Αυτοφλεγμονώδη νοσήματα της παιδικής ηλικίας: Μη φλεγμονοσωμοπάθειες

Transcript

1 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, Αυτοφλεγμονώδη νοσήματα της παιδικής ηλικίας: Μη φλεγμονοσωμοπάθειες Π. Πρατσίδου-Γκέρτση Παιδιατρικό Ανοσολογικό και Ρευματολογικό Κέντρο Αναφοράς Α' Παιδιατρική Κλινική Α.Π.Θ., Ιπποκράτειο Νοσοκομείο, Θεσσαλονίκη Α ΝΑΣΚΟΠΗΣΗ Autoinflammatory diseases in childhood: the non- inflammasomopathies Pratsidou-Gertsi P Pediatric Immunology and Rheumatology Referral Center 1 st Dept of Pediatrics, Aristotle University, Hippokration Hospital, Thessaloniki, Greece. Περίληψη: Στην παρούσα ανασκόπηση παρουσιάζονται οι συχνότερες «μη φλεγμονοσωμοπάθειες» της παιδικής ηλικίας εστιάζοντας στις κλινικές εκδηλώσεις και στη σύγχρονη αντιμετώπισή τους. Με βάση τη μοριακή τους κατάταξη, τα νοσήματα αυτά είναι: Η νόσος του Crohn και το σύνδρομο Blau (τύπος ΙΙ) και χαρακτηρίζονται από το σχηματισμό κοκκιωμάτων και εκδηλώσεις από διάφορα συστήματα. Το περιοδικό σύνδρομο που σχετίζεται με τον υποδοχέα του TNF (TNF Receptor Associated Periodic Syndrome [TRAPS]) και η αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα (AΣ) (τύπος ΙΙΙ). Η διάγνωση του TRAPS στηρίζεται στην αναγνώριση του χαρακτηριστικού πυρετού και των ποικίλων κλινικών εκδηλώσεων σε συνδυασμό με την αναζήτηση μεταλλάξεων για TRAPS. Η ΑΣ μπορεί να ξεκινά από την παιδική ηλικία ως αρθρίτιδα που σχετίζεται με ενθεσίτιδα και η προοδευτική δυσκαμψία της ΣΣ να εμφανιστεί στην ενήλικη ζωή. Το άτυπο ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο (τύπος ΙV) και εκδηλώνεται με Coombs αρνητική αιμολυτική αναιμία, θρομβοπενία και νεφρική ανεπάρκεια χωρίς ιστορικό διάρροιας. Η οικογενής αιμοφαγοκυτταρική λεμφο-ιστιοκυττάρωση (τύπος VΙ), εισβάλλει με την εικόνα επιδεινούμενης και ανεξέλεγκτης με τη συμβατική θεραπεία «υπερλοίμωξης» που συνοδεύεται από κυτταροπενία και πολύ υψηλή φερριτίνη. Τέλος, στα Αυτοφλεγμονώδη νοσήματα (ΑΦΝ) αδιευκρίνιστης παθογένειας ανήκουν η Συστηματική μορφή της Νεανικής Ιδιοπαθούς Αρθρίτιδας, το σύνδρομο περιοδικού πυρετού με αφθώδη στοματίτιδα, φαρυγγοαμυγδαλίτιδα και λεμφαδενίτιδα (PFAPA) και η νόσος Αδαμαντιάδη-Behcet. Abstract: The most common Childhood non- inflammasopathies are presented in this review; emphasis is given to their clinical features and current management. According to their molecular classification, the following autoinflammatory diseases (AID) are described: Crohn s disease and Blau syndrome (Type II) which are characterized by granulomata development and multi-systemic manifestations. The TNF Receptor Associated Periodic Syndrome (TRAPS) and the Ancylosing Spondylitis (AS) (type ΙΙΙ). TRAPS diagnosis is based on the recognition of the typical fever associated with various clinical features and the tracking for TRAPS mutations. Childhood AS can start as Enthesitis Related Arthritis and the progressive spine stiffness may present in adulthood. The features of the atypical Hemolytic Uremic Syndrome (type ΙV) are: Coombs negative hemolytic anemia, thrombocytopenia and renal failure in the absence of a preceding diarrhea. The Familial Haemophagocytic Lymphohistiocytosis (type VΙ) starts as a protracted and unresponsive to the conventional management super-infection, accompanied by cytopenia and extremely high ferritinemia. Finally, AID with still an unidentified pathogenesis are the Systemic Onset Juvenile Idiopathic Arthritis, the Periodic Fever, Apthous Stomatitis, Pharyngitis, Adenitis (PFAPA) Syndrome and the Adamantiades- Behcet disease. Apart from the conventional management, the contemporary AID regimens of the recalcitrant cases are the targeted biologic therapies that are highly effective.

2 254 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 Εκτός από τις συμβατικές θεραπείες των ΑΦΝ που περιγράφονται, για τις ανθεκτικές περιπτώσεις χρησιμοποιούνται σήμερα στοχευμένες θεραπείες με βιολογικούς παράγοντες που έχουν άριστα αποτελέσματα. Λέξεις-Κλειδιά: Αυτοφλεγμονώδη νοσήματα, περιοδικά σύνδρομα, μη φλεγμονοσωμοπάθειες, ιντερλευκίνη -1β, στοχευμένες θεραπείες. Key-words: Autoinflammatory diseases, periodic syndromes, non inflammasopathies, interleukin -1β, targeted therapies. Εισαγωγή Κατά την τελευταία δεκαετία, η βαθύτερη κατανόηση της γενετικής βάσης και της παθογένειας τόσο των κληρονομούμενων συνδρόμων περιοδικού πυρετού όσο και άλλων περιοδικών συνδρόμων επέτρεψαν την κατάταξη γνωστών από παλιά παθολογικών καταστάσεων στην κατηγορία των αυτοφλεγμονωδών νοσημάτων (ΑΦΝ) 1,2. Τα νοσήματα αυτά, μπορεί να έχουν διαφορετική κλινική έκφραση, αλλά έχουν μεταξύ τους γενετική συγγένεια, επειδή χαρακτηρίζονται από μεταλλάξεις σε πρωτεϊνικά μόρια που παίρνουν μέρος στους μηχανισμούς ενεργοποίησης της φυσικής ανοσίας 3. Στην παρούσα ανασκόπηση παρουσιάζεται ο φαινότυπος και η σύγχρονη αντιμετώπιση των συχνότερων ΑΦΝ της παιδιατρικής πράξης, τα οποία δεν κατατάσσονται στις «φλεγμονοσωμοπάθειες», δεν πρωταγωνιστεί δηλαδή για την κλινική τους έκφραση η ενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος Νοσήματα που ανήκουν στον τύπο ΙΙ: Νόσος του Crohn (πρώην τελική ειλεΐτιδα) Θεωρείται πολυπαραγοντικό νόσημα και κατατάσσεται στα ΑΦΝ σύμφωνα με τη θεωρία που υποστηρίζει ότι οφείλεται σε παθολογική ανταπόκριση του «γενετικά προδιαθετημένου» ξενιστή στα βακτήρια του εντερικού αυλού 6-9. Παρόλο που η νόσος του Crohn κατατάσσεται στις φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου, αποτελεί μία διαφορετική οντότητα συγκριτικά με την ελκώδη κολίτιδα. Μόνο με την κλινική συμπτωματολογία, είναι αδύνατη η διάκριση των δύο αυτών νόσων. Η νόσος του Crohn είναι συχνότερη από την ελκώδη κολίτιδα και ξεκινά συνήθως στην πρώτη εφηβική περίοδο 7-8. Φαινότυπος της νόσου: Α. Γαστρεντερικές εκδηλώσεις: Οι τυπικές εκδηλώσεις στα παιδιά είναι τα κοιλιακά άλγη ποικίλης έντασης, η διάρροια (με ή χωρίς πρόσμιξη αίματος), η περιπρωκτική φλεγμονή, με συνοδό την υπολειπόμενη αύξηση και την απώλεια βάρους, ακόμη και 5 έτη πριν εκδηλωθεί η νόσος (Πίνακας 1). Ωστόσο, η κλασική τριάδα των κοιλιακών αλγών, διαρροιών και απώλειας βάρους υπάρχει μόνο στο 1/3 των παιδιών. Επειδή τα συμπτώματα αυτά είναι κοινά με πολλά παιδιατρικά νοσήματα και εγκαθίστανται σταδιακά, η διάγνωση μπορεί να καθυστερήσει για μήνες. Σπανιότερα εκδηλώνεται ως σκωληκοειδίτιδα ή παγκρεατίτιδα 6-8,10. Ιστολογικά, η νόσος χαρακτηρίζεται από μία χρόνια διατοιχωματική φλεγμονή με έμβλημα τις κατά τόπους αλλοιώσεις και τον σχηματισμό επιθηλιακών κοκκιωμάτων που εντοπίζονται σε οποιοδήποτε τμήμα του γαστρεντερικού σωλήνα, συχνότερα στον ειλεό, στο τυφλό και στο κόλον 7-8. Εικ 1. Ενδοσκοπικά ευρήματα σε ν. του Crohn. α. αφθώδη έλκη, β. εξελκώσεις γ. ψευδοπολύποδες 10

3 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, Οι σύγχρονες ενδοσκοπικές τεχνικές συνέβαλαν στην ακριβέστερη χαρτογράφηση των αλλοιώσεων και απώτερων βλαβών, όπως την ανάπτυξη συριγγίων ή στενώσεων του αυλού (Εικόνα 1) Περιλαμβάνουν το διαυλικό υπερηχογράφημα μέσω του ορθού, την ασύρματη ενδοσκόπηση μέσω κατάποσης κάψουλας για ταυτόχρονη βιντεοσκόπηση καθώς και τη μαγνητική τομογραφία 10,12,13. Οι σύγχρονες απεικονιστικές δυνατότητες συνεισφέρουν στην αξιολόγηση της βαρύτητας της νόσου (έκταση των βλαβών και των επιπλοκών) που καθορίζει την επιλογή του θεραπευτικού σχήματος Επιπλέον, περιορίζουν σημαντικά τη μακροχρόνια έκθεση των παιδιών στην ακτινοβολία η οποία ενοχοποιείται για καρκινογένεση 14. Β. Εξωγαστρεντερικές εκδηλώσεις: Σε 10-20% των περιπτώσεων η νόσος εισβάλλει άτυπα (Πίνακας 1) με χρόνια αναιμία ή με αδιευκρίνιστο πυρετό ή με ανορεξία ή με οζώδες ερύθημα ή γαγγραινώδες πυόδερμα ή με οξεία ιριδοκυκλίτιδα (Εικόνα 2), ή με αρθρίτιδα ή ακόμη και με εκδηλώσεις λόγω υποβιταμίνωσης D 7,8,11. Σε 25% των νεοδιαγνωσμένων περιπτώσεων συνυπάρχει οστεοπενία 7,8. Η αρθρίτιδα μπορεί να εκδηλωθεί πριν από την τυπική εικόνα της νόσου, ή ακόμη και όταν το ΑΦΝ βρίσκεται σε ύφεση 7,15. Επίδραση μεταλλάξεων άλλων ΑΦΝ στο φαινότυπο της νόσου: Μελέτες από το Ισραήλ αναφέρουν ότι οι ασθενείς με ν. του Crohn που φέρουν και μεταλλάξεις του Οικογενούς Μεσογειακού Πυρετού, έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης στενώσεων του αυλού και μεγαλύτερη πιθανότητα για εξωαρθρικές εκδηλώσεις 16. Θεραπεία: Ο πρωτεύων στόχος της θεραπείας είναι η επίτευξη και η διατήρηση της ύφεσης του νοσήματος, Πίνακας 1 Οδηγά σημεία για τη διάγνωση της ν. του Crohn στα παιδιά Τυπική εισβολή Κοιλιακά άλγη Διάρροια (με ή χωρίς πρόσμιξη αίματος) Περιπρωκτική φλεγμονή Kαθυστέρηση της αύξησης Άτυπη εισβολή Χρόνια αναιμία Αδιευκρίνιστος πυρετός Ανορεξία Οζώδες ερύθημα Αρθρίτιδα Γαγγραινώδες πυόδερμα Οξεία ιριδοκυκλίτιδα Υποβιταμίνωση D, οστεοπενία Εικ 2. Οξεία ιριδοκυκλίτιδα και οζώδες ερύθημα σε ν. του Crohn 11

4 256 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 ώστε να προληφθούν επιπλοκές όπως τα συρίγγια, τα αποστήματα, η καρκινογένεση, και να επιτευχθούν η απρόσκοπτη αύξηση και ανάπτυξη και η βέλτιστη ποιότητα ζωής. Η επιλογή του θεραπευτικού σχήματος εξαρτάται από την εντόπιση και βαρύτητα της νόσου, τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και την αναμενόμενη συμμόρφωση 7,17,18. Στα παιδιά με ν. Crohn χρησιμοποιούνται τα ίδια θεραπευτικά σχήματα με αυτά των ενηλίκων 6,7,18-21, όπως τα στεροειδή, το 5-αμινοσαλικυλικό οξύ, τα ανοσοτροποποιητικά φάρμακα, οι βιολογικοί παράγοντες, τα αντιβιοτικά και τα προβιοτικά 7,8,19. Προσφιλές στεροειδές στη ν. του Crohn είναι σήμερα η βουδεζονίδη, επειδή απελευθερώνεται στο περιφερικό τμήμα του λεπτού και στο παρακείμενο κόλον 7,8. Τα σαλικυλικά έχουν μάλλον υπερτιμηθεί και ενδείκνυνται μόνο σε παιδιατρικούς ασθενείς με κολονική συμμετοχή. Για τη μέτρια ή σοβαρή νόσο χρησιμοποιούνται επιπρόσθετα τα ανοσοτροποποιητικά φάρμακα (μερκαπτοπουρίνη ή αζαθειοπρίνη ή και μεθοτρεξάτη) εξ αρχής ή σύντομα μετά τη διάγνωση, επειδή επιτρέπουν τη σταδιακή διακοπή των στεροειδών και τη διατήρηση της ύφεσης 7,18,19. Όπως και στους ενήλικες, οι βιολογικοί παράγοντες εφαρμόζονται επί αποτυχίας της καθιερωμένης ανοσοτροποποιητικής θεραπείας, αλλά προς το παρόν δεν κατατάσσονται στα φάρμακα 1 ης γραμμής για τα παιδιά, παρόλο που έχουν υψηλή αποτελεσματικότητα (ως και 90%) σε ανθεκτικές περιπτώσεις. Μελλοντικά, όταν θα καθοριστούν και ταυτοποιηθούν με μοριακές τεχνικές ή με βιο-δείκτες στον ορό ή στην τοπική βλάβη, ποιοι είναι οι επιβαρυντικοί παράγοντες για δυσμενή έκβαση της νόσου, οι βιολογικές θεραπείες μπορεί να αποτελέσουν τη θεραπεία εκλογής για την υποομάδα παιδιών με βαρύ φαινότυπο και επομένως, μεγαλύτερο ενδεχόμενο χειρουργικών παρεμβάσεων 6,7, Από τους βιολογικούς παράγοντες έχουν δοκιμαστεί περισσότερο σε ενήλικες ασθενείς, οι αντι- TNF παράγοντες (κυρίως infliximab, adalimumab και το certolizumab pegol) 7,19,21. Αναφέρεται ότι έχουν όχι μόνο θεαματική επίδραση στην καταστολή της ενεργότητας της νόσου, αλλά και στον αριθμό των συριγγίων. Πιο πρόσφατες μελέτες σε ενήλικες και παιδιά επικεντρώνονται στη χορήγηση ανασταλτών των μορίων προσκόλλησης και των Τh-17 κυττάρων αποσκοπώντας στην επούλωση των βλαβών 6,7,18,21. Παράλληλα με τα φάρμακα, σε εξάρσεις της νόσου είναι αποτελεσματική η διατροφική υποστήριξη με αποκλειστική παρεντερική διατροφή, ώστε μετά την επίτευξη ύφεσης να χορηγηθούν τα ανοσοτροποποιητικά. Όπου απαιτείται, η αγωγή συμπληρώνεται με τη χορήγηση σιδήρου, φολικού οξέος, ασβεστίου και βιταμίνης D. Τα αντιβιοτικά (μετρονιδαζόλη, σιπροφλοξασίνη) χορηγούνται για την αντιμετώπιση των συριγγίων και τα προβιοτικά φαίνεται ότι τροποποιούν τη φυσική πορεία της νόσου 7,8. Το υψηλό κόστος αλλά και η πολυπλοκότητα των βιολογικών και μη θεραπειών επιτάσσει τον καθορισμό της θεραπείας αλλά και την παρακολούθηση αυτών των ασθενών από εξειδικευμένους στα φλεγμονώδη νοσήματα του εντέρου γαστρεντερολόγους 18,19. Οδηγίες προς τον παιδίατρο ενός ασθενούς με ν. του Crohn Αποφεύγεται η επιλογή ενός μη στεροειδούς αντιφλεγμονώδους φαρμάκου ως αντιπυρετικού ή παυσίπονου, επειδή θα μπορούσε να προκαλέσει έξαρση της νόσου ή και γαστρίτιδα. Ενδείκνυται μόνο η χορήγηση παρακεταμόλης. Παρακολουθούνται σε ετήσια βάση οι σωματομετρικές παράμετροι του ασθενή και η διαδικασία ενήβωσης, και ανά 1-2 έτη διενεργείται οφθαλμολογικός έλεγχος ακόμη και στα ασυμπτωματικά παιδιά 7. Το σύνδρομο Blau: Είναι πιο σπάνιο νόσημα, κληρονομείται με τον σωματικό κυρίαρχο χαρακτήρα και προσβάλλει 3 όργανα με χαρακτηριστικά κοκκιώματα: το δέρμα, τους οφθαλμούς και τις αρθρώσεις Ορισμένοι ερευνητές υποστηρίζουν ότι είναι το ίδιο νόσημα με την σαρκοείδωση πρώιμης έναρξης 23,25. Οι υπεύθυνες μεταλλάξεις εντοπίζονται στο ίδιο γονίδιο με τη ν. του Crohn, αλλά σε άλλη περιοχή 6. Φαινότυπος του συνδρόμου: Εκδηλώνεται στη βρεφική και νηπιακή περίοδο με την εξής κατά σειρά συχνότητας τριάδα: συμμετρική, μη τυροειδοποιημένη κοκκιωματώδη αρθρίτιδα, κοκκιωματώδη βλατιδο-απολεπιστική δερματίτιδα, και κοκκιωματώδη ή μη κοκκιωματώδη ιριδοκυκλίτιδα (οξεία ή χρόνια, πρόσθια ή οπίσθια ή προσθιοπίσθια, συνήθως σε παιδιά 7-12

5 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, χρονών) 26,27. Το εναρκτήριο σύμπτωμα μπορεί να είναι οποιοδήποτε από τα τρία. Η αρθρίτιδα είναι πολυαρθρικής μορφής, αρχικά μη διαβρωτική, με συνεχή και παραμένουσα ενεργότητα, μπορεί να συνοδεύεται από έκδηλο οίδημα και προσβολή-λόγω της ανάπτυξης κοκκιωμάτων- περιαρθρικών μορίων (συχνότερα των τενόντων) που οδηγούν στην ανάπτυξη ανώδυνων κύστεων (Εικόνα 3) 25,27. Σε πολλούς ασθενείς η εξέλιξη της αρθρίτιδας με πρώιμη έναρξη καταλήγει σε επίκτητη καμπτοδακτυλία (Εικόνα 4) 27. Το εξάνθημα μπορεί να είναι διαλείπον, να χαρακτηρίζεται αρχικά ως ερυθηματοβλατιδώδες ή ως επώδυνο κίτρινο-βλατιδώδες ή βλατιδοοζώδες καφεοειδές, που συνοδεύεται από υποδόριες πλάκες και έχει την τάση εξαφάνισης μετά από 1-2 χρόνια (Εικόνα 3). Η νόσος δεν συνοδεύεται από πυρετό ή αυξημένους δείκτες οξείας φάσης 5, Διάγνωση Σύμφωνα με τα πορίσματα του διεθνούς αρχείου καταγραφής του σ. Blau, το σύνδρομο αν και σπάνιο, δεν πρέπει να παραμένει αδιάγνωστο. Η βιοψία ήταν η μόνη εξέταση που τυποποίησε τη δερματίτιδα και κατηύθυνε προς τη σωστή διά- Εικ 3. Σύνδρομο Blau α. Αρθρίτιδα με παρουσία κύστης 23 β. Εξάνθημα καφεοειδές βλατιδοοζώδες 5 Εικ 4. Εξέλιξη της αρθρίτιδας σε σ. Blau. Χέρια με σημαντική διόγκωση των μεσοφαλαγγικών αρθρώσεων και εξέλιξη προς καμπτοδακτυλία 28.

6 258 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 γνωση, καθώς κατά την περίοδο της καταγραφής στο αρχείο, ήδη στο 46% των ασθενών συνυπήρχε μειωμένη όραση λόγω της καθυστερημένης εντόπισης της ιριδοκυκλίτιδας. Ο/η παιδίατρος λοιπόν, σε κάθε αδιευκρίνιστο εξάνθημα, οφείλει άμεσα να προβαίνει σε βιοψία των δερματικών βλαβών 25. Θεραπεία: Λόγω της σπανιότητας του συνδρόμου αλλά και της ποικιλότητας του φαινοτύπου και της πορείας της νόσου, δεν υπάρχει ακόμη ομοφωνία για την καταλληλότερη θεραπεία. Σε αποτυχία των στεροειδών ή σε ανάγκη μακροχρόνιας χορήγησής τους σε δόση συντήρησης 10mg/Η, έχουν δοκιμαστεί με άλλοτε άλλη αποτελεσματικότητα οι βιολογικές θεραπείες με αντι-tnf (infliximab) και οι αναστολείς της IL-1 (anakinra), ιδίως για την αντιμετώπιση της ιριδοκυκλίτιδας Η αναστολή της IL-1β με Canakinumab βρίσκεται υπό μελέτη 4,25, Νοσήματα που ανήκουν στον τύπο ΙΙΙ: Περιοδικό σύνδρομο που σχετίζεται με τον υποδοχέα του TNF (TNF Receptor Associated Periodic Syndrome [TRAPS]). Αρχικά ονομαζόταν Familial Hibernian Fever (Οικογενής Ιρλανδικός Πυρετός) επειδή πρωτοαναφέρθηκε το 1982 σε μία Ιρλανδική οικογένεια που είχε 13 προσβεβλημένα μέλη. Υπενθυμίζεται ότι το αρχαίο όνομα της Ιρλανδίας ήταν Hibernia 2,3,28,29. Φαινότυπος του συνδρόμου (Πίνακας 2): Η ηλικία έναρξης κυμαίνεται από 1-53 ετών. Οι εκλυτικοί παράγοντες των κρίσεων συνήθως παραμένουν αδιευκρίνιστοι, παρόλο που ενοχοποιούνται το στρες, λοιμώξεις, τοπικοί τραυματισμοί και ορμονικοί παράγοντες. Οι κρίσεις χαρακτηρίζονται από υποτροπιάζοντα πυρετό που διαρκεί περισσότερο από 4-6 ημέρες, συνήθως περισσότερο από 2 εβδομάδες ακόμη και ως 4 εβδομάδες και έχουν συχνότητα 2-6 Πίνακας 2 Οδηγά σημεία για τη διάγνωση του συνδρόμου TRAPS Υποτροπιάζων πυρετός > 4-6ημέρες Επώδυνο μεταναστευτικό εξάνθημα κορμού Μεταναστευτική μυοσίτιδα Οφθαλμικό ερύθημα και περικογχικό οίδημα Ορογονίτιδα (υποτροπιάζουσα περικαρδίτιδα, συστροφή όρχεος) επεισόδια/12μηνο (Εικόνα 5) 1,3,28, 30. Ο πυρετός μπορεί να είναι η μόνη εκδήλωση για μήνες ή χρόνια πριν προστεθούν εκδηλώσεις ορογονίτιδας 1,31. Άλλα χαρακτηριστικά των κρίσεων είναι: α) Η μεταναστευτική επώδυνη μυοσίτιδα που εκδηλώνεται με μυαλγίες, διάρκειας από 2 ημερών έως αρκετών εβδομάδων μαζί με εξάνθημα κορμού (με συχνότητα 80% των περιπτώσεων) και άκρων που είναι μεταναστατευτικό, κνιδωτικό ερυθηματοβλατιδώδες και επώδυνο στην πίεση (Εικόνες 6,7) 5, β) Το οφθαλμικό ερύθημα και περικογχικό οίδημα που μπορεί να συνοδεύεται και από επιπεφυκίτιδα (Εικόνα 6) 5,29,30. γ) Οι εκδηλώσεις ορογονίτιδας που περιγράφονται είτε ως οξέα άλγη του θώρακα με ή χωρίς περικαρδίτιδα ή πλευρίτιδα, ή της κοιλιάς (με συχνότητα 90% των περιπτώσεων) ή της κεφαλής. Ειδικότερα, τα κοιλιακά άλγη εκδηλώνονται ως οξεία χειρουργική κοιλία με συμφύσεις ή ως συστροφή όρχεος ή επιδιδυμίτιδας 28,29,31,32. Σπανιότερες εκδηλώσεις είναι οι αρθραλγίες μεγάλων αρθρώσεων, η λεμφαδενίτιδα και η ιριδοκυκλίτιδα ή η επισκληρίτιδα ή η άσηπτη μηνιγγίτιδα 28. Στην έναρξή του το TRAPS μπορεί να θυμίζει τη συστηματική μορφή της ΝΙΑ (ΣΝΙΑ). Ο κίνδυνος ανάπτυξης αμυλοείδωσης υπολογίζεται στο 25% των περιπτώσεων 28,30. Συσχέτιση γονοτύπου-φαινοτύπου: Η σύγχρονη γενετική ανάλυση που αναγνώρισε 103 μεταλλάξεις του γονιδίου TNFRSF1A, υπεύθυνες για την κωδικοποίηση του διαλυτού υποδοχέα TNFR1 31, επέτρεψε το συσχετισμό συγκεκριμένων μεταλλάξεων, με φαινοτύπους της νόσου, όπως της μετάλλαξης TM50M με εξάνθημα που θυμίζει στρεπτοκοκκική ή σταφυλοκοκκική λοίμωξη ή ορισμένων άλλων μεταλλάξεων που σχετίζονται με υποτροπιάζοντα επεισόδια περικαρδίτιδας (Εικόνα 7) Εργαστηριακά ευρήματα: Εκτός από την αύξηση των δεικτών οξείας φάσης στις κρίσεις, τα επίπεδα του διαλυτού υποδοχέα του TNF είναι χαμηλά τόσο στις κρίσεις όσο και στα μεσοδιαστήματα, εύρημα που αποδίδεται τόσο στη διαταραγμένη αρχιτεκτονική του υποδοχέα όσο και της επακόλουθης δυσλειτουργίας του. Η διάγνωση του TRAPS στηρίζεται στην αναγνώ-

7 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, Εικ 5. Διάγραμμα πυρετού σε σ. TRAPS 3 Εικ 6. Φαινότυπος TNF- Receptor Associated Periodic Syndrome (TRAPS) α. Οιδηματώδες ερύθημα παρειών και περικογχικό οίδημα β. Σωρεία ερπητόμορφων πλακών κάτω άκρων 5. Μετάλλαξη C30S Μετάλλαξη TM50M Εικ 7. Σ. TRAPS: Εξανθήματα που σχετίζονται με συγκεκριμένες μεταλλάξεις 31 ριση των κλινικών εκδηλώσεων σε συνδυασμό με την αναζήτηση μεταλλάξεων για TRAPS 1,3,28,29,31, Πρόσφατα όμως περιγράφηκαν και ασθενείς με απουσία μεταλλάξεων, προφανώς γιατί ακόμη υπάρχουν μη αναγνωρίσιμες μεταλλάξεις 34. Θεραπεία και παρακολούθηση των ασθενών: Απαιτείται άμεση αντιμετώπιση λόγω του κινδύνου της αμυλοείδωσης. Το TRAPS ανταποκρίνεται μερικώς στα στεροειδή αλλά ενέχει τον κίνδυνο ανάπτυξης κορτικοεξάρτησης. Από τους αντι-tnf

8 260 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 παράγοντες, μόνο το etanercept είχε ευνοϊκό αποτέλεσμα και σε ορισμένες μόνο περιπτώσεις, ιδίως σε ασθενείς με δευτεροπαθές νεφρωσικό σύνδρομο, λόγω αμυλοείδωσης 28,31. Αντίθετα, η μικρή προς το παρόν εμπειρία από τη χρήση των αναστολέων της IL-1 (anakinra και canakinumab) έδειξε ενθαρρυντικά αποτελέσματα 28,31,36. Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας μπορεί να αξιολογηθεί με τη μηνιαία παρακολούθηση και βαθμολόγηση της βαρύτητας του TRAPS 4. Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα: Πρόκειται για χρόνια εξελικτική φλεγμονή των ιερολαγονίων και της σπονδυλικής στήλης, με χαρακτηριστική εικόνα τον οσφυικό πόνο και την προοδευτική δυσκαμψία της σπονδυλικής στήλης. Το 90% των περιπτώσεων είναι οικογενείς με την πλήρη εικόνα να γίνεται αντιληπτή στην ενήλικο ζωή 1, Φαινότυπος της νόσου: Ο/η παιδίατρος μπορεί να τη συναντήσει στην έναρξή της, κυρίως σε αγόρια όψιμης παιδικής και πρώτης εφηβικής ηλικίας (>6 χρ), ως αρθρίτιδα που σχετίζεται με ενθεσίτιδα (με HLAΒ27 θετικό). Εχει διαφορετικό φαινότυπο από τους ενήλικες, συνήθως ξεκινά με περιφερική αρθρίτιδα που προσβάλλει λιγότερο από 5 αρθρώσεις και με χρόνια υποτροπιάζουσα φλεγμονή των περιαρθρικών μορίων όπως των σημείων πρόσφυσης των τενόντων ή ελύτρων ή συνδέσμων στα οστά, δηλαδή με ενθεσοπάθειες (τυπικά, του αχιλλείου τένοντα). Ο τυπικός πόνος στην οσφυική μοίρα εμφανίζεται στην πορεία της νόσου, όπως και η οστεοποίηση των περιαρθρικών μορίων (εγκατάσταση αγκυλοποιητικής σπονδυλοαρθρίτιδας, Εικόνα 8) Η πρόσθια ιριδοκυκλίτιδα είναι συχνότερα οξεία 37,41. Αν και ΑΦΝ, εξακολουθεί και κατατάσσεται στις μορφές της ΝIA. Επιπλέον, τα πρόσφατα θεσπισθέντα κριτήρια διάγνωσης της αγκυλοποιητικής σπονδυλοαρθρίτιδας των ενηλίκων έχουν περιορισμένη ισχύ στους παιδιατρικούς ασθενείς και μόνο η διαχρονική κλινική και απεικονιστική παρακολούθηση του ασθενή θέτει την οριστική διάγνωση 40,42,43. Εικ 8. Πορεία και ακτινολογική απεικόνιση αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας 43 Θεραπεία: Επειδή ο TNF-α κατέχει πρωταγωνιστικό ρόλο στην εξέλιξη της νόσου, χρησιμοποιούνται με επιτυχία πλην των αντιφλεγμονωδών και των τροποποιητικών αντιρευματικών φαρμάκων (όπως της σουλφασαλαζίνης ή της μεθοτρεξάτης) οι αντι-tnf παράγοντες, όπως το etanercept, το infliximab και το adalimumab Νοσήματα που ανήκουν στον τύπο IV: Ηταν οι πρώτες διαταραχές της φυσικής ανοσίας που περιγράφηκαν 1. Άτυπο ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο Φαινότυπος: Το τυπικό ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο εκδηλώνεται με τη χαρακτηριστική τριάδα: αιμολυτική αναιμία που έχει Coombs αρνητική, θρομβοπενία και νεφρική ανεπάρκεια 44. Η παθογένειά του είναι γνωστή από παλιά στους παιδιάτρους. Πρόκειται για μεταλοιμώδες σύνδρομο, συνήθως απότοκο γαστρεντερίτιδας από E.coli και ειδικότερα από τα στελέχη που παράγουν την τοξίνη Shiga. Η ενεργοποίηση παραγόντων του συμπληρώματος ως απάντηση στην τοξίνη Shiga, ευνοεί τον σχηματισμό μικροθρόμβων και επί εδάφους ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας, προκαλεί τη μη ελεγχόμενη θρομβωτική μικροαγγειοπά-

9 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, θεια. Αυτή οδηγεί σε κατακερματισμό ερυθρών, κατανάλωση αιμοπεταλίων και ελαττωμένη παροχή αίματος όχι μόνο στο σπείραμα αλλά και σε οποιοδήποτε άλλο σύστημα Το άτυπο ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο (α-οασ), εκδηλώνεται επίσης με την προαναφερόμενη τριάδα συμπτωμάτων, χωρίς όμως να προηγείται γαστρεντερίτιδα 1, Πρόκειται για μία κληρονομική διαταραχή που αποδίδεται σε ποικίλες μεταλλάξεις που ρυθμίζουν τη λειτουργία του συμπληρώματος, κωδικοποιώντας συγκεκριμένους παράγοντες του συμπληρώματος, συχνότερα τον αναστολέα του παράγοντα Η (complement inhibitor Factor H, CHF) τον C3 ή διάφορες γλυκοπρωτεΐνες με αντιθρομβωτική δράση 1, Στο 67% των ασθενών με α-οασ και παρουσία μεταλλάξεων, το σύνδρομο εκδηλώνεται με βαρύ φαινότυπο από την πρώτη παιδική ηλικία (<6χρ). Στοιχεία ενδεικτικά του α-οασ είναι το ιστορικό προηγούμενου παρόμοιου επεισοδίου σε ατομικό ή οικογενειακό επίπεδο, ή της προηγηθείσας μεταμόσχευσης νεφρών 45 (Πίνακας 3). Πίνακας 3 Οδηγά σημεία για τη διάγνωση του άτυπου ουραιμικού αιμολυτικού συνδρόμου Αιμολυτική αναιμία με Coombs αρνητική Θρομβοπενία Νεφρική ανεπάρκεια 44 Απουσία ιστορικού διάρροιας Ιστορικό παρόμοιου επεισοδίου σε ατομικό ή οικογενειακό επίπεδο ή μεταμόσχευσης νεφρών Θεραπεία: Παραμένει εμπειρική και υποστηρικτική. Η αναμονή των αποτελεσμάτων της μέτρησης των επιπέδων των παραγόντων του συμπληρώματος δεν πρέπει να καθυστερεί τη θεραπεία 44,54. Ανάλογα με τις κλινικές εκδηλώσεις και τη βαρύτητα, η θεραπεία αρχικά είναι υποστηρικτική, με ενυδάτωση και αποκατάσταση των ηλεκτρολυτικών διαταραχών με διουρητικά σε βαριά υπέρταση και σε ελαττωμένη νεφρική λειτουργία, αιμοκάθαρση. Από την 1η ημέρα εφαρμόζεται η πλασμα-θεραπεία (Plasmatherapy), η χορήγηση δηλαδή πλάσματος σε μεγάλες δόσεις (10-20 ml/kg/η) ή η πλασμαφαίρεση σε συνδυασμό με στεροειδή και αζαθειοπρίμη. Σε περιπτώσεις με προσβολή του ΚΝΣ απαιτείται θεραπεία με αντιεπιληπτικά και πλασμαφαίρεση. Η μετάγγιση συμπυκνωμένων ερυθρών σε βαριά αναιμία (Hb 5-7g/dL), κρίνεται κατά περίπτωση, λόγω του κινδύνου επιδείνωσης της αγγειοπάθειας, ενώ η μετάγγιση αιμοπεταλίων εφαρμόζεται μόνο προεγχειρητικά. Τα αντιβιοτικά χορηγούνται μόνο επί σηψαιμίας ή επιβεβαιωμένης μικροβιαιμίας, επειδή επιδεινώνουν την πορεία του ΟΑΣ 44,47,48,52,54. Επιπλέον, τόσο η ανταπόκριση στη θεραπεία, όσο και η βραχυχρόνια και μακροχρόνια έκβαση, είναι ανάλογες με το είδος των υποκείμενων μεταλλάξεων 49. Ένα ποσοστό 30-70% καταλήγει σε νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου ή μπορεί να έχει θανατηφόρα έκβαση στο επόμενο επεισόδιο. Παρόλο που η πορεία του α-οασ είναι δυσμενής ακόμη και μετά από μεταμόσχευση νεφρών, φαίνεται ότι η συνδυασμένη μεταμόσχευση ήπατος-νεφρών μπορεί να αποτελέσει μία ελπιδοφόρα θεραπεία 45,49,54,55. Πρόσφατα δοκιμάστηκε με επιτυχία η χορήγηση ενός ανασταλτικού μονοκλωνικού αντισώματος κατά του παράγοντα C5, του Eculizumab 56,57. Υπό έρευνα βρίσκεται η ανάπτυξη και εφαρμογή νέων αναστολέων του συμπληρώματος που θα επιδρούν άμεσα ή έμμεσα όχι μόνο στους παράγοντες του συμπληρώματος της αιματικής κυκλοφορίας, αλλά και στους προσδεδεμένους στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων. Οι νέες αυτές προοπτικές μπορεί να αλλάξουν ριζικά την αντιμετώπιση του α-οασ που μελλοντικά θα γίνεται εξατομικευμένα, με βάση τη γενετική ταυτοποίηση του κάθε ασθενή 46,49, Νοσήματα που ανήκουν στον τύπο VΙ: Οικογενής αιμοφαγοκυτταρική λεμφο-ιστιοκυττάρωση Η αιμοφαγοκυτταρική Λεμφο-ιστιοκυττάρωση ή αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο είναι μία κλινική οντότητα που κατατάσσεται σήμερα στα σύνδρομα καταιγίδας λόγω υπερπαραγωγής κυτταροκινών (hypercytokine storm syndromes) που παράγονται από την ανεξέλεγκτη ενεργοποίηση των μακροφάγων (Μφ) Περιλαμβάνει την Πρωτοπαθή και Δευτεροπαθή μορφή. Στην πρωτοπαθή μορφή (οικογενείς ή γενετικές αιμοφαγοκυτταρικές λεμφο-ιστιοκυτταρώσεις), η ενεργοποίηση των Μφ προκαλείται λόγω γενετικών μεταλλάξεων και στη δευτεροπαθή ή σποραδική ή αντιδραστική μέσω ενεργοποίησης μονοπατιών της φλεγμονής που πυροδοτούνται από ποικίλα αίτια, όπως το περιβάλλον ή οι φλεγ-

10 262 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 Εικ 9. Οικογενής αιμοφαγοκυτταρική λεμφο-ιστιοκύττωση με προσβολή του ΚΝΣ 64 μονές ή οι κακοήθειες 60,62,63. Είναι πιο σπάνια από τη δευτεροπαθή, απαντάται συχνότερα στα βρέφη κυρίως στα άρρενα, και κληρονομείται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα. Η επίπτωσή της υπολογίζεται σε 0.12/ παιδιά/έτος και το 70-80% των περιπτώσεων εκδηλώνεται στον 1 ο χρόνο ζωής, με έμφαση στο 1 ο εξάμηνο 58,60,64. Κατατάσσεται σε 6 διαφορετικούς τύπους με άλλοτε άλλη συχνότητα στα διάφορα έθνη, ανάλογα με το είδος των μεταλλάξεων και την τοπογραφική τους εντόπιση στα χρωμοσώματα 59,62. Φαινότυπος του συνδρόμου: Έχει την εικόνα μίας «υπερλοίμωξης» με μοναδικά κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα που αποδίδονται στη διήθηση οποιουδήποτε οργάνου του σώματος από τα ενεργοποιημένα Μφ (αιμοφαγοκύτταρα) και της επακόλουθης υπερέκκρισης των κυτταροκινών 58,60,61. Τα κύρια συμπτώματα είναι παρατεινόμενος πυρετός που δεν απαντά στη χορήγηση αντιβιοτικών και (ηπατο)σπληνικό. Μερικές φορές ο πυρετός συνοδεύεται από συμπτώματα που θυμίζουν λοίμωξη ανώτερου αναπνευστικού ή γαστρεντερικού 59,60,64. Αλλοτε πάλι, εισβάλλει ύπουλα με σταδιακή επιδείνωση, με μη ειδικό εξάνθημα, με λεμφαδενοπάθεια, ή ίκτερο ή και οιδήματα. Η συμμετοχή του ΚΝΣ εκδηλώνεται με σπασμούς, οπισθότονο ή παραλύσεις κρανιακών νεύρων 58,64,65. Από τα εργαστηριακά ευρήματα κυριαρχεί η σοβαρή κυτταροπενία, η ηπατική δυσλειτουργία και η θρομβοπάθεια που είναι συμβατή με διάχυτη ενδαγγειακή πήξη 59,60,63. Στα νεογνά απαιτείται υψηλός δείκτης υποψίας του οικογενούς συνδρόμου επειδή συνήθως απουσιάζει ο πυρετός, ενώ ανευρίσκονται θρομβοπάθεια, κυτταροπενία, ηπατομεγαλία, ή και συμμετοχή ΚΝΣ στο 30% των περιπτώσεων 59,65 (Εικόνα 9). Διάγνωση: Σύμφωνα με τα διεθνή κριτήρια, για τη διάγνωσή του απαιτείται η παρουσία πυρετού και τριών εργαστηριακών ευρημάτων (Πίνακας 4) 66. Όταν εισβάλλει αιφνίδια, τα οδηγά σημεία για την αναζήτηση του συνδρόμου σε ασθενή με εικόνα βαριάς λοίμωξης, είναι η κυτταροπενία, η αποτυχία ελέγχου του πυρετού με συμβατική θεραπεία και η επιδεινούμενη πορεία 58,62, Όταν όμως εισβάλλει ύπουλα, η ανεύρεση στον ορό πολύ υψηλής συγκέντρωσης της φερριτίνης ( μg/dL), κατευθύνει προς το αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο, ιδίως αν συνυπάρχει υποινωδογοναιμία και αυξημένη LDH που συμβάλλει και στον αποκλεισμό σηψαιμίας 68. Υποστηρίζεται ακόμη ότι τα υψηλά επίπεδα στον ορό της ιντερφερόνης γ και των ιντερλευκινών 6 και 10 (IL6, IL-10) αποτελούν νέους, ευαίσθητους και ειδικούς βιοδείκτες για την πρώιμη διάγνωση και την τελική έκβαση του συνδρόμου 69. Αντιμετώπιση Χωρίς θεραπεία η οικογενής αιμοφαγοκυτταρική Λεμφο-ιστιοκυττάρωση έχει σε περισσότερο από 50% των περιπτώσεων, θανατηφόρα έκβαση 58,59,62,70,71. Η θεραπεία αποσκοπεί στην αναστολή του

11 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, Πίνακας 4 Διεθνή κριτήρια διάγνωσης της οικογενούς αιμοφαγοκυτταρικής λεμφο-ιστιοκυττάρωσης Α. Οικογενής νόσος ή επιβεβαιωμένη παρουσία γενετικής μετάλλαξης Β. Κλινικά ευρήματα Πυρετός Σπληνομεγαλία Γ. Εργαστηριακά ευρήματα Κυτταροπενίες (2 σειρές) Hb <9 g/dl (σε βρέφη <4 εβδομάδων: Hb <12 g/dl) Αιμοπετάλια < /l Ουδετερόφιλα < /l Υπερτριγλυκεριδαιμία και/ ή Υπο-ινωδογοναιμία (απότομη ελάττωση της ΤΚΕ) Τριγλυκερίδια 3 mmol/l Ινωδογόνο <1.5 g/l Αυξημένη φερριτίνη 500 μg/l Παρουσία αιμοφαγοκυττάρων στο μυελό/ σπλήνα/ ΚΝΣ/ λεμφαδένες Αυξημένα επίπεδα του διαλυτού υποδοχέα της IL-2 (CD25, U/ml) Χαμηλή ή απούσα δραστηριότητα των ΝΚ κυττάρων καταρράκτη των φλεγμονογόνων κυτταροκινών για να αναχαιτιστεί η «υπερφλεγμονή» 61. Χρησιμοποιούνται τα στεροειδή (ΕΦ πρεδνιζολόνη σε ώσεις) σε συνδυασμό με φάρμακα 2 ης γραμμής όπως η ενδοφλέβια κυκλοσπορίνη ή ετοποσίδη, ενώ έχουν χρησιμοποιηθεί και η γ-σφαιρίνη και η μεθοτρεξάτη 62,67,71. Η πιο πρόσφατη προτεινόμενη θεραπεία, η μεταμόσχευση μυελού των οστών άλλαξε ριζικά την έκβαση της νόσου, με την προϋπόθεση να έχει ελεγχθεί η ενεργότητα της νόσου πριν τη μεταμόσχευση 60,62,70. Σε σποραδικές περιπτώσεις έχει δοκιμαστεί η στοχευμένη ανοσοθεραπεία που περιλαμβάνει την αντι-θυμοκυτταρική σφαιρίνη, τους αντι-tnf παράγοντες και ένα νέο μονοκλωνικό, ανταγωνιστή του αναστολέα τoυ υποδοχέα της IL-2 (αντι-il2ra) 60,62,68. Εάν καθυστερήσει η διάγνωση και η έναρξη της θεραπείας, η πρόγνωση καθίσταται πτωχή λόγω του ενδεχόμενου διάχυτης ενδαγγειακής πήξης και μη αναστρέψιμης βλάβης, κυρίως του ΚΝΣ. Αλλά ακόμη και αν υφεθεί το ΑΦΝ, υπάρχει πάντα ο κίνδυνος νέου επεισοδίου ή και προμεταμοσχευτικής θνητότητας. Την τελευταία όμως 20ετία, με τη σύγχρονη συνδυασμένη στρατηγική της ανοσοχημειοθεραπείας και της μεταμόσχευσης, η επιβίωση ανήλθε από το 0% στο 60% 60,68,71. Η γονιδιακή θεραπεία για αποκατάσταση των μεταλλαγμένων γονιδίων που θεωρητικά αποτελεί τη μέλλουσα αντιμετώπιση του αιμοφαγοκυτταρικού συνδρόμου, προς το παρόν αποτελεί μόνο όραμα, όχι μόνο επειδή περισσότερα από 400 γονίδια εμπλέκονται στην παθογένεια του συνδρόμου, αλλά και επειδή με την τρέχουσα χαρτογράφηση των μεταλλάξεων σε λιγότερο από 30% των οικογενών περιπτώσεων εντοπίζονται μεταλλάξεις ΑΦ αδιευκρίνιστης ακόμη παθογένειας: Η Συστηματική μορφή της Νεανικής Ιδιοπαθούς Αρθρίτιδας (ΣΝΙΑ) Είναι μία σπάνια συστηματική φλεγμονώδης οντότητα του παιδιατρικού πληθυσμού, που παραδοσιακά κατατασσόταν στις αυτοάνοσες μορφές της NIA. Σήμερα κατατάσσεται στα ΑΦΝ, επειδή αντίθετα από τις υπόλοιπες μορφές της NIA, χαρακτηρίζεται τόσο από απουσία ειδικών αυτοαντισωμάτων ή προδιαθετικών HLA, όσο και από ευρήματα ενεργοποίησης της φυσικής ανοσίας κατά τις εξάρσεις της, όπως και σε άλλα ΑΦΝ. Εχει τη μικρότερη ηλικία αιχμής απ όλες τις μορφές της NIA, τα 2-4 έτη Στην Καυκάσια φυλή καλύπτει μόλις το 5-15% της διαγνωσμένης NIA, αλλά ο/η παιδίατρος οφείλει έγκαιρα να υποπτευθεί τη ΣΝΙΑ, επειδή έχει δυσανάλογη βαρύτητα συγκριτικά με τις άλλες αρθρίτιδες της παιδικής ηλικίας. Χωρίς έγκαιρη θεραπεία, οδηγεί σε καθυστέρηση της αύξησης, καταστροφική αρθροπάθεια ή σε ορισμένες περιπτώσεις ακόμη και στο θάνατο 73. Φαινότυπος της νόσου Οι κλινικές εκδηλώσεις της ΣΝΙΑ που αποτελούν και τα κριτήρια διάγνωσης της νόσου, φαίνονται στον Πίνακα 5 72,73. Ο περιοδικός πυρετός (Εικόνα 10) που αποτελεί το πρώτο κριτήριο της διάγνωσης, έχει συγκεκριμένα χαρακτηριστικά: 1-2 κύματα την ημέρα, συχνά πάνω από 39 o C,

12 264 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 Εικ 10. Διάγραμμα πυρετού σε ασθενή με Συστηματική Νεανική Ιδιοπαθή Αρθρίτιδα και χαρακτηριστική ύφεσή του με τη χορήγηση κορτικοστεροειδών (ΚΣ), από το αρχείο του Παιδορευματολογικού Κέντρου Πίνακας 5 Κριτήρια διάγνωσης της Συστηματικής Νεανικής Ιδιοπαθούς Αρθρίτιδας Κύρια κριτήρια: Καθημερινός κυκλικός πυρετός 39 C για 2 εβδομάδες Αρθρίτιδα σε 1 αρθρώσεις, που με την πάροδο του χρόνου προσβάλλει συχνά 5 αρθρώσεις Δευτερεύοντα κριτήρια: Εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, φευγαλέο, εμφανίζεται με τις αιχμές του πυρετού Ηπατοσπληνομεγαλία Λεμφαδενοπάθεια Ορογονίτιδα (περικαρδίτιδα, πλευρίτιδα και/ή περιτονίτιδα) Εικ 11. Εξάνθημα σε Συστηματική Νεανική Ιδιοπαθή Αρθρίτιδα από το αρχείο του Παιδορευματολογικού Κέντρου Για τη διάγνωση απαιτούνται τα 2 κύρια κριτήρια και 1 από τα δευτερεύοντα. επιβεβαιωμένη παρουσία για 3 συνεχόμενες μέρες και διάρκεια για τουλάχιστον 2 εβδομάδες. Όταν πέφτει ο πυρετός, η θερμοκρασία σώματος είναι 37 o C. Τον συνοδεύουν συχνότερα η αρθρίτιδα και το εξάνθημα. Η ενδελεχής αναζήτηση κατά την έξαρση των πυρετικών κυμάτων του ρόδινου έως ερυθρού κηλιδοβλατιδώδους, φευγαλέου εξανθήματος τις απογευματινές ώρες που δεν έχει σταθερή κατανομή, κατευθύνει προς την υποψία της νόσου (Εικόνα 11). H αρθρίτιδα μπορεί να απουσιάζει στην έναρξη της ΣΝΙΑ σε ποσοστό 12%, να εμφανιστεί ακόμη και μετά από παρέλευση ετών, και σπάνια προσβάλλει μία μόνο άρθρωση. Τα συνοδά εργαστηριακά ευρήματα είναι οι αυξημένοι δείκτες οξείας φάσης, δηλαδή η μικροκυτταρική αναιμία, η λευκοκυττάρωση με ουδετεροφιλία, η θρομβοκυττάρωση, η αυξημένη CRP (που αποτελεί και ακριβέστερο δείκτη εκτίμησης της ενεργότητας της νόσου συγκριτικά με την αυξημένη ΤΚΕ), αλλά και η αυξημένη φερριτίνη, η υπολευκωματιναιμία και η υπεργαμμα-σφαιριναιμία Μετά το πρώτο εξάμηνο από τη διάγνωση, η πορεία της νόσου ποικίλλει: μπορεί είτε να οδηγήσει σε ύφεση (μονοκυκλική πορεία, στο 40% των περιπτώσεων) ή συχνότερα, σε πολυκυκλική πορεία. Συγκεκριμένα, εναλλάσσονται επεισόδια ενεργότητας και ύφεσης όπου στις εξάρσεις προέχουν οι συστηματικές εκδηλώσεις και η αρθρίτιδα είναι ήπια (αυτοφλεγμονώδης υπότυπος), ή προεξάρχει η επίμονη αρθρική ενεργότητα που οδηγεί χωρίς την κατάλληλη και έγκαιρη θεραπεία σε καταστροφική αρθρίτιδα, ιδίως όταν συνυπάρχει αρθρίτιδα του ισχίου (εξέλιξη προς πολυ-

13 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, Εικ 12. Πορεία Συστηματικής Νεανικής Ιδιοπαθούς Αρθρίτιδας (ΣΝΙΑ) 74 αρθρίτιδα) (Εικόνα 12) Οι κλινικές αυτές παρατηρήσεις επιβεβαιώθηκαν με μεταγενέστερες μελέτες που διαπίστωσαν την έκφραση διαφορετικών γονιδίων των φλεγμονογόνων κυτταροκινών ανάλογα με τον υπότυπο πορείας της ΣΝΙΑ. Ειδικότερα, αναγνωρίστηκε ο πρωταγωνιστικός ρόλος της IL-1 στον πρώτο υπότυπο που οδήγησε και στην καθιέρωση νέων και στοχευμένων θεραπειών 77,78. Αντιμετώπιση της ΣΝΙΑ Η αποκάλυψη ότι στη ΣΝΙΑ η ισομορφή της IL-1, η IL-1β, εκκρίνεται ανεξέλεγκτα και είναι αυτή που πυροδοτεί και συντηρεί την εκδήλωση των συστηματικών εκδηλώσεων, των ευρημάτων οξείας φάσης και της υπερέκκρισης της IL-6, οδήγησε στις σύγχρονες βιολογικές θεραπείες που στοχεύουν στην αναστολή της δράσης αυτών των κυτταροκινών 74, Η γνώση αυτή αιτιολόγησε τη μειωμένη ανταπόκριση των ασθενών με ΣΝΙΑ στα συμβατικά θεραπευτικά σχήματα αντιμετώπισης της NIA, με τα οποία ελέγχονταν σε ορισμένους ασθενείς οι κλινικές εκδηλώσεις της ΣΝΙΑ, αλλά δεν βελτιώνονταν η μακροχρόνια έκβαση. Επιπλέον, οι αναστολείς των TNF ήταν αποτελεσματικοί σε λιγότερο από το 50% των ασθενών, κυρίως στον τύπο που προείχαν οι αρθρικές εκδηλώσεις 73,81,82. Σήμερα, η στρατηγική αντιμετώπισης της ΣΝΙΑ με αυτοφλεγμονώδη υπότυπο όπου αποτυγχάνουν τα καθιερωμένα σχήματα εμπλουτίστηκε με τη χορήγηση αναστολέων των κυτταροκινών IL-1 ή πρόσφατα πιο εκλεκτικά της IL-1β, και της IL- 6. Οι στοχευμένες αυτές θεραπείες δοκιμάστηκαν είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συγχορήγηση αρχικά με στεροειδή, ώστε να επιτρέψουν νωρίτερα τη διακοπή των στεροειδών 72,81,82. Μέχρι σήμερα έχουν δοκιμαστεί με επιτυχία διάφοροι αναστολείς της IL-1 όπως του αναστολέα της ιντερλευκίνης 1, του Anakinra, που χορηγείται καθημερινά υποδορίως σε δόση1mg/kg (max 100mg), και πολύ πρόσφατα του canakinumab, που είναι ένα πλήρως εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα της IL-1b με παρατεταμένη δράση 80,82. Το anakinra που παραμένει προς το παρόν το μόνο φάρμακο με επίσημη ένδειξη για τη ΣΝΙΑ, έχει καλή αλλά σταδιακά φθίνουσα αποτελεσματικότητα μετά το πρώτο 6μηνο θεραπείας. Στο 12μηνο, καταλήγει να αποτρέπει την έξαρση νόσου στο 50% περίπου των ασθενών. Επιπλέον, η καθημερινή υποδόρια χορήγηση δυσκολεύει την καλή συμμόρφωση του ασθενούς 79. Το canakinumab, χορηγείται ανά 4 εβδομάδες σε υποδόρια δόση 4mg/kg. Έχει θετική επίδραση στην αναχαίτιση της νόσου και λόγω του αραιού δοσολογικού του σχήματος, πολύ καλή αποδοχή από γονείς και ασθενείς 80. Οι περσινές συστάσεις της Αμερικανικής Ρευματολογικής Εταιρείας αλλά και άλλων επιστημονικών ομάδων για την αντιμετώπιση της ΣΝΙΑ, δέχθηκαν κριτική επειδή κατά τη συγγραφή τους συμπεριέλαβαν μόνο τα σκευάσματα που είχαν ως τότε επίσημη ένδειξη στη ΣΝΙΑ. Συγκεκριμένα, δεν

14 266 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 συμπεριέλαβαν το canakinumab και τον αναστολέα της IL-6, το tocolizumab Σύμφωνα λοιπόν με το φαινότυπο της ΣΝΙΑ, όταν προεξάρχουν οι συστηματικές εκδηλώσεις, προτείνονται τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη, τα στεροειδή και οι αναστολείς της IL-1. Όταν προεξάρχει η αρθρική συμμετοχή χρησιμοποιούνται η μεθοτρεξάτη, οι anti-tnf παράγοντες και επί αποτυχίας τους, οι αναστολείς είτε της IL-1 ή των μορίων συνδιέγερσης (abatacept) Το σύνδρομο ενεργοποιημένου μακροφάγου (Macrophage Activation Syndrome [MAS]) στα πλαίσια της ΣΝΙΑ Ο όρος MAS αναφέρεται αποκλειστικά στη δευτεροπαθή αιμοφαγοκυτταρική λεμφο-ιστιοκυττάρωση που εμφανίζεται στα πλαίσια κάποιου ρευματικού νοσήματος, συχνότερα της ΣΝΙΑ, και αποτελεί μία δυνητικά θανατηφόρο κατάσταση. Υπολογίζεται ότι MAS θα εμφανιστεί στην έναρξη ή στην πορεία της ΣΝΙΑ σε ποσοστό > 10% των ασθενών, ενώ ως και 30% των ασθενών μπορεί να έχει υποκλινικό MAS 61,76,85,86. Φαίνεται ότι το πυροδοτεί κάποια συνυπάρχουσα λοίμωξη ή η αλλαγή της ενεργότητας της νόσου ή η αλλαγή του θεραπευτικού σχήματος 74,85,86. Η διαπίστωση ότι συνοδεύει ή επιπλέκει και άλλα αυτοάνοσα /αυτοφλεγμονώδη νοσήματα όπως τη ν. Kawasaki, το Νεανικό Συστηματικό Ερυθυματώδη Λύκο, τον Οικογενή Μεσογειακό Πυρετό ή την αγκυλοποιητική σπονδυλοαρθρίτιδα λοίμωξης 61,86 έστρεψε το ενδιαφέρον των ερευνητών στην αναζήτηση προδιαθετικών παραγόντων. Υποστηρίχθηκε ότι ορισμένοι από τους ασθενείς με ΣΝΙΑ φέρουν είτε τις αυθεντικές μεταλλάξεις που εντοπίζονται στο οικογενές αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο, είτε παρόμοιες, που επηρεάζουν την κυτταρολυτική λειτουργία των ΝΚ κυττάρων 76,86. Η διαφορική διάκριση της έξαρσης της ΣΝΙΑ από το MAS (Πίνακας 6) πρέπει να γίνεται έγκαιρα, επειδή το MAS έχει θνητότητα 20%. Υπέρ του MAS συνηγορούν παράλληλα με την βαριά επιδείνωση της κλινικής κατάστασης του ασθενούς, η απότομη ελάττωση της ΤΚΕ και η πτώση των σειρών του αίματος 61,76, Πίνακας 6 Διαφοροδιάγνωση MAS και ΣΝΙΑ MAS ΣΝΙΑ Τύπος πυρετού Συνεχής Τυπικός, διαλείπων Εξάνθημα Πετεχειώδες ή πορφυρικό Φευγαλέο, ρόδινο-ερυθρό κηλιδοβλατιδώδες Εγκεφαλοπάθεια ναι όχι ΤΚΕ/CRP κφ ή απότομη $ #/# Αιμοσφαιρίνη $ κφ ή $ Λευκά (πολυμορφ) $ ## Αιμοπετάλια $ ## Ινωδογόνο $ # PT/PTT # κφ Φερριτίνη ### # SGPT/SGOT ## κφ ή # Τριγλυκερίδια ## κφ Χολερυθρίνη κφ ή # κφ D-dimers ## # scd25 (IL-2R) ## κφ ή # CD 163 (Μφ exp) ## κφ ή # Αντιμετώπιση του MAS Μέχρι σήμερα δεν υπάρχει ομοφωνία για τον καθορισμό ενός αποδεκτού θεραπευτικού πρωτόκολλου για το MAS. Κατά κανόνα χρησιμοποιούνται τα σχήματα που συστήνονται για το οικογενές αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο 62,71. Ωστόσο, υπάρχουν σήμερα ισχυρές ενδείξεις ότι παρά τον κοινό κλινικό φαινότυπο, υπάρχουν διάφορα MAS, επειδή προέρχονται από διαφορετικούς παθογενετικούς μηχανισμούς που οδηγούν σε έκλυση διαφορετικών κυτταροκινών. Επομένως, και η θεραπεία του MAS δεν πρέπει να αποτελεί ένα αντίγραφο της θεραπείας του οικογενούς αιμοφαγοκυτταρικού. Προτείνονται λιγότερο τοξικές και πιο στοχευμένες θεραπείες και συγκεκριμένα, χορήγηση κορτικοστεροειδών σε υψηλές δόσεις και ο συνδυασμός τους με anakinra ή με κυκλοσπορίνη ή με anti-tnf παράγοντες (κυρίως με etanercept, παρόλο που το τελευταίο είχε ενοχοποιηθεί για πρόκληση MAS) 61,86,89. Συστηματική ΝΙΑ: ένα και μόνο ΑΦΝ ή σύνδρομο ΑΦΝ; Πρόσφατα υποστηρίχθηκε ότι η ΣΝΙΑ είναι ένα ΑΦΝ σύνδρομο, επειδή αποτελεί το καταληκτικό σημείο πολλών διαφορετικών νόσων, οι οποίες προκαλούν έκδηλη και επίμονη ενεργοποίηση της φυσικής ανοσίας. Η απόδειξη της ετερογένειάς της υποστηρίζεται από τη διαφορετική έκβαση των διαφόρων υποτύπων της (Εικόνα 12), την άλλοτε άλλη συχνότητα του MAS και τη διαφορετική ανταπόκριση των μορφών της στα διαθέσιμα θεραπευτικά σχήματα 90.

15 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, Το σύνδρομο PFAPA (Periodic Fever, Apthous Stomatitis, Pharyngitis, Adenitis ή σύνδρομο περιοδικού πυρετού με αφθώδη στοματίτιδα, φαρυγγοαμυγδαλίτιδα και λεμφαδενίτιδα) Οταν πρωτοαναγνωρίστηκε το 1987, ονομαζόταν σύνδρομο Marshall και 2 χρόνια αργότερα, μετονομάστηκε σε σύνδρομο PFAPA. Εχει πρώιμη έναρξη (<5 χρ) και συνήθως με την πάροδο της ηλικίας, φθίνουσα πορεία. Η συχνότητά του παραμένει άγνωστη, παρόλο που αποτελεί το συχνότερο παιδιατρικό σύνδρομο περιοδικού πυρετού άγνωστης αιτιολογίας 91,92. Οι πρόσφατες δημοσιεύσεις οικογενών περιπτώσεων, όσο και παραμονής του συνδρόμου και σε ενήλικες, συνηγορούν για την πιθανότητα εμπλοκής κάποιας γενετικής προδιάθεσης στην παθογένειά του 93,94. Φαινότυπος του PFAPA (Εικόνα 13). Τα κριτήρια διάγνωσής του περιγράφονται στον Πίνακα 7. Χαρακτηρίζεται από επεισόδια υποτροπιάζοντος πυρετού διάρκειας 3-6 ημερών που ξεκινούν συνήθως στα πρώτα 2-4 έτη ζωής, πιο συχνά σε αγόρια, έχουν σταθερή μηνιαία περιοδικότητα, και πάντα στερεότυπη κλινική εικόνα. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων υποχωρούν μεταξύ 4-8 ετών, εύρημα που συνηγορεί για «παροδική ανωριμότητα» του ανοσιακού συστήματος 91,94. Οι πυρετοί ξεκινούν αιφνίδια, δεν αποδίδονται σε συνυπάρχουσα λοίμωξη και συνήθως συνοδεύονται από επώδυνη τραχηλική λεμφαδενίτιδα. Πριν την έναρξη του πυρετού ορισμένοι ασθενείς έχουν καταβολή. Στο 70% των ασθενών, την επόμενη μέρα συνυπάρχει δυσκαταποσία και εμφάνιση των μικρών αφθωδών ελκών που επουλώνονται χωρίς να αφήσουν ουλή 29,91. Στον ορό ανευρίσκονται αυξημένοι οι δείκτες οξείας φάσης και σε υψηλές συγκεντρώσεις φλεγμονογόνες κυτταροκίνες και χημειοκίνες 91,94. Τα μεσοδιαστήματα είναι ελεύθερα συμπτωμάτων με απουσία δεικτών οξείας φάσης και οι ασθενείς έχουν φυσιολογική σωματική αύξηση. Σπανιότερα καταγράφονται κοιλιακά άλγη, έμετοι, εξάνθημα ή αρθραλγίες 29. Η διάγνωση τίθεται μετά από αποκλεισμό της κυκλικής ουδετεροπενίας και των συχνότερων μονογονιδιακών συνδρόμων περιοδικού πυρετού, δηλαδή του Οικογενούς Μεσογειακού πυρετού, του TRAPS και του συνδρόμου της μεβαλονικής κινάσης (Hyper IgD) 29,95. Αλλά και μετά την αρχική διάγνωση ως PFAPA, η εμφάνιση ουδετεροπενίας, ή άτυπης συμπτωματολογίας και αυξημένων δει- Πίνακας 7 Διαγνωστικά κριτήρια PFAPA 1. Πυρετοί ανά μήνα ή περιοδικοί πυρετοί σε οποιαδήποτε ηλικία 2. Εξιδρωματική αμυγδαλίτιδα με αρνητική καλλιέργεια του φάρυγγα 3. Τραχηλική λεμφαδενίτιδα 4. (Πιθανώς αφθώδη) στοματίτιδα 5. Απουσία συμπτωμάτων στο μεσοδιάστημα των επεισοδίων 6. Ταχεία ανταπόκριση σε μία δόση στεροειδών Εικ 13. Σύνδρομο PFAPA 3 α. Αφθες στόματος β: Πυρετικό διάγραμμα

16 268 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 κτών οξείας φάσης μεταξύ των επεισοδίων, απαιτεί την αναθεώρηση της διάγνωσης 29. Παρουσία μεταλλάξεων άλλων ΑΦΝ στο PFAPA Υπάρχουν αντικρουόμενα δεδομένα κατά πόσο η παρουσία μεταλλάξεων του Οικογενούς Μεσογειακού Πυρετού ή των συνδρόμων κρυοπυρίνης, HIDS, TRAPS, Blau, ή της ν. του Crohn τροποποιεί τον φαινότυπο του PFAPA στις διάφορες εθνότητες 96,97. Στη μεγαλύτερη δημοσιευμένη πολυκεντρική μελέτη, η συχνότητα των κρίσεων μεταξύ ασθενών με/ή χωρίς μεταλλάξεις δεν διέφερε. Ωστόσο, ενώ οι ασθενείς χωρίς μεταλλάξεις είχαν κυρίως εξιδρωματική φαρυγγοαμυγδαλίτιδα, οι υπόλοιποι που έφεραν μεταλλάξεις, είχαν παράλληλα και τυπικές εκδηλώσεις άλλων ΑΦΝ όπως κοιλιακά άλγη, εμέτους, διάρροιες και αρθραλγίες. Υποστηρίχθηκε λοιπόν ότι τα κριτήρια διάγνωσης του PFAPA μάλλον έχουν χαμηλή ειδικότητα και χρειάζονται αναθεώρηση 98. Αντιμετώπιση του PFAPA Η θεραπεία παραμένει ακόμη συζητήσιμη. Η εφάπαξ χορήγηση 1 ή 2 δόσεων πρεδνιζόνης σε δόση 1mg/kg, εξαφανίζει τον πυρετό μέσα σε ώρες, ενώ τα υπόλοιπα συμπτώματα εξαφανίζονται λίγο αργότερα. Στην υποομάδα των ασθενών, που η κορτικοθεραπεία βραχύνει το ελεύθερο κρίσεων μεσοδιάστημα, προτάθηκε πρόσφατα η συγχορήγηση κυκλοσπορίνης 91,99. Η μακροχρόνια χορήγηση ενός τροποποιητικού φαρμάκου των Τ- κυττάρων, της σιμετιδίνης και η αμυγδαλεκτομή έχουν μάλλον αμφιλεγόμενη ή παροδική αποτελεσματικότητα, όπως πρόσφατα τονίστηκε με την ευκαιρία επανεμφάνισης του PFAPA σε ενήλικα ασθενή που είχε υποβληθεί στο παρελθόν σε αμυγδαλεκτομή 29,100. Πρόσφατα, σε 5 παιδιά με επίμονο PFAPA, με βάση το προφίλ της έκφρασης των γονιδίων τους στις κρίσεις, δοκιμάστηκε με επιτυχία, η χορήγηση αναστολέα του υποδοχέα της IL-1, του anakinra 94. Γενικά, το σύνδρομο PFAPA επί αρνητικού οικογενειακού ιστορικού, έχει καλή πρόγνωση. Η Νόσος ή σύνδρομο Αδαμαντιάδη-Behcet (Α-Β): Το πολυσυστηματικό αυτό ΑΦΝ χαρακτηρίζεται από υποτροπιάζοντα αφθώδη στοματικά έλκη (Εικόνα 14), εξελκώσεις γεννητικών οργάνων και ιριδοκυκλίτιδα ή αγγειίτιδα του αμφιβληστροειδούς που χωρίς θεραπεία οδηγεί σε τύφλωση 1,101. Σπάνια πρωτοεμφανίζεται στην προσχολική ηλικία, απαντάται συχνότερα στην Ανατολή, από την Τουρκία ως την Κίνα και Ιαπωνία. Οικογενειακό ιστορικό για Α-Β ανευρίσκεται σε ποσοστό 20%. Μοιάζει με τη ν. Kawasaki, επειδή και αυτή προσβάλλει τους βλεννογόνους και το δέρμα, είναι συχνότερη σε συγκεκριμένες εθνικές ομάδες, (κυρίως στους Τούρκους), και την πυροδοτούν λοιμώξεις Φαινότυπος της νόσου Α-Β Η βασική βλάβη είναι η αυτοφλεγμονώδης προσβολή των αγγείων (αρτηριών ή φλεβών) σε διάφορους ιστούς και ο φαινότυπος είναι ανάλογος από το όργανο που προσβάλλεται 101. Οφθαλμική προσβολή: Μπορεί να είναι ασυμπτωματική ή αντίθετα, να έχει θορυβώδη εισβολή με υπόπυο ή με (παν)ιριδοκυκλίτιδα (πρόσθια και οπίσθια ιριδοκυκλίτιδα, Εικόνα 14) με την εικόνα επώδυνου οφθαλμού, φωτοφοβίας, δακρύρροιας και ερυθηματώδους επιπεφυκίτιδας. Η πρόγνωση της οφθαλμικής νόσου είναι καλύτερη στα παιδιά απ ότι στους ενήλικες Αγγειίτιδα: Εκδηλώνεται με θρόμβωση των αγγείων (επιπολής ή εν των βάθει θρομβοφλεβίτιδες) ή με στένωσή τους ή με το σχηματισμό αρτηριακών ανευρυσμάτων. Ακόμη και μία φλεβοκέντηση μπορεί να πυροδοτήσει θρομβοφλεβίτιδα Προσβολή του ΚΝΣ: Είναι η προσβολή με την χειρότερη πρόγνωση. Εκδηλώνεται ως μηνιγγίτιδα ή μηνιγγοεγκεφαλίτιδα, με ψυχιατρικές διαταραχές (παραισθήσεις, αλλαγή της προσωπικότητας), νευρολογική συμμετοχή του τύπου της ημιπάρεσης και συμπτωμάτων από το στέλεχος με την εικόνα ψευδο-όγκου (Εικόνα 15) 101,102, 106,107. Δέρμα και γαστρεντερικό: Έχει συνήθως την εικόνα γαγγραινώδους πυοδέρματος και βλατιδοφλυκταινώδους θυλακίτιδας (Εικόνα 16) 107. Αμιγώς από το δέρμα είναι οι μη ειδικές εκδηλώσεις του οζώδους ερυθήματος, της θυλακίτιδας και του φλυκταινώδους εξανθήματος. Η προσβολή των μικρών αγγείων του εντερικού βλεννογόνου οδηγεί σε εξελκώσεις, και των μεγαλύτερων σε ισχαιμία, με ορατό τον κίνδυνο της διάτρησης. Εκδηλώνεται με κοιλιακά άλγη, διάρροια και μέλαινα 101,102. Οι κλινικές εκδηλώσεις δεν εμφανίζονται ταυτόχρονα, και για πολλά χρόνια στην

17 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, α β Εικ 14. Νόσος Αδαμαντιάδη-Behcet 101,104 α: Αφθες στόματος β. Οξεία ιριδοκυκλίτιδα Εικ 15. Μηνιγγοεγκεφαλίτιδα με συμμετοχή του στελέχους σε 11χρονο ασθενή με ν. Αδαμαντιάδη- Behcet 101 όψιμη παιδική και πρώτη εφηβική περίοδο υπάρχει μόνο ιστορικό υποτροπιαζόντων στοματικών αφθών που αποτελούν και το διαγνωστικό έμβλημα της νόσου, και αν αναζητηθούν, πιθανώς και έλκη γεννητικών οργάνων. Τα έλκη είναι επώδυνα, κατά σωρούς και δεν επουλώνονται Η εντόπιση της νόσου Α-Β μπορεί να είναι διαφορετική ανά γεωγραφικές περιοχές. Η ποικιλομορφία του φαινοτύπου εγείρει το ερώτημα αν η νόσος είναι μία και μόνη ή πρόκειται για σύνδρομο Στις κρίσεις ανευρίσκονται αυξημένοι οι δείκτες οξείας φάσης που αποκαθίστανται στις υφέσεις. Η ν. Α-Β χαρακτηρίζεται από απουσία αυτοαντισωμάτων, πολλοί ασθενείς φέρουν το αντιγόνο HLA-B51, το οποίο όμως είναι συχνό στη μεσογειακή λεκάνη και στον υγιή πληθυσμό 103 και η ανεύρεσή του πρέπει να αξιολογείται με περίσκεψη. Η ανεύρεση γονιδίων του Μεσογειακού πυρετού σε ασθενείς με ν. Α-B σε άλλοτε άλλη συχνότητα υποδηλώνει τη συγγένεια των δύο ΑΦΝ 110,111. Γιατί καθυστερεί να μπει η διάγνωση της νόσου Α-Β; Η διάγνωση που στηρίζεται στα κριτήρια της Διεθνούς Ομάδας Εργασίας της ν. Α-B (Πίνακας 8), μπορεί να καθυστερεί για χρόνια, και να γίνει μόλις συμπληρωθούν τα προαναφερόμενα κριτήριά της 101,102,112. Πρόσφατα προτάθηκαν πιο ελαστικά κριτήρια διάγνωσης ώστε να αρχίζει έγκαιρα η θεραπεία (Πίνακας 8) ,107. Εικ 16. Βλατιδοφλυκταινώδεις βλάβες στη ν. Αδαμαντιάδη- Behcet 10 Θεραπεία: Είναι η ίδια με των ενηλίκων και επιλέγεται ανάλογα με το φαινότυπο και τη βαρύτητα επειδή τα διάφορα φάρμακα έχουν άλλοτε άλλη αποτελεσματικότητα ανάλογα με το προσβεβλημένο

18 270 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 Πίνακας 8 Κριτήρια διάγνωσης της νόσου Αδαμαντιάδη-Behcet Καθιερωμένα κριτήρια Προτεινόμενα νέα κριτήρια Yποτροπιάζουσες στοματικές άφθες ( 3φορές/12μηνο) και 2 Έναρξη νόσου <16 έτη και ένα από τα παρακάτω: από των παρακάτω: Υποτροπιάζοντα έλκη γεννητικών οργάνων Υποτροπιάζουσες στοματικές άφθες Οφθαλμική συμμετοχή: Πρόσθια η οπίσθια ιριδοκυκλίτιδα ή Έλκη γεννητικών οργάνων, αγγειίτιδα του αμφιβληστροειδούς Οζώδες ερύθημα, Δερματική συμμετοχή: Οζώδες ερύθημα, ψευδοθυλακίτιδα ή Άλλες δερματικές βλάβες, Ιριδοκυκλίτιδα, οζίδια τύπου ακμής Θρόμβωση, Θετική δοκιμασία παθεργίας, Οικογενειακό ιστορικό για τη ν. Α-Β Θετική δοκιμασία παθεργίας όργανο Σε εξάρσεις της νόσου χορηγούνται στεροειδή. Στα έλκη στόματος και γεννητικών οργάνων η θεραπεία ξεκινά με τοπική αντιμετώπιση και σε δερματικά οζίδια χορηγείται κολχικίνη. Στην οφθαλμική προσβολή χρησιμοποιείται επιπλέον η αζαθειοπρίνη και οι anti-tnf παράγοντες. Στην προσβολή του γαστρεντερικού χορηγούνται σουλφασαλαζίνη, στεροειδή και οι anti-tnf παράγοντες. Σε συμμετοχή του ΚΝΣ προτείνεται η χρήση στεροειδών, αζαθειοπρίνης, κυκλοσπορίνη ή και anti-tnf παραγόντων Επίλογος Η φαινοτυπική ετερογένεια των μη φλεμονοσωμοπαθειών ΑΦΝ στην παιδική ηλικία και η ομοιότητά τους με ποικίλες κλινικές οντότητες (όπως κοινές λοιμώξεις), καθιστά τη διάγνωσή τους σχεδόν αδύνατη κατά την έναρξη της νόσου και μπορεί να καθυστερεί επί χρόνια. Η διάγνωση παραμένει κλινική. Στηρίζεται στην αναζήτηση περιοδικών εκδηλώσεων και ευρημάτων από το ατομικό και οικογενειακό ιστορικό κατά τις κρίσεις, και υποστηρίζεται από τις ειδικές γενετικές αναλύσεις. Εκτός από τις συμβατικές θεραπείες των ΑΦΝ που περιγράφονται, για τις ανθεκτικές περιπτώσεις χρησιμοποιούνται σήμερα στοχευμένες θεραπείες με βιολογικούς παράγοντες που έχουν άριστα αποτελέσματα. Βιβλιογραφία 1. Masters SL, Simon A, Aksentijevich I, Kastner DL. Horror Autoinflammaticus: the molecular pathophysiology of autoinflammatory Disease. Annu Rev Immunol 2009, 27: Touitou Ι, Kone-Paut Ι. Autoinflammatory diseases. Best Practice & Research Clinical Rheumatology 2008, 22: Hoffman HM, Anna Simon A. Recurrent febrile syndromes what a rheumatologist needs to know. Nat Rev Rheumatol 2009, 5: Kanazawa N, Furukawa F. Autoinflammatory syndromes with a dermatological perspective. J Dermatol 2007, 34: Piram M, Frenkel J, Gattorno M, Ozen S, Lachmann HJ, Goldbach-Mansky R, et al. A preliminary score for the assessment of disease activity in hereditary recurrent fevers: results from the AIDAI (Auto-Inflammatory Diseases Activity Index) Consensus Conference. Ann Rheum Dis 2011, 70: Kanazawa N, Furukawa F. Autoinflammatory syndromes with a dermatological perspective. J Dermatol 2007, 34: Cuffari C. The genetics of inflammatory bowel disease: diagnostic and therapeutic implications. World J Pediatr 2010, 6: Glick SR, Carvalho SR. Inflammatory Bowel Disease. Pediatr Rev 2011, 32: 14. DOI: /pir Sauer CG, Kugathasan S. Pediatric Inflammatory Bowel Disease: Highlighting pediatric differences in IBD. Med Clin N Am 2010, 94: Scher JU, Abramson SB. The Microbiome. A voyage to (our inner) Lilliput. Nat Rev Rheumatol 2011, 7: Hugot JP, Bellaiche M. Inflammatory bowel diseases: the paediatric gastroenterologist s perspective. Pediatr Radiol 2007, 37: Alison Μ, Kheniche Α, Azoulay R, Roche S, Sebag G, Belarbi N. Ultrasonography of Crohn disease in children. Pediatr Radiol 2007, 37: Al-Hawary M, Zimmermann EM. A newlook at Crohn s disease: novel imaging techniques. Curr Opin Gastroenterol 2012, 28: Sauer CG. Radiation exposure in children with inflammatory bowel disease. Curr Opin Pediatr 2012, 24: Dotson J, Crandall W, Bout-Tabaku S. Exploring the differential diagnosis of joint complaints in pediatric patients with Inflammatory Bowel Disease. Curr

19 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, Gastroenterol Rep 2011,13: Fidder H, Chowers Y, Ackerman Z, Pollak RD, Crusius JB, Livneh A, et al. The familial Mediterranean fever (MEVF) gene as a modifier of Crohn s disease. Am J Gastroenterol 2005, 100: Ali S, Tamboli CP. Advances in Epidemiology and Diagnosis of Inflammatory Bowel Diseases. Curr Gastroenterol Rep 2008, 10: Sherlock ME, Griffiths AM. Medical therapy for pediatric inflammatory bowel disease. Curr Gastroenterol Rep 2012, 14: Sandborn WJ. State-of-the-art: Immunosuppression and biologic therapy. Dig Dis 2010, 28: Sandborn WJ, Feagan BG, Stoinov S, Honiball PJ, Rutgeerts P, Mason D, et al. Certolizumab pegol for the treatment of Crohn s disease. N Engl J Med 2007, 357: de Bie CI, Escher JC, de Ridder L. Antitumor necrosis factor treatment for pediatric inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2012, 18: Becker ML and Rose CD. Blau syndrome and related genetic disorders causing childhood arthritis. Curr Rheumatol Rep 2005, 7: Bodar EJ, Drenth JPH, van der Meer JWM, Simon A. Dysregulation of innate immunity: hereditary periodic fever syndromes. Br J Haematol 2008, 144: Sfriso P, Caso F, Tognon S, Galozzi P, Gava A, Punzi L. Blau syndrome, clinical and genetic aspects. Autoimmun Rev 2012 Aug 2 [Epub ahead of print]. 25. Punzi L, Furlan A, Podswiadek M, Gava A, Valente M, De Marchi Mc, et al. Clinical and genetic aspects of Blau syndrome: A 25-year follow-up of one family and a literature review. Autoimmun Rev 2009, 8 : Rosea CD, Martinb TM, Wouters CH. Blau syndrome revisited. Curr Opin Rheumatol 2011, 23: Punzi L, Gava A, Galozzi P, Sfriso P. Miscellaneous noninflammatory musculoskeletal conditions. Blau syndrome. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2011, 25: Goldsmith DP. Periodic Fever Syndromes. Pediatr Rev 2009, 30:e34. DOI: /pir.30-5-e Jacobs Z, Ciaccio CE. Periodic Fever Syndromes. Curr Allergy Asthma Rep 2010, 10: Yao Q, Englund KA, Hayden SP, MD, Tomecki KJ. Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Fever Syndrome with Photographic Evidence of Various Skin Disease and Unusual Phenotypes: Case Report and Literature Review. Semin Arthritis Rheum 2012, 41: Cantarini L, Lucherini OM, Muscari I, Frediani B, Galeazzi M, Brizi MG, et al. Tumour necrosis factor receptorassociated periodic syndrome (TRAPS): State of the art and future perspectives. Autoimmun Rev 2012 Aug 2. [Epub ahead of print]. 32. Cantarini L, Lucherini OM, Baldari CT, Laghi Pasini F, Galeazzi M. Familial clustering of recurrent pericarditis may disclose tumour necrosis factor receptorassociated periodic syndrome. Clin Exp Rheumatol 2010, 28: Lehmann P, Salzberger B, Haerle P, Aksentijevich I, Kastner D, Schoelmerich J, et al. Variable intrafamilial expressivity of the rare tumor necrosis factor-receptor associated periodic syndrome-associated mutation I170N that affects the TNFR1A cleavage site. Mod Rheumatol 2010,20: Cantarini L, Lucherini OM, Cimaz R, Rigante D, Baldari CT, Pasini FL, et al. Typical and severe tumor necrosis factor receptor associated periodic syndrome in the absence of mutations in the TNFRSF1A gene: a case series. Rheumatol Int (Published Online): DOI /s Pettersson T, Kantonen J, Matikainen S, Repo H. Setting up TRAPS. Ann Med 2012, 44: Gattorno M, Pelagatti MA, Meini A, Obici L, Barcellona R, Federici S, et al. Persistent efficacy of anakinra in patients with tumor necrosis factor receptorassociated periodic syndrome. Arthritis Rheum 2008, 58: Scofield RH, Sestak AL. Juvenile Spondyloarthropathies. Curr Rheumatol Rep 2012,14: Dougados M, Baeten D. Spondyloarthritis. Lancet 2011, 377: Khan ΜΑ. Ankylosing spondylitis and related spondyloarthropathies: the dramatic advances in the past decade. Difficulties of diagnosis: how far has AS advanced? (Editorial). Rheumatology 2011, 50: Restrepo R, Lee EY. Epidemiology, pathogenesis, and imaging of arthritis in children. Orthop Clin N Am 2012, 43: Burgos-Vargas R. The assessment of the spondyloarthritis international society concept and criteria for the classification of axial spondyloarthritis and peripheral spondyloarthritis: A critical appraisal for the pediatric rheumatologist. Pediatr Rheumatol Online J 2012, 10:14. content/10/1/ Braun J, van den Berg R, Baraliakos X, Boehm H, Burgos- Vargas R, Collantes-Estevez E, et al update of the ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2011, 70: mainprojectpage/html 44. Scheiring J, Rosales A, Zimmerhackl LB. Today s understanding of the haemolytic uraemic syndrome. Eur J Pediatr 2010, 169: Ogundelea ΜΟ, Ayyash HF. Hemolytic uremic syndrome

20 272 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 in children a concise review. J Pediatr Infect Dis 2010, 5: Anchez-Corral P, Melgosa M. Advance in understanding the aetiology of atypical Haemolytic Uraemic Syndrome. Br J Haematol 2010, 150: Noris M, Remuzzi G. Atypical Hemolytic-Uremic Syndrome Medical Progress. N Engl J Med 2009, 361: Geerdink LM, Westra D, van Wijk JA, Dorresteijn EM, Lilien MR, Davin JC, et al. Atypical hemolytic uremic syndrome in children: complement mutations and clinical characteristics. Pediatr Nephrol 2012, 27: Caprioli J, Noris M, Brioschi S, Pianetti G, Castelletti F, Bettinaglio P, et al. Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood 2006,108: Waters AM, Licht C. ahus caused by complement dysregulation: new therapies on the horizon. Pediatr Nephrol 2011; 26: Delvaeye M, Noris M, DeVriese A, Esmon CT, Esmon NL, Ferrell G, et al. Thrombomodulin mutations in atypical hemolytic uremic syndrome. Ν Εngl J Med 2009, 361: Loirat C, Noris M, Fremeaux-Bacchi V. Complement and the atypical hemolytic uremic syndrome in children. Pediatr Nephrol 2008, 23: Roumenina LT, Loira tc, Dragon-Durey MA, Halbwachs- Mecarelli L, Sautes-Fridman C, Fremeaux-Bacchi V. Alternative complement pathway assessment in patients with atypical HUS. JIM 2011, 365: Loirat C, Saland J, Bitzan M. Management of hemolytic uremic syndrome. Presse Med 2012; 41:e Epub 2012 Jan Jalanko H, Peltonen S, Koskinen A, Puntila J, Isoniemi H, Holmberg C, et al. Successful liver-kidney transplantation in two children with ahus caused by a mutation in complement factor H. Am J Transplant 2008, 8: Gruppo RA, Rother RP. Eculizumab for congenital atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 2009, 360: Zimmerhackl LB, Hofer J, Cortina G, Mark W, Wόrzner R, Jungraithmayr TC, et al. Prophylactic Eculizumab after Renal Transplantation in Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. N Engl J Med 2010, 362: Janka GE. Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Pediatr 2007, 166: Ishii E, Ohga S, Imashuku S, Kimura N, Ueda I, Morimoto A, et al. Review of hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) in children with focus on Japanese experiences. Crit Rev Oncol Hematol 2005, 53: Risma K, Jordan MB. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: updates and evolving concepts. Curr Opin Pediatr 2012, 24: Canna SW, Behrens EM. Making Sense of the Cytokine Storm: A Conceptual Framework for Understanding, Diagnosing, and Treating Hemophagocytic Syndromes. Pediatr Clin N Am 2012, 59: Freeman HR, Ramanan AV. Review of haemophagocytic lymphohistiocytosis. Arch Dis Child 2011, 96: Castillo L, Carcillo J. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis and severe sepsis/ systemic inflammatory response syndrome/multiorgan dysfunction syndrome/macrophage activation syndrome share common intermediate phenotypes on a spectrum of inflammation. Pediatr Crit Care Med 2009, 10: Decaminada Ν, Cappellini Μ, Mortilla Μ, Del Giudice Ε, Sieni Ε, Caselli D, et al. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis: clinical and neuroradiological findings and review of the literature. Childs Nerv Syst 2010, 26: Deiva K, Mahlaoui N, Beaudonnet F, de Saint Basile G, Caridade G, Moshous D. CNS involvement at the onset of primary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Neurology 2012, 78: Henter JI, Horne A, Aricò M, Egeler RM, Filipovich AH, Imashuku S, et al. HLH-2004: diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007, 48: Tang YM, Xu XJ. Advances in Hemophagocytic Lymphohistiocytosis: Pathogenesis, Early Diagnosis/ Differential Diagnosis, and Treatment. Scientific World Journal 2011, 11: Switala JR, Hendricks M, Davidson A. Serum ferritin is a cost-effective laboratory marker for hemophagocytic lymphohistiocytosis in the developing world. J Pediatr Hematol Oncol 2012, 34: e Xu XJ, Tang YM, Song H, Yang SL, Xu WQ, Zhao N, et al. Diagnostic Accuracy of a Specific Cytokine Pattern in Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Children. J Pediatr 2012, 160: Gholam C, Grigoriadou S, Gilmour KC, Gaspar HB. Familial haemophagocytic lymphohistiocytosis: advances in the genetic basis, diagnosis and management. Clin Exp Immunol 2011,163: Jordan MB, Allen CE, Weitzman S, Filipovich AH, McClain KL. How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood 2011, 118: Grom AA, 72. Prakken B, Albani S, Martini A. Juvenile Ιdiopathic Αrthritis. Lancet 2011, 18:377: Espinosa M, Gottlieb BS. Juvenile Idiopathic Arthritis. Pediatr Rev 2012, 33;303. DOI: /pir Mellins ED, Macaubas C, Grom AA. Pathogenesis of systemic juvenile idiopathic arthritis: some answers,