς, εξαρτάται από το ρυθμό που φθάνει το φάρμακο στους ιστούς, δηλαδή την αιμάτωση του ιστού, την ικανότητά του να διαπερνά τις βιολογικές μεμβράνες των ιστών και τη σύνδεσή του με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και τα διάφορα συστατικά των ιστών, καθώς και την κατανομή του στο λίπος του σώματος. Θεωρείται ότι μόνο το ελεύθερο (ασύνδετο) φάρμακο μπορεί να κατανεμηθεί στους διάφορους ιστούς και είναι αυτό στο οποίο οφείλεται η φαρμακολογική δράση. Η κύρια φαρμακοκινητική παράμετρος που χαρακτηρίζει την κατανομή είναι ο όγκος κατανομής, V. Ο όγκος κατανομής εξαρτάται από τη σχετική σύνδεση του φαρμάκου στο πλάσμα και τους ιστούς. Μείωση της σύνδεσης του φαρμάκου στο πλάσμα οδηγεί σε αύξηση του όγκου κατανομής, ενώ μείωση της σύνδεσης στους ιστούς έχει σαν αποτέλεσμα την μείωση του όγκου κατανομής. Η συνηθέστερη αλληλεπίδραση που επηρεάζει την κατανομή των φαρμάκων είναι η εκτόπιση του φαρμάκου από τις θέσεις σύνδεσής του στο πλάσμα ή τους ιστούς. Η σύνδεση των φαρμάκων με τις πρωτεΐνες του πλάσματος μπορεί να μεταβληθεί σε περιπτώσεις ασθενειών, συσσώρευσης ενδογενών ενώσεων στο σώμα, ή ταυτόχρονης χορήγησης φαρμάκων. Οι πρωτεΐνες του πλάσματος (αλβουμίνη) δρουν σαν ένα μέσο μεταφοράς για τα φάρμακα, τα οποία μεταφέρουν στον τόπο δράσης τους ή στα όργανα απομάκρυνσης (νεφροί, ήπαρ). Επίσης μπορούν να λειτουργούν και σαν αποθήκες των φαρμάκων περιορίζοντας έτσι την κατανομή τους έξω από το αγγειακό σύστημα. Η αλβουμίνη συνδέεται με όξινα φάρμακα, π.χ. βαρφαρίνη ή μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα και η ποσότητά της μπορεί να μεταβληθεί από διάφορες ασθένειες όπως κίρρωση ήπατος, νεφρική ανεπάρκεια, εγκαύματα. Η α 1 -όξινη γλυκοπρωτεΐνη συνδέεται με βασικά φάρμακα, όπως π.χ. την προπρανολόλη. Ένα φάρμακο μπορεί να εκτοπίσει ένα άλλο από τις θέσεις σύνδεσής του με μια πρωτεΐνη, λόγω του ανταγωνισμού για τις ίδιες θέσεις σύνδεσης με την πρωτεΐνη. Για να συμβεί σημαντική εκτόπιση θα πρέπει το εκτοπιζόμενο φάρμακο να συνδέεται ισχυρά και το φάρμακο που εκτοπίζει να έχει μεγάλη συγγένεια για σύνδεση και επίσης η συγκέντρωσή του να πλησιάζει ή να υπερβαίνει τη μοριακή συγκέντρωση των θέσεων σύνδεσης της πρωτεΐνης. Σημαντικές αλληλεπιδράσεις εκτόπισης λαμβάνουν χώρα μόνον όταν τα φάρμακα συνδέονται ισχυρά με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, ενώ σημαντικές μεταβολές της συγκέντρωσης του φαρμάκου στους ιστούς συμβαίνουν μόνον όταν ο όγκος κατανομής των φαρμάκων είναι μικρός. Όταν ένα φάρμακο εκτοπίζει ένα άλλο φάρμακο από τις θέσεις σύνδεσής του με τις πρωτεΐνες του 19

20 Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ο Ν Ι Κ Η Ε Π Ι Σ Κ Ο Π Η Σ Η πλάσματος, η ελεύθερη συγκέντρωση του εκτοπιζομένου φαρμάκου αυξάνει καθώς επίσης και η φαρμακολογική του δράση. Όμως το ελεύθερο ποσοστό του φαρμάκου δεν είναι διαθέσιμο μόνο στον τόπο δράσης του (π.χ. στους υποδοχείς), αλλά είναι διαθέσιμο και στα όργανα απομάκρυνσης (νεφροί, ήπαρ), με αποτέλεσμα την ταχύτερη απομάκρυνσή του από το σώμα, μέσω της νεφρικής απέκκρισης ή του μεταβολισμού στο ήπαρ. Έτσι, οι αλληλεπιδράσεις που αφορούν την εκτόπιση του φαρμάκου από τα σημεία σύνδεσής του από τις πρωτεΐνες του πλάσματος τείνουν να «μετριασθούν» με το πέρασμα του χρόνου. Η αύξηση της φαρμακολογικής δράσης διαρκεί αρκετές ημέρες και αυτό εξαρτάται από τη φαρμακοκινητική του εκτοπιζόμενου φαρμάκου. Κατόπιν όμως η φαρμακολογική δράση επανέρχεται στα φυσιολογικά επίπεδα ακόμη και αν συνεχίζεται η συγχορήγηση των αλληλεπιδρώντων φαρμάκων. Παραδείγματα Τα περισσότερα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα συνδέονται ισχυρά με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (αλβουμίνη) και έτσι συμμετέχουν σε αλληλεπιδράσεις εκτόπισης. Για παράδειγμα παλαιότερα ο πυρηνικός ίκτερος των νεογνών μπορεί να οφειλόταν σε αλληλεπίδραση σουλφοναμιδίων και της χολερυθρίνης (ενδογενής ουσία που σχηματίζεται με την καταστροφή των ερυθροκυττάρων). Χορήγηση σουλφοναμιδίων (όξινα φάρμακα) είχε σαν αποτέλεσμα την εκτόπιση της χολερυθρίνης από τις θέσεις σύνδεσής της με την αλβουμίνη του πλάσματος, με αποτέλεσμα την παροδική αύξηση της ελεύθερης (μη συνδεδεμένης) χολερυθρίνης που σχετίζεται με τον πυρηνικό ίκτερο. Οι περισσότερο μελετημένες κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις εκτόπισης αφορούν τα από του στόματος χορηγούμενα κουμαρινικά αντιπηκτικά φάρμακα, ιδιαίτερα τη βαρφαρίνη, από μια ποικιλία φαρμάκων που τα εκτοπίζουν από τις θέσεις σύνδεσής τους με την αλβουμίνη του πλάσματος. Τα κουμαρινικά αντιπηκτικά είναι όξινα φάρμακα που συνδέονται ισχυρά με την αλβουμίνη του πλάσματος (περίπου 99%), έχουν μικρή κάθαρση (σχεδόν αποκλειστικά ηπατική), μικρό όγκο κατανομής και μικρό θεραπευτικό δείκτη. Δηλαδή έχουν όλα εκείνα τα χαρακτηριστικά για την εκδήλωση κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων εκτόπισης. Έτσι, πολλά μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, όπως για παράδειγμα η ασπιρίνη και η ιβουπροφαίνη, σαν όξινα φάρμακα ανταγωνίζονται τη βαρφαρίνη για σύνδεση με την αλβουμίνη του πλάσματος, με αποτέλεσμα μια μεγάλη αλλά παροδική αύξηση της ελεύθερης βαρφαρίνης στο πλάσμα που οδηγεί σε αντίστοιχη αύξηση της υποπροθρομβιναιμικής (αντιπηκτικής) δράσης με κίνδυνο ακατάσχετης αιμορραγίας. Είναι γνωστό ότι η ασπιρίνη κατέχει αντιπηκτική δράση η οποία αυξάνει την αντιπηκτική δράση λόγω της εκτόπισης της βαρβαρίνης από τις θέσεις σύνδεσής της με την αλβουμίνη του πλάσματος (φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση). Ένα άλλο παράδειγμα αλληλεπίδρασης εκτόπισης αφορά την αλληλεπίδραση των μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (NSAIDs) με τα υπογλυκαιμικά φάρμακα που χορηγούνται από το στόμα, ιδιαίτερα την τολβουταμίδη και χλωροπροπαμίδη (σουλφονυλουρίες πρώτης γενεάς), και έχει σαν αποτέλεσμα την αύξηση της υπογλυκαιμικής δράσης, λόγω της εκτόπισής τους από τις θέσεις σύνδεσής τους με την αλβουμίνη του πλάσματος. Άλλα σχετικά παραδείγματα εκτόπισης αφορούν τις αλληλεπιδράσεις ασπιρίνης και νιμεσουλίδης, τολβουταμίδης, Rastinon και νιμεσουλίδης, καθώς και τολβουταμίδης και φαινυτοΐνης, Epanutin. Όλα τα παραδείγματα αλληλεπιδράσεων εκτόπισης που αναφέρθηκαν περιλαμβάνουν φάρμακα με μικρή κάθαρση. Γενικά οι αλληλεπιδράσεις εκτόπισης από μόνες τους δεν είναι κλινικά πολύ σημαντικές, αλλά συχνά συνοδεύονται και από άλλου είδους φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις, ιδιαίτερα αλληλεπιδράσεις που παρεμβαίνουν στο μεταβολισμό των φαρμάκων, με αποτέλεσμα την εμφάνιση κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων με δυσάρεστες συνέπειες. στο επόμενο τεύχος, το μέρος β' 20