MAŠČOBNE KISLINE REZERVA ENERGIJE

Transcript

1 METABLIZEM MAŠČBNIH KISLIN IN LIPIDV MAŠČBNE KISLINE REZERVA ENERGIJE Glikogen kratkoročno gorivo (človek 70 kg 7500 kj) Maščobe dolgoročno gorivo (človek 70 kg do kj) Glavno gorivo maščobne kisline, ker: - ogljik v mašč.kislinah (večinoma kot ) je skoraj popolnoma reduciran (tako daje njegova oksidacija največ energije) - maščobne kisline niso hidratizirane (kot napr. mono- in polisaharidi), zato se lahko pakirajo v mašč. tkivih - ni ozmoznih učinkov zaradi kopičenja RAZGRADNJA MAŠČBNIH KISLIN HRANA TRIACILGLICERLI, SINETIZIRANI V JETRIH -ragradnja z lipazami -absorpcija v črevo -prenos VLDL -resinteza in prenos s hilomikroni TRIACILGLICERLI, SHRANJENI V ADIPCITIH -TAG-lipaze, pod vplivom glukagona in adrenalin MAŠČBNE KISLINE -nastanek acil-coa -vstop v mitohondrije (karnitin-aciltransferaza) -β-oksidacija: - nastanek 2x vezi - adicija vode na 2x vez - oksidacija H- skupine v keto-skupino - razcepc-c vezi, sproščanje ACETIL-CoA V ciklus citronske kisline

2 PREBAVA MAŠČB Triacilglicerol Triacilgliceroli hrana Pankreasna lipaza 2-Monoacilglic.Diacilglic. Diacilglic. ENERGIJSKI METABLIZEM SKLADIŠČENJE mašč. kisl. Mešani miceli Periferna tkiva Cepitev z lipoprotein-lipazo, sproščanje mašč. kisl. Črevesna celica Hilomikroni 2 Acil-SCoA Monoacilglic. Protein 2 mašč.kisl. 2 CoA Triacilglic. Hilomikroni SPRŠČANJE MAŠČBNIH KISLIN IZ ZALG Hormon glukagon, adrenalin, ACTH=adrenokortikotropni hormon Receptor Adenilil ciklaza camp Fosfataza Triacil-glicerol lipaza (akt.) Plazmalema Maščobna celica Triacil-glicerol Diacil-glicerol DAG lipaza Mašč. kislina Monoacil-glicerol MAG lipaza Mašč. kislina Mašč. kislina Glicerol AKTIVACIJA MAŠČBNIH KISLIN - poteka v citosolu (dolgoverižne MK) ali v mitohondriju (kratkoverižne MK) - pomembna za nadaljnji prenos v mitohondrij acil-coasintetaza C - + CoASH + ATP Aktivirana MK! C SCoA + AMP + PP P P H 2

3 KARNITINSKI PRENS Notranja mitohondrijska membrana L-Karnitin Karnitinaciltransferaza I Mitohondrijski matriks -Acil-karnitin -Acil-karnitin Medmembranski prostor Karnitin:acil-karnitin translokaza Karnitinaciltransferaza II L-Karnitin β-ksidacija MAŠČBNIH KISLIN ksidacija β-c atoma! Ta vez se cepi oksidacija β-ksidacija MAŠČBNIH KISLIN Razgradnja mašč. kislin z odcepljanjem 2-C enot - poteka v mitohondrijih (A. Lehninger) -2-C enotajeacetil-scoa (F. Lynen in E. Reichart)

4 REAKCIJA β-ksidacije Začne se z acil-coa v matriksu mitohondrija. Ponavljajoče se reakcije β-oksidacije (spirala): 1. ksidacija enojne vezi med 2 C-atomoma do dvojne vezi (FAD) 2. Adicija vode na dvojno vez z uvedbo H-skupine na enega od ogljikov 3. ksidacija H-skupine do keto-skupine (NAD + ) 4. Razcep C-C vezi in sprostitev acetil-coa Rezultat vsakega obrata spirale: Acetil-CoA + MK, krajša za 2 C-atoma CIKLUS V β-ksidaciji β-ketotiolaza β-keto-acil-scoa L-hidroksiacil-SCoA dehidrogenaza Razcep ksidacija Acil-SCoA Acil-SCoA krajša za 2-C Hidratacija ksidacija Naslednji cikli Acil-SCoA dehidrogenaza trans Δ 2 -enoil-scoa Enoil-SCoA hidrataza (krotonaza) L-β-hidroksi-acil-SCoA

5 PREGLED β-ksidacije Palmitinska kislina 8 acetil-scoa NET REAKCIJA β-ksidacije PALMITATA: Palmitinska kislina + ATP + 7 FAD + 7 NAD CoASH + 8 H 2 8 acetil-coa + AMP + 2 Pi + 7 FADH NADH + 7 H + ENERGIJSKA BILANCA KSIDACIJE PALMITATA metabolična stopnja Aktivacija CoA s β-oksidacija (sedem obratov) citratni ciklus (osem obratov) NADH FADH 2 fosforilacija na ravni substrata (ATP ali GTP) (mitohondriji) 24 (mitohondriji) vsota Glukoza (glikoliza + CCK) KETNSKA TELESA Poseben vir energije za nekatera tkiva β-oksidacija MK v jetrnih mitohondrijih acetil-scoa CCK Pretvorba v aceton, acetoacetat in β-hidroksibutirat ("ketonska telesa ) - gorivo za možgane, srce in mišice - glavni vir energije za možgane med stradanjem - transportna oblika MK (energije)! - nastajajo pri diabetesu

6 SINTEZA KETNSKIH TELES 3 x Acetil-CoA Tiolaza Acetoacetil-SCoA HMG-SCoA sintaza β-hidroksi-β-metil-glutaril-scoa HMG-SCoA liaza Acetoacetat β-hidroksi-butirat dehidrogenaza Aceton β-hidroksi-butirat PVEZAVA MED METABLIZMM GLJIKVIH HIDRATV IN MAŠČBNIH KISLIN PRI ŽIVALIH GLIKGEN GLUKZA-1-FSFAT GLUKZA GLUKZA-6-FSFAT PIRUVAT MAŠČBNE KISLINE IZ HRANE Skladiščenje (presežek) ACETIL CoA Energijski metabolizem MAŠČBNE KISLINE TRIACILGLICERIDI CIKLUS CITRNSKE KISLINE KSIDATIVNA FSFRILACIJA (PRDUKCIJA ATP) RAZLIKE MED β-ksidacij IN SINTEZ MAŠČBNIH KISLIN Razporeditev v celici Aktivacija in označevanje intermediatov Encimi Procesi Velikost mašč. kislin ksidoredukcijski kofaktorji β-ksidacija Mitohondrijski matriks Tioestri CoA 4 različni, samostojni encimi Fragment iz dveh C-atomov se odcepi kot acetil-coa Razgradijo se vse velikosti NAD + /NADH FAD/FADH 2 BISINTEZA Citosol Tioestri proteinskega prenašalca acilne skupine (ACP) Sintaza mašč. kislin, pri sesalcih multiencimski kompleks Podaljšanje za 2 C-atoma ob uporabi malonil-coa Nastane samo palmitat NADP + /NADPH

7 SINTEZA PALMITATA - ZAČETEK Aktivacija acetil-coa: Acetil-CoA karboksilaza CSCoA + C 2 + ATP CSCoA + ADP + Pi Acetil-CoA palmitat C - Malonil-CoA C Reakcija odloča o hitrosti biosinteze! VIRI ACETIL-CoA V CITSLU Razgradnja AK ksidacija MK Glikoliza Citosolni acetil-coa Citrat-malatpiruvatni prenašalni sistem Mitohondrijski acetil-coa Sinteza MK CITRAT-MALAT-PIRUVATNI PRENAŠALNI SISTEM prehod acetil-coa skozi mitohondrijsko membrano v obliki citrata MITHNDRIJ Acetil-CoA 1 citrat Citrat sintaza 7 oksaloacetat Trikarboksilat translokaza CITSL citrat 2 Citrat liaza Acetil-CoA oksalacetat 3 Malat dehidrogenaza NADH+H + Sinteza maščobnih kislin Piruvat karboksilaza 6 piruvat 5 Piruvat translokaza piruvat Malatni encim 4 malat NAD + NADPH+H + NADP +

8 ACETIL-SCoA KARBKSILAZA Acetil-SCoA karboksilaza pripravi acetat za sintezo MK EncimpriE.coli ima 3 podenote Encim pri živalih ima eno samo polipeptidno verigo, vendar s tremi aktivnostmi : prenaša karboksi-biotin biotin karboksilaza transkarboksilaza URAVNAVANJE METABLIZMA MK Uravnavan z razpoložljivostjo hranil! Veliko glukoze: Zavrta oksidacija in aktivirana sinteza maščobnih kislin: -malonil-coa inhibitor karnitin-aciltransferaze zavre se β- oksidacija maščobnih kislin -nastanek citrata (pozitivni modulator acetil-coa karboksilaze) stimulacija biosinteze -palmitoil-coa inhibitor acetil-coa-karboksilaze Hormonska regulacija (adrenalin, glukagon)!

9 REAKCIJE V SINTEZI MAŠČBNIH KISLIN Dekarboksilacija malonil-scoa in reducirajoči potencial NADPH poganjata rast verige MK Acetil-CoA β-ketoacil-acpsintaza (K-SH) kondenzacija Redukcija 3-keto skupine Acetil-ACP acetoacetil-acp Acetil-K 3-hidroksibutiril-ACP Acetil-CoA Malonil-ACP 3-ketoacil-ACP 6 4* kondenzacija dehidracija Nadaljevanje cikla 3 Acetil-CoA karboksilaza Malonil-CoA Butiril-ACP Krotonil-ACP 1 Redukcija dvojne vezi 7

10 REAKCIJE V SINTEZI MAŠČBNIH KISLIN številka reakcije reakcija encim vrsta reakcije 1 acetil-coa + C 2 + ATP acetil-coa-karboksilaza Nastanek vezi z malonil-coa + ADP + P i + H + uporabo ATP 2 acetil-coa + ACP-SH acetil-acp + CoASH acetil-acp + KSH acetil-k + ACP Prenos skupin 3 malonil-coa + ACP-SH malonil-acp + CoASH 4 acetil-k + malonil-acp acetoacetil-acp + K-SH + C 2 acetil-coa-acptransacilaza malonil-coa-acptransacilaza β-ketoacil-acp-sintaza (K- SH) Prenos skupin Nehidrolitična cepitev 5 acetoacetil-acp + NADPH + H + D-3-hidroksibutiril-ACP + NADP + β-ketoacil-acp-reduktaza oksidoredukcija 6 D-3-hidroksibutiril-ACP krotonil-acp + H 2 3-hidroksiacil-ACPdehidrataza Nehidrolitična cepitev 7 krotonil-acp + NADPH + H+ butiril-acp + NADP + enoil-acp-reduktaza oksidoredukcija Spirala, obratna od β-oksidacije CoA in ACP PRENAŠALCI ACILNIH STANKV Sintaza maščobnih kislin ima 2 obliki SH skupin: -SH fosfopanteinske skupine ACP (acil-prenašalnih (carrier) proteinov) -SH, ki pripada cisteinu β-ketoacil-acp sintaze (K-SH) CoASH Fosfopanteinska skupina H H HS N C N C C C P P ADENZIN H H ACP H H HS N C N C C C P H H SERIN NASTANEK MAŠČBNE KISLINE 1. obrat spirale (reakcije 4-7) nastane butirilna (C4) skupina, vezana na ACP 2. obrat dodatek malonil-coa (C2) nastanek β-keto-intermediata (C6), ki ponovno vstopi v verigo reakcij 4-7 Palmitoil-ACP nastane po 7 obratih sprosti se z ACP! NET REAKCIJA SINTEZE MAŠČBNIH KISLIN: Acetil-CoA + 7malonil-CoA + 14NADPH + 14H + ( ) 14 CH + 7C 2 + 8CoASH + 14NADP + + 6H 2

11 PDALJŠEVANJE VERIGE NASIČENIH MAŠČBNIH KISLIN -elongacijski encimski sistem na ER -novi C-atomi se dodajajo v obliki malonil-coa -intermediati so aktivirani z vezavo na CoASH (ne na ACP)! NADALJNJE PRETVRBE MK (SINTEZE) MAŠČBNE KISLINE VGRAJEVANJE V TRIACILGLICERLE (skladiščenje) VGRAJEVANJE V FSFLIPIDE (rast) Sinteza v ER! BISINTEZA EIKZANIDV Eikozanoidi lokalni kemijski mediatorji (prostaglandini, levkotrieni, tromboksani) Prekurzor eikozanoidov: arahidonska kislina (sproščanje ob poškodbah in vnetjih) Poškodbe tkiv in vnetje sprožijo sproščanje arahidonata iz fosfolipidov in sintezo eikosanoidov. Ciklooksigenaza encim, udeležen v nastanku prostaglandinov. Eikozanoidov (aspirin kovalentna inhibicija ciklooksigenaze)

12 HLESTERL Holesterol 1. Uravnava fluidnost membran živalskih celic 2. Izhodna spojina za številne pomembne biomolekule Prvič izoliran že leta 1784 iz žolčnih kamnov Struktura odkrita leta 1930, biosinteza leta 1940 V jetrih se sintetizira g holesterola/dan H BISINTEZA HLESTERLA 4 stopnje: 1. Sinteza mevalonata (C6) iz acetil-coa 2. Pretvorba mevalonata v aktivirani izopren (C5) 3. Kondenzacija izoprenskih enot v skvalen (C30) 4. Ciklizacija skvalena do holesterola (C27) BISINTEZA HLESTERLA 1. stopnja Sinteza mevalonata (C6) iz acetil-coa β-ketotiolaza C HMG-CoA sintaza H 3 C C H 2 SCoA C + H 3 C C CoASH SCoA H 3 C C CoASH S S CoA CoA acetil-coa acetoacetil-coa C H C C SCoA 3-hidroksi-3-metilglutarilCoA (HMG CoA) acetoacetat + acetil-coa 2NADPH + 2H + CoASH + 2NADP + HMG-CoA reduktaza C - glavna stopnja uravnavanja sinteze holesterola H C H L-mevalonat

13 BISINTEZA HLESTERLA 2. stopnja Pretvorba mevalonata (C6) v aktivirana izoprena (C5) C C C fosfomevalonat mevalonat kinaza kinaza H C H C H C CH 2 ATP ADP CH ATP ADP 2 H P L-mevalonat 5-fosfomevalonat P 5-pirofosfomevalonat P ATP + H 2 ADP + C 2 + Pi pirofosfomevalonat dekarboksilaza H 3 C C CH P P dimetilalil pirofosfat H 2 C izomeraza C P P 3-izopentanil pirofosfat BISINTEZA HLESTERLA 3. stopnja Kondenzacija izoprenskih enot v skvalen (C30) H 3 C C CH P P + H 3 C C P P C H 3 dimetilalil pirofosfat H 3 C C CH H 2 C C CH P P geranil pirofosfat (C10) P P C H 2 C izopentanil pirofosfat PPi C CH H 2 C C CH H 2 C C CH P P farnezil pirofosfat (C15) CH2 PPi izopentanil pirofosfat farnezil pirofosfat + NADPH NADP + + 2PPi skvalen (C30) BISINTEZA HLESTERLA 4. stopnja skvalen skvalen monooksigenaza NADPH + H + 2 H 2 NADP + številne reakcije (rastline) C 2 H skvalen 2,3-epoksid H stigmasterol ciklaza (živali) H +

14 BISINTEZA HLESTERLA 4. stopnja ciklaza (živali) H + H H + H lanosterol številne reakcije H holesterol PRENS LIPIDV P KRVI Lipidi: vir goriva, za biosintezo, vgraditev v membrane Prenašajo se: triacilgliceroli, prost in zaestren holesterol (holesterolni estri), fosfolipidi Prenašanje nepolarnih lipidov lipoproteinski kompleksi Ločujemo jih po gostoti! LIPPRTEIN MAJHNE GSTTE (LDL) Apoprotein B-100 Zaestren holesterol Fosfolipid Nezaestren holesterol

15 IMENA, FIZIKALNE LASTNSTI IN SESTAVA GLAVNIH LIPPRTEINV sestava (utežni odstotki) lipoprotein gostota (g/ml) premer (A o ) protein holesterol fosfolipidi Triacilgliceroli hilomikroni < 0, zelo majhne gostote (VLDL) majhne gostote (LDL) 0,95-1,006 1,006-1, velike gostote (HDL) 1,063-1, LIPPRTEINI HILMIKRNI -kapljice maščobe obdane s plastjo proteinov in polarnih lipidov -najmanjša gostota, 98-99% lipidov -sestavijo se v črevesju potovanje do perifernih tkiv za razgradnjo VLDL -nastanejo v jetrih iz triacilglicerolov in ostalih nepolarnih lipidov -prenašajo sintetizirane lipide do maščevja in perifernih tkiv, za skladiščenje ali za razgradnjo -pri razgradnji nastanejo LDL LDL -glavni prenašalci holesterola po krvi (prenos iz jeter do perifernih tkiv) -holesterol je zaestren HDL -največja vsebnost proteinov (55%), lipidi so prost in zaestren holesterol -prenašajo holesterol od perifernih tkiv do jeter (zbirajo prebitni holesterol) dobra oblika holesterola ENDCITZA LDL Zunajcelična tekočina LDL Fosfolipid Holesterol Citoplazma

16 HLESTERL IN ZDRAVJE Celice prevzamejo holesterol z receptorsko posredovano endocitozo LDL Hiperholesterolemija nenormalno povečana koncentracija holesterola v krvi: -genetsko pogojena -konc. holesterola so do 700 mg/100 ml (normalno: mg/100 ml) nalaganje v stenah arterij ateroskleroza -pomembno je razmerje LDL/HDL (pomen uravnavanja prenosa holesterola) - če jevečje od 4.5, je faktor tveganja za srčno-žilne (kardio-vaskularne) bolezni PMEMBNE BIMLEKULE, KI SE SINTETIZIRAJ IZ HLESTERLA HLESTERL ŽLČNE KISLINE (holat, glikoholat) VITAMIN D 3 GLUKKRTIKIDI (kortizol) PRGESTERN MINERALKRTIKIDI (aldosteron) ANDRGENI (testosteron) ESTRGENI (estradiol, estron) STANZLL