1 στα 5-7 ζευγάρια είναι σήμερα υπογόνιμα.

Transcript

1

2 1 στα 5-7 ζευγάρια είναι σήμερα υπογόνιμα. Πρωτοπαθής Δευτεροπαθής Αποτυχία σύλληψης μετά 2-1 ½ (?) χρόνια μετά από επαφές κατά τη γόνιμη περίοδο (Evers, 2002, Brosens, 2004). Η ικανότητα για γονιμοποίηση ανά μήνα ποικίλει μεταξύ 30 και 35% (Wang et al, 2003) Γενική τάση: η εργαστηριακή διερεύνηση της υπογονιμότητας θα πρέπει να προσφέρεται σε ζευγάρια μετά από προσπάθειες σύλληψης > 12 μήνες, εκτός των περιπτώσεων με διαταραχές της ωοθυλακιορηξίας και ηλικίας της γυναίκας >39 έτη (van der Steeg, 2005).

3 Ο κύριος παράγοντας είναι ο χρόνος υπογονιμότητας Οι περισσότερες εγκυμοσύνες συμβαίνουν στους πρώτους 6 μήνες προσπαθειών (80%), και 55% από τις υπόλοιπες στους επόμενους 36 μήνες. Μετά, (48 μήνες), 5% των ζευγαριών είναι σίγουρα υπογόνιμα. Human Reproduction 2005 Ο δεύτερος κύριος / κυριότερος ρ παράγοντας είναι η ηλικία της γυναίκας Human Reproduction 2008

4 Μετά 6 μη επιτυχείς κύκλους: (20% «ήπια» ή υπογόνιμα ζευγάρια = 50% θα συλλάβουν στους επόμενους 6. Τα υπόλοιπα είναι «μέτρια» μ ρ υπογόνιμα. Μετά 12 μη επιτυχείς κύκλους: (10% τουλάχιστον «μέτρια ή σοβαρά» υπογόνιμα ζευγάρια = 50% θα συλλάβουν στους επόμενους 36. Tα υπόλοιπα είναι σχεδόν «απόλυτα» υπογόνιμα Μετά 48 μη επιτυχείς κύκλους: 5% σχεδόν «απόλυτα» υπογόνιμα ζευγάρια. Μόνο τυχαίες συλλήψεις. Habbema et al., 2004

5 Μηχανισμός σύλληψης

6 Έλεγχος: Της ωοθυλακιορηξίας θλ (νο 1: προγεστερόνη την 21η ημέρα του κύκλου) Της κατάστασης των σαλπίγγων (ΥΣΓ λαπαροσκόπηση) Του ανδρικού παράγοντα (εξέταση σπέρματος)

7

8 Βασική θερμοκρασία σώματος Βιοψία ενδομητρίου Συσκευές ανίχνευσης της αύξησης της LH στα ούρα Κυκλικότητα / περιοδικότητα / ημέρες του εμμηνορυσιακού κύκλου Υπερηχογραφικά ευρήματα 21 η ημέρα προγεστερόνη ορού (>9-16 ng/ml) GOLD STANDARD (Crosignani et al., 1993)

9

10

11

12 1) έλεγχος της γυναικείας υπογονιμότητας μέσω διερεύνησης σαλπιγγικών και ενδομητρικών παραγόντων 2) επιβεβαίωση της βατότητας των σαλπίγγων μετά χειρουργικές επεμβάσεις 3) απόδειξη συγγενών ανωμαλιών σε ασθενείς με καθ έξην αποβολές 4) αξιολόγηση του ισθμικού τμήματος πριν από την αναστροφή της απολίνωσης των σαλπίγγων 5) περιπτώσεις αμηνόρροιας μη ανταποκρινόμενες στην ορμονική διέγερση 6) αξιολόγηση της ενδομητρικής κοιλότητας μετά από επεμβάσεις στη μήτρα 7) αξιολόγηση της βατότητας των σαλπίγγων μετά από χειρουργική επέμβαση 8) ινομυωματώδης μήτρα 9) σταδιοποίηση των ενδομητρικών συμφύσεων

13 Της ενδομητρικής κοιλότητας απαλή συμμετρική Των σαλπίγγων Το εγγύς 2/3 τμήμα Ο κώδωνας - διαστολή Το σκιαγραφικό θα πρέπει να διαχέεται σύντομα στην περιτοναϊκή κοιλότητα

14

15

16

17 Η διαγνωστική ακρίβεια της πρώτης έχει έντονα αμφισβητηθεί (Mol et al., 1999) και παρόλο που η λαπαροσκόπηση θεωρείται σαν το gold standard (WHO, 1986), μπορεί να μη διαγνώσει καταστάσεις όπως η δυσλειτουργία της σάλπιγγας ή σπασμό ή κωδωνικές συμφύσεις και μερική απόφραξη (Mol et al., 1999). Επιπλέον το cost effectiveness της μεθόδου δεν έχει ακόμα αποδειχθεί (Tanahatoe et al., 2003).

18 Με τις σημαντικές επιτυχίες των μεθόδων της υποβοηθούμενης αναπαραγωγής και τη σχετικά μικρή συμβολή της διαγνωστικής λαπαροσκόπησης ης στην κλινική απόφαση / θεραπεία ασθενών με μία φυσιολογική ΥΣΓ, προτείνεται να αποφεύγεται η λαπαροσκόπηση σε ασθενείς με ανεξήγητη υπογονιμότητα (με καλή βατότητα των σαλπίγγων) (Fattum,2002)

19 Όγκος Συγκέντρωση Κινητικότητα Πυκνότητα Mορφολογία γ ph WBC 2.0 ml 20 million/ml l 50% πρόσθια κίνηση 25% γρήγορη εξέλιξη Ρευστοποίηση σε min 30% or more normal forms < 1 million/ml

20 Αζωοσπερμία Klinefelter s (1 στους 500) Υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός Απουσία σπερματικού πόρου Oλιγοσπερμία Aνατομικές ανωμαλίες Eνδοκρινοπάθειες Γενετικοί παράγοντες Εξωγενή αίτια (π.χ. αυξημένη θερμότητα) Aνώμαλος όγκος Παλίνδρομη εκσπερμάτιση Φλεγμονή Αδυναμία εκσπερμάτισης

21 ορμονικός έλεγχος γενετικές μελέτες υπερηχογράφημα Fine needle testicular biopsy (ΤΕSE) δοκιμασίες λειτουργίας σπερματοζωαρίων? αυτοαντισώματα σπερματοζωαρίων?δοκιμασίες ακεραιότητας DNA σπερματοζωαρίων

22 FSH LH Testosterone Prolactin άνδρες με γαλακτόρροια ή ανεπάρκεια ανδρογόνων και απώλεια της σεξουαλικής διάθεσης δοκιμασίες λειτουργίας του θυρεοειδή (εάν είναι αυξημένη η prolactin) 17 OH progesterone E2 (ηπατική νόσος και όγκοι) κλπ

23 Στην αζωοσπερμία και ολιγοσπερμία βοήθεια διάκρισης μεταξύ αποφρακτικού και μη αποφρακτικού τύπου φυσιολογική τιμή της FSH συναντάται σε: κάποιες φορές σε ανεπάρκεια σπερματογένεσης Germ cell arrest στο πρωτογενές στάδιο του σπερματοκύτταρου μαζί με την testosterone, βοήθεια διάγνωσης μεταξύ πρωτοπαθούς και δευτεροπαθούς υπογοναδισμού σε ασθενείς με σημεία ανεπάρκειας ανδρογόνων.

24 5.8% των υπογόνιμων ανδρών έχουν χρωμοσωμικές ανωμαλίες ( σε σχέση με 0.5% του γόνιμου πληθυσμού) 16% στην αζωοσπερμία Klinefelter syndrome, τρισωμία 21, μικτή γοναδική δυσγενεσία, Robertsonian και reciprocal translocation Yq microdelection δεν αναγνωρίζεται στις δοκιμασίες ρουτίνας του καρυότυπου 3 σημεία στο μακρύ σκέλος του Y: AZFa, AZFb και AZFc

25 Εξέταση Όγκου, ph, μέγεθος όρχεων, σπερματικός πόρος, FSH Μη αποφρακτικού τύπου αζωοσπερμία υποσπερματογέννεση αναστολή ωρίμανσης Germ cell απλασία (Sertoli cell only syndrome) Βιοψία όρχεων Αποφρακτικού τύπου αζωοσπερμία χειρουργική επανάκτηση PESA/TESA/MESA για IVF/ICSI

26 Balanced translocation 3% μη αποφρακτικού τύπου Α Klinefelter s 10% Yq microdelection απουσία της περιοχής AZFc, 13% απουσία της περιοχής AZFa ή AZFb ή συνδυασμός μηδενική εύρεση σπερματοζωαρίων στην TESE Σημαντική για πρόγνωση για εύρεση σπέρματος στην TESE γενετική πληροφορία για συμβουλευτική για μετάδοση στο νεογνό άλλα θέματα που σχετίζονται με τη γενετική ανωμαλία

27 Η δοκιμασία της ακεραιότητας του DNA των σπερματοζωαρίων έχει μία μεγάλη προγνωστική αξία στο αποτέλεσμα της εξωσωματικής γονιμοποίησης με κατεψυγμένο σπέρμα (deviance explained: 57%). Πρόταση μοντέλου για την επιλογή των πιο κατάλληλων δοτών για κατάψυξη σπέρματος Reprod Biol Endocrinol Nov 9;7:125.

28 Η σπερματογένεση καθορίζεται από την παράλληλη δράση χιλιάδων γονιδίων. Θεωρητικά μία οποιαδήποτε αλλαγή θα προκαλούσε την αποτυχία της. Στην πράξη όμως μόνο κάποιες έχει φανεί να την επηρεάζουν (Nuzi et al, 2008). 1 ον : αριθμητικές (Klinefelter's syndrome (47, XXY)) και δομικές (reciprocal translocations, Robertsonian translocations and pericentric inversions) χρωμοσωμικές ανωμαλίες επηρεάζουν τη φυσιολογική μείωση. Tuerlings et al. 1998, Dohle et al. 2002). 2 ον : πέντε υποτροπιάζουσες Y-chromosome deletions, οι ονομαζόμενες AZFa, P5/proximal P1 (AZFb), P5/distal P1, b2/b4 (AZFc) andgr/gr deletions (Visser et al. 2009).

29 3 ον : μονογενείς διαταραχές (Online Mendelian Inheritance in Man database) : Κallmann syndrome και Noonan syndrome. (υπογοναδοτροφικό υπογοναδισμό, κρυψορχία, καθυστερημένη ήβη, άρρεν ψευδ/σμό(hardelin & Dode 2008). Στην κυστική ίνωση (CF), η σπερματογένεση παραμένει ανεπηρέαστη, αλλά η συγγενής αμφοτερόπλευρη απλασία του ΣΠ (CBAVD) προκαλεί διαταραχές εκσπερμάτισης. Μπορεί να παρουσιαστεί χωρίς άλλα κλινικά συμπτώματα, κάτι που εξαρτάται στον τύπο της μετάλλαξης στο CFTRG (Meschede & Horst 1997). Εκτός από τις καθιερωμένες αιτίες υπάρχουν πάρα πολλές μελέτες που σχετίζουν γενετικές ανωμαλίες με την αποτυχία της σπερματογένεσης (Matzuk & Lamb 2008).

30 Partial AZFc deletion screening Πρέπει να θεωρείται ένα σημαντικό εργαλείο στη διερεύνηση του υπογόνιμου ζευγαριού, αρκεί να γίνεται σε συγκεκριμένους πληθυσμούς ανάλογα με το ιστορικό και τη συχνότητα εμφάνισης της νόσου. Human Reproduction Update, 2010

31 3 διαγνωστικές μέθοδοι. Περαιτέρω μέθοδοι διερεύνησης απέτυχαν να βελτιώσουν τα ποσοστά κυήσεων (Cochrane review - Zayed and Abu-Heija, 1999). Άλλες δυνητικές αιτίες : τοξικές ουσίες, ανατομικές ανωμαλίες σαλπίγγων, μήτρας και τραχήλου, αυτοάνοσες και συστηματικές νόσοι, ιογενείς και βακτηριακές λοιμώξεις, ψυχοσεξουαλικοί παράγοντες και παράγοντες που επηρεάζουν την εμφύτευση, όπως η ποιότητα του εμβρύου και του ενδομητρίου.

32 Γενετικές ανωμαλίες εμβρύων

33 Προβλήματα εμφύτευσης

34

35

36 Οι αποδεκτές σήμερα κατηγορίες υπογονιμότητας είναι Ο ανδρικός παράγοντας Η Υ σαλπιγγικής αιτιολογίας Η ανωοθυλακιορηξία Η ενδομητρίωση Η ανεξήγητη υπογονιμότητα (ΑΥ) (NICE, 2004).

37 Ποσοστά σε Υ γυναίκες 5-50%. Ακόμα και σε έμπειρους λαπαροσκόπους η νόσος μπορεί να διαφύγει (μικροσκοπική ρ ή ή και μη ορατή) = ΑΥ (;;;). H E επηρεάζει τη λειτουργία της σάλπιγγας, αλλά και το ίδιο το αποτέλεσμα του IVF. Αίτια: διαταραχή περιβάλλοντος μέσα στην πύελο, διαταραχή της υποδεκτικότητας του ενδομητρίου και της ποιότητας ωοθυλακίου, ωαρίου και εμβρύου. Meta analysis 22 μελετών συμφωνούν. Αντιμετώπιση ήπιας και μέτριας έκτασης Ε = ΑΥ (αναμονή / υπερδιέγερση Ω + σπερματέγχυση / IVF). Αντιμετώπιση σοβαρής Ε = IVF (ποσοστά επιτυχίας έως και 28%).

38 Μέθοδοι ελέγχου : ΥΣΓ λαπαροσκόπηση υδρουστερογραφία Φαλοποσκόπηση εκλεκτική σαλπιγγογραφία. ΥΣΓ: Μειωμένη ακρίβεια στη περισαλπιγγική και κωδωνική νόσο και καμία στη διερεύνηση της λειτουργίας της σάλπιγγας (χάνει ά τουλάχιστο 1 ανωμαλία στο 84% των περιπτώσεων ρουτίνας Υ). ) Η αδιάγνωστη σαλπιγγική νόσος σχετίστηκε άμεσα με Ε. Πρακτικά καμία από τις μεθόδους δεν μπορεί να «χάσει» σοβαρή νόσο, η οποία χρήζει άμεσης αντιμετώπισης με IVF. Στις καταστάσεις με μειωμένη διαγνωστική ακρίβεια, πρέπει να συναξιολογηθούν και άλλες παράμετροι όπως ηλικία της γυναίκας και διάρκεια Υ. Έτσι η αδυναμία αποκλεισμού τέτοιων διαταραχών είναι αδύνατο να αλλάξει τον τρόπο αντιμετώπισης των ασθενών αυτών.

39 Πρόωρη ΩΑ (<41 έτη) Αυτές οι γυναίκες θα εμφανίσουν Υ, δυσανάλογα με την ηλικία τους, ενώ δεν θα υπάρχει δοκιμασία να το ελέγξουν, βασισμένη στην ηλικία τους. Διάγνωση με FSH (3η ημέρα του κύκλου), AFC, AMH, διέγερση με γοναδοτροπίνες, οικογενειακό ιστορικό. IVF: όχι μόνο θεραπευτικά, αλλά και διαγνωστικά.

40 Ποσοστά κυήσεων % Αριθμός κύκλου

41

42 Age (years) % Abnormal Spindles Battaglia et al, Hum Reprod. 1996;11:2217.

43 Late exit from the Production Line (Henderson and Edwards, 1968) The effects of flow levels l of MtDNAdeletions (Keefe, 1995) Spindle abnormalities (Battaglia,1997) Reactive oxygen species (Tarin, 1998) Increased embryo arrest Increased embryo death

44 Ανευπλοειδικά έμβρυα μπορούν να εξελιχθούν κανονικά ως την Day 5 της ζωής! Day 3 Day 1 Day 2 Day 5 Day 4 Εξέλιξη εμβρύου με Trisomy 21, καθορισμένα με PGD στην day 3, με εξέλιξη ξ στο στάδιο της βλαστοκύστη ς

45

46

47 Υποκλινική νόσος ανοσολογικής αιτιολογίας Υ Hype or reality? Need for research???

48 Άμεση συσχέτιση Υ και υποκλινικών αυτοάνοσων νόσων Δεν γνωρίζουμε τη σαφή σχέση (πληθυσμιακές διαφοροποιήσεις, έλλειψη κοινών τρόπων διεξαγωγής δοκιμασιών και αξιολόγησης αποτελεσμάτων). Διάγνωση ΝΑΙ, θεραπεία ΟΧΙ. Ευρεία εφαρμογή antiphospholipid, antinuclear, antithyroid and antisperm antibodies, generalized immune tests. Έτσι σε ανδρικό παράγοντα π.χ. η σπερματέγχυση, η ανοσοκαταστολή και το IVF έχει αντικατασταθεί από ICSI. ΝΚ κύτταρα (>12%) σχετίζονται με ελαττωμένη γονιμότητα. IVIG δραστική λύση σε καθ έξην αποβολές και αποτυχίες μετά IVF. ΚΑΛΗ Η ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΟΜΩΣ?

49 ΗΛΙΚΙΑ ΤΗΣ ΓΥΝΑΙΚΑΣ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑΣ

50 Table 1. Hierarchy of evidence. Levels of Evidence 1a. Systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials 1b. At least one randomised controlled trial 2a. At least one well-designed controlled study without randomisation 2b. At least one other type of well-designed quasiexperimental study 3. Well-designed non-experimental descriptive studies, such as comparative studies, correlation studies or case studies 4. Expert committee reports or opinions and/or clinical experience of respected authorities. Siristatidis and Hamilton, Int J Reprod Med, 2007.

51 DEBATE The surest way to convey misinformation i i is often to tell the strict truth. Mark Twain Absence of evidence is not evidence of absence. Carl Sagan

52 Conclusions Substitution of the term unexplained with undiagnosed infertility seems to be little more than an exercise in semantics. In spite of intensive investigations, some cases of infertility will continue to remain undiagnosed or unexplained. It may not be in the best interests of patients to be subjected to invasive and expensive tests in order to satisfy scientific curiosity, especially when any new information does not contribute to clinical decision making.

53 Η χρησιμότητα οτιδήποτε άλλου ως διαγνωστικού μέσου πέρα από βασικών δοκιμασιών των : Σπέρματος Ωοθυλακιορηξίας Σαλπίγγων στη διάγνωση και θεραπεία της υπογονιμότητας δεν έχει ακόμα αποδειχθεί (Crosignani et al.,, 1993; NICE, 2004; Steures et al.,, 2006: Siristatidis et al, 2008).

54 Υπάρχουν ελάχιστα στοιχεία στη βιβλιογραφία για την ακρίβειά τους να προβλέψουν το τελικό αποτέλεσμα Taylor and Collins (1992) ποσοτικοποίησαν το βαθμό της ακρίβειας της κάθε δοκιμασίας (ανάλογα με τις cut-off τιμές) Χρησιμοποίησαν την Kappa statistic (που εκφράζει τη συμφωνία μεταξύ του αποτελέσματος της δοκιμασίας και της εγκυμοσύνης). Σχέση μεταξύ cut-off τιμών για 21-Ρ4, παράγοντες του σπέρματος, αλλά και συνδυασμών τους και εγκυμοσύνης ήταν ΦΤΩΧΗ (Kappa ranges 0.18, , 0.05 and ) ΙΔΙΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ για λαπαροσκόπηση και ΥΣΓ. Οι άλλες δοκιμασίες φάνηκαν ακόμα περισσότερο ΑΝΑΞΙΟΠΙΣΤΕΣ.

55 Ο κυρίαρχος λόγος της διερεύνησης του υπογόνιμου ζευγαριού είναι η ακριβής διάγνωση με σκοπό την αντίστοιχα ακριβή πρόγνωση και τον καθορισμό ενός πλάνου θεραπείας. Νέα στοιχεία έχουν καταδείξει υψηλά ποσοστά εγκυμοσύνης σε περιπτώσεις που η αναμονή μπορεί να συσταθεί πριν τη διεργασία της διερεύνησης του υπογόνιμου ζευγαριού, που εμπεριέχει τον αρνητικό παράγοντα της ψυχολογικής φόρτισης. Αό Ακόμα και στις περιπτώσεις με παρατεταμένη υπογονιμότητα και προχωρημένη ηλικία της γυναίκας, θα πρέπει να προτιμήσουμε την ελαχιστοποίηση του χρόνου εύρεσης μιας «ακριβούς» διάγνωσης με άλλες πιο εξειδικευμένες δοκιμασίες, χρόνου που στις περισσότερες περιπτώσεις είναι

56 Η προγνωστική κατάρτιση ενός μοντέλου διαγνωστικής προσέγγισης και η εξατομίκευση των στρατηγικών εφαρμογής που βασίζονται στα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά κάθε ζευγαριού μπορεί τελικά να αποδειχθεί μία πραγματική απόδειξη προόδου στη διερεύνηση του υπογόνιμου ζευγαριού. Παρόλα αυτά σήμερα υπάρχει πολύ περιορισμένη καλής ποιότητας μαρτυρία για να υποστηρίξει τη χρήση αυτών των εξατομικευμένων προσεγγίσεων Evian Annual Reproduction (EVAR) Workshop Group 2008 Η ΣΥΣΤΑΣΗ ΜΕ ΤΗΝ ΕΥΚΑΙΡΙΑ ΤΗΣ ΟΜΙΛΙΑΣ ΑΥΤΗΣ ΕΊΝΑΙ ΕΝΤΕΛΩΣ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΗ

57

58 Ευχαριστώ για την προσοχή σας Η διερεύνηση του υπογόνιμου ζευγαριού Χ. Συριστατίδης