Trajenta (linagliptin) Αντιδιαβητική αγωγή με αναστολείς των DPP-4. Ιδιαίτερα χαρακτηριστικά και ιδιότητες της λιναγλιπτίνης

Transcript

1 Trajenta (linagliptin) Αντιδιαβητική αγωγή με αναστολείς των DPP-4. Ιδιαίτερα χαρακτηριστικά και ιδιότητες της λιναγλιπτίνης

2 ο ομιλητής έχει λάβει τιμητική αμοιβή για συμμετοχή σε ομιλίες Από τις φαρμακευτικές εταιρείες: novo-nordisk, sanofi, lilly

3 ΣΔ2: Πολύπλοκη και σύνθετη νόσος με πολλούς παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς να εμπλέκονται συνεχώς ανοίγεται νέο πεδίο έρευνας Δύσκολη η μετάβαση από την παθοφυσιολογία στην κλινική πράξη

4 Τα διαφορετικά πρόσωπα του διαβήτη τύπου 2 keep b-cell alive 4

5 Ανάγκη για πρώιμη παρέμβαση για διάσωση β-κυττάρου και πρόληψη μικρο/κών επιπλοκών?? EASD 2015

6 Ο διαβητικός ασθενής απαιτεί χρόνο για εκτίμηση και εκπαίδευση δύσκολη η συμμόρφωση πολυφαρμακία συνυπάρχοντα νοσήματα 6

7 ΟΙ ΓΛΥΚΑΙΜΙΚΟΙ ΣΤΟΧΟΙ ΔΕΝ ΜΠΟΡΟΥΝ ΝΑ ΕΠΙΤΕΥΧΘΟΥΝ ΣΕ ΠΟΛΛΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ % έχουν HbA 1c >10% Στόχος NICE για ασθενείς σε διπλή θεραπεία (<7.5%) Στόχος ADA/EASD (<7%) 2,3* 22.1% έχουν HbA 1c >8% % έχουν HbA 1c >7.0% 5 Στόχος AACE/ACE ( 6.5%) 4 Στόχος NICE για ασθενείς σε μονοθεραπεία ( 6.5%) HbA 1c (%) * Περισσότερο ή λιγότερο αυστηροί στόχοι μπορεί να είναι κατάλληλοι σε εξατομικευμένη βάση. Για ασθενείς χωρίς συννοσηρότητες και με μικρό κίνδυνο για υπογλυκαιμίες. Ασθενείς με συννοσηρότητες και κίνδυνο υπογλυκαιμίας θα πρέπει να έχουν εξατομικευμένο στόχο >6.5%. Στόχος 7.5% μπορεί να ληφθεί υπόψη για ασθενείς σε τριπλή θεραπεία. 1. NICE CG ; 2. ADA. Diabetes Care. 2013;36:S11 S66; 3. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012;35: ; 4. AACE/ACE. Endocr Pract. 2013;19: ; 5. Stark Casagrande S, et al. Diabetes Care. 2013;36: ; 6. Oluwatowoju I, et al. Diabet Med. 2010;27: ;. AACE, American Association of Clinical Endocrinologists; ACE, American College of Endocrinology; ADA, American Diabetes Association; EASD, European Association for the Study of Diabetes; NICE, National Institute for Health and Care Excellence.

8 Ο ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΣΧΕΤΙΖΕΤΑΙ ΜΕ ΠΟΛΛΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ Αμφιβληστροειδοπάθεια Κύριο αίτιο τύφλωσης σε ενήλικες ετών 1,2 Οι περισσότεροι διαβητικοί ασθενείς έχουν κάποιας μορφής αμφιβληστροειδοπάθεια 30 χρόνια μετά τη διάγνωση 1 Νευροπάθεια Περίπου 50% των ασθενών με διαβήτη έχουν κάποιας μορφής περιφερική νευροπάθεια 1 Σχεδόν 30% των ασθενών με διαβήτη ηλικίας 40 ετών πάσχουν από μειωμένη αισθητικότητα των κάτω άκρων 2 ΑΕΕ Οι διαβητικοί ασθενείς έχουν 2-4 Χ περισσότερες πιθανότητες να υποστούν ΑΕΕ από τους μη-διαβητικούς 2 Καρδιαγγειακή νόσος Ασθενείς με διαβήτη έχουν 4 Χ περισσότερες πιθανότητες να υποστούν ΚΔ συμβάν από τους μη-διαβητικούς 1 Διαβητική νεφροπάθεια Ο ΣΔ αποτελεί την κύρια αιτία νεφρικής ανεπάρκειας 2,3 Επιπολασμός 25% 10 χρόνια μετά τη διάγνωση 2,3 Μικροαγγειακές επιπλοκές Μακροαγγειακές επιπλοκές Περιφερική αρτηριακή νόσος Οι διαβητικοί ασθενείς έχουν 15 Χ περισσότερες πιθανότητες να υποστούν ακρωτηριασμό κάτω άκρου σε σύγκριση με τους μη-διαβητικούς 1 1. Cade WT. Phys Ther. 2008;88: ;2. Centers for Disease Control and Prevention, Fowler MJ. Clinical Diabetes. 2008;26: Vesrus: disease unawarness +

9 Μελέτη UKPDS: νέο-διαγνωσμένοι ασθενείς με ΣΔτ2 τυχαιοποιήθηκαν σε εντατική ή τυπική θεραπεία για 10 έτη (διάμεσος χρόνος) και στη συνέχεια υπήρξε παρακολούθηση για 8.5 επιπλέον έτη (διάμεσος χρόνος) Συνολικό τελικό σημείο 1997 Διάμεσος χρόνος θεραπείας 10 έτη 2007 Διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 8.5 έτη Οποιοδήποτε σχετιζόμενο με το διαβήτη τελικό σημείο RRR: P: 12% % Μικροαγγειακή νόσος RRR: P: 25% % Έμφραγμα μυοκαρδίου RRR: P: 16% % Θνησιμότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας RRR P: 6% % RRR, μείωση σχετικού κινδύνου της ομάδας εντατικής θεραπείας έναντι της τυπικής θεραπείας; UKPDS, United Kingdom Prospective Diabetes Study. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008;359:

10 Θεραπευτικό σχήμα που θα ταιριάζει στο προφίλ του ασθενούς και θα μπορέσει να φτάσει στο στόχο με τις λιγότερες παρενέργειες (υπογλυκαιμία) και με την μεγαλύτερη ασφάλεια

11 ΕΙΔΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΟΥ ΑΣΘΕΝΟΥΣ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΛΑΜΒΑΝΟΝΤΑΙ ΥΠΟΨΗ ΣΤΗΝ ΕΠΙΛΟΓΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ DDI, drug drug interactions. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012;35:

12 ΟΙ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΕΧΟΥΝ ΕΞΑΤΟΜΙΚΕΥΜΕΝΟΥΣ ΣΤΟΧΟΥΣ HBΑ1 1C, ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΚΡΙΤΗΡΙΑ Εξατομικευμένος στόχος HbA 1c Αυστηρός στόχος <7% Ήπιος στόχος <8% Κινητοποιημένος/υψηλή συμμόρφωση Μικρός κίνδυνος υπογλυκαιμίας Νεοδιαγνωσμένος Μεγάλο προσδόκιμο επιβίωσης Λίγες/ήπιες συννοσηρότητες Καλό περιβάλλον υποστήριξης Πτωχή συνεργασία/συμμόρφωση Μεγάλος κίνδυνος υπογλυκαιμίας Πολλά έτη από τη διάγνωση Μικρό προσδόκιμο επιβίωσης Πολλές/Σοβαρές συννοσηρότητες Κακό περιβάλλον υποστήριξης Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012;35:

13 ΧΟΡΗΓΟΥΜΕΝΟΙ ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Μηχανισμός δράσης Επίδραση στο βάρος Κίνδυνος υπογλυκαιμίας Συχνότερες ΑΕ Μετφορμίνη Αναστολείς DPP-4 Σουλφονυλουρίες Γλινίδες Μειώνει την ηπατική παραγωγή γλυκόζης και αυξάνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη Αυξάνουν την ινσουλίνη και μειώνουν τη γλυκαγόνη μέσω του GLP-1 με γλυκοζοεξαρτώμενο τρόπο Αυξάνουν την έκκριση ινσουλίνης μέσω της διέργεσης των β-κυττάρων Αυξάνουν την έκκριση ινσουλίνης μέσω της διέργεσης των β-κυττάρων x Γαστρεντερικές διαταραχές x Ρινοφαρυγγίτιδα Υπογλυκαιμία, αύξηση βάρους Υπογλυκαιμία, αύξηση βάρους Θειαζολιδινεδιόνες Αυξάνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη μέσω ενεργοποίησης των PPAR- x Αύξηση βάρους, κατακράτηση υγρών, κατάγματα Αναστολείς α-γλυκοσιδάσης Αναστέλλουν την απορρόφηση γλυκόζης από το γαστρεντερικό x Γαστρεντερικές ενοχλήσεις Αναστολείς SGLT2 Αυξάνουν τη νεφρική απέκκριση γλυκόζης x Λοιμώξεις ουροποιητικού Σε απουσία σουλφονυλουρίας(*)., ουδέτερο στο βάρος;,το βάρος αυξάνει με κάποιους εκπροσώπους της κατηγορίας,, μείωση βάρους με κάποιους εκπροσώπους της κατηγορίας X, χωρίς ή με μικρό κίνδυνο υπογλυκαιμίας;, αυξημένος κίνδυνος υπογλυκαιμίας με κάποιους εκπροσώπους της ομάδας (*)Η υπογλυκαιμία είναι η συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια όταν χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία.

14 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ DPP-4 / ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ : Εξαρτώμενη από τη γλυκόζη, έκκριση ινσουλίνης Πρόσληψη τροφής Πάγκρεας β-κύτταρα Αυξάνει τη χρήση γλυκόζης από το μυικό και λιπώδη ιστό α-κύτταρα Έντερο Εξαρτώμενη από τη γλυκόζη, καταστολή γλυκαγόνης Μειώνει την ηπατική έκκριση γλυκόζης, βελτιώνοντας τη συνολική ρύθμιση γλυκόζης Ενεργό GLP-1 (7 36) Απενεργοποίηση από DPP4 Απενεργοποιημένο GLP-1 (9 36) Αναστολέας DPP-4 Αφαιρούνται 2 αμινοξέα από την αμινο-ομάδα Προσαρμογή από Drucker DJ. Exp Opin Invest Drugs. 2003;12:87 100; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:

15 15

16 16 Trajenta Τρόπος χορήγησης

17 Η Linagliptin παρέχει αναστολή του DPP-4 που διαρκεί, στους ασθενείς με ΣΔτ2 Οι συγκεντρώσεις πλάσματος στη σταθερή κατάσταση επιτυγχάνονται με την 3η χορήγηση λιναγλιπτίνης 5mg, παρέχοντας αναστολή του DPP-4 >91% στα μέγιστα επίπεδα Αναστολή DPP-4 % Χορήγηση linagliptin 5 mg Χρόνος μετά τη χορήγηση [h] Χορήγηση Σταθερή κατάσταση λιναγλιπτίνης 5 mg linagliptin άπαξ ημερησίως, από του στόματος χορήγηση 5 mg 17 Source: Adapted from Heise et al., Diabetes Obes Metab. 2009;11(8):786 94

18 18 Εκλεκτικότητα σε επίπεδο DPP-4

19 Η μεγαλύτερη ποσότητα της λιναγλιπτίνης απεκκρίνεται αμετάβλητη από τη χολή και το γαστρεντερικό Απορρόφηση: Λήψη δισκίου: 5 mg QD, ανεξάρτητα τροφής Μεταβολισμός: Απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα: ~30%, με ή χωρίς τροφή ~95% συνδεδεμένο σε πρωτεϊνες πλάσματος (ουσιαστικά στο DPP-4) ~10% (ανενεργό) μεταβολίτης ~90 % μεταφέρεται αμετάβλητη Απέκκριση 1 : ~ 95% της από του στόματος χορηγούμενης λιναγλιπτίνης απεκκρίνεται μέσω χολής και GI ~ 5% της από του στόματος χορηγούμενης λιναγλιπτίνης απεκκρίνεται μέσω των νεφρών 19

20 Η ΛΙΝΑΓΛΙΠΤΙΝΗ ΑΠΕΚΚΡΙΝΕΤΑΙ ΚΥΡΙΩΣ ΜΕΣΩ ΤΗΣ ΧΟΛΗΣ

21 21 ΕΙΔΙΚΟΙ ΠΛΗΘΥΣΜΟΙ

22 ΛΙΝΑΓΛΙΠΤΙΝΗ ΕΥΝΟΪΚΟ ΠΡΟΦΙΛ ΑΣΦΑΛΕΙΑΣ & ΑΝΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑΣ Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών συνολικά για τη Λιναγλιπτίνη ήταν παρόμοια με αυτή του placebo Η διακοπή της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν υψηλότερη στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο σε σύγκριση με λιναγλιπτίνη 5 mg (4,4% έναντι 3,3%). Η πιο συχνά αναφερθείσα ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η υπογλυκαιμία που παρατηρήθηκε με τον τριπλό συνδυασμό, λιναγλιπτίνη + μετφορμίνη + σουλφονυλουρία (14,% έναντι 7,6% για το placebo). 1. Trajenta EU SmPC..

23 Ασθενείς (%) ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ ΑΠΟ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΛΙΝΑΓΛΙΠΤΙΝΗΣ Συνολική επίπτωση υπογλυκαιμίας 100 Placebo Linagliptin ,9 31,4 22, ,8 0 0,6 0,3 2,8 0,6 0 1,3 4,8 5,6 Μονοθεραπεία 1 Προσθήκη σε ΜΕΤ 2 Ακατάλληλος για ΜΕΤ 3 Προσθήκη σε SU 4 Προσθήκε σε ΜΕΤ+SU 5 Προσθήκη σε Ινσουλίνη 6 Ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας από τη χρήση με τη λιναγλιπτίνη είναι παρόμοιος με του εικονικού φαρμάκου, εάν χρησιμοποιείται χωρίς σουλφονυλουρία Η δοσολογία της λιναγλιπτίνης είναι 5 mg μία φορά την ημέρα. Όταν η λιναγλιπτίνη προστίθεται στη μετφορμίνη, η δόση της μετφορμίνης θα πρέπει να διατηρηθεί και η λιναγλιπτίνη να χορηγείται παράλληλα. Όταν η λιναγλιπτίνη χορηγείται σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία ή με ινσουλίνη, θα πρέπει να εξεταστεί μικρότερη δόση σουλφονυλουρίας ή ινσουλίνης, ώστε να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας 1. Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: ; 2. Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65 74; 3. Barnett AH, et al. Diabetes Obes Metab doi: /dom.12011; 4. Lewin AJ, et al. Clin Ther. 2012;34: e15; 5. Owens DR, et al. Diabetic Med. 2011;28: ; 6. Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care 2013 (submitted)

24 Ποσοστό επίπτωησς (ανά 1,000 έτη-ασθενών) ΛΙΝΑΓΛΙΠΤΙΝΗ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ: ΠΡΟΟΠΤΙΚΗ ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ Ποσοστό επίπτωσης κύριων καρδιαγγειακών συμβάντων * Αριθμός και ποσοστό ασθενών 20 18,9 Hazard ratio 0.78 [95% CI: 0.55, 1.12] NS ,4 60 συμβάντα από 5,847 ασθενείς 62 συμβάντα από 3,612 ασθενείς Δεν υπήρξε διαφορά των καρδιαγγειακών συμβάντων μεταξύ της λιναγλιπτίνης (1.03%) και του placebo (1.35%) 0 Λιναγλιπτίνη Συγκριτικός παράγοντας (συγκεντρωμένοι ενεργοί και εικονικοί συγκριτικοί παράγοντες Σε μία προοπτική μετα-ανάλυση (19 μελέτες), η λιναγλιπτίνη δε συσχετίστηκε με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο έναντι των συγκριτικών παραγόντων * Κύριο τελικό σημείο = σύνθετο της εμφάνισης ή χρόνος πρώτης εμφάνισης των ΚΔ θανάτου, μη-θανατηφόρου ΕΜ, μηθανατηφόρου ΑΕΕ ή νοσηλείας λόγω ασταθούς στηθάγχης. Πηγή: Trajenta EU summary of product characteristics, May 2013; Johansen O-E, et al. ADA 2013, Abstract 376-OR.

25 Cardiovascular safety of linagliptin in type 2 diabetes: a comprehensive patient-level pooled analysis of prospectively adjudicated cardiovascular events Julio Rosenstock, Nikolaus Marx, Dietmar Neubacher, Thomas Seck, Sanjay Patel, Hans-Juergen Woerle and Odd Erik Johansen

26 26 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ ΛΙΝΑΓΛΙΠΤΙΝΗΣ (1) Η λιναγλιπτίνη ως μονοθεραπεία σε ασθενείς στους οποίους η μετφορμίνη είναι ακατάλληλη (2) Η λιναγλιπτίνη ως επιπρόσθετη θεραπεία σε μετφορμίνη (3) Η λιναγλιπτίνη ως επιπρόσθετη θεραπεία σε συνδυασμό θεραπείας με μετφορμίνη και σουλφονυλουρία (4) Η λιναγλιπτίνη ως επιπρόσθετη θεραπεία σε ινσουλίνη (5) Δεδομένα 24 μηνών για τη λιναγλιπτίνη ως επιπρόσθετη θεραπεία σε μετφρομίνη σε σύγκριση με γλιμεπιρίδη (6) Η λιναγλιπτίνη ως επιπρόσθετη θεραπεία σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, δεδομένα 12 εβδομάδων ελεγχόμενα με εικονικό φάρμακο (σταθερό υπόβαθρο) και επέκταση 40 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (προσαρμοζόμενο υπόβαθρο) (7) Η λιναγλιπτίνη ως επιπρόσθετη θεραπεία σε ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικία 70 ετών) με διαβήτη τύπου 2 (8) Καρδιαγγειακός κίνδυνος

27 vs placebo

28 Η Λιναγλιπτίνη μειώνει σημαντικά την HbA 1c στη μονοθεραπεία Προσαρμοσμένη HbA 1c (%) μέση (SE) 8,5 Λιναγλιπτίνη (n = 333) Placebo (n = 163) 8,0 0.69% 7,5 7,0 Αρχική κατάσταση Εβδομάδα 6 Εβδομάδα 12 Εβδομάδα 18 Εβδομάδα 24 Η Λιναγλιπτίνη έδειξε μία συνεχή, προσαρμοσμένη προς το εικονικό φάρμακο μεταβολή της HbA 1c στο χρόνο, 0.46% στις 6 εβδομάδες, 0.70% στις 24 εβδομάδες (και για τις δύο τιμές, p < ) Σημείωση: Αρχική HbA 1c : 8.0% ομάδα λιναγλιπτίνης ; 8.0% ομάδα placebo; FAS LOCF. Πηγή: Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:

29 Μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με υψηλότερες αρχικές τιμές HbA 1c Διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο, προσαρμοσμένη HbA 1c (%) μέση (SE) μεταβολή από την αρχική τιμή την εβδομάδα 24 0,0-0,2-0,4-0, ,8-1,0 *** ** *** -1,2 *** Αρχική HbA 1c < 7.5% 7.5 to < 8% 8.0 to < 9.0% 9.0% n ** p = ; *** p = Πηγή: Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:

30 Η Λιναγλιπτίνη μειώνει σημαντικά την FPG Προσαρμοσμένη FPG (mg/dl) μέση (SE) 190 Λιναγλιπτίνη (n = 318) Placebo (n = 149) mg/dl Αρχική κατάσταση Εβδομάδα 6 Εβδομάδα 12 Εβδομάδα 18 Εβδομάδα 24 Η διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο μεταβολή της FPG για τη λιναγλιπτίνη στις 24 εβδομάδες ήταν 23.3 mg/dl (p < ) Αρχικής κατάστασης FPG: mg/dl ομάδα λιναγλιπτίνης; mg/dl ομάδα placebo; FAS, LOCF. Πηγή: Del Prato S, et al. ADA 2010, Abstract 695-P; Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:

31 Η Λιναγλιπτίνη μειώνει σημαντικά τα επίπεδα 2hPPG ως μονοθεραπεία Διορθωμένη προς placebo, προσαρμοσμένη μέση (SE) μεταβολή 2hPPG (mg/dl) από αρχική κατάσταση στις 24 εβδομάδες , Placebo n = 29 Λιναγλιπτίνη n = 73 Διορθωμένη προς *** placebo n = 73 Η μέση μεταβολή από την αρχική κατάσταση της 2hPPG (μεταγευματική γλυκόζη) για τη λιναγλιπτίνη στις 24 εβδομάδες 58.4 mg/dl (*** p < ) έναντι placebo Αρχική 2hPPG: mg/dl ομάδα λιναγλιπτίνης; mg/dl ομάδα placebo; Πηγή: Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:

32 Διορθωμένη προς το placebo προσαρμοσμένη μέση μεταβολή στο HOMA-%B [mu/mmol] από την αρχική κατάσταση στην εβδομάδα 24 Διορθωμένη προς το placebo προσαρμοσμένη μέση μεταβολή στο λόγο proinsulin:insulin από την αρχική κατάσταση στην εβδομάδα 24 Η Λιναγλιπτίνη βελτιώνει σημαντικά τη λειτουργία των β-κυττάρων στη μονοθεραπεία Η Λιναγλιπτίνη 5 mg βελτιώνει τη λειτουργία των β-κυττάρων και το λόγο proinsulin:insulin μετά από 24 εβδομάδες 1 Επίδραση μονοθεραπείας με λιναγλιπτίνη στο HOMA-%B 2 Επίδραση μονοθεραπείας με λιναγλιπτίνη στο λόγο proinsulin: insulin Λιναγλιπτίνη: +5.0 mu/mmol Placebo: 17.2 mu/mmol p < ,01 0-0,01-0,02-0,03-0,04-0,05-0, Λιναγλιπτίνη: 0.02 Placebo: p < % βελτίωση του HOMA-%B 4 20% μείωση του λόγου proinsulin:insulin 4 1. Όλα τα δεδομένα ως προσαρμοσμένη προς το εικονικό φάρμακο μέση διαφορά ± SE. Μεταβολή από την αρχική τιμή στην εβδομάδα 24, FAS OC. 2. Λιναγλιπτίνη n = 157 (αρχική 66.9 mu/mmol); Placebo n = 57 (αρχική 62.3 mu/mmol). 3. Λιναγλιπτίνη n =142 (baseline 0.20); Placebo n = 47 (αρχική 0.18). 4. Σχετική μεταβολή με τη λιναγλιπτίνη (διορθωμένη προς εικονικό φάρμακο) σε σύγκριση με την αρχική τιμή. Πηγή: Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:

33 vs placebo Η προσθήκη της λιναγλιπτίνης 5 mg μία φορά την ημέρα σε ασθενείς με ΣΔτ2 που δεν ελέγχονται επαρκώς με μετφορμίνη, οδήγησε σε σημαντική και κλινικά σχετική βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου Καλά ανεκτή αγωγή συγχορήγησης χωρίς τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας

34 Η Λιναγλιπτίνη ως προσθήκη σε Μετφορμίνη(ΜΕΤ) και Σουλφονυλουρία (SU) vs placebo Linagliptin in combination with metformin and a sulphonylurea in Type 2 Diabetes Πηγή: Owens DR, et al. Diabet Med. 2011;28:

35 Η μείωση της HbA 1c με τη λιναγλιπτίνη όταν πρστίθεται σε MET + SU είναι μεγαλύτερη σε πτωχά ελεγχόμενους ασθενείς 1 Προσαρμοσμένη HbA 1C (%), μέση μεταβολή (SE) από την αρχική κατάσταση την εβδομάδα 24 0,40 0,20 0,00-0,20-0,40-0,60-0,80 0,3 0.3 *** ,00 *** -1,20 Αρχική *** HbA 1c < 7.5% 7.5 to < 8% 8.0 to < 9.0% 9.0% n * Placebo + MET + SU Linagliptin 5 mg + MET + SU 0.9 Μείωση μέχρι 1.2% HbA 1c από την αρχική κατάσταση την εβδομάδα 24 (p < ) * p < 0.05; *** p< Ασθενείς με αρχική HbA 1c 9%. Πηγή: Owens DR, et al. Diabet Med. 2011;28:

36 Η Λιναγλιπτίνη έναντι εικονικού φαρμάκου σε υπόβαθρο ινσουλίνης με ή χωρίς μετφορμίνη και/ ή πιογλυταζόνη σε 52 εβδομάδες vs placebo Placebo-controlled study investigating the efficacy and safety of linagliptin on 24-week stable basal insulin background followed by 28-week free insulin titration period Πηγή: Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care. 2013;36:

37 Η λιναγλιπτίνη ως επιπρόσθετη στην ινσουλίνη Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της λιναγλιπτίνης ως επιπρόσθετη αγωγή στην ινσουλίνη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 vs placebo Συμπερασματικά, αυτή η μελέτη δείχνει πως η προσθήκη λιναγλιπτίνης σε βασική ινσουλίνη, βελτιώνει τον γλυκαιμικό έλεγχο, χωρίς αύξηση στην υπογλυκαιμία ή του σωματικού βάρους, με το επιπλέον πλεονέκτημα η δόση δε χρειάζεται να τροποποιηθεί στους ηλικιωμένους ή σε όσους έχουν επηρεασμένη νεφρική λειτουργία FPG, γλυκόζη πλάσματος νηστείας. Πηγή: Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care. 2013;36:

38 Περίληψη της μελέτης: μελέτη άμεσης σύγκρισης λιναγλιπτίνης έναντι γλιμεπιρίδης σε υπόβαθρο μετφορμίνης σε περίοδο 2 ετών H2H study linagliptin versus glimepiride on metformin background over 2 years Η Λιναγλιπτίνη παρέχει παρόμοιες μακροπρόθεσμες βελτιώσεις στο γλυκαιμικό έλεγχο όπως η γλιμεπιρίδη φορές λιγότερα υπογλυκαιμικά επεισόδια με τη λιναγλιπτίνη σε σύγκριση με τη γλιμεπιρίδη 2 Σημαντική σχετική μείωση του σωματικού βάρους 2.7 kg σε σύγκριση με τη γλιμεπιρίδη 3 Σημαντικά περισσότεροι ασθενείς επιτυγχάνουν HbA 1c < 7.0% χωρίς υπογλυκαιμία και χωρίς αύξηση του σωματικού βάρους 4 54% σημαντική σχετική μείωση κινδύνου για καρδιαγγειακά συμβάντα σε σύγκριση με τη γλιμεπιρίδη 2 1. Βάσει της ανάλυσης (FAS); 2. Θεραπευμένη ομάδα (treated set); 3. FAS LOCF; 4. Ομάδα που ολοκλήρωσαν. Πηγή: Gallwitz B, et al. Lancet. 2012;380: ; Gallwitz B, et al. Int J Clin Pract. 2013;67:

39 Effect of linagliptin on albuminuria on top of recommended standard treatment in patients with Type 2 Diabetes and renal dysfunction Η λιναγλιπτίνη μείωσε σημαντικά την πρωτεϊνουρία από την αρχική κατάσταση κατά 28% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας. Η έκταση αυτού του αποτελέσματος φάνηκε μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας Ούτε οι μεταβολές της αρτηριακής πίεσης ή της HbA 1c επηρέασαν αυτή την επίδραση της ομάδας λιναγλιπτίνης Αυτή η ανάλυση υποδηλώνει ότι η λιναγλιπτίνη πιθανώς να έχει άμεσες δράσεις στους νεφρούς των ασθενών με ΣΔτ2, κάτι που θα πρέπει να ελεγχθεί με προοπτικές μελέτες Η μελέτη MARLINA (NCT ) έχει σχεδιαστεί ειδικά για την αξιολόγηση αυτής της υπόθεσης Η μελέτη CARMELINA (NCT ) θα διερευνήσει την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της λιναγλιπτίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου, τόσο στις καρδιαγγειακές όσο και στη διαβητική νεφροπάθεια Groop et al Diabetes Care 36: , 2013

40 Μεταβολή της HbA 1c από την αρχική κατάσταση, % Ο αρχικός συνδυασμός της λιναγλιπτίνης και μετφορμίνης ήταν ανώτερος από τις αντίστοιχες μονοθεραπείες Τυχαιοποιημένο σκέλος 1 (διορθωμένο προς το placebo) Σκέλος ανοιχτής επισήμανσης 2 LIN 5 mg 1Χ1 MET 500 mg 1Χ1 MET 1,000 mg 1Χ2 LIN 2.5 1Χ2 + MET 500 mg 1Χ2 LIN 2.5 1Χ2 + MET 1,000 mg 1Χ2 LIN 2.5 1Χ2 + MET 1,000 mg 1Χ2 Αρχική HbA 1c, % Ασθενείς, n *** *** Και οι 2 συνδυαστικές αγωγές ήταν ανώτερες από τις αντίστοιχες μονοθεραπείες μετφορμίνης. *** p < , συνδυαστική αγωγή έναντι αντίστοιχης μονοθεραπείας. 1. Τυχαιοποιημένο σκέλος: μέση τιμή (SE); FAS LOCF. 2. Σκέλος ανοιχτής επισήμανσης σε ασθενείς με πτωχό γλυκαιμικό έλεγχο: μέση τιμή (SE); FAS, LOCF,observed cases (n = 48). Haak T, et al. Diab Obes Metab. 2012;14:

41 Efficacy and safety of linagliptin in elderly patients with Type 2 Diabetes Mellitus vs placebo There was a high prevalence of long-standing diabetes, CVD, renal impairment, use of insulin or sulphonylureas, and use of concomitant drugs and polypharmacy. 7 Source: Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:

42 Linagliptin in severe renal impairment Safety and efficacy of linagliptin in Type 2 Diabetes patients with severe renal impairment. This is the first trial evaluating the safety and efficacy of a dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) inhibitor exclusively in patients with severe renal impairment Linagliptin provides clinically meaningful HbA 1c reductions of 0.76% (change from baseline) after 12 weeks HbA 1c reductions are sustained over 52 weeks (change from baseline after 52 weeks, 0.71%) Background insulin use was also reduced in the linagliptin group No unacceptable side effects with linagliptin compared with placebo Renal function remained unchanged over the whole treatment period with linagliptin Higher rates of hypoglycaemia with linagliptin were mainly asymptomatic or of mild intensity and may be explained by the background treatment, which was insulin for the vast majority Source: McGill JB, et al. Diabetes Care. 2012;36:

43 43 Μελέτες σε εξέλιξη

44 Design and baseline characteristics of the CARdiovascular Outcome Trial of LINAgliptin Versus Glimepiride in Type 2 Diabetes: CAROLINA CAROLINA is an ongoing RCT designed to assess if linagliptin 5 mg once daily is non-inferior, and if so, superior compared with glimepiride 1 4 mg once daily with respect to CV events in adults with relatively early T2D at increased risk of CV events and with less than optimised glycaemic control CAROLINA is the first head-to-head CV outcome trial of a DPP4 inhibitor versus a single active comparator (glimepiride) that is sufficiently powered to demonstrate differences in CV events CAROLINA substudies will provide insights beyond CV outcomes, including effects on cognition, glycaemic variability, β-cell function, and latent autoimmune diabetes in adulthood (LADA) 6041 patients were treated, with median T2D duration of 6.2 years, 40.0% were female, mean HbA 1c 7.2%, 66% on 1 and 24% on 2 glucose-lowering agents and 34.5% had previous CV complications Source: Marx N, et al. Diab Vasc Dis Res. 2015;12:

45 Linagliptin and albuminuria effect beyond glycaemic control Dipeptidyl peptidase-4 inhibition with linagliptin and effects on hyperglycemia and albuminuria in patients with Type 2 Diabetes and renal dysfunction: Rationale and design of the MARLINA T2D trial Growing evidence supports the potential benefits of DPP4 inhibitors on kidney disease, such as albuminuria lowering and impact on progression of kidney disease, due to anti-fibrotic, anti-oxidative and anti-inflammatory properties MARLINA T2D is a multicentre, multinational randomised clinical trial of linagliptin in the treatment of a high-risk patients with T2D and CKD First of its class to prospectively explore both the glucose- and albuminuria-lowering potential of a DPP4 inhibitor in patients with T2D and evidence of renal disease Designed and powered to provide more robust and reliable clinical data on surrogate (albuminuria, as measured by UACR) and hard renal outcomes Participants in MARLINA T2D are more likely to present with early stages of CKD whereas CARMELINA aims to recruit mostly patients at more advanced stages of CKD Conclusive evidence on the impact of altering the natural course of CKD in T2D; however, will have to emerge from larger, long-term and adequately powered studies Further interventional and novel therapeutic strategies are currently in late-stage development for patients with T2D and CKD Source: Groop P-H, et al. Diab Vasc Dis Res.2015; pii:

46 Dpp 4 και η δημοτικότητα της μετφορμίνης γλυκοζοεξαρτώμενη δράση = θυμίζει παθοφυσιολογία ΣΔ2 ο χαμηλός κίνδυνος υπογλυκαιμίας βοηθά στη συγχορήγηση και τιτλοποίηση αγωγών αγγίζει πολλά σημεία της παθοφυσιολογίας σημαντική ασφάλεια ασφάλεια και σε ευαίσθητες ομάδες πληθυσμού των διαβητικών (νεφροπάθεια, ηλικιωμένους) επίδραση στο γλουκαγόνο (στο επίκεντρο τελευταία στο ΣΔ1 και ΣΔ2) 46

47 ο προβληματισμός των γιατρών EASD 2015

48 ΣΥΝΟΨΗ: ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΗΣ ΛΙΝΑΓΛΙΠΤΙΝΗΣ ΚΑΙ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ Φαρμακολογικό χαρακτηριστικό Ισχυρή σύνδεση και βραδεία αποδέσμευση από το ένζυμο DPP-4* Η απορρόφηση της λιναγλιπτίνης δεν επηρεάζεται από την τροφή Υψηλή βιολογική δράση Υψηλή εκλεκτικότητα για DPP-4 Πολύ μικρή συγκέντρωση ελεύθερου φαρμάκου Χωρίς σχετική αναστολή ή επαγωγή της P-gp Κύρια απέκκριση: αμετάβλητο μέσω της χολής και του εντέρου Κλινική δράση Πλήρης 24ωρη διάρκεια δράσης άπαξ ημερησίως χορήγηση Μπορεί να ληφθεί ανεξαρτήτως τροφής οποιαδήποτε στιγμή της ημέρας Μικρή δόση (5 mg μία φορά την ημέρα) Μικρό σε μέγεθος δισκίο (8 mm) Μικρή πιθανότητα φαρμακευτικής δράσης εκτός στόχου Χωρίς ουσιαστικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με συχνά συγχορηγούμενες αγωγές Χωρίς προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Χωρίς επιπλέον παρακολούθηση ανεξάρτητα της νεφρικής ή ηπατικής λειτουργίας 1 κατάλληλη δόση για όλους τους ενήλικες ασθενείς με ΣΔτ2 1 δόση, άπαξ ημερησίως για τους ενήλικες ασθενείς, χωρίς επιπρόσθετη σχετιζόμενη με την αγωγή εργαστηριακή παρακολούθηση * >84% αναστολή DPP-4 μετά από 24 ώρες; Εκτός-στόχου αναστολή DPP (π.χ., αναστολή DPP8/9) έχει δείξει σοβαρή τοξικότητα σε προκλινικές μελέτες (Demuth HU, et al. Biochim Biophys Acta. 2005;1751:33 44). Πηγή: Trajenta US prescribing information; Trajenta EU summary of product characteristics; Thomas L, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2008;325: ; Deacon CF. Diabetes Obes Metab. 2011;13:7 18; Scherntharner, et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14:

49 49