Οι κετόνες ως ενεργειακό υπόστρωμα του καρδιακού μυός

Transcript

1 Οι κετόνες ως ενεργειακό υπόστρωμα του καρδιακού μυός Σταύρος Λιάτης Παθολόγος με εξειδίκευση στον σακχαρώδη διαβήτη Διαβητολογικό Κέντρο Α Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Παν. Αθηνών ΓΝΑ «Λαϊκό»

2 Οι κετόνες ως ενεργειακό υπόστρωμα του καρδιακού μυός Τι κοινό έχουν η επιληψία και η καρδιακή ανεπάρκεια

3 Οι κετόνες ως ενεργειακό υπόστρωμα του καρδιακού μυός Γιατί τίθεται ως θέμα συζήτησης Μελέτη EMPA-REG H χορήγηση εμπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς με ΣΔ2 και ΚΔ νόσημα στα πλαίσια αντιμετώπισης της υπεργλυκαιμίας, μειώνει την ΚΔ θμησιμότητα κατά 38% Μελέτη EMPA-REG Μείωση της νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια κατά 35% N Engl J Med. 2015;373:

4 Πώς ένα αντιδιαβητικό φάρμακο μείωσε την ΚΔ θνησιμότητα και την καρδιακή ανεπάρκεια; Βελτίωση γλυκαιμίας Μείωση αρτηριακής πίεσης Μείωση σωματικού βάρους Μείωση ουρικού οξέος Αιμοδυναμικές μεταβολές Νατριουρητική δράση Νεφροπροστατευτική δράση Ανασκόπηση σε: Circulation. 2016;134:752-72

5 Ανησυχίες με τους SGLT-2i Αύξηση κετονικών σωμάτων Αύξηση των κετονικών σωμάτων σε έντονα ινσουλινοπενικούς ασθενείς

6 ΥΠΟΘΕΣΗ Καθώς η θεραπεία με SGLT-2i χαρακτηρίζεται από αύξηση της παραγωγής κετονικών σωμάτων η χρησιμοποίηση του β-υδροξυβουτυρικού οξέος ως ενεργειακού υποστρώματος από τον καρδιακό μυ μπορεί να συμβάλλει στην καρδιοπροστασία που παρατηρήθηκε στη μελέτη EMPA-REG, Ferrannini et al Diabetes Care. 2016;39:

7 Κύρια σημεία της ομιλίας Κετονικά σώματα - κετογένεση Γιατί αυξάνονται οι κετόνες με τους SGLT2i; Διάσπαση κετονικών σωμάτων για την παραγωγή ενέργειας Παραγωγή και χρήση ενέργειας στον φυσιολογικό καρδιακό μυ Παραγωγή και χρήση ενέργειας στην καρδιακή ανεπάρκεια Προσφέρουν πλεονέκτημα οι κετόνες στον καρδιακό μυ; Υπόθεση Ferrannini. Ισχυρά και αδύνατα σημεία

8 Κετονικά σώματα Πώς τα γνωρίσαμε Οξεία επιπλοκή του διαβήτη τύπου 1 Βαριά ινσουλινοπενία Υπεργλυκαιμία Λιπόλυση Μεταβολική οξέωση

9 Κετόνες/Κετονικά σώματα Ποια είναι Παρατηρούνται φυσιολογικά σε μικρές ποσότητες στο αίμα και αυξάνονται μετά από παρατεταμένη νηστεία ή παρατεταμένη άσκηση Προμηθεύουν με ενέργεια τον εγκέφαλο σε καταστάσεις έλλειψης γλυκόζης Προστατεύουν από την υπογλυκαιμία και την πρωτεόλυση 8ωρη νηστεία: 6-8% ενεργειακών αναγκών 3μερη νηστεία: 30-40% ενεργειακών αναγκών 2/3 των ενεργειακών αναγκών του εγκεφάλου 3-β Υδροξυβουτυρικό Ακετοξεικό Ακετόνη Diabetes Metab Res Rev 1999; 15: 412±426

10 Eπίπεδα ενεργειακών υποστρωμάτων στο αίμα σε παρατεταμένη νηστεία Cahill GF Jr. Starvation in man. New Eng J Med 1970;282:

11 Κετογένεση: μιτοχόνδρια ηπατοκυττάρων Γνώσεις βιοχημείας Diabetes Metab Res Rev 1999; 15: 412±426.

12 Ινσουλίνη HSL Ac-CoA Cx HMGCS Diabetes Metab Res Rev 1999; 15: 412±426

13 Λιπογένεση Οξείδωση γλυκόζης Γλυκογονογένεση Λιπόλυση Κετογένεση Οξείδωση γλυκόζης Λιπογένεση Λιπόλυση Γλυκονεογένεση-γλυκογονόλυση Κετογένεση Diabetes Metab Res Rev 1999; 15: 412±426.

14 Κέτωση Φυσιολογικές καταστάσεις [Μικρή/Μέτρια αύξηση] > 0.5mmol/L Παθολογικές καταστάσεις [Μεγάλη αύξηση] >3 mmol/l Νηστεία (παρατεταμένη), ιδίως σε νεογνά, παιδιά και εγκύους Παρατεταμένη άσκηση Δίαιτα πολύ υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και πτωχή σε υδατάνθρακες Διαβητική κετοξέωση Αλκοολική κετοξέωση Δηλητηρίαση από σαλικυλικά Diabetes Metab Res Rev 1999; 15: 412±426.

15 Κύρια σημεία της ομιλίας Κετονικά σώματα - κετογένεση Γιατί αυξάνονται οι κετόνες με τους SGLT2i; Διάσπαση κετονικών σωμάτων για την παραγωγή ενέργειας Παραγωγή και χρήση ενέργειας στον φυσιολογικό καρδιακό μυ Παραγωγή και χρήση ενέργειας στην καρδιακή ανεπάρκεια Προσφέρουν πλεονέκτημα οι κετόνες στον καρδιακό μυ; Μοντέλο Ferrannini. Ισχυρά και αδύνατα σημεία

16 Βασικός μηχανισμός δράσης των SGLT-2i Αύξηση της απέκκρισης γλυκόζης στα ούρα

17 Θεραπεία με SGLT-2i και διαθεσιμότητα γλυκόζης Στροφή προς τον μεταβολισμό του λίπους

18 Άλλες επιδράσεις των SGLT-2i στον μεταβολισμό Λόγος Ινσουλίνη/Γλυκαγόνη Diabetologia (2016) 59: , Nat Med 2015, JCI 2014

19 Επίπεδα κετονών μετά από λήψη SGLT-2i Diabetes 2016;65:

21 Διάσπαση των κετονών για παραγωγή ενέργειας Στα μιτοχόνδρια πολλών εξωηπατικών κυττάρων Ιδιαίτερα χρησιμοποιούνται στο ΚΝΣ, οι νευρώνες του οποίου αδυνατούν να χρησιμοποιήσουν FFA για την παραγωγή ΑΤΡ

22 Τα FFA δεν διαπερνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό Η καύση τους έχει μεγάλες απαιτήσεις σε Ο 2 Ισχαιμία Παραγωγή υπεροξειδίου και ελεύθερων ριζών Ο 2 Ο ρυθμός παραγωγής ΑΤΡ είναι πιο αργός

24 Ενεργειακές ανάγκες του καρδιακού μυός Η συνεχής λειτουργία της καρδιάς απαιτεί συνεχή ενεργειακή τροφοδότηση με ΑΤΡ. Η καρδιά έχει μεγάλες ενεργειακές απαιτήσεις (τις μεγαλύτερες απαιτήσεις σε Ο 2 σε σχέση με τη μάζα της (4.3 mmol/kg/min) - ανακυκλώνει 6Kg ATP ημερησίως) Μυϊκή συστολή (60-70%) και άντληση ιόντων Οξειδωτική φωσφορυλίωση στα μιτοχόνδρια (95% της ενέργειας) Heart Fail Rev. 2013; 18:

25 10-40% Νηστεία 20-30% 60-90% Adv Stud Med. 2004;4:S457-S463

26 Φυσιολογικό μυοκάρδιο Μεταβολικός φαινότυπος και μεταβολική ευελιξία Η προτίμηση του μυοκαρδίου προς ένα ενεργειακό υπόστρωμα αναλόγως του μεταβολικού περιβάλλοντος, της αιμοδυναμικής κατάστασης και της ινότροπης ικανότητας Στρέφεται στο κατάλληλο ενεργειακό υπόστρωμα αναλόγως Διαθεσιμότητας Ορμονικού υποβάθρου Έργου Επίπεδο ιστικής αιμάτωσης

27 Κύρια σημεία της ομιλίας Κετονικά σώματα - κετογένεση Λύση κετονικών σωμάτων για την παραγωγή ενέργειας Παραγωγή και χρήση ενέργειας στον φυσιολογικό καρδιακό μυ Παραγωγή και χρήση ενέργειας στην καρδιακή ανεπάρκεια Χρησιμοποίηση των κετονών από το μυοκάρδιο στην καρδιακή ανεπάρκεια Μοντέλο Ferrannini. Ισχυρά και αδύνατα σημεία

28 Παραγωγή ενέργειας οξειδωτική φωσφορυλίωση Δομικές διαταραχές των μιτοχονδρίων δραστηριότητα της ΑΜΕ και της συνθετάσης ΑΤΡ δραστηριότητα UCP Μείωση της κατανάλωσης Ο 2 και της παραγωγής ενέργειας Μεταφορά και χρησιμοποίηση του ΑΤΡ Πρώιμη έλλειψη κρεατίνης και φωσφοκρεατίνης Μείωση της μεταφοράς και παράδοσης ενέργειας στα μυοϊνιδια Κατανάλωση ενεργειακών υποστρωμάτων Προχωρημένα στάδια: μείωση της οξείδωσης FFΑ Επαγωγική μείωση (downregulation) ενζύμων β-οξείδωσης (LCAD, MCAD) και της CPT-1 Μείωση της δραστηριότητας των μεταγραφικών παραγόντων που σχετίζονται με τους PPARα Η πρόσληψη και οξείδωση της γλυκόζης επίσης μειώνεται (αλλά λιγότερο απ ότι των FFA) Ενίσχυση γλυκόλυσης Η οξείδωση της γλυκόζης έχει μικρότερες απαιτήσεις σε Ο 2

29 Στην ΚΑ η καρδιά έχει μειωμένη ικανότητα παραγωγής ενέργειας Οι μεταβολές στην ενεργειακή διαχείριση του μυοκαρδίου παίζουν σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση και εξέλιξη της καρδιακής ανεπάρκειας (μεταβολική ανδαδιαμόρφωση). Κάθε παρέμβαση που «εξοικονομεί» καύσιμα για τον καρδιακό μυ έχει αποδειχθεί ωφέλιμη (β-αναστολείς, αναστολείς RAS) Οι παρεμβάσεις στον καρδιακό μεταβολισμό αποτελούν νέα προσέγγιση στην θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας. N Engl J Med 2007;356:

30 Κύρια σημεία της ομιλίας Κετονικά σώματα - κετογένεση Λύση κετονικών σωμάτων για την παραγωγή ενέργειας Παραγωγή και χρήση ενέργειας στον φυσιολογικό καρδιακό μυ Παραγωγή και χρήση ενέργειας στην καρδιακή ανεπάρκεια Χρησιμοποίηση των κετονών από το μυοκάρδιο στην καρδιακή ανεπάρκεια Μοντέλο Ferrannini. Ισχυρά και αδύνατα σημεία

31 Σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια: στροφή του μυοκαρδίου προς τα κετονικά σώματα Μείωση της χρήσης FFA Μειωμένη έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με την οξείδωση των FFA (μερικώς μέσω αναστολής των PPAR-α) Αύξηση της παραγωγής κετονικών σωμάτων Καρδιακή καχεξία Αντίσταση στην ινσουλίνη Επαγωγή των ενζύμων διάσπασης των κετονικών σωμάτων Circulation. 2016;133:689-91

32 Η χρήση κετονικών σωμάτων αυξάνεται στο μυοκάρδιο που ανεπαρκεί σοβαρά, αλλά όχι στην υπερτροφία του μυοκαρδίου Circulation. 2016;133:

33 Η έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με τον μεταβολισμό των κετονών αυξάνεται στην βαριά καρδιακή ανεπάρκεια Circulation. 2016;133:

34 Χρήση των κετονικών σωμάτων στην βαριά καρδιακή ανεπάρκεια στον άνθρωπο Circulation. 2016;133:

35 Γιατί αυξάνεται η χρήση κετονικών σωμάτων στην καρδιακή ανεπάρκεια; Η στροφή προς την χρήση κετονικών σωμάτων στην ανεπαρκούσα καρδιά παρατηρείται σε όψιμο στάδιο της καρδιακής ανεπάρκειας Είναι προσαρμοστική απόκριση ώστε να διατηρείται επαρκής η παροχή «καυσίμου» για την οξειδωτική παραγωγή ΑΤΡ εν όψει της μειωμένης οξείδωσης FFA Whether the disruptions in FA and ketone metabolism highlighted here are adaptive or maladaptive remains to be determined, Am J Physiol Heart Circ Physiol 304: H1060 H1076, 2013.

36 Η αποκλειστική χορήγηση κετονικών σωμάτων ως καυσίμων στον καρδιακό μυ προκαλεί καρδιακή δυσλειτουργία (διακοπή του κύκλου TCA λόγω συσσώρευσης CoA) Η συγχορήγηση γλυκόζης αναστρέφει το φαινόμενο Η καρδιά εκτίθεται πάντοτε σε περισσότερα από ένα ενεργειακά υποστρώματα Δεν γνωρίζουμε τι θα συμβεί εάν χορηγήσουμε στην καρδιά κετονικά σώματα ως ενισχυτικό καύσιμο Έχει προταθεί ότι το β-οη-βουτυρικό αποτελεί υπερ-καύσιμο Θα ήταν ωστόσο ριψοκίνδυνη η χορήγηση κετογόνου δίαιτας στην καρδιακή ανεπάρκεια λόγω στέρησης της γλυκόζης H. Taegtmeyer. Circulation. 2016;134:

37 Προσθήκη β-οηb ως ενεργειακό υπόστρωμα σε λειτουργούσα καρδιά ex-vivo Sato et al FASEB 1995

38 Παραγωγικότητα και οικονομία σε Ο 2 των ενεργειακών υποστρωμάτων Όπως σε κάθε μηχανική αντλία, ένα μέρος μόνο της ενέργειας που επενδύεται μεταφράζεται σε χρήσιμο μηχανικό έργο Το πηλίκο της μηχανικής απόδοσης προς το δαπανούμενο Ο 2 ονομάζεται μηχανική αποδοτικότητα (φυσιολογικά ~ 25%) Η μηχανική αποδοτικότητα είναι επηρεασμένη στην καρδιακή ανεπάρκεια Circulation. 2007;115: , Physiol Rev 85: , 2005

39 Ποσοστό πρόσληψης ενεργειακών υποστρωμάτων από τον καρδιακό μυ

40 Υπόθεση Ferrannini Καθώς η οξείδωση των κετονικών σωμάτων είναι από ενεργειακής πλευράς πιο τελέσφορη σε σχέση με την οξείδωση των λιπαρών οξέων και της γλυκόζης, η ήπια/μέτρια κετοναιμία μπορεί να αποτελεί ευνοϊκό μεταβολικό μέσο για το πάσχον μυοκάρδιο.

41 Κύρια σημεία της ομιλίας Κετονικά σώματα - κετογένεση Λύση κετονικών σωμάτων για την παραγωγή ενέργειας Παραγωγή και χρήση ενέργειας στον φυσιολογικό καρδιακό μυ Παραγωγή και χρήση ενέργειας στην καρδιακή ανεπάρκεια Χρησιμοποίηση των κετονών από το μυοκάρδιο στην καρδιακή ανεπάρκεια Υπόθεση Ferrannini. Ισχυρά και αδύνατα σημεία

42 Μοντέλο Ferranini Θεραπεία με SGLT-2i Ferrannini et al Diabetes Care. 2016;39:

43 Ερωτήματα που ζητούν απαντήσεις Δεν γνωρίζουμε εάν η στροφή του μυοκαρδίου προς τα κετονικά σώματα στην σοβαρή ΚΑ αποτελεί ευνοϊκή ή δυσμενή προσαρμογή Υπάρχουν λίγες μελέτες, κυρίως ex vivo και σε πειραματόζωα. Άγνωστη η επίδραση των κετονών στο ανθρώπινο μυοκάρδιο (με και χωρίς καρδιακή ανεπάρκεια) και ποια η σχέση δόσης-απόκρισης; Άγνωστη η σγκέντρωση κετονών σε (πιο) χρόνια θεραπεία με SGLT-2i Άγνωστη η επίδραση των άλλων αντιδιαβητικών φαρμάκων Παρά τον ενθουσιασμό (μερικών) για συνολικές ευνοϊκές επιδράσεις της κετογόνου δίαιτας, το θέμα είναι ιδιαίτερα αμφιλεγόμενο

44 Τι κοινό έχουν η επιληψία και η καρδιακή ανεπάρκεια; There is accumulating evidence from animal studies, human physiological measurements and imaging studies that there is impaired mitochondrial energy production in the epileptogenic zone. the KD improves the stability of the mitochondrial membrane and increases the efficiency of O2 consumption, stimulating the generation of ATP and minimizing the oxidative stress-induced epileptogenic state and mitochondrial dysfunction.

45 Metabolism is biochemistry with a purpose (Hans Krebs)