ΠΑΝΔΠΗΣΖΜΗΟ ΠΑΣΡΩΝ ΥΟΛΖ ΔΠΗΣΖΜΩΝ ΤΓΔΗΑ ΣΜΖΜΑ ΗΑΣΡΗΚΖ ΔΡΓΑΣΖΡΗΟ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΗΑ ΜΔΣΑΠΣΤΥΗΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΠΟΤΓΩΝ ΒΑΗΚΔ ΗΑΣΡΗΚΔ ΔΠΗΣΖΜΔ

Transcript

1 ΠΑΝΔΠΗΣΖΜΗΟ ΠΑΣΡΩΝ ΥΟΛΖ ΔΠΗΣΖΜΩΝ ΤΓΔΗΑ ΣΜΖΜΑ ΗΑΣΡΗΚΖ ΔΡΓΑΣΖΡΗΟ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΗΑ ΜΔΣΑΠΣΤΥΗΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΠΟΤΓΩΝ ΒΑΗΚΔ ΗΑΣΡΗΚΔ ΔΠΗΣΖΜΔ Μειέηε ηεο ηζηηθήο θαηαλνκήο in vivo ηεο παξζηαηίλεο θαη ησλ αλαιφγσλ ηεο ζε νθζαικνχο θαη λεθξνχο επίκπνο κε ηελ ηερληθή ηεο κηθξνζθνπίαο θζνξηζκνχ ΓΗΠΛΩΜΑΣΗΚΖ ΔΡΓΑΗΑ σηεξία Α. Κεθάια ΠΑΣΡΑ 2011

2 Σξηκειήο Δμεηαζηηθή Δπηηξνπή Νίθνο Σζνπάλνγινπ (επηβιέπσλ) Δπίθνπξνο Καζεγεηήο, Σκήκα Ηαηξηθήο Παλεπηζηεκίνπ Παηξψλ ηαχξνο Σαξαβήξαο Δπίθνπξνο Καζεγεηήο, Σκήκα Ηαηξηθήο Παλεπηζηεκίνπ Παηξψλ Διέλε Πέηξνπ-Παπαδάθε Αλαπιεξψηξηα Καζεγήηξηα, Σκήκα Ηαηξηθήο Παλεπηζηεκίνπ Παηξψλ 1

3 Ζ παξνχζα εξγαζία εθπνλήζεθε ζην εξγαζηήξην Φαξκαθνινγίαο ηνπ ηκήκαηνο Ηαηξηθήο ηνπ Παλεπηζηεκίνπ Παηξψλ. Θα ήζεια λα επραξηζηήζσ ηνλ επηβιέπνληα θαζεγεηή θ. Σζνπάλνγινπ γηα ηελ ππνκνλή ηνπ. Δπίζεο, ζα ήζεια λα επραξηζηήζσ ηα κέιε ηεο εμεηαζηηθήο επηηξνπήο ηελ θ. Παπαδάθε γηα ηηο ζπκβνπιέο ηεο θαη ηνλ θ. Σαξαβήξα γηα ηελ παξαρψξεζε ηνπ θξπνκηθξνηφκνπ ηνπ εξγαζηεξίνπ ηνπ θαζψο επίζεο θαη ηα κέιε ηεο εξεπλεηηθήο νκάδαο ηνπ, ηε Μάγδα πέιια, ηε Ναλζπ ηαζνπνχινπ θαη ηε Υξηζηίλα Κπξνχζε γηα ηελ πνιχηηκε βνεζεηά ηνπο. Δπραξηζηψ ηδηαίηεξα ηνλ θ. Παλαγηψηε Βαζηιάθε γηα ηελ αλεθηίκεηε ζπλεηζθνξά ηνπ θαζ φιε ηε δηάξθεηα ηεο δηπισκαηηθήο. Δπίζεο, ζα ήζεια λα επραξηζηήζσ ηνλ Ηάζνλα Κπξηαδή γηα ηελ βνεζεηά ηνπ ζηελ εμνηθείσζή κνπ κε ηνπο πεηξακαηηθνχο ρεηξηζκνχο. Σέινο, ζέισ λα εθθξάζσ ηηο επραξηζηίεο κνπ ζηελ θ. Αδακαληία Μεηζάθνπ θαη ζηνλ θ. Μάξην Γηαλλαθφπνπιν γηα ηελ βνήζεηά ηνπο ζηελ αλάπηπμε ηνπ εξεπλεηηθνχ πξσηνθφιινπ. 2

4 Πεξηερόκελα Γεληθφ κέξνο 1. Δηζαγσγή Αλαηνκία θαη ηζηνινγία νθζαικνχ θιεξνθεξαηνεηδήο ρηηψλαο Μέζνο ή αγγεηψδεο ρηηψλαο Φαθφο Ταινεηδέο ψκα Τδαηνεηδέο Τγξφ Ακθηβιεζηξνεηδήο ρηηψλαο Οπηηθφ Νεχξν Αγγείσζε νθζαικνχ Παζνινγηθή αγγεηνγέλεζε ζηνλ νθζαικφ Αγγεηνγελεηηθέο παζήζεηο ηνπ νθζαικνχ Οδνί ρνξήγεζεο θαξκάθσλ ζηνλ νθζαικφ Σνπηθή ρνξήγεζε πζηεκαηηθή ρνξήγεζε Δλδνυαινεηδηθή ρνξήγεζε Πεξηνθζαικηθή ρνξήγεζε Φαξκαθνθηλεηηθή ζηνλ νθζαικφ Φαξκαθνθηλεηηθή θαη Σνπηθή ρνξήγεζε Φαξκαθνθηλεηηθή θαη πζηεκαηηθή ρνξήγεζε Φαξκαθνθηλεηηθή θαη Δλδνυαινεηδηθή ρνξήγεζε Φαξκαθνθηλεηηθή θαη Υνξήγεζε ππφ ηνλ επηπεθπθφηα Παξζηαηίλε Πξνέιεπζε Αιιεινπρία ακηλνμέσλ Πεηξακαηηθά δεδνκέλα.45 3

5 Δηδηθφ κέξνο 1. θνπφο πεηξακαηηθήο κειέηεο Τιηθά θαη κέζνδνο Μηθξνζθνπία Φζνξηζκνχ Πεξηνξηζκνί θζνξηζκνχ Απηνθζνξηζκφο Πεηξακαηηθφ κνληέιν-δξεπλεηηθφ πξσηφθνιιν Πεηξακαηφδσα χλζεζε ησλ FITC-Παξζηαηίλεο, FITC-Π 1-26, FITC-Π Οκάδεο ειέγρνπ Υνξήγεζε ησλ δηαιπκάησλ ππφ ηνλ επηπεθπθφηα Απνκφλσζε-Πξνεηνηκαζία νθζαικηθνχ ηζηνχ Έγθιεηζε ηζηψλ ζε Tissue-Tek O.C.T. compound Παξαζθεπή ηνκψλ ζε ςπρφκελε κηθξνηφκν Δπεμεξγαζία-Παξαηήξεζε ηνκψλ λσπνχ παξαζθεπάζκαηνο Απνηειέζκαηα Υνξήγεζε θζνξηνζεκαζκέλεο Παξζηαηίλεο: 2x20κg, 2x100κg Υνξήγεζε θζνξηνζεκαζκέλεο Παξζηαηίλεο θαη ησλ θζνξηνζεκαζκέλσλ πεπηηδηθψλ ππνκνξίσλ Π 1-26 θαη Π Υνξήγεζε θζνξηνζεκαζκέλνπ πεπηηδηθνχ ππνκνξίνπ Π πζηεκαηηθή ρνξήγεζε Παξζηαηίλεο πδήηεζε Πεξίιεςε.81 Βηβιηνγξαθία

6 ΓΔΝΙΚΟ ΜΔΡΟ 1. Δηζαγσγή 1.1. Αλαηνκηά θαη ηζηνινγία νθζαικνχ Ο νθζαικφο είλαη έλα ζχλζεην αηζζεηήξην φξγαλν ην νπνίν είλαη ππεχζπλν γηα ηελ αίζζεζε ηεο φξαζεο. ην ζπιαρληθφ θξαλίν, ν βνιβφο ηνπ νθζαικνχ θαηαιακβάλεη πεξίπνπ ην 1/3 ηνπ νθζαικηθνχ θφγρνπ, κηαο νζηέηλεο θνηιφηεηαο, ζρήκαηνο ππξακίδαο ελψ ν ππφινηπνο ρψξνο πιεξνχηαη απφ ηνπο νθζαικνθηλεηηθνχο κχεο, ην νπηζζνβνιβηθφ ιίπνο, λεχξα, αγγεία, ζπλδεηηθφ ηζηφ θαη ην κεγαιχηεξν κέξνο ηεο δαθξπτθήο ζπζθεπήο. Ζ βάζε απηήο ηεο ππξακίδαο επελδχεηαη απφ ηα βιέθαξα, ησλ νπνίσλ ε ηέιεηα ζχγθιεηζε παξέρεη πιήξε πξνζηαζία ζηνλ νθζαικφ απφ ηξαπκαηηζκνχο. Σν ηνίρσκα ηνπ νθζαικνχ απνηειείηαη απφ ηξεηο ζπγθεληξηθνχο ρηηψλεο, δηαθνξεηηθήο ηζηνινγηθήο κνξθνινγίαο θαη δηαθνξεηηθνχ ιεηηνπξγηθνχ ξφινπ. Απφ ηελ επηθάλεηα πξνο ην θέληξν ηνπ νθζαικνχ, απηνί νη ρηηψλεο είλαη: ν ζθιεξνθεξαηνεηδήο ρηηψλαο ν κέζνο ή αγγεηψδεο ρηηψλαο ν ακθηβιεζηξνεηδήο ρηηψλαο (Δηθφλα 1) [Batterbury et al, 2003] Δηθφλα 1. ρεκαηηθή απεηθφληζε ησλ ηξηψλ ζπγθεληξηθψλ ρηηψλσλ ηνπ νθζαικνχ: ζθιεξνθεξαηνεηδήο ρηηψλαο (κπιε) (a), αγγεηψδεο ρηηψλαο (θφθθηλν) (b) θαη ακθηβιεζηξνεηδήο ρηηψλαο (θίηξηλν) (c). Οη ρηηψλεο ηνπ νθζαικνχ θαη ν θαθφο εμππεξεηνχλ σο φξηα γηα ηελ αλάδεημε ηξηψλ θνηινηήησλ ζην εζσηεξηθφ ηνπ νθζαικνχ. Απηέο νη θνηιφηεηεο ηνπ νθζαικνχ είλαη: ν πξόζζηνο ζάιακνο ν νπνίνο θαηέρεη ην ρψξν κεηαμχ ηνπ θεξαηνεηδνχο ρηηψλα θαη ηεο ίξηδαο. ν νπίζζηνο ζάιακνο πνπ απνηειεί ην δηάζηεκα κεηαμχ ηεο νπίζζηαο επηθάλεηαο ηεο ίξηδαο θαη ηεο πξφζζηαο επηθάλεηαο ηνπ θαθνχ. 5

7 ε θνηιόηεηα ηνπ παινεηδνύο ε νπνία εθηείλεηαη κεηαμχ ηεο νπίζζηαο επηθάλεηαο ηνπ θαθνχ θαη ηνπ λεπξηθνχ ακθηβιεζηξνεηδή, θαηαιακβάλνληαο ην ππφινηπν δηάζηεκα ηνπ εζσηεξηθνχ ηνπ νθζαικνχ. ηνλ άλζξσπν, ε θνηιφηεηα ηνπ παινεηδνχο αληηζηνηρεί ζην κεγαιχηεξν θιάζκα ηνπ νθζαικηθνχ βνιβνχ (Δηθφλα 2) [Presland, 2007, Kiel, 2010]. Σφζν ν πξφζζηνο φζν θαη ν νπίζζηνο ζάιακνο πεξηέρνπλ έλα δηαθαλέο πδαηηθφ δηάιπκα, ην πδαηνεηδέο πγξφ ελψ ε παινεηδήο θνηιφηεηα πιεξνχηαη απφ κηα νπζία δειαηηλψδνπο πθήο, ην παινεηδέο ζψκα. Ο θεξαηνεηδήο ρηηψλαο, ν πξφζζηνο θαη ν νπίζζηνο ζάιακνο θαη ην πεξηερφκελν απηψλ ζπγθξνηνχλ ην πξφζζην κέξνο ηνπ νθζαικνχ. Ζ θνηιφηεηα ηνπ παινεηδνχο, ν θσηνεπαίζζεηνο ακθηβιεζηξνεηδήο, ην ακθηβιεζηξνεηδηθφ ρξσζηηθφ επηζήιην, ν νπίζζηνο ζθιεξφο ρηηψλαο θαη ν αγγεηψδεο ρηηψλαο ζπγθξνηνχλ ην νπίζζην κέξνο ηνπ νθζαικνχ. α β Δηθφλα 2. Ιζηνινγηθή εγθάξζηα ηνκή νθζαικνχ (α). ρεκαηηθή αλαπαξάζηαζε εγθάξζηαο ηνκήο νθζαικνχ (β). 6

8 θιεξνθεξαηνεηδήο Υηηψλαο Ο θιεξνθεξαηνεηδήο ρηηψλαο είλαη έλα ζθιεξφ ηλψδεο θέιπθνο πνπ πεξηιακβάλεη ηνλ θεξαηνεηδή, πξνζζίσο θαη ηνλ ζθιεξφ, νπηζζίσο. Ζ ζπκβνιή ηνπ είλαη θαζνξηζηηθή ζηε κεραληθή αθεξαηφηεηα θαη ζηε δηαηήξεζε ηνπ ζθαηξηθνχ ζρήκαηνο ηνπ νθζαικνχ. Ο θεξαηνεηδήο θαη ν ζθιεξφο ζπλελψλνληαη ζηε δψλε ηνπ ζθιεξνθεξαηνεηδνχο νξίνπ (limbus). Κεξαηνεηδήο Ο θεξαηνεηδήο απνηειεί ην ζεκαληηθφηεξν δηαζιαζηηθφ κέζν ηνπ νθζαικνχ. Πξφθεηηαη γηα έλα δηαθαλή θαη ειεχζεξν αγγείσλ (αηκνθφξσλ θαη ιεκθνθφξσλ) ηζηφ κε πιήζνο αηζζεηηθψλ λεπξηθψλ απνιήμεσλ. Έρεη πάρνο 540 κm θαη νη ζηνηβάδεο πνπ δηακνξθψλνπλ απηφλ ηνλ ρηηψλα είλαη: ην επηζήιην, ε κεκβξάλε ηνπ Bowman (πξφζζην αθνξηζηηθφ πέηαιν), ην ζηξώκα, ε κεκβξάλε ηνπ Descemet (νπίζζην αθνξηζηηθφ πέηαιν) θαη ην ελδνζήιην [Lang, 2006]. Σν επηζήιην ηνπ θεξαηνεηδνχο είλαη κε-θεξαηηλνπνηεκέλν πνιχζηηβν πιαθψδεο απνηεινχκελν απφ 5-6 ζηνίρνπο ηξηψλ εηδψλ θπηηάξσλ, ηα επηθαλεηαθά, ηα πηεξπγνεηδή πνιπγσληθά θαη ηα βαζηθά επηζειηαθά θχηηαξα (Δηθφλα 3). Ζ κεκβξάλε ηνπ Bowman (πξφζζην αθνξηζηηθφ πέηαιν) είλαη κηα νκνηνγελήο αθπηηαξηθή ηληδηαθή ζηηβάδα [Willoughby et al, 2010]. Δηθφλα 3. Αληηζηνίρηζε ηεο ηζηνινγηθήο ηνκήο ηνπ θεξαηνεηδνχο (αξηζηεξά) κε ηελ ζρεκαηηθή αλαπαξάζηαζε ησλ επηκέξνπο ζηηβάδσλ ηνπ θεξαηνεηδνχο (δεμία), φπνπ απεηθνλίδεηαη ε δηάηαμε ησλ ζπκπιεγκάησλ κεζνθπηηάξησλ ζπλδέζεσλ. Σα ζπκπιέγκαηα κεζνθπηηάξησλ ζπλδέζεσλ (δεζκνζψκαηα, εκηδεζκνζψκαηα, απνθξαθηηθέο ζπλδέζεηο θαη ραζκαηηθέο ζπλδέζεηο) πνπ αλαπηχζζνληαη κεηαμχ παξαθείκελσλ επηζειηαθψλ θπηηάξσλ, κεηαμχ βαζηθψλ θπηηάξσλ θαη βαζηθήο κεκβξάλεο θαη κεηαμχ ελδνζειίνπ θαη κεκβξάλεο ηνπ Descemet, ζηεγαλνπνηνχλ ηνλ θεξαηνεηδή απφ ηνπο γεηηνληθνχο ηζηνχο θαη ηνλ θαζηζηνχλ έλαλ απνηειεζκαηηθφ αλαηνκηθφ θξαγκφ ζηελ εηζρψξεζε ηνπ δαθξπτθνχ ζηξψκαηνο, ζηελ εηζξνή ηνπ πδαηνεηδνχο πγξνχ θαη ζηελ εηζβνιή κηθξνβηαθψλ θαη ηνμηθψλ παξαγφλησλ. 7

9 ηνλ άλζξσπν ην ζηξψκα ζπλεηζθέξεη ζην 90% ηνπ πάρνπο ηνπ θεξαηνεηδνχο θαη απνηειείηαη απφ πεξίπνπ 60 ιεπηά πέηαια. Κάζε πέηαιν απνηειείηαη απφ παξάιιειεο, δέζκεο ηληδίσλ θνιιαγφλνπ ηχπνπ I θαη V (Δηθφλα 4) [Fini et al, 2005]. Αλάκεζα ζηα πέηαια παξεκβάιινληαη απνπιαηπζκέλνη ηλνβιάζηεο. Σα πέηαια θαη νη ηλνβιάζηεο είλαη εκβαπηηζκέλα κέζα ζε εμσθπηηάξηα νπζία πςειήο πεξηεθηηθφηεηαο ζε λεξφ, πξσηενγιπθάλεο, γιπθνπξσηεηλεο θαη αλφξγαλα άιαηα. Οη πξσηενγιπθάλεο είλαη ζνπιθνλπιησκέλεο γιπθνδακηλνγιπθάλεο (GAG) (θπξίσο ζεηηθή θεξαηάλε θαη ζεηηθή ρνλδξντηίλε) πνπ πεξηβάιινπλ ηα ηλίδηα θνιιαγφλνπ θαη ζπληεινχλ ζηελ δέζκεπζε κνξίσλ λεξνχ [Hassell et al, 2010]. Ζ κεκβξάλε ηνπ Descemet (νπίζζην αθνξηζηηθφ πέηαιν) είλαη ν βαζηθφο πκέλαο ελδνζειηαθψλ θπηηάξσλ ηνπ θεξαηνεηδνχο ρηηψλα. Πξφθεηηαη γηα κηα νκνηνγελήο δνκή απνηεινχκελε απφ ιεπηά ηλίδηα θνιιαγφλνπ ηχπνπ IV πνπ ζπληίζεηαη απφ ηα ππνθείκελα ελδνζειηαθά θχηηαξα. Σν ελδνζήιην ηνπ θεξαηνεηδνχο είλαη έλα κνλφζηηβν πιαθψδεο επηζήιην (Δηθφλα 3). Ζ εθθξηηηθή δξαζηεξηφηεηα ησλ θπηηάξσλ δεκηνπξγεί κηα νζκσηηθή βαζκίδσζε κεηαμχ ζηξψκαηνο θαη πδαηνεηδνχο πγξνχ κε απνηέιεζκα ηελ παζεηηθή απνκάθξπλζε χδαηνο πξνο ηνλ πξφζζην ζάιακν θαη ζπλεπψο ηε δηαηήξεζε ζηαζεξνχ πδαξνχο πεξηερνκέλνπ ηνπ ζηξψκαηνο θαηά 78%. Δηθφλα 4. Η ηζηνινγηθή νξγάλσζε ηνπ ζηξψκαηνο ηνπ θεξαηνεηδνχο. Οη ηλνβιάζηεο παξεκβάιινληαη κεηαμχ ησλ πεηάισλ. Παξαηεξήζηε φηη ηα ηλίδηα θνιιαγφλνπ ζε θάζε πέηαιν είλαη δηαηεηαγκέλα πεξίπνπ ζε νξζέο γσλίεο σο πξνο ηα αληίζηνηρα ησλ παξαθείκελσλ πεηάισλ. Παξά ηελ έιιεηςε αγγείσλ ζε φιεο ηηο ζηηβάδεο ηνπ θεξαηνεηδνχο, ε ζξέςε ηνπ εμαζθαιίδεηαη απφ ηνπο γεηηνληθνχο ηζηνχο. πγθεθξηκέλα, ν ηζηφο πξνζιακβάλεη νμπγφλν θαη ζξεπηηθνχο κεηαβνιίηεο (ακηλνμέα θαη γιπθφδε) κέζσ δηάρπζεο απφ: α) ηε δαθξπτθή ζηηβάδα πνπ εθπγξαίλεη ην επηζήιην ηνπ θεξαηνεηδνχο, β) ην πδαηνεηδέο πγξφ πνπ απνηειεί πεγή πξσηετλψλ 8

10 θαη απμεηηθψλ παξαγφλησλ θαη γ) ην πεξηθεξαηνεηδηθφ ηξηρνεηδηθφ πιέγκα πνπ εληνπίδεηαη εληφο ηνπ ζθιεξνθεξαηνεηδηθνχ δηθηχνπ θαη ηξνθνδνηεί ην πεξηθεξηθφ ηκήκα ηνπ θεξαηνεηδνχο [Zhang et al, 2007, Beebe, 2008]. Σθιεξόο Δίλαη έλαο ιεπθσπφο, ππθλφο, ηλψδεο ζπλδεηηθφο ηζηφο πνπ θαιχπηεη ηα 5/6 ηεο εμσηεξηθήο επηθάλεηαο ηνπ νθζαικηθνχ βνιβνχ θαη ζηνλ νπνίν θαηαθχνληαη νη νθζαικνθηλεηηθνί κχεο. Σν πάρνο ηνπ ζθιεξνχ πνηθίιιεη απφ 0,53 mm ζην ζθιεξνθεξαηνεηδέο φξην, ζε 0,39 mm ζηνλ ηζεκεξηλφ (πίζσ απφ ηηο θαηαθχζεηο ησλ νξζψλ κπψλ) θαη ζε 0,9-1,0 mm θνληά ζην νπηηθφ λεχξν [Ambati et al, 2002]. Ηζηνινγηθά, ν ζθιεξφο δηαθξίλεηαη ζε ηξείο δηαδνρηθέο ζηηβάδεο: α) ηελ εμσηεξηθή επηθάλεηα ηνπ ζθιεξνχ, ηελ επηζθιεξίδην ζηηβάδα (ή ην επηζθιήξην) πνπ απνηειεί ραιαξφο ζπλδεηηθφο ηζηφο πιεζίνλ ζηνλ πεξηθνγρηθφ ιηπψδε ηζηφ, β) ηελ ίδηα ζηηβάδα (ή ηδίσο ζθιεξφο) πνπ απνηειείηαη απφ έλα ππθλφ δίθηπν ππθλψλ ηλψλ θνιιαγφλνπ θαη γ) ηελ εζσηεξηθή επηθάλεηα ηνπ ζθιεξνχ, ηελ ππεξρνξηνεηδή ζηηβάδα (lamina fusca) πνπ βξίζθεηαη ζε γεηηνλία κε ην ρνξηνεηδή [Lang, 2006, Presland, 2007, Malhotra et al, 2011]. Ο ζπλδεηηθφο ηζηφο ηνπ ζθιεξνχ απνηειείηαη απφ δεζκίδεο ηληδίσλ θνιιαγφλνπ θπξίσο ηχπνπ I πνπ απνηειεί 75% ηνπ ζηεγλνχ ηνπ βάξνπο (Δηθφλα 5). Μεηαμχ ησλ πεηάισλ παξεκβάιινληαη ζπνξαδηθά ηλνβιάζηεο, ιίγεο ειαζηηθέο ίλεο θαη πξσηενγιπθάλεο φπνπ νη αξλεηηθά θνξηηζκέλεο αιπζίδεο γιπθνδακηλνγιπθαλψλ (ζεητθήο θεξαηάλεο) εγθισβίδνπλ κφξηα χδαηνο, ζπκβάιινληαο ζηελ ελπδάησζε θαη ειαζηηθφηεηα ηνπ ηζηνχ [Geroski et al, 2001, Watson et al, 2004]. Δηθφλα 5. Παξαηεξήζηε ηελ θαλνληθή δηάηαμε ησλ ηληδίσλ θνιιαγφλνπ ζην ζηξψκα ηνπ θεξαηνεηδνχο. Σα ηλίδηα δηαηάζζνληαη παξάιιεια ζε θάζε πέηαιν ελψ ηα δχν πέηαια δηαζηαπξψλνληαη θάζεηα κεηαμχ ηνπο (αξηζηεξά). ε αληίζηνηρε εηθφλα απφ ην ζθιεξφ, παξαηεξήζηε ηελ αθαλφληζηε δηάηαμε ησλ ηληδίσλ θνιιαγφλνπ (δεμηά) [θσηνγξαθία απφ ειεθηξνληθφ κηθξνζθφπην ζάξσζεο]. Αλ θαη ζπκπαγήο ν ζθιεξφο δηαζρίδεηαη απφ ηλψδεηο δνθίδεο κέζσ ησλ νπνίσλ δνκέο φπσο αγγεία θαη λεχξα εηζέξρνληαη ζηνλ ζθιεξφ. Τπφ θπζηνινγηθέο ζπλζήθεο, ν ζθιεξφο είλαη ζρεηηθά 9

11 πησρφο ζε αγγείσζε ιφγσ ησλ κεησκέλσλ κεηαβνιηθψλ αλαγθψλ ηνπ κε απνηέιεζκα λα πξνζιακβάλεη ηηο απαξαίηεηεο ζξεπηηθέο νπζίεο κέζσ δηάρπζεο, απφ ην επηζθιεξηθφ θαη ρνξηνεηδηθφ αγγεηαθφ δίθηπν. Σθιεξνθεξαηνεηδέο Όξην Σν ζθιεξνθεξαηνεηδέο φξην (ΚΟ-limbus) αληηπξνζσπεχεη ηελ πεξηνρή ζπκβνιήο ηνπ νπίζζηνπ πφινπ ηνπ θεξαηνεηδνχο κε ηελ πξφζζηα κνίξα ηνπ ζθιεξνχ. ηελ πεξηνρή ηνπ ΚΟ νη δηαθαλείο θνιιαγφλεο δεζκίδεο ηνπ θεξαηνεηδνχο κεηαπίπηνπλ ζε ζρήκα V ζηηο ιεπθέο αδηαθαλείο ίλεο ηνπ ζθιεξνχ ελψ ην θεξαηνεηδηθφ επηζήιην ζπλερίδεηαη κε ην παρχηεξν επηζήιην ηνπ βνιβηθνχ επηπεθπθφηα (Δηθφλα 6) [Hosoya et al, 2005, Lang, 2006]. Σν ΚΟ δηαθξίλεηαη ζην επηπνιήο, κέζν θαη ελ ησ βάζεη ΚΟ. Καη νη ηξείο κνίξεο ηνπ ΚΟ πεξηέρνπλ έλα εθηεηακέλν αγγεηαθφ δίθηπν. Tα επηπεθπθνηηθά θαη επηζθιεξηθά αγγεία πνπ ζπκβάιινπλ ζηελ αγγείσζε ηνπ ΚΟ, εληνπίδνληαη ζηελ επηπνιήο κνίξα ηνπ. ηελ έζσ επηθάλεηα ηνπ ελ ησ βάζεη ΚΟ, ππάξρεη ε ηξηδνθεξαηνεηδήο γσλία. ην ζηξψκα, αγγεηαθνί ρψξνη πνπ επελδχνληαη απφ ελδνζήιην θαη νλνκάδνληαη δνθηδσηά πιέγκαηα (ή ρψξνη ηνπ Fontana), ζπγρσλεχνληαη γηα λα ζρεκαηίζνπλ ην ζθιεξαίν θιεβηθό θόιπν (ή ζσιήλαο ηνπ Schlemm) Απηφο ν θνιπνο είλαη θπθινηεξήο θαη επηθνηλσλεί κε ην θιεβηθφ δίθηπν (Δηθφλα 6). Οη δχν δνκέο, ε ηξηδνθεξαηνεηδήο γσλία θαη ν ζσιήλαο ηνπ Schlemm, ζπκκεηέρνπλ ζην ζχζηεκα απαγσγήο ηνπ πδαηνεηδνχο πγξνχ [Lang, 2006, Ellenberg et al, 2010, van der Merwe et al, 2010]. Δηθφλα 6. Η νξηνζεηεκέλε πεξηνρή, εχξνπο 1,5-2,0 mm, ηνπ ζθιεξνθεξαηνεηδνχο νξίνπ φπνπ δηαθαίλεηαη ε ηξηδνθεξαηνεηδήο γσλία. ην επηζήιην ηνπ ΚΟ ππάξρνπλ ηα βιαζηηθά θχηηαξα ηα νπνία βξίζθνληαη ζην πξνζηαηεπηηθφ κηθξνπεξηβάιινλ θσιεάο, γλσζηήο σο palisades of Vogt. Επηπεθπθόηαο Ο επηπεθπθφηαο είλαη βιελλνγφλνο πνπ αλήθεη ζηηο επηθνπξηθέο δνκέο ηνπ νθζαικνχ. Γηαθξίλεηαη ζε δχν κνίξεο, ηνλ βιεθαξηθφ επηπεθπθφηα πνπ ππαιείθεη ηελ έζσ επηθάλεηα ησλ 10

12 βιεθάξσλ θαη ηνλ βνιβηθφ επηπεθπθφηα πνπ εθηείλεηαη έσο ηα φξηα ηνπ θεξαηνεηδνχο θαη θαιχπηεη ην 1/3 ηεο πξφζζηαο επηθάλεηαο ηνπ νθζαικηθνχ βνιβνχ [Presland, 2007]. Ο βνιβηθφο επηπεθπθφηαο απνηειείηαη απφ κε-θεξαηηλνπνηεκέλν πνιχζηηβν θπιηλδξηθφ επηζήιην, πάρνπο 5-15 θπηηαξηθψλ ζηνίρσλ. Δληφο ηνπ επηζειίνπ ηνπ επηπεθπθφηα ην 5-10% ηνπ ζπλφινπ ησλ θπηηάξσλ είλαη θαιπθνεηδή θχηηαξα ηα νπνία εθθξίλνπλ ηελ έζσ βιελλψδε ζηηβάδα ηνπ δαθξπτθνχ ζηξψκαηνο. Ζ ζπλεθηηθφηεηα κεηαμχ ησλ επηζειηαθψλ θπηηάξσλ εμππεξεηείηαη απφ ηελ παξνπζία απνθξαθηηθψλ ζπλδέζεσλ (tight junctions). Τπφ ην επηζήιην βξίζθεηαη ε βαζηθή κεκβξάλε ε νπνία απνηειείηαη απφ θνιιαγφλν ηχπνπ IV θαη δηαρσξίδεη ην επηζήιην απφ ην ππνθείκελν ζηξψκα. Σν ζηξψκα ηνπ επηπεθπθφηα (substantia propia) είλαη έλαο ηλναγγεηαθφο ραιαξφο ζπλδεηηθφο ηζηφο πνπ πεξηέρεη θχηηαξα ηνπ αλνζνπνηεηηθνχ ζπζηήκαηνο θαη θέξεη ηα επηπεθπθνηηθά αγγεία, ιεκθαγγεία θαη αηζζεηηθέο λεπξηθέο απνιήμεηο (Δηθφλα 7) [Lang, 2006, Hosoya et al, 2005]. Δηθφλα 7. Σνκή εσζίλεο-αηκαηνμπιίλεο φπνπ απεηθνλίδεηαη ε ζηελή αλαηνκηθή ζρέζε κεηαμχ βνιβηθνχ επηπεθπθφηα-ζθιεξνχ θαη ε δηαδνρή ησλ επηκέξνπο ζηηβάδσλ ησλ ηζηψλ. Η πεξηηνλία ηνπ Tenon είλαη κηα ιεπηή, αγγεηνχκελε θαη ππνθπηηαξηθή κεκβξάλε πνπ πεξηθιείεη ηα επηζθιεξηθά αγγεία. Epi: επηζήιην ηνπ βνιβηθνχ επηπεθπθφηα, SP: ζηξψκα ηνπ βνιβηθνχ επηπεθπθφηα, T: θάςα ηνπ Tenon (εθηείλεηαη κεηαμχ ησλ βειψλ), E: επηζθιήξην, S: ζθιεξφο [κεγέζπλζε 40x]. Δαθξπϊθό Σηξώκα Σν πξνθεξαηνεηδηθφ δαθξπτθφ ζηξψκα ζε ζπλδπαζκφ κε ηνλ ππνθείκελν θεξαηνεηδή ρηηψλα παξέρνπλ ηελ θαηάιιειε πξφζζηα δηαζιαζηηθή επηθάλεηα γηα ηελ νπηηθή ιεηηνπξγία. Ο φγθνο ησλ δαθξχσλ αλέξρεηαη ζε 6-7 κl/min θαη ραξαθηεξίδεηαη απφ κηα βαζηθή ξνή ηεο ηάμεσο ησλ 1.2 κl/min ( κl/min). Απνηειείηαη απφ ηξία ζηνηρεία: α) ηελ έμσ ιηπνεηδηθή ζηηβάδα, β) ηε κέζε πδαξή ζηηβάδα θαη γ) ηελ έζσ βιελλψδε ζηηβάδα. Ζ κέζε πδαξή ζηηβάδα είλαη απηή πνπ κεηαθέξεη αληηκηθξνβηαθά ζηνηρεία (ιπζνδχκε, ιαθηνθεξίλε, β-ιπζίλε, αλνζνζθαηξίλεο) θαη ζξεπηηθέο νπζίεο (γιπθφδε, νμπγφλν, ειεθηξνιχηεο) ζηελ πξφζζηα επηθάλεηα ηνπ νθζαικνχ 11

13 (θεξαηνεηδήο θαη επηπεθπθφηαο). Αληίζεηα, νη δχν άιιεο ζηηβάδεο ζηαζεξνπνηνχλ θαη πξνθπιάζζνπλ ην δαθξπτθφ ζηξψκα απφ ηε γξήγνξε εμάηκηζε [Rolando et al, 2001, Davidson et al, 2004]. Ζ πξνθεξαηνεηδηθή δαθξπτθή επίζηξσζε πθίζηαηαη ζπλερή αλαθχθισζε ε νπνία ππαθνχεη ζε κηα δπλακηθή ηζνξξνπία κεηαμχ παξαγσγήο-απνρέηεπζεο ησλ δαθξχσλ. Σα δάθξπα παξνρεηεχνληαη δηακέζνπ ηνπ απνρεηεπηηθνχ ζπζηήκαηνο θαη θαηαιήγνπλ ζηελ θνηιφηεηα ηνπ ξηλνθάξπγγα [Batterbury et al, 2003, Burkat et al, 2005] Μέζνο ή Αγγεηψδεο Υηηψλαο Ο κέζνο ρηηψλαο αλαθέξεηαη θαη σο ξαγνεηδήο ρηηψλαο θαη απνηειείηαη απφ ηξία κέξε: α) ην ρνξηνεηδή, β) ην αθηηλσηφ ζψκα θαη γ) ηελ ίξηδα. Υαξαθηεξίδεηαη απφ πινχζην αγγεηαθφ θαη κπτθφ ηζηφ κε απνηέιεζκα λα ζπκβάιιεη ηα κέγηζηα ζηελ αηκάησζε ηνπ ελδνθζάικησλ δνκψλ θαη ζηελ δηεξγαζία ηεο πξνζαξκνγήο. Χνξηνεηδήο Ο ρνξηνεηδήο ρηηψλαο είλαη έλαο εμαηξεηηθά αγγεηνβξηζήο, ρξσζηηθνθφξνο ηζηφο εληνπηδφκελνο κεηαμχ ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνχο θαη ηνπ ζθιεξνχ. Δθηείλεηαη ζηελ επηθάλεηα ηνπ νπίζζηνπ πφινπ απφ ην νπηηθφ λεχξν κέρξη ηελ πξηνλσηή πεξηθέξεηα (ora serrata-απψηεξν φξην ηνπ λεπξνακθηβιεζηξνεηδνχο) φπνπ ζπλδέεηαη κε ην αθηηλσηφ ζψκα θαη ηελ ίξηδα ζηνλ πξφζζην πφιν. Απνηειείηαη απφ ραιαξφ ζπλδεηηθφ ηζηφ ν νπνίνο πεξηθιείεη έλα εθηεηακέλν αγγεηαθφ δίθηπν. Γηαζέηεη πιήζνο ηλνβιαζηψλ, καθξνθάγσλ, ιεκθνθπηηάξσλ, ζηηεπηηθψλ θπηηάξσλ, πιαζκαηνθπηηάξσλ, θνιιαγφλσλ ηλψλ θαη ειαζηηθψλ ηλψλ. Ζ παξνπζία άθζνλσλ κειαλνθπηηάξσλ επζχλεηαη γηα ηελ θερξσζκέλε ρξνηά ηνπ ηζηνχ θαη ειαρηζηνπνηεί ην θαηλφκελν ζθέδαζεο ησλ εηζεξρφκελσλ αθηηλψλ θσηφο. Έλαο δπλεηηθφο ρψξνο, ν ππεξρνξηνεηδηθφο ρψξνο αλαπηχζζεηαη κεηαμχ ζθιεξνχ θαη ρνξηνεηδνχο [Malhotra et al, 2011]. Ηζηνινγηθά, παξαηεξνχληαη δχν ζηηβάδεο ζηνλ ρνξηνεηδή: α) ε εμσηεξηθή ζηηβάδα κε κεγάινπ κεγέζνπο αγγεία (ζηηβάδα ηνπ Haller) θαη κεζαίνπ κεγέζνπο αηκνθφξα αγγεία (ζηηβάδα ηνπ Sattler) θαη β) ε εζσηεξηθή ζηηβάδα πινχζηα ζε ηξηρνεηδή ε νπνία θαιείηαη ρνξηνηξηρνεηδηθή ζηηβάδα. Σν έζσ φξην ηνπ ρνξηνεηδνχο θξάζζεηαη απφ κηα ιεπηή κεκβξάλε πάρνπο 3-4 κm, ηε κεκβξάλε ηνπ Bruch (Δηθφλα 8) [Nickla et al, 2010, Booij et al, 2010]. Ο ρνξηνεηδήο ρηηψλαο είλαη ν πην πινχζηνο, ζε αηκάησζε, ηζηφο ζηνλ νθζαικφ. Ζ αηκαηηθή ξνή ηνπ είλαη εμαηξεηηθά πςειή θαη έρεη εθηηκεζεί φηη ν ρνξηνεηδήο είλαη ππεχζπλνο γηα ην 90% ηεο ζπλνιηθήο ξνήο αίκαηνο εληφο ηνπ βνιβνχ. Μάιηζηα ην 70% απηήο αθνξά ηελ ρνξηνηξηρνεηδηθή ζηηβάδα. Σα ρνξηνηξηρνεηδή απνηεινχλ έλα πινχζην δίθηπν απφ κεγάιεο 12

14 δηακέηξνπ (12-25 κm) ζπξηδσηά ηξηρνεηδή ψζηε λα δηεπθνιχλεηαη ε δηάρπζε κηθξψλ κνξίσλ (νμπγφλν, βηνκφξηα, δηνμεηδίν ηνπ άλζξαθα, λεξφ, ηφληα, ζξεπηηθά ζηνηρεία, κεηαβνιηθά παξαπξντφληα) πξνο θαη απφ ηηο έμσ ζηηβάδεο ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνχο. Έηζη, ν ρνξηνεηδήο ξπζκίδεη ηελ ζεξκνθξαζία θαη ππνζηεξίδεη ην 90% ησλ κεηαβνιηθψλ αλαγθψλ ησλ εμσηεξηθψλ ζηηβάδσλ ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνχο [Zhang et al, 2007, Nickla et al, 2010]. Δηθφλα 8. Ιζηνινγηθή ηνκή ησλ ζηηβάδσλ ηνπ ρνξηνεηδνχο (αξηζηεξά). Φσηνγξαθία απφ ειεθηξνληθφ κηθξνζθφπην κεηάδνζεο φπνπ απεηθνλίδεη ηε κεκβξάλε ηνπ Bruch ε νπνία ζπκκεηέρεη ζηε ξχζκηζε ηεο δηάρπζεο βηνκνξίσλ κεηαμχ ρνξηνεηδνχο-ακθηβιεζηξνεηδφπο θαη παξεκπνδίδεη ηελ κεηαλάζηεπζε ησλ θπηηάξσλ ηνπ κειαγρξφνπ επηζειίνπ θαη ησλ ρνξηνεηδηθψλ θπηηάξσλ δηα κέζνπ ηεο κεκβξάλεο (δεμηά). (HL: ζηηβάδα ηνπ Haller, SL: ζηηβάδα ηνπ Sattler, CC: ρνξηνηξηρνεηδηθή ζηηβάδα, RPE: κειάγρξνπλ επηζήιην) Αθηηλωηό Σώκα ε εγθάξζηα ηνκή παξνπζηάδεηαη σο κηα ηξηγσληθνχ ζρήκαηνο δνκή ε νπνία ζπλδέεη ηνλ ρνξηνεηδή κε ηελ ίξηδα θαη πεξηθπθιψλεη ηνλ θαθφ. Ηζηνινγηθά, ην αθηηλσηφ ζψκα απνηειείηαη απφ ηηο ιείεο κπτθέο ίλεο ηνπ αθηηλσηνχ κπφο νη νπνίεο πεξηβάιινληαη απφ ραιαξφ αγγεηνβξηζή ζπλδεηηθφ ηζηφ, πινχζην ζε ειαζηηθέο ίλεο θαη κειαλνθχηηαξα (Δηθφλα 9). Ζ έζσ επηθάλεηα ηνπ αθηηλσηνχ ζψκαηνο επελδχεηαη απφ έλα δίζηηβν θπιηλδξηθφ επηζήιην ρξσζηηθνθφξσλ θαη κε ρξσζηηθνθφξσλ θπηηάξσλ. Οη δχν θπηηαξηθνί ζηνίρνη ζπλδένληαη κεηαμχ ηνπο δηακέζνπ ησλ θνξπθαίσλ ηκεκάησλ ηνπο (Δηθφλα 9). Ζ ζπγθεθξηκέλε θπηηαξηθή ζπλεθηηθφηεηα επηηπγράλεηαη κέζσ απνθξαθηηθψλ ζπλδέζεσλ, δεζκνζσκάησλ θαη ραζκαηηθψλ ζπλδέζεσλ (tight junctions, desmosomes, gap junctions) [Tamm et al, 1996, Pardue et al, 2000, Forrester, 2002]. Ζ κε ρξσζηηθνθφξνο θπηηαξηθή ζηηβάδα είλαη ππεχζπλε γηα ηελ παξαγσγή ηνπ πδαηνεηδνχο πγξνχ πνπ πξαγκαηνπνηείηαη κέζσ ελεξγεηηθήο κεηαθνξάο νξηζκέλσλ ζπζηαηηθψλ ηνπ πιάζκαηνο ζηνλ νπίζζην ζάιακν. Ταπηόρξνλα, νη απνθξαθηηθέο ζπλδέζεηο κεηαμύ ηωλ θνξπθαίωλ επηθαλεηώλ ηωλ έζω κε ρξωζηηθνθόξωλ θπηηάξωλ ηνπ αθηηλωηνύ επηζειίνπ ζρεκαηίδνπλ κηα ζπλερήο δώλε γύξω από ηελ θνξπθή ηωλ θπηηάξωλ (Εηθόλα 9). Απηή ε δώλε είλαη απνηέιεζκα ζπγρώλεπζεο ηωλ κεκβξαλώλ γεηηνληθώλ θπηηάξωλ θαη απνθξάζζεη ην κεζνθπηηάξην δηάζηεκα. Ωο εθ ηνύηνπ, νη 13

15 κεζνθπηηάξηεο ζπλδέζεηο απνκνλώλνπλ ην πεξηβάιινλ ηνπ πδαηνεηδνύο πγξνύ από ηελ ζπζηεκαηηθή θπθινθνξία ηωλ ζπξηδωηώλ ηξηρνεηδώλ ηνπ αθηηλωηνύ ζώκαηνο, ζρεκαηίδνληαο ηνλ αηκαηνπδαηνεηδηθό θξαγκό [Raviola, 1977, Gunha-Vaz, 1979]. Δηθφλα 9. ρεκαηηθή απεηθφληζε ηεο δνκήο ηνπ αθηηλσηνχ ζψκαηνο. Παξαηεξήζηε ηελ κεηάπησζε ηεο πξφζζηαο επέθηαζεο ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνχο ζην δίζηηβν θπιηλδξηθφ επηζήιην ηνπ αθηηλσηνχ ζψκαηνο θαη ηα ζπξηδσηά αγγεία πνπ επηηξέπνπλ ηελ ειεχζεξε δηάρπζε ησλ κνξίσλ (PC: νπίζζηνο ζάιακνο, NPE: κε ρξσζηηθνθφξν θπιηλδξηθφ επηζήιην, PE: ρξσζηηθνθφξν θπιηλδξηθφ επηζήιην) (αξηζηεξά). ρεκαηηθή αλαπαξάζηαζε ηνπ πξνζαλαηνιηζκνχ ησλ ρξσζηηθνθφξσλ θαη ησλ κε ρξσζηηθνθφξσλ θπηηάξσλ θαη ηεο θπηηαξηθήο ζπλεθηηθφηεηαο πνπ παξέρνπλ νη ηχπνη ησλ κεζνθπηηάξησλ ζπλδέζεσλ (δεμηά). Ζ έζσ επηθάλεηα ηνπ αθηηλσηνχ ζψκαηνο αλαδηπιψλεηαη κε απνηέιεζκα λα εθηείλνληαη πηπρσηέο παρχλζεηο εληφο ηνπ νπίζζηνπ ζαιάκνπ ηνπ νθζαικνχ, γλσζηέο σο αθηηλσηέο αθξνινθίεο ή αθηηλνεηδείο πξνβνιέο (Δηθφλα 10). Απφ ηηο αθηηλνεηδείο πξνβνιέο εθθχνληαη νη ίλεο ηεο αθηηλσηήο δψλεο ή ίλεο ηνπ Zinn, κε θαηεχζπλζε πξνο ην πεξηθάθην ηνπ θαθνχ. Οη ίλεο ηεο Εελείνπ δψλεο ζρεκαηίδνπλ έλα θπθινηεξέο ζχζηεκα ηλψλ πνπ ζπληειεί ζηελ ζπγθξάηεζε ηνπ θαθνχ ζηε ζέζε ηνπ ελψ ζε ζπλεξγαζία κε ηηο κπτθέο θηλήζεηο ηνπ αθηηλσηνχ κπφο κεηαβάιινπλ ηελ θακππιφηεηα ηνπ θαθνχ γηα ηελ εζηίαζε καθξπλψλ ή εγγχο αληηθεηκέλσλ θαηά ηελ νπηηθή πξνζαξκνγή [Tamm et al, 1996, Pardue et al, 2000, Forrester, 2002]. Δηθφλα 10. Ιζηνινγηθή ηνκή ηνπ αθηηλσηνχ ζψκαηνο θαη ησλ ζπλνδψλ αθηηλνεηδψλ πξνβνιψλ ηνπ. Η χπαξμε απηψλ ησλ αθηηλσηά δηαηεηαγκέλσλ πξνζεθβνιψλ ππνδηαηξεί ην αθηηλσηφ ζψκα 14

16 ζε δχν κνίξεο, ηελ πξφζζηα πηπρσηή κνίξα (pars plicata) θαη ηελ νπίζζηα επίπεδε κνίξα (pars plana). Ίξηδα Λεηηνπξγεί σο έλα ιεπηφ ζπζηαιηφ θαη έγρξσκν δηάθξαγκα ην νπνίν θαιχπηεη ελ κέξεη ηελ πξφζζηα επηθάλεηα ηνπ θαθνχ, πιελ κηαο θπθιηθήο νπήο ζην θέληξν ηεο ίξηδαο, γλσζηή σο θφξε [Presland, 2007]. Ζ πξφζζηα αθνξηζηηθή επηθάλεηα ηεο ίξηδαο είλαη αλψκαιε θαη αδξή. Γελ πεξηέρεη επηζήιην θαη παξνπζηάδεη κηα ππθλή ζπιινγή κειαλνθπηηάξσλ, ηλνβιαζηψλ θαη θνιιαγφλσλ ηλψλ. Αθνινπζεί ην ζηξψκα, κηα θεληξηθή κνίξα ζπλδεηηθνχ ηζηνχ πνπ βξίζεη αηκνθφξσλ αγγείσλ θαη δναζέηεη θνιιαγφλεο ίλεο ηχπνπ I θαη III, ηλνβιάζηεο, κειαλνθχηηαξα θαη καθξνθάγα. Σα ηξηρνεηδή πνπ δηαζρίδνπλ ηνλ ηζηφ ηεο ίξηδαο είλαη ζπλερνχο ηχπνπ. ε αληίζεζε κε ηελ εμσηεξηθή ζηηβάδα ηεο ίξηδαο, ε επηθάλεηα ηεο εζσηεξηθήο ζηηβάδαο είλαη ιεία θαη επελδχεηαη απφ ην δίζηηβν ρξσζηηθνθφξν επηζήιην (πξφζζην κειάγρξνπλ κπνεπηζήιην θαη νπίζζην κειάγρξνπλ επηζήιην) πνπ απνηειεί ζπλέρεηα ηνπ θαιππηήξηνπ επηζειίνπ ηνπ αθηηλσηνχ ζψκαηνο θαη ησλ αθηηλνεηδψλ πξνβνιψλ [Forrester, 2002]. Ζ ίξηδα πεξηέρεη αθηηλσηά πξνζαλαηνιηζκέλεο ιείεο κπτθέο ίλεο θνληά ζηελ νπίζζηα επηθάλεηά ηεο θαη θπθινηεξείο ιείεο κπτθέο δεζκίδεο δηαηεηαγκέλεο γχξσ απφ ην θνξηθφ ρείινο νη νπνίεο ζπληζηνχλ ηνλ δηαζηνιέα κπ θαη ηνλ ζθηγθηήξα κπ ηεο θφξεο αληίζηνηρα. Με ηε ζχζπαζή ηνπο ξπζκίδνπλ ηε κπδξίαζε θαη ηε κχζε αληίζηνηρα, ζπκβάιινληαο ζηελ θχξηα ιεηηνπξγία ηεο ίξηδαο, δειαδή ηνλ έιεγρν ηεο εηζφδνπ ηνπ θσηφο πξνο ηνλ ακθηβιεζηξνεηδή (Δηθφλα 11) [Bowyer et al, 2008, Davis-Silberman et al, 2008]. Δηθφλα 11. Ιζηνινγηθή ηνκή ηεο ίξηδαο. ηελ πξφζζηα κνίξα ηνπ πξφζζηνπ κειαγρξφνπ επηζειίνπ αλεπξίζθνληαη κπνεπηζειηαθά θχηηαξα κε αθηηλσηά δηαηεηαγκέλα κπνλεκάηηα. Η δηακφξθσζε απηψλ ησλ γισζζνεηδψλ πξνζεθβνιψλ ζε ιεπηφ πέηαιν ζπληζηά ην δηαζηνιέα κπ ηεο θφξεο ηεο ίξηδαο. 15

17 Σην νπίζζην ρξωζηηθνθόξν επηζήιην ηεο ίξηδαο ππάξρνπλ κεζνθπηηάξηεο ζπλδέζεηο ηύπνπ tight junctions πνπ δηαζπλδένπλ ηα θνξπθαία ηκήκαηα ηωλ θπηηάξωλ θαη ζε ζπλδπαζκό κε ηα ζπλερνύο ηύπνπ ηξηρνεηδή ηεο ίξηδαο απνηεινύλ ηηο αλαηνκηθέο ζπληζηώζεο ηνπ αηκαην-πδαηνεηδηθνύ θξαγκνύ [Raviola, 1977, Gunha-Vaz, 1979] Φαθφο Δίλαη κηα ακθίθπξηε, ειαζηηθή θαη δηαθαλήο δνκή πάρνπο 4 mm ε νπνία ζπγθαηαιέγεηαη ζηα ζεκαληηθφηεξα δηαζιαζηηθά κέζα ηνπ νθζαικνχ θαζψο ζπκκεηέρεη θαζνξηζηηθά ζηελ εζηίαζε ησλ αλαθιψκελσλ αθηίλσλ θσηφο απφ έλα αληηθείκελν ζηνλ ακθηβιεζηξνεηδή. Δληνπίδεηαη κεηαμχ ηεο νπίζζηαο επηθάλεηαο ηεο ίξηδαο θαη ηνπ παινεηδνχο ζψκαηνο, αθνξηδφκελνο νπηζζίσο απφ έλα δηζθνεηδέο θνίισκα ηνπ παινεηδνχο ζψκαηνο, ηελ παινεηδηθή κεκβξάλε. Απνηειείηαη απφ ηξία νκφθεληξα δηαηεηαγκέλα κέξε: α) έλα πεπαρπζκέλν βαζηθφ πκέλα, ην πεξηθάθην (ή θάςα ηνπ θαθνχ), β) έλα κνλφζηηβν θπβνεηδέο επηζήιην, ην ππνθαςηθό επηζήιην πνπ βξίζθεηαη κφλν ζηελ πξφζζηα επηθάλεηα ηνπ θαθνχ θαη γ) κηα ζπλάζξνηζε απχξελσλ επηκήθσλ θπηηάξσλ, ηηο θαθαίεο ίλεο. Ο θαθφο ζηεξείηαη αηκνθφξσλ αγγείσλ θαη λεχξσλ. Οη ίλεο ηνπ Zinn δηαηεξνχλ ην θαθφ ζηε ζέζε ηνπ θαη κεηαβηβάδνπλ ζε απηφλ ηηο δπλάκεηο ηάζεηο ηνπ αθηηλσηνχ ζψκαηνο θαηά ηε δηεξγαζία ηεο πξνζαξκνγήο [Forrester, 2002, Lang, 2006, Malhotra et al, 2011]. Δηθφλα 12. Ιζηνινγηθή ηνκή ηνπ θαθνχ ζην επίπεδν ηνπ ηζεκεξηλνχ φπνπ ζπκβαίλεη ν ζηαδηαθφο κεηάζρεκαηηζκφο ησλ θπηηάξσλ ηνπ ππνθαςηθνχ επηζειίνπ ζε θαθαίεο ίλεο (αξηζηεξά). Οη εμαγσληθήο κνξθνινγίαο θαθαίεο ίλεο. Καζψο ν θξπζηαιινεηδήο θαθφο είλαη αλάγγεηνο, ε ζξέςε ηνπ θαη ζπλεπψο ε κεηαβνιηθή δξαζηεξηφηεηα, εμαζθαιίδνληαη κέζσ δηάρπζεο απφ ην πδαηνεηδέο πγξφ. Ο θαθφο δηαηεξείηαη ζε ζρεηηθά αθπδαησκέλε θαηάζηαζε. Ζ πεξηεθηηθφηεηα ηνπ θαθνχ ζε λεξφ είλαη 65%, πάληα ζηαζεξή θπζηνινγηθά θαη βξίζθεηαη ζε ηζνξξνπία κε ην πεξηβάιινλ πδαηνεηδέο πγξφ. 16

18 Ταινεηδέο ψκα Παξεκβάιιεηαη κεηαμχ ηνπ θαθνχ θαη ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνχο, κεηαδίδνληαο ηηο αθηίλεο θσηφο θαη θαηαιακβάλεη ηελ παινεηδηθή θνηιφηεηα, δειαδή ην ρψξν πνπ αληηζηνηρεί ζηα 2/3 ηνπ ζπλνιηθνχ φγθνπ ηνπ νθζαικνχ. Δίλαη πεθηνεηδήο, δηαθαλήο νπζία κε φγθν πεξίπνπ 4 ml, ε νπνία απνηειείηαη επί ην πιείζην απφ λεξφ ζε πνζνζηφ 98% πεξίπνπ, αιιά θαη απφ έλα δίθηπν, ηπραία δηαηεηαγκέλσλ, θνιιαγφλσλ ηλψλ ηδίσο ηχπνπ II, ιίγεο δηαιπηέο πξσηεΐλεο θαη έληνλα ελπδαησκέλα κφξηα γιπθνδακηλνγιπθαλψλ, θπξίσο παινπξνλάλεο ζε πνζνζηφ 2% (Δηθφλα 13) [Presland, 2007, Malhotra et al, 2011]. Σν παινεηδέο ζψκα είλαη θαηά βάζε αθπηηαξηθή δνκή σζηφζν παξαηεξνχληαη ιίγα θχηηαξα, φπσο ηλνβιάζηεο, ηζηηθά καθξνθάγα θαη θχηηαξα γινίαο. Μεηαμχ απηψλ ησλ θπηηάξσλ, κείδνλνο ζεκαζίαο είλαη ηα παινεηδνθχηηαξα ηα νπνία απνηεινχλ ην 90% ηνπ θπηηαξηθνχ πιεζπζκνχ ηεο θνηιφηεηαο παινεηδνχο [Le Goff et al, 2008, Ponsioen et al, 2010]. Σν παινεηδέο ζψκα δελ πεξηέρεη αγγεία ή λεχξα θαη ην εζσηεξηθφ ηνπ δηαηξέρεηαη απφ έλα θεληξηθφ, γεκάην πγξφ θαλάιη, ν παινεηδήο ζσιήλαο ή θαλάιη ηνπ Cloquet (Δηθφλα 13). Οιφθιεξν ην παινεηδέο ζψκα εζσθιείεηαη ζηελ παινεηδηθή κεκβξάλε ε νπνία δελ είλαη βαζηθή κεκβξάλε. Δηθφλα 13. ρεκαηηθή αλαπαξάζηαζε ησλ ζηνηρείσλ ζχλζεζεο (αξηζηεξά). ην παινεηδέο ζψκα δηαθξίλνληαη ηξεηο αλαηνκηθέο δψλεο σο πξνο ηελ ππθλφηεηα θαη ηνλ πξνζαλαηνιηζκφ ησλ ηληδίσλ θνιιαγφλνπ: ε θινηψδεο κνίξα, ε βάζε ηνπ παινεηδνχο ζψκαηνο θαη ε θεληξηθή κνίξα (δεμηά) Τδαηνεηδέο Τγξφ Ο πξφζζηνο ζάιακνο θαη ν νπίζζηνο ζάιακνο είλαη πιήξεηο ελφο δηαπγνχο, πδαηηθνχ δηαιχκαηνο, ηνπ πδαηνεηδνχο πγξνχ (ΤΤ). Ο φγθνο ηνπ δηαιχκαηνο ζηνλ νπίζζην ζάιακν αλέξρεηαη ζε 0,06 ml ελψ ζηνλ πξφζζην ζάιακν ν αληίζηνηρνο φγθνο εθηηκάηαη ζε 0,25 ml 17

19 [Macknight et al, 2000]. Ζ θπθινθνξία ηνπ ΤΤ εμππεξεηεί ζεκαληηθέο ιεηηνπξγίεο γηα ηελ πγεία ηνπ νθζαικνχ κε ζπνπδαηφηεξε ηε ξχζκηζε ηνπ χςνπο ηεο ελδνθζάικηαο πίεζεο (ΔΟΠ) ζηε κέζε θπζηνινγηθή ηηκή ησλ 15 mmhg. Δπίζεο, ην ΤΤ ζπκκεηέρεη ζην κεηαβνιηζκφ ηνπ βνιβνχ, πξνζθέξνληαο ζξεπηηθά ζπζηαηηθά (γιπθφδε, ακηλνμέα θιπ), ειεθηξνιχηεο θαη νμπγφλν ζε αλάγγεηνπο ηζηνχο ηνπο νπνίνπο δηαβξέρεη φπσο ζηνλ θεξαηνεηδή, ζην δνθηδσηφ πιέγκα, ζηνλ θξπζηαιινεηδή θαθφ θαη ζην πξφζζην ηκήκα ηνπ παινεηδνχο ζψκαηνο θαη απνκαθξχλνληαο άρξεζηα πξντφληα ηνπ κεηαβνιηζκνχ ηνπο (γαιαθηηθφ νμχ, ππξνζηαθηιηθφ νμχ, CO 2 ). [Macknight et al, 2000, To et al, 2002, Goel et al, 2010]. Σν ΤΤ απνηειεί πξντφλ παξαγσγήο ηνπ αίκαηνο, κε ξπζκφ πεξίπνπ 2-6 κl/min, απφ ηελ κε ρξσζηηθνθφξν θπηηαξηθή ζηηβάδα ησλ αθηηλνεηδψλ πξνβνιψλ θαηφπηλ παζεηηθψλ (ππεξδηήζεζε) θαη ελεξγεηηθψλ δηεξγαζηψλ [Civan et al, 2004, Lang, 2006]. Ο ξπζκφο παξαγσγήο ηνπ ΤΤ αλέξρεηαη πεξίπνπ ζε 1-2% ηνπ φγθνπ ηνπ αλά ιεπηφ θαη ε πιήξεο αλαλέσζε ηνπ δηαιχκαηνο νινθιεξψλεηαη θάζε ιεπηά [Lang, 2006]. Σν παξαγφκελν ΤΤ απειεπζεξψλεηαη ζηνλ νπίζζην ζάιακν θαη εηζέξρεηαη δηακέζνπ ηεο θφξεο ζηνλ πξφζζην ζάιακν. Καηά ηελ θπθινθνξία ηνπ ζηνλ πξφζζην ζάιακν, ην δηάιπκα εγθαηαιείπεη ηνλ νθζαικφ παζεηηθά θαη επηζηξέθεη ζηελ ζπζηεκαηηθή θπθινθνξία κέζσ ηεο εζκνεηδηθήο ή ζπκβαηηθήο νδνύ θαη ηεο ξαγνεηδνζθιεξηθήο νδνύ απνξξνήο. Απηέο νη δχν δηαθνξεηηθέο νδνί εθξνήο εληνπηδφληαη ζηελ γσλία ηνπ πξφζζηνπ ζαιάκνπ, κεηαμχ ίξηδαο θαη θεξαηνεηδνχο ρηηψλα (Δηθφλα 14) [Lang, 2006, Tamm, 2009]. Δηθφλα 14. ρεκαηηθή αλαπαξάζηαζε ηεο ελδνθζάικηαο θπθινθνξίαο ηνπ πδαηνεηδνχο πγξνχ θαη ησλ δχν νδψλ απνξξνήο ηνπ δηαιχκαηνο. Καηά ηελ εζκνεηδηθή νδφ, ην πδαηνεηδέο πγξφ δηέξρεηαη απφ ην δνθηδσηφ πιέγκα ελψ θαηά ηε ξαγνεηδνζθιεξηθή νδφ, δηέξρεηαη δηα ησλ κεζνκπτθψλ δηαζηεκάησλ ηνπ αθηηλσηνχ κπφο. Ζ εζκνεηδηθή νδφο επηηειεί ηελ θχξηα απνρέηεπζε ηνπ ΤΤ αθνχ παξαιακβάλεη πεξίπνπ ην 85% ηνπ δηαιχκαηνο. Σν ΤΤ απάγεηαη απφ ηα δηάθελα ηνπ δνθηδσηνχ πιέγκαηνο θαη ζπιιέγεηαη ζην ζσιήλα ηνπ Schlemm [Llobet et al, 2003]. Απφ ην έμσ ηνίρσκα ηνπ ζσιήλα εθθχνληαη

20 έμσ αζξνηζηηθά ζσιελάξηα. Απηά αλαζηνκψλνληαη κεηαμχ ηνπο θαη εθβάιινπλ ζην επηζθιεξηθφ θαη επηπεθπθνηηθφ θιεβηθφ δίθηπν, είηε απεπζείαο, θεξφκελα ζηελ επηθάλεηα ηνπ ζθιεξνχ σο πδάηηλεο θιέβεο (Δηθφλα 18), είηε κέζσ ηνπ ελ ησ βάζεη ελδνζθιεξηθνχ θιεβηθνχ πιέγκαηνο. Απφ ην ηειεπηαίν ελ ησ βάζεη θιεβηθφ δίθηπν, αζξνηζηηθά ζσιελάξηα θέξνληαη ζηα επηζθιεξηθά αγγεία θαη αθνινχζσο ην αληίζηνηρν θπθινθνξνχλ ΤΤ επηζηξέθεη ζηε θιεβηθή θπθινθνξία (Δηθφλα 15) [Lang, 2006, Johnson, 2006, Tamm, 2009, Goel et al, 2010, van der Merwe et al, 2010]. Ζ ξαγνεηδνζθιεξηθή νδόο είλαη ην ελαιιαθηηθφ ζχζηεκα απνξξνήο ηνπ ΤΤ. Αλαιακβάλεη πεξίπνπ ην 15% ηεο εθξνήο ηνπ ΤΤ ζηνλ άλζξσπν. Σν ΤΤ δηαρέεηαη δηα ησλ κεζνθπηηάξησλ δηαζηεκάησλ κεηαμχ ησλ κπτθψλ δεζκίδσλ ηνπ αθηηλσηνχ ζψκαηνο (Δηθφλα 14). Δλ ζπλερεία, εθξέεη ζηνλ ππεξαθηηλσηφ θαη ππεξρνξηνεηδηθφ ρψξν δηα ηνπ πξφζζηνπ ή νπίζζηνπ ζθιεξνχ κε δηαζθιεξηθή απνρέηεπζε, ζηηο ηλψδεηο δνθίδεο ηνπ ζθιεξνχ πνπ εμππεξεηνχλ ηε δίνδν ησλ πεξηδίλεησλ θιεβψλ ή εληφο ηνπ εθηεηακέλνπ αγγεηαθνχ δηθηχνπ ηνπ ρνξηνεηδνχο [Fautsch et al, 2006]. Δπίζεο, κηα πνιχ κηθξή πνζφηεηα ηνπ ΤΤ ελδερνκέλσο απνρεηεχεηαη κέζσ ηνπ αγγεηαθνχ δηθηχνπ ηεο ίξηδαο θαη δηα ηεο θνηιφηεηαο ηνπ παινεηδνχο κέζσ ησλ ακθηβιεζηξνεηδηθψλ αγγείσλ [Macknight et al, 2000]. Εικόνα 15. Ιζηνινγηθή εγθάξζηα ηνκή ηνπ δνθηδσηνχ πιέγκαηνο (Α). Παξαηεξήζηε ηελ πνξψδε κνξθνινγία ηνπ δνθηδσηνχ πιέγκαηνο ζε κεγέζπλζε (Β) (CM: αθηηλσηφο κπο, SS: ζθιεξαίνο πηεξληζηήξαο, AC: πξφζζηνο ζάιακνο, TM: δνθηδσηφ πιέγκα, SC: ζσιήλαο ηνπ Schlemm) (αξηζηεξά). ρεκαηηθή αλαπαξάζηαζε ησλ εθαπηφκελσλ αλαηνκηθψλ δνκψλ: ηνπ δνθηδσηνχ πιέγκαηνο, ηνπ ζσιήλα ηνπ Schlemm θαη ησλ πδάηηλσλ θιεβψλ θαη ησλ γεηηνληθψλ δνκψλ ηνπο (δεμηά). 19

21 Ακθηβιεζηξνεηδήο Υηηψλαο Ο ακθηβιεζηξνεηδήο είλαη ν εζψηεξνο απφ ηνπο ηξείο ρηηψλεο ηνπ νθζαικνχ. Γηαθξίλεηαη ζηε θσηνεπαίζζεηε κνίξα ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνχο πνπ θαηαιακβάλεη ηα 3/4 ηνπ ρηηψλα θαη ηε κε θσηνεπαίζζεηε κνίξα ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνχο πνπ ζηεξείηαη νπηηθήο ιεηηνπξγίαο θαη αληηζηνηρεί ζην εζσηεξηθφ ηκήκα ηνπ αθηηλσηνχ ζψκαηνο θαη ζηελ νπίζζηα επηθάλεηα ηεο ίξηδαο. Οη δχν κνίξεο ελψλνληαη ζηελ πξηνλσηή πεξηθέξεηα, έλαλ θπκαηνεηδή δαθηχιην, πέξαλ ηνπ νπνίνπ ν λεπξηθφο ηζηφο ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνχο δελ απαληάηαη [Lang, 2006]. Ζ θσηνεπαίζζεηε κνίξα ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνχο απνηειεί ην αηζζεηήξην φξγαλν ζην βπζφ ηνπ νθζαικηθνχ βνιβνχ φπνπ νη εζηηαζκέλεο θσηεηλέο εηθφλεο κεηαηξέπνληαη ζε ειεθηξηθφ ζήκα γηα ηε δηαβίβαζε ησλ νπηηθψλ πιεξνθνξηψλ ζηνλ εγθέθαιν. πγθξνηείηαη απφ έλα έμσ επηζειηαθφ πέηαιν, ην κειάρξνπλ επηζήιην θαη απφ έλα έζσ λεπξηθφ πέηαιν, ηνλ ίδην ή λεπξηθφ ακθηβιεζηξνεηδή [Willoughby et al, 2010, Malhotra et al, 2011]. Μέζσ ηνπ κειαγρξφνπ επηζειίνπ, ν ακθηβιεζηξνεηδήο ζπλδέεηαη κε ην ρνξηνεηδή ελψ ην έζσ πέηαιν έξρεηαη ζε επαθή κε ην παινεηδέο ζψκα (Δηθφλα 16) [Stewart, 2010]. Δηθφλα 16. Ιζηνινγηθή εγθάξζηα ηνκή ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνχο κε ηνπο ππνθείκελνπο ρηηψλεο, ην ρνξηνεηδή θαη ην ζθιεξφ (Α) θαη ζε κεγέζπλζε ην κειάγρξνπλ επηζήιην ζε ζπλάθεηα κε ηε ρνξηνηξηρνεηδηθή ζηηβάδα άλσζελ θαη ηνπο θσηνυπνδνρείο θάησζελ (Β). Σν κειάγρξνπλ επηζήιην (retinal pigment epithelium-rpe) είλαη έλα κνλφζηηβν επηζήιην κε λεπξηθψλ θπιηλδξηθψλ θπηηάξσλ. Απφ ηελ θνξπθαία επηθάλεηα ησλ θπηηάξσλ πξνβάιινπλ άθζνλεο κηθξνιάρλεο πνπ πεξηβάιινπλ ηα εμσηεξηθά ηκήκαηα ησλ θσηνυπνδνρέσλ ρσξίο φκσο λα ζπλδένληαη αλαηνκηθά κε απηνχο κε απνηέιεζκα λα παξεκβάιιεηαη ν ππακθηβιεζηξνεηδηθφο ρψξνο (Δηθφλα 16). Σν θνξπθαίν ηκήκα ηνπ θπηηαξνπιάζκαηνο βξίζεη θνθθίσλ κειαλίλεο θαη ιηπνθνπζθίλεο (θαηάινηπα θαγνθπηηάξσζεο ησλ εμσηεξηθψλ ηκεκάησλ ησλ θσηνυπνδνρέσλ) [Willoughby et al, 2010]. Η αλάπηπμε απνθξαθηηθώλ δωλώλ (zonula occludens) κεηαμύ ηωλ πιάγηωλ θπηηαξηθώλ επηθαλεηώλ ηνπ κειαγρξόνπ επηζειίνπ ζηεγαλνπνηεί ην κεζνθπηηάξην ρώξν θαη ζπλεηζθέξεη ζην ζρεκαηηζκό ηνπ έμσ αηκαην-ακθηβιεζηξνεηδηθνύ θξαγκνύ (Εηθόλα 17, Εηθόλα 22) [Rizzolo, 2007, Runkle et al, 2011]. 20

22 Εικόνα 17. Δπηκήθεο ηνκή ησλ θπηηάξσλ ηνπ κειαγρξφνπ επηζειίνπ φπνπ αλαδεηθλχεηαη ν ζηεγαλνπνηεηηθφο έμσ αηκαην-ακθηβιεζηξνεηδηθφο θξαγκφο κέζσ αλνζνζήκαλζεο ηεο νθινπδίλεο, κηα απφ ηηο βαζηθέο δηακεκβξαληθέο πξσηεΐλεο πνπ ζρεκαηίδνπλ ηηο απνθξαθηηθέο ζπλδέζεηο ηνπ θξαγκνχ. Καζψο ν ίδηνο ακθηβιεζηξνεηδήο απνηειεί απφθπζε ηνπ θεληξηθνχ λεπξηθνχ ζπζηήκαηνο ιφγσ εκβξπνινγηθήο πξνέιεπζεο, θέξεη δηαθνξεηηθνχο ηχπνπο λεπξψλσλ (θωηνϋπνδεθηηθά θύηηαξα, δηάκεζνη λεπξώλεο-νξηδφληηα, δίπνια, βξαρχηλα θχηηαξα- θαη γαγγιηαθά θύηηαξα), θχηηαξα καθξνγινίαο (αζηξνθχηηαξα, θχηηαξα ηνπ M ller) θαη κηθξνγινία ηα νπνία νξγαλψλνληαη ζε ζηηβαδσηή δηάηαμε (Δηθφλα 18): Ζ ζηηβάδα ησλ θσηνυπνδεθηηθψλ θπηηάξσλ, θσληνθφξσλ θαη ξαβδηνθφξσλ θπηηάξσλ, (photoreceptor layer-ph) δνκείηαη απφ ηα θσηνεπαίζζεηα εμωηεξηθά ηκήκαηά (outer segments-os) ηνπο θαη ηα αληίζηνηρα εζωηεξηθά ηκήκαηά (inner segments-is) ηνπο πνπ πεξηθιείνπλ ην κεηαβνιηθφ κεραληζκφ ησλ θσηνυπνδνρέσλ. Ο έμω αθνξηζηηθόο πκέλαο (external limiting membrane) ζρεκαηίδεηαη απφ ην θνξπθαίν φξην ησλ θπηηάξσλ ηνπ M ller. Ζ έμω θνθθώδεο ή ππξεληθή ζηηβάδα (outer nuclear layer-onl) ζπγθξνηείηαη απφ ηε ζπλάζξνηζε ησλ ππξήλσλ ησλ θσηνυπνδνρέσλ. Ζ έμω δηθηπωηή ή ζπλαπηηθή ζηηβάδα (outer plexiform layer-opl) δηακνξθψλεηαη απφ ηηο απνθπάδεο ησλ θσηνυπνδεθηηθψλ θπηηάξσλ, ησλ νξηδφληησλ, ησλ βξαρχηλσλ θαη ησλ δίπνισλ θπηηάξσλ πνπ ζπλδένληαη κε απηά. Ζ έζω θνθθώδεο ή ππξεληθή ζηηβάδα (inner nuclear layer-inl) πεξηέρεη ηνπο ππξήλεο ησλ δίπνισλ λεπξψλσλ, ησλ βξαρχηλσλ θπηηάξσλ, ησλ νξηδφληησλ θπηηάξσλ θαη ησλ θπηηάξσλ ηνπ M ller. Ζ έζω δηθηπωηή ή ζπλαπηηθή ζηηβάδα (inner plexiform layer-ipl) απνηειεί ηελ πεξηνρή φπνπ επηηεινχληαη νη ζπλάςεηο ησλ δίπνισλ θπηηάξσλ κε ηα γαγγιηαθά θχηηαξα θαη ηα βξαρχηλα θχηηαξα. 21

23 Ζ ζηηβάδα ηωλ γαγγιηαθώλ θπηηάξωλ (ganglion cell layer-gcl) πεξηιακβάλεη ηα θπηηαξηθά ζψκαηα θαη ηνπο ππξήλεο ησλ γαγγιηαθψλ θπηηάξσλ. Ζ ζηηβάδα ηωλ λεπξηθώλ ηλώλ (nerve fibre layer) πεξηέρεη ηνπο ακχεινπο λεπξάμνλεο ησλ γαγγιηαθψλ θπηηάξσλ. Ο έζω αθνξηζηηθόο πκέλαο (inner limiting membrane) είλαη ε ελδφηεξε ακθηβιεζηξνεηδηθή ζηηβάδα θαη απνηειεί ηε βαζηθή κεκβξάλε ησλ θπηηάξσλ ηνπ M ller [Poché et al, 2009, Zhang et al, 2007, Stewart, 2010, Willoughby et al, 2010, Runkle, et al, 2011]. Εικόνα 18. ρεκαηηθή αλαπαξάζηαζε ηνπ νθζαικνχ. Απεηθνλίδεηαη ν θεληξηθφο βφζξνο (fovea), ε θεληξηθή πεξηνρή ηεο σρξάο θειίδαο φπνπ ε νπηηθή νμχηεηα είλαη κέγηζηε (Α). Απινπνηεκέλε ζρεκαηηθή αλαπαξάζηαζε ηεο νξγάλσζεο θαη ηεο ζπλδεζκνινγίαο ησλ θπηηάξσλ ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνχο (Β) [C: θσληνθφξα θχηηαξα, R: ξαβδηνθφξα θχηηαξα, H: νξηδφληηα θχηηαξα, B: δίπνια θχηηαξα, A: βξαρχηλα θχηηαξα, M: θχηηαξα ηνπ ller, G: γαγγιηαθά θχηηαξα]. Ιζηνινγηθή εγθάξζηα ηνκή ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνχο ρηηψλα θαη ησλ επηκέξνπο ζηηβάδσλ ηνπ (Γ). Ζ δηηηή αηκαηηθή παξνρή, κέζσ ακθηβιεζηξνεηδηθψλ θαη ρνξηνεηδηθψλ αγγείσλ, δηαζθαιίδεη ηελ νκαιή ιεηηνπξγία ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνχο. Ο πινχζηνο ζε αηκάησζε ρηηψλαο ηνπ ρνξηνεηδνχο ππνζηεξίδεη ηηο κεηαβνιηθέο αλάγθεο ησλ έμσ ακθηβιεζηξνεηδηθψλ ζηηβάδσλ, απφ ηελ έμσ δηθηπσηή ζηηβάδα έσο ην κειάγρξνπλ επηζήιην, κε δηάρπζε θαη δηαθπηηαξηθή ελεξγεηηθή κεηαθνξά ζξεπηηθψλ ζπζηαηηθψλ δηακέζνπ ηεο ζηηβάδαο ηνπ κειαγρξφνπ επηζειίνπ. ε αληηδηαζηνιή, ε θεληξηθή αξηεξία ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνχο δηαθιαδηδφκελε ζε κηθξφηεξα αγγεία, παξέρεη αηκάησζε ζηηο έζσ ζηηβάδεο ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνχο, απφ ηνλ έζσ αθνξηζηηθφ πκέλα έσο ηελ έζσ θνθθψδε ζηηβάδα, πιελ ηνπ θεληξηθνχ βφζξνπ ν νπνίνο ηξνθνδνηείηαη κέζσ δηάρπζεο απφ ην ρνξηνηξηρνεηδηθφ δίθηπν (Δηθφλα 19) [Zhang et al, 2007, Pournaras et al, 2008]. 22

24 Τν αγγεηαθό δίθηπν ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνύο απνηειείηαη από ζπλερνύο ηύπνπ αγγεία θαη δηακνξθώλεη ηνλ έζσ αηκαην-ακθηβιεζηξνεηδηθό θξαγκό. Η ζωξάθηζε ηωλ ακθηβιεζηξνεηδηθώλ αγγείωλ εμαζθαιίδεηαη από ηελ αλάπηπμε απνθξαθηηθώλ δωλώλ (zonula occludens) κεηαμύ ηωλ ελδνζειηαθώλ θπηηάξωλ. Επηπξνζζέηωο, νη ζπλδέζεηο ηωλ πιάγηωλ απνθπάδωλ ηωλ θπηηάξωλ ηνπ ller θαη ηωλ πνδίζθωλ ηωλ αζηξνθπηηάξωλ κε ηα αηκνθόξα αγγεία ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνύο ζπκβάιινπλ ζηε δηακόξθωζε ηνπ ζπγθεθξηκέλνπ θξαγκνύ θαζώο θαη ζηελ δηαηήξεζε ηεο νκνηόζηαζήο ηνπ. Γεληθά, ν αηκαην-ακθηβιεζηξνεηδηθόο θξαγκόο (έζω θαη έμω αηκαηνακθηβιεζηξνεηδηθόο θξαγκόο) ζπληζηά έλα εθιεθηηθό θξαγκό ν νπνίνο πεξηζηέιιεη ηε δηαπεξαηόηεηα ζε ηόληα, βηνκόξηα θαη λεξό γηα ηελ εύξξπζκε λεπξωληθή ιεηηνπξγία ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνύο ρηηώλα (Εηθόλα 19) [Cunha-Vaz, 2004, Phillips et al 2007, Runkle et al, 2011]. Εικόνα 19. ρεκαηηθή αλαπαξάζηαζε ζηελ νπνία απεηθνλίδεηαη ε δηηηή αηκάησζε ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνχο απφ ηα ακθηβιεζηξνεηδηθά αγγεία θαη ηα ρνξηνηξηρνεηδή θαη ν αηκαηνακθηβιεζηξνεηδηθφο θξαγκφο (αξηζηεξά). Γηάγξακκα ηεο δνκηθήο ζχλζεζεο ησλ απνθξαθηηθψλ ζπλδέζεσλ ηνπ έζσ θαη έμσ αηκαην-ακθηβιεζηξνεηδηθνχ θξαγκνχ ζε θπηηαξηθφ επίπεδν θαη ησλ νδψλ δηαθίλεζεο ησλ κνξίσλ δηακέζνπ ησλ θξαγκψλ Οπηηθφ Νεχξν Σν νπηηθφ λεχξν εθηείλεηαη απφ ηνλ νπίζζην πφιν ηνπ νθζαικνχ κέρξη ην νπηηθφ ρίαζκα. Οη λεπξηθέο απνιήμεηο ηνπ νπηηθνχ λεχξνπ είλαη νη λεπξάμνλεο πνπ αλαδχνληαη απφ ηελ ζηηβάδα ησλ γαγγιηαθψλ θπηηάξσλ ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνχο. Οη ακχεινη λεπξάμνλεο πνξεπφκελνη ζην επίπεδν ησλ λεπξηθψλ ηλψλ ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνχο, ζπξξένπλ θαη θάκπηνληαη θαηά 90 ν κνίξεο ζηνλ νπηηθφ δίζθν (ή νπηηθή ζειή) θαζψο εγθαηαιείπνπλ ηνλ βνιβφ ηνπ νθζαικνχ ζρεκαηίδνληαο ηελ ελδνθζάικηα κνίξα ηνπ νπηηθνχ λεχξνπ. Ζ δηέιεπζε ησλ λεπξηθψλ ηλψλ απφ έλα δίζθν ζθιεξνχ 23

25 ζπλδεηηθνχ ηζηνχ, ην εζκνεηδέο πέηαιν, ζεκαηνδνηεί ηελ έλαξμε ηεο ελδνθνγρηθήο κνίξαο θαη ηελ επέλδπζε ησλ ηλψλ κε έιπηξα κπειίλεο ηα νπνία ζρεκαηίδνληαη απφ νιηγνδελδξνγινηαθά θχηηαξα (Δηθφλα 20). Δπίζεο, εληφο ηνπ νπηηθνχ λεχξνπ, αζηξνθχηηαξα θαη κηθξνγινία παξέρνπλ δνκηθή ζηήξημε ηνπ λεπξηθνχ ηζηνχ. Αθνχ ην νπηηθφ λεχξν εμέιζεη απφ ηελ θνηιφηεηα ηνπ νθζαικηθνχ θφγρνπ δηα ηνπ νπηηθνχ ηξήκαηνο, μεθηλά ε βξαρεία ελδνθξάληα κνίξα πνπ εθηείλεηαη κέρξη ην νπηηθφ ρίαζκα. Σφζν ε ελδνθνγρηθή φζν θαη ε ελδνθξάληα κνίξα πεξηβάιινληαη απφ κεκβξαλψδεηο πξνεθηάζεηο ηεο ζθιεξάο, ηεο αξαρλνεηδνχο θαη ηεο ρνξηνεηδνχο κήληγγαο νη νπνίεο δηαρσξίδνληαη απφ ηνλ ππνζθιεξίδην θαη ηνλ ππαξαρλνεηδή ρψξν. ην επίπεδν ηνπ βνιβνχ ηνπ νθζαικνχ, ε ζθιεξά κήληγγα δηαπιέθεηαη κε ηνλ ζθιεξφ ρηηψλα ηνπ νθζαικνχ ελψ ε αξαρλνεηδήο θαη ε ρνξηνεηδήο κήληγγα ζπγρσλεχνληαη κε ην ρνξηνεηδή ρηηψλα [Lang, 2006, Stewart, 2010]. Εικόνα 20. Ιζηνινγηθή ηνκή νπηηθνχ λεχξνπ. Παξαηεξείζηε ηηο ακχειεο ίλεο πνπ εμέξρνληαη απφ ηελ θεθαιή ηνπ νπηηθνχ λεχξνπ (έλα βέινο) θαη κεηαπίπηνπλ ζε εκκχειεο ίλεο ζηελ ελδνθνγρηθή κνίξα ηνπ λεχξνπ (δχν βέιε). Μεηαβαηηθφ φξην ακχεισλ-εκκχεισλ ηλψλ (ηξεηο θεθαιέο) Αγγείσζε νθζαικνχ Σν αξηεξηαθφ δίθηπν ηνπ νθζαικνχ πξνέξρεηαη απφ ηελ νθζαικηθή αξηεξία, θιάδν ηεο έζσ θαξσηίδαο. ηελ θνηιφηεηα ηνπ νθζαικηθνχ θφγρνπ, ε νθζαικηθή αξηεξία ρνξεγεί θιάδνπο νη νπνίνη ζπκβάιινπλ ζηελ αηκάησζε ηνπ βνιβνχ ηνπ νθζαικνχ θαη ησλ εμσθζάικησλ κπψλ. Οη θπξηφηεξνη θιάδνη εμ απηψλ είλαη ε θεληξηθή αξηεξία ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνύο θαη νη πξόζζηεο αθηηλνεηδείο θαη νπίζζηεο αθηηλνεηδείο αξηεξίεο. Απηέο δηαθιαδηδφκελεο δίλνπλ γέλεζε ζε ηξία βαζηθά αγγεηαθά πιέγκαηα: ην αγγεηαθό δίθηπν ηνπ ζθιεξνθεξαηνεηδνύο νξίνπ (ΚΟ), ην δαηδαιψδεο αγγεηαθό δίθηπν ηνπ ξαγνεηδνύο θαη ην δίθηπν ησλ ακθηβιεζηξνεηδηθώλ αγγείσλ 24

26 (Δηθφλα 21). Ζ θιεβηθή απνξξνή ηνπ δνκψλ ηνπ νθζαικηθνχ θφγρνπ επηηειείηαη θπξίσο απφ ηηο νθζαικηθέο θιέβεο [Faiz et al, 2002, Hayek et al, 2006, Hayreh, 2006, Presland et al, 2010]. Εικόνα 21. Γηάγξακκα ησλ θιάδσλ ηεο νθζαικηθήο αξηεξίαο ζηνλ νθζαικηθφ θφγρν (αξηζηεξά) θαη ζρεκαηηθή απεηθφληζε ησλ αγγείσλ ηνπ νθζαικνχ (δεμηά). Αγγεηαθό δίθηπν ακθηβιεζηξνεηδνύο Ζ θεληξηθή ακθηβιεζηξνεηδηθή αξηεξία απνηειεί ην κηθξφηεξν θιάδν ηεο νθζαικηθήο αξηεξίαο θαη πνξεπφκελε καδί κε ην νπηηθφ λεχξν, αλαδχεηαη απφ ηνλ νπηηθφ δίζθν. Απφ ηελ πξννδεπηηθή δηαθιάδσζε ηεο αξηεξίαο εθπνξεχνληαη ηξία ακθηβιεζηξνεηδηθά ηξηρνεηδηθά δίθηπα ηα νπνία θαηαδχνληαη ζηα έζσ 2/3 ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνχο, ηξνθνδνηψληαο ηηο αληίζηνηρεο ζηηβάδεο. ηελ πεξηζειαία πεξηνρή, ηα αθηηλσηά πεξηζειαία ηξηρνεηδή βξίζθνληαη ζηελ επηθαλεηαθή κνίξα ηεο ζηηβάδαο ησλ λεπξηθψλ ηλψλ θαη εθηείλνληαη αθηηλσηά γχξσ απφ ηνλ νπηηθφ δίζθν. Σν έζσ ή επηπνιήο ηξηρνεηδηθφ δίθηπν εληνπίδεηαη ζηελ γαγγιηαθή ζηηβάδα, παξάιιεια θαη πάλσ απφ ηα αθηηλσηά πεξηζειαία ηξηρνεηδή ελψ ην έμσ ή ελ ησ βάζεη ηξηρνεηδηθφ δίθηπν εηζρσξεί βαζχηεξα, ζηελ έζσ θνθθψδε ζηηβάδα (Δηθφλα 22). Ζ θεληξηθή πεξηνρή ηεο σρξάο θειίδαο πεξηβάιιεηαη απφ απηά ηα αγγεηαθά ηφμα ησλ ακθηβιεζηξνεηδηθψλ ηξηρνεηδψλ, ρσξίο λα παξαηεξείηαη ηξηρνεηδηθή δηείζδπζε ζηνλ θεληξθφ βφζξν. Ωο απνηέιεζκα, δεκηνπξγείηαη ε αλάγγεηα δψλε δηακέηξνπ κm, ηνπ θεληξηθνχ βφζξνπ (FAZ) (Δηθφλα 23). Οκνίσο, ε άπσ πεξηθέξεηα ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνχο, εχξνπο πεξίπνπ 1,5 mm, παξακέλεη ειεχζεξε ηξηρνεηδψλ [Zhang et al, 2007, Pournaras et al, 2008, Runkle et al, 2011]. 25

27 Εικόνα 22. Ιζηνινγηθή εγθάξζηα ηνκή ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνχο ζηελ νπνία αλαδεηθλχεηαη ε εληφπηζε ησλ ηξηψλ ακθηβιεζηξνεηδηθψλ ηξηρνεηδηθψλ δηθηχσλ. Σα ηξηρνεηδή δηαδέρνληαη ηα θιεβίδηα ηα νπνία πξννδεπηηθά κεηαβαίλνπλ ζηηο ακθηβιεζηξνεηδηθέο θιέβεο. Απηέο αθνινπζνχλ παξάιιειε αιιά αλάζηξνθε πνξεία απφ απηή ησλ δηαθιαδψζεσλ ηνπ αξηεξηαθνχ δηθηχνπ θαη ζρεκαηίδνπλ ηελ θεληξηθή θιέβα ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνχο ε νπνία εγθαηαιείπεη ηνλ ακθηβιεζηξνεηδή δηα ηνπ νπηηθνχ δίζθνπ [Hayek et al, 2006, Presland et al, 2010]. Εικόνα 23. Σν αγγεηαθφ δίθηπν ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνχο εθηεηλφκελν πέξημ ηεο αλάγγεηαο δψλεο ηνπ θεληξηθνχ βφζξνπ (FAZ). Αγγεηαθό δίθηπν ξαγνεηδνύο Σν αγγεηαθφ πιέγκα ηνπ ξαγνεηδνχο ρηηψλα αλαπηχζζεηαη απφ ηα αθηηλνεηδή αγγεία. Απηά ηα αγγεία κπνξνχλ λα δηαθξηζνχλ ζε πξφζζηεο θαη νπίζζηεο (βξαρείεο θαη καθξέο) αθηηλνεηδείο αξηεξίεο. Οη βξαρείεο νπίζζηεο αθηηλνεηδείο αξηεξίεο δίλνπλ γέλεζε ζηελ έμσ αγγεηαθή ζηηβάδα 26

28 ησλ κεγάισλ (ζηηβάδα ηνπ Haller) θαη κέζσλ αγγείσλ (ζηηβάδα ηνπ Sattler) ηνπ ρνξηνεηδνχο θαη ζηε ρνξηνηξηρνεηδηθή ζηηβάδα θαη ζπληεινχλ ζηε ζξέςε ηεο νπίζζηαο κνίξαο ηνπ ξαγνεηδνχο (κέρξη ηνλ ηζεκεξηλφ) θαη ησλ ππεξθείκελσλ δνκψλ έσο ηελ έμσ δηθηπσηή ζηηβάδα ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνχο [Hayek et al, 2006, Nickla et al, 2010]. Δπηπξνζζέησο, ην αλαζηνκσηηθφ δίθηπν ησλ κηθξψλ θιάδσλ ησλ βξαρέσλ νπίζζησλ αθηηλνεηδψλ αξηεξηψλ κε ηελ θεληξηθή αξηεξία ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνχο δηακνξθψλεη ηνλ θχθιν ηνπ Zinn-Haller πνπ ζπκκεηέρεη ζηελ αηκάησζε ηνπ νπηηθνχ δίζθνπ θαη ηεο ελδνθζάικηαο κνίξαο ηνπ λεχξνπ. Αληίζεηα, ε ελδνθνγρηθή θαη ε ελδνθξάληα κνίξα ηνπ λεχξνπ αηκαηψλεηαη απφ ην αγγεηψδεο ρνξηνεηδέο έιπηξν ρσξίο ζπκκεηνρή ησλ βξαρέσλ νπίζζησλ αθηηλνεηδψλ αξηεξηψλ (Δηθφλα 24) [Lang, 2006, Mackenzie et al, 2008]. Εικόνα 24. ρεκαηηθή απεηθφληζε ησλ αγγεηαθψλ δνκψλ πνπ αηκαηψλνπλ ην νπηηθφ λεχξν. Οη καθξέο νπίζζηεο αθηηλνεηδείο αξηεξίεο είλαη ππεχζπλεο γηα ηελ αηκάησζε ηνπ πξφζζηνπ ηκήκαηνο ηνπ ξαγνεηδνχο ρηηψλα, δειαδή ηεο ίξηδαο, ηνπ αθηηλσηνχ ζψκαηνο θαη ηνπ πεξηθεξηθνχ ρνξηνεηδνχο. Οη πξφζζηεο αθηηλνεηδείο αξηεξίεο απνηεινχλ ηνλ θχξην πάξνρν αξηεξηαθνχ αίκαηνο γηα ηηο δνκέο ηνπ πξφζζηνπ ξαγνεηδνχο θαζψο καδί κε ηηο καθξέο νπίζζηεο αθηηλνεηδείο ζρεκαηίδνπλ ηνλ κείδνλα αξηεξηαθφ θχθιν ζηε ξίδα ηεο ίξηδαο θαη ηνλ ειάζζνλα αξηεξηαθφ θχθιν ζην ρείινο ηεο ίξηδαο θαη εμαζθαιίδνπλ ηελ αηκαηηθή παξνρή ηνπ αθηηλσηνχ ζψκαηνο θαη ηεο ίξηδαο (Δηθφλα 25) [Meighan, 1956, Meyer et al, 1987, Hayek et al, 2006, Kiel, 2010]. Ζ θιεβηθή παξνρέηεπζε ηνπ πξφζζηνπ ξαγνεηδνχο δηεθπεξαηψλεηαη ζε ζεκαληηθφ βαζκφ απφ ηηο πξφζζηεο αθηηλνεηδείο θιέβεο, νη νπνίεο απάγνπλ θιεβηθφ αίκα απφ ηελ ίξηδα, ην αθηηλσηφ ζψκα, ηνλ επηπεθπθφηα θαη ην ζσιήλα ηνπ Schlemm. Δπίζεο, κέξνο ηεο θιεβηθήο θπθινθνξίαο ηνπ πξφζζηνπ ξαγνεηδνχο (ησλ δνκψλ ηνπ πξφζζηνπ πφινπ ηνπ νθζαικνχ) ξέεη νπηζζίσο εληφο ηνπ ρνξηνεηδνχο, θαηαιήγνληαο ζηηο πεξηδίλεηεο θιέβεο νη νπνίεο απνηεινχλ ην ζχζηεκα θιεβηθήο απνξξνήο ηνπ ρνξηνεηδνχο ρηηψλα (Δηθφλα 25) [Hayek et al, 2006, Lang, 2006]. 27

29 Εικόνα 25. ρεκαηηθή αλαπαξάζηαζε ηεο δαηδαιψδνπο αγγείσζεο ηνπ ξαγνεηδνχο. Αγγεηαθό δίθηπν ζθιεξνθεξαηνεηδνύο νξίνπ Οη πξφζζηεο αθηηλνεηδείο αξηεξίεο κέζσ ηνπ εθηεηακέλνπ πξφζζηνπ αγγεηαθνχ δηθηχνπ ηνπο δίλνπλ αξηεξηαθή παξνρή αίκαηνο ζηνλ πξφζζην ζθιεξφ, ζην επηζθιήξην, ζηνλ επηπεθπθφηα θαη ζην ΚΟ, κε ην ηειεπηαίν λα δηαδξακαηίδεη θαζνξηζηηθφ ξφιν ζηελ ζξέςε ηνπ αλάγγεηνπ θεξαηνεηδνχο. Σν αγγεηαθφ δίθηπν ηνπ ΚΟ απνηειεί έλα δαθηχιην αλαζηνκσηηθψλ αγγείσλ πνπ εθηείλεηαη πεξηκεηξηθά ηνπ θεξαηνεηδνχο. Σν κεγαιχηεξν ηκήκα ηεο αηκαηηθήο παξνρήο ζην αγγεηαθφ δίθηπν ηνπ ΚΟ πξνέξρεηαη απφ ηηο πξφζζηεο αθηηλνεηδείο αξηεξίεο. Απφ ηηο ηειεπηαίεο εθθχνληαη επηπνιήο επηζθιεξηθά αγγεία ηα νπνία αλαζηνκψλνληαη κεηαμχ ηνπο (κε ηνπο νκψλπκνπο θιάδνπο παξαθείκελσλ πξφζζησλ αθηηλνεηδψλ αξηεξηψλ) θαη νξγαλψλνληαη ζε έλα δίθηπν επηθνηλσλνχλησλ επηζθιεξηθψλ αγγείσλ, ηνλ επηζθιεξηθφ αξηεξηαθφ θχθιν. Ο επηζθιεξηθφο αξηεξηαθφο θχθινο δίλεη γέλεζε ζε αξθεηνχο αγγεηαθνχο θιάδνπο, φπσο επηπεθπθνηηθά αγγεία θαη ελδνζθιεξηθά αγγεία ελψ ζπκβάιιεη θαη ζην ζρεκαηηζκφ ηνπ επηθαλεηαθνχ πεξηθεξαηνεηδηθνχ πιέγκαηνο (γλσζηφ θαη σο επηζθιεξηθφ πιέγκα) πνπ εδξάδεηαη ζηελ επηπνιήο κνίξα ηνπ ΚΟ. Σα επηπεθπθνηηθά αγγεία ζπκβάιινπλ ζεκαληηθά ζηε δεκηνπξγία ηνπ αγγεηαθνχ δηθηχνπ ηνπ ΚΟ θαη ζπλζέηνπλ ην επηθαλεηαθφ νξηαθφ πιέγκα (superficial marginal arcade) ηνπ θεξαηνεηδνχο. Γεληθά, ηα αηκνθφξα αγγεία ηνπ επηπεθπθφηα είλαη ηα πην επηθαλεηαθά ελψ ηα επηζθιεξηθά αγγεία βξίζθνληαη κέζα ζηελ θάςα ηνπ Tenon, είλαη αθηηλνεηδψο δηαηεηαγκέλα θαη παξαηεξνχληαη νπηζζίσο ηνπ επηζθιεξηθνχ πιέγκαηνο. Δπίζεο, ζην επηπνιέο ΚΟ βξίζθνληαη ηα κνλαδηθά ιεκθνθφξα αγγεία πνπ απαληψληαη ζηνλ νθζαικφ θαη ζπλνδεχνπλ ηα αηκνθφξα αγγεία, δηακνξθψλνληαο ην πεξηθεξαηνεηδηθφ ιεκθηθφ δαθηχιην (Δηθφλα 26). 28

30 Εικόνα 26. ρεκαηηθή απεηθφληζε ηνπ επηζθιεξηθνχ αξηεξηαθνχ θχθινπ θαη ησλ θιάδσλ ηνπ πνπ πεξηβάιινπλ πεξηκεηξηθά ηνλ θεξαηνεηδή (αξηζηεξά), ζπλνδεπφκελα απφ ην πεξηθεξαηνεηδηθφ ιεκθηθφ δαθηχιην (δεμηά). Απεηθνλίδνληαη νη επηρψξηνη ιεκθαδέλεο ζηνπο νπνίνπο παξνρεηεχεηαη ε ιέκθνο. Ζ κέζε κνίξα ηνπ ΚΟ δηαηξέρεηαη απφ ην κέζν ζθιεξνθεξαηνεηδηθφ ελδνζθιεξηθφ θιεβηθφ πιέγκα (ή κέζν ζθιεξηθφ πιέγκα) πνπ ζπκβάιιεη ζηελ θιεβηθή απνξξνή ηνπ ΚΟ, απφ θιάδνπο ησλ πξφζζησλ αθηηλνεηδψλ αξηεξηψλ θαζψο θαη απφ πδάηηλεο θιέβεο πνπ εθβάιινπλ θεληξνκφισο ζηηο επηθαλεηαθέο πεξηζθιεξνθεξαηνεηδηθέο ή επηζθιεξηθέο θιέβεο. Οη ηειεπηαίεο ζπληζηνχλ ηελ θχξηα νδφ απαγσγήο ηνπ θιεβηθνχ αίκαηνο απφ ην ΚΟ. ην ελ ησ βάζεη ΚΟ παξαηεξνχληαη ην ελ ησ βάζεη ελδνζθιεξηθφ θιεβηθφ πιέγκα θαη ηα αζξνηζηηθά ζσιελάξηα (Δηθφλα 27) [Meighan, 1956, Meyer et al, 1987, Papas, 2003, Hayek et al, 2006, van der Merwe et al, 2010]. Εικόνα 27. ρεκαηηθή απεηθφληζε ηεο γεληθήο νξγάλσζεο ησλ αηκνθφξσλ αγγείσλ θαη ησλ πδάηηλσλ θιεβψλ ζην ζθιεξνθεξαηνεηδέο φξην. Οη δηαθεθνκκέλεο γξακκέο δηαηξνχλ ην ζθιεξνθεξαηνεηδέο φξην ζηελ επηπνιήο, κέζε θαη ελ ησ βάζεη κνίξα ηνπ. (AC: πξφζζηνο ζάιακνο, ACA: πξφζζηα αθηηλνεηδήο αξηεξία, CA: θεξαηνεηδηθά ηφμα, BM: κεκβξάλε ηνπ Bowman, CC: αζξνηζηηθφ ζσιελάξην, CE: θεξαηνεηδηθφ ελδνζήιην, CLA: θπθιηθή ζθιεξνθεξαηνεηδηθή αξηεξία, DM: κεκβξάλε ηνπ Descemet, DIVP: ελ ησ βάζεη ελδνζθιεξηθφ θιεβηθφ πιέγκα, E: νθζαικηθή επηζειηαθή επηθάλεηα, MLIP: κέζν ζθιεξνθεξαηνεηδηθφ ελδνζθιεξηθφ θιεβηθφ πιέγκα, PVP: πεξηζθιεξνθεξαηνεηδηθφ θιεβηθφ πιέγκα, SC: ζσιήλαο ηνπ Schlemm, SL: γξακκή ηνπ Schwalbe, SS: ζθιεξαίνο πηεξληζηήξαο, TM: δνθηδσηφ πιέγκα) 29

31 2. Παζνινγηθή αγγεηνγέλεζε ζηνλ νθζαικφ ηνλ πγηή ελήιηθα, ην πιήξσο αλεπηπγκέλν αγγεηαθφ δίθηπν ηνπ νθζαικνχ είλαη άξηηα νξγαλσκέλν ψζηε λα ζέβεηαη ηηο αλάγγεηεο ελδνθζάικηεο δνκέο φπσο ν θεξαηνεηδήο, ν θαθφο, ην παινεηδέο ζψκα θαη ν έμσ ακθηβιεζηξνεηδήο, ελψ ηαπηφρξνλα δηαζθαιίδεη ηελ ζξέςε ηνπ νξγάλνπ. Τπφ θπζηνινγηθέο ζπλζήθεο, ην αγγεηαθφ δίθηπν είλαη απζηεξψο ξπζκηδφκελν απφ ηελ ηζνξξνπία κεηαμχ ελεξγνπνηεηψλ (VEGF, bfgf) θαη αλαζηνιέσλ (PEDF) ηεο αγγεηνγελεηηθήο δηαδηθαζίαο, γηα ηε δηαηήξεζε ηεο δνκηθήο θαη ιεηηνπξγηθήο αθεξαηφηεηαο ηνπ νπηηθνχ ζπζηήκαηνο ζην επίπεδν ηνπ νθζαικνχ. Ωζηφζν, έλαο αξηζκφο δηεξγαζηψλ (ηζραηκία, ππνμία, θιεγκνλή, ηξαχκα θιπ) κπνξεί λα δηαηαξάμεη ηελ νκνηφζηαζε θαη λα επάγεη ηελ παζνινγηθή αγγεηνγέλεζε, δειαδή ηελ δεκηνπξγία λέσλ αγγείσλ απφ πξνυπάξρνληα δίθηπα ψξηκσλ αηκνθφξσλ αγγείσλ. Ζ παζνινγηθή αγγεηνγέλεζε ζηνλ νθζαικφ έρεη αλαδεηρζεί σο κείδνλ πξφβιεκα δεκφζηαο πγείαο θαζψο απνηειεί ην θχξην αίηην κε αλαζηξέςηκεο απψιεηαο ηεο φξαζεο παγθνζκίσο. Ζ αλψκαιε αλάπηπμε ησλ λεναγγείσλ ζηνπο πξνεγνπκέλσο αλάγγεηνπο ελδνθζάικηνπο ηζηνχο παξεκβάιιεηαη ζηελ θπζηνινγηθή δίνδν ηεο θσηεηλήο δέζκεο θαη επεξεάδεη αξλεηηθά ηελ νπηηθή νμχηεηα θαη δηαχγεηα. Δπίζεο, ηα αλψκαια θπηηαξηθά ζηνηρεία θαη ε απνπζία βαζηθήο κεκβξάλεο θαη πεξηθπηηάξσλ απνζηαζεξνπνηνχλ ηα λεναγγεία κε απνηέιεζκα λα θαζίζηαληαη κε ιεηηνπξγηθά. Μπνξεί λα δηαξξαγνχλ θαη λα αηκνξξαγήζνπλ ή λα παξνπζηάδνπλ δηαξξνή πξσηετλψλ θαη ιηπηδίσλ. Ζ αηκνξξαγία εληφο ησλ νθζαικηθψλ θνηινηήησλ (π.ρ. πξφζζηνο ζάιακνο, παινεηδέο ζψκα) ιεηηνπξγεί σο εκπφδην ζηελ δηάδνζε ηνπ θσηφο θαη επηδεηλψλεη πεξαηηέξσ ηελ ήδε δηαηαξαγκέλε νπηηθή νμχηεηα. Δπηπιένλ, ε δηαξξνή θαη ε ζπζζψξεπζε νξψδνπο ζηνηρείνπ, πξσηετλψλ θαη ιηπηδίσλ θαηαιήγεη ζηε δεκηνπξγία νηδήκαηνο θαη εμηδξψκαηνο πξνθαιψληαο ζφισζε ηνπ θεξαηνεηδνχο ή έκκεζε απψιεηα ηεο φξαζεο ιφγσ δηαηαξαρήο ηεο λεπξσληθήο αξρηηεθηνληθήο ζηελ ζηηβάδα ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνχο (Δηθφλα 28). Εικόνα 28. Υαξαθηεξηζηηθή πεξίπησζε κε ιεηηνπξγηθψλ λεναγγείσλ. Αλάπηπμε αγγεηνγέλεζεο ζηνλ θεξαηνεηδή. Γηαθξίλεηαη ε ελαπφζεζε ιηπψδνπο ζηνηρείνπ (θηηξηλσπέο αδηαθάλεηεο-βέιε) θαη ε ζφισζε ηνπ θεξαηνεηδνχο πνπ ηε ζπλνδεχεη. 30

32 Ο θεξαηνεηδήο θαη ν ρηηψλαο ηνπ ρνξηνεηδνχο θαη ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνχο απνηεινχλ ηηο ζπρλφηεξεο εζηίεο αλάπηπμεο παζνινγηθήο αγγεηνγέλεζεο ζηνλ νθζαικφ [Lee et al, 1998, Zhang et al, 2007, Dorrell et al, 2007, Shakiba et al, 2009] Αγγεηνγελεηηθέο παζήζεηο ηνπ νθζαικνχ Αγγεηνγελεηηθέο παζήζεηο ηνπ θεξαηνεηδνύο Ο θεξαηνεηδήο ζεσξείηαη έλαο πξνλνκηαθφο αγγεηνγελεηηθά θαη αλνζνινγηθά ηζηφο ιφγσ ηεο έιιεηςεο αηκνθφξσλ θαη ιεκθνθφξσλ αγγείσλ. Ωζηφζν κηα πνηθηιία εξεζηζκάησλ κπνξεί λα πξνάγεη ηελ εηζβνιή λεναγγείσλ ζηνλ θεξαηνεηδή πξνεξρφκελα απφ ην πεξηθεξαηνεηδηθφ αγγεηαθφ δίθηπν ηνπ ΚΟ, κε απνηέιεζκα ηε δηαηάξαμε ηεο νκνηφζηαζεο ηνπ ηζηνχ. χκθσλα κε επηδεκηνινγηθέο κειέηεο, ην 4,14% ηνπ πιεζπζκνχ ησλ Ζλσκέλσλ Πνιηηεηψλ Ακεξηθήο, πνπ αληηζηνηρεί ζε 1,4 εθαηνκκχξηα Ακεξηθαλνχο πνιίηεο αλά έηνο, αλαδεηά ηαηξηθή πεξίζαιςε θάζε ρξφλν ιφγσ αγγεηνγέλεζεο ηνπ θεξαηνεηδνχο. Ζ αγγεηνγέλεζε ηνπ θεξαηνεηδνχο απνηειεί βαζηθφ παζνγελεηηθφ κεραληζκφ ζε κηα πιεηάδα λνζεκάησλ. Μεηαμχ απηψλ ησλ λνζνγφλσλ θαηαζηάζεσλ, ν ινηκψδεο παξάγνληαο είλαη ν ζεκαληηθφηεξνο, κε ην βαθηήξην Chlamydia trachomatis (ηξάρσκα) λα απνηειεί ηελ πξψηε αηηία ηχθισζεο παγθνζκίσο θαη ηνλ ηφ ηνπ απινχ έξπεηα θαη ηνπ έξπεηα δσζηήξα λα ελνρνπνηνχληαη γηα ηελ πιεηνλφηεηα ησλ θιηληθψλ πεξηζηαηηθψλ επαπεηινχκελεο απψιεηαο φξαζεο ζηνλ Γπηηθφ θφζκν. Αλαιφγσο ηεο ππνθείκελεο παζνινγίαο, ε αγγεηνγέλεζε κπνξεί λα θαηεγνξηνπνηεζεί, σο πξνο ηε εληφπηζή ηεο ζηηο επηκέξνπο ζηηβάδεο ηνπ θεξαηνεηδνχο, ζε ηξείο ηχπνπο: α) επηπνιήο λεναγγείσζε, β) αγγεηαθόο πάλλνο θαη γ) ελ ησ βαζεη ζηξσκαηηθή λεναγγείσζε (Δηθφλα 29). Εικόνα 29. Νεναγγεία ζηνλ θεξαηνεηδή πνπ εθθχνληαη απφ ην αγγεηαθφ δίθηπν ηνπ ζθιεξνθεξαηνεηδνχο νξίνπ θαη εθηείλνληαη πξνο ηνλ θεληξηθφ θεξαηνεηδή ζε δηαθνξεηηθφ επίπεδν (αξηζηεξά). Απεηθφληζε επηπνιήο λεναγγείνπ (C) θαη ελ ησ βάζεη λεναγγείνπ (Α). 31

33 ηελ επηπνιήο αγγεηνγέλεζε, ηα λεναγγεία εθβιαζηαίλνπλ απφ ηo επηπνιήο νξηαθφ ηφμν ηνπ ΚΟ θαη εθηείλνληαη κεηαμχ ηεο επηθάλεηαο ηνπ θεξαηνεηδηθνχ επηζειίνπ θαη ηεο κεκβξάλεο ηνπ Bowman. Δίλαη ππεχζπλε γηα ιηγφηεξν ηνπ 10% ησλ πεξηπηψζεσλ αγγεηνγέλεζεο ηνπ θεξαηνεηδνχο θαη κπνξεί λα πξνθιεζεί απφ ρξφλην επηθαλεηαθφ εξεζηζκφ (π.ρ. ρξήζε θαθψλ επαθήο), ηξαχκα ηνπ θεξαηνεηδνχο θαη ρεκηθφ έγθαπκα (Δηθφλα 30). Ο αγγεηαθφο πάλλνο ζπγθξνηείηαη απφ αγγεηαθφ θαη ζπλδεηηθφ ηζηφ θαη εμνξκά απφ ην ΚΟ θαηεπζπλφκελν πξνο ηελ αλψηεξε πεξηθέξεηα ηνπ θεξαηνεηδνχο κεηαμχ θεξαηνεηδηθνχ επηζειίνπ θαη ζηηβάδαο ηνπ Bowman. Απνηειεί ζπλήζεο θιηληθή εθδήισζε πνιιψλ παζνινγηθψλ θαηαζηάζεσλ κεηαμχ ησλ νπνίσλ θαη ηνπ ηξαρψκαηνο θαη κπνξεί λα νδεγήζεη ζε κφληκε νπιή επί παξαηεηακέλνπ εξεζηζκνχ ηεο νθζαικηθήο επηθάλεηαο. Δπίζεο, ε ελ ησ βάζεη αγγεηνγέλεζε κπνξεί λα παξαηεξεζεί ζε νπνηνδήπνηε επίπεδν ηνπ ζηξψκαηνο, ππεξθείκελνπ ηεο κεκβξάλεο ηνπ Descemet θαη κπνξεί λα ζπλνδεχεηαη απφ ιηπηδηθέο ελαπνζέζεηο, ιφγσ ξήμεο ησλ λεναγγείσλ, νη νπνίεο γίλνληαη αληηιεπηέο σο θηηξηλν-ιεπθσπέο αδηαθάλεηεο. ηα αίηηα πεξηιακβάλνληαη ε ζηξσκαηηθή θεξαηίηηδα, ε ζθιεξίηηδα, ε θπκαηίσζε θαη ε ζχθηιε. Σέινο, αμίδεη λα ζεκεησζεί φηη ηα λεναγγεία εληφο ηνπ θεξαηνεηδνχο δελ εμαθαλίδνληαη πνηέ αιιά κπνξεί λα κεηαπέζνπλ ζηα ιεγφκελα αγγεία-θαληάζκαηα [Lee et al, 1998, Whitcher et al, 2001, Carmichael, 2006, Cursiefen et al, 2006, Zhang et al, 2007, Dorrell et al, 2007, Ellenberg et al, 2010]. Εικόνα 30. Φσηνγξαθία θεξαηνεηδνχο. Αθξαία θιηληθή πεξίπησζε ηχθισζεο ιφγσ αλάπηπμεο αγγεηνγέλεζεο θαη απψιεηαο ηεο δηαθάλεηαο ηνπ θεξαηνεηδνχο απφ αιθαιηθφ έγθαπκα. Αγγεηνγελεηηθέο παζήζεηο ηνπ ρνξηνεηδνύο Ζ ρνξηνεηδηθή αγγεηνγέλεζε αθνξά ζηελ αλψκαιε αλάπηπμε αγγείσλ ηα νπνία εθθχνληαη απφ ην ρνξηνεηδηθφ αγγεηαθφ δίθηπν, δηαζπνχλ ηε κεκβξάλε ηνπ Bruch θαη εθηείλνληαη ζηνλ ππνθείκελν ρψξν ηνπ κειαγρξφνπ επηζειίνπ θαη ζηνλ ππακθηβιεζηξνεηδηθφ ρψξν (Δηθφλα 31, Δηθφλα 33). Απηή ε θαηαζηξεπηηθή δηεξγαζία κπνξεί λα νδεγήζεη ζε ηχθισζε ζε πνιπάξηζκεο νθζαικηθέο παζήζεηο (π.ρ. θιεγκνλή, ινίκσμε, εθθχιηζε, φγθνη, ηξαχκα, θιεξνλνκηθέο θαη ζπγγελείο δηαηαξαρέο θιπ), κε πην ζεκαληηθή ηελ ειηθηαθή εθθχιηζε ηεο σρξάο θειίδαο (Agerelated macular degeneration-amd). 32

34 Ζ AMD απνηειεί ην πξνεμέρνλ αίηην κε αλαζηξέςηκεο ηχθισζεο ζηνπο ελειίθνπο άλσ ησλ 50 εηψλ ζηηο αλαπηπγκέλεο ρψξεο. Πεξηζζφηεξνη απφ 8 εθαηνκκχξηα Ακεξηθαλνί άλσ ησλ 40 εηψλ είλαη ζχκαηα ηεο λφζνπ θαη νη κειινληηθέο πξνβιέςεηο είλαη δπζνίσλεο θαζψο ν αξηζκφο ησλ αζζελψλ αλακέλεηαη λα απμεζεί πάλσ απφ 50% κέρξη ην 2020, ιφγσ ηεο γήξαλζεο ηνπ πιεζπζκνχ. Πξφθεηηαη γηα κηα πνιππαξαγνληηθή λφζνο κε ζεκαληηθφηεξνπο παξάγνληεο θηλδχλνπ, ηελ πξνρσξεκέλε ειηθία, ην θάπληζκα, ηε δηαηξνθή θαη ηε θπιή. Τπάξρνπλ δχν θαηεγνξίεο AMD: α) ε μεξά (κε εμηδξσκαηηθή) κνξθή φπνπ παξαηεξείηαη παζνινγηθή πάρπλζε ηεο κεκβξάλεο ηνπ Bruch πνπ εθδειψλεηαη κε ηε κνξθή θηηξηλσπψλ θνιινεηδψλ ζσκαηίσλ (ελαπνζέζεηο ιηπηδηθψλ θαη πξσηετληθψλ ζηνηρείσλ θαη θιεγκνλσδψλ κεζνιαβεηψλ), γλσζηψλ σο drusen, επίζεο εθδειψλεηαη κε γεσγξαθηθή αηξνθία ηνπ κειαρξφννπ επηζειίνπ θαη εθθπιηζηηθέο αιινηψζεηο ησλ ππεξθείκελσλ εμσηεξηθψλ ηκεκάησλ ησλ θσηνυπνδνρέσλ, εληνπηδφκελσλ ζηελ σρξά θειίδα, κε απνηέιεζκα ηελ πξννδεπηηθή απψιεηα ηεο φξαζεο θαη β) ε πγξή (εμηδξσκαηηθή) κνξθή ε νπνία ραξαθηεξίδεηαη απφ ηελ παξνπζία ρνξηνεηδηθήο αγγεηνγέλεζεο, ππνκειαγρξσζηηθνεπηζειηαθήο θαη ππακθηβιεζηξνεηδηθήο αηκνξξαγίαο θαη ηελ αλάπηπμε ρνξηνεηδηθήο ηλναγγεηαθήο κεκβξάλεο. Γηα αδηεπθξίληζηνπο αθφκα ιφγνπο, ε αλάπηπμε ησλ λεναγγείσλ, ιφγσ ππνμίαο, ζηελ εμηδξσκαηηθή κνξθή ηεο λφζνπ ζπκβαίλεη ζρεδφλ απνθιεηζηηθά ζηελ θεληξηθή πεξηνρή ηεο σρξάο θειίδαο ή ζηελ πεξησρξηθή πεξηνρή ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνχο. ηελ πεξίπησζε ηεο AMD πξνθαιείηαη δηζθνεηδνχο κνξθνινγίαο βιάβε, φπνπ ε δηαξξνή νξνχ, πνπ θαίλεηαη ζαλ εμίδξσκα, θαη πιάζκαηνο απφ ηα δηαξξεγέληα λεναγγεία κπνξεί λα νδεγήζεη ζε απψιεηα ηεο θεληξηθήο φξαζεο ιφγσ απνθφιιεζεο ηνπ κειαγρξφνπ επηζειίνπ ή ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνχο. Ζ κε εμηδξσκαηηθή κνξθή ηεο λφζνπ κπνξεί λα εμειηρζεί δεηλεηηθά ζε εμηδξσκαηηθή κνξθή. Μνινλφηη, ε κε εμηδξσκαηηθή κνξθή αληηπξνζσπεχεη ην 85-90% ηνπ γεληθνχ επηπνιαζκνχ ηεο AMD, ε εμηδξσκαηηθή κνξθή επζχλεηαη γηα ην 80-90% ησλ πεξηζηαηηθψλ απψιεηαο ηεο φξαζεο ζε πάζρνληεο κε AMD (Friedlander, 2007, Jager et al, 2008, Ding et al, 2009, Bird, 2010]. Δηθφλα 31. ρεκαηηθή απεηθφληζε ηεο έθθπζεο ππακθηβιεζηξνεηδηθψλ λεναγγείσλ απφ ηε ρνξηνηξηρνεηδηθή ζηηβάδα επί ππνθείκελεο ειηαθήο εθθχιηζεο ηεο σρξάο θειίδαο (αξηζηεξά) πνπ κπνξνχλ λα επηθέξνπλ ππακθηβιεζηξνεηδηθή αηκνξξαγία θαη ίλσζε (δεμία). 33

35 Αγγεηνγελεηηθέο παζήζεηο ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνύο ηελ αγγεηνγέλεζε ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνχο, ηα λεναγγεία αλαδχνληαη απφ ην αγγεηαθφ δίθηπν ηνπ έζσ ακθηβιεζηξνεηδνχο θαη κπνξεί λα δηέιζνπλ δηακέζνπ ηνπ έζσ αθνξηζηηθνχ πκέλα θαη λα αλαπηπρζνχλ εληφο ηεο θνηιφηεηαο ηνπ παινεηδνχο ζψκαηνο (Δηθφλα 32). Απνηειεί βαζηθφ παζνγελεηηθφ κεραληζκφ ησλ παξαγσγηθψλ ακθηβιεζηξνεηδνπαζεηψλ κε θπξηφηεξεο ηε παξαγσγηθή κνξθή ηεο δηαβεηηθήο ακθηβιεζηξνεηδνπάζεηαο (Diabetic retinopathy-dr) θαη ηελ ακθηβιεζηξνεηδνπάζεηα ηεο πξνσξφηεηαο (Retinopathy of prematurity-rop) (Δηθφλα 33). Ο ζαθραξψδεο δηαβήηεο απνηειεί κηα ρξφληα ζπζηεκαηηθή λφζνο κε θιεγκνλψδεο ππφβαζξν. Ζ DR είλαη ε ζπρλφηεξε κηθξναγγεηαθή επηπινθή ηνπ ζαθραξψδνπο δηαβήηε θαη ε θχξηα αηηία ηχθισζεο ζηνλ παξαγσγηθφ πιεζπζκφ ησλ βηνκεραληθψλ ρσξψλ. Έρεη εθηηκεζεί φηη πεξίπνπ ην 75% φισλ ησλ δηαβεηηθψλ αζζελψλ εκθαλίδνπλ θιηληθά ζεκεία ακθηβιεζηξνεηδνπάζεηαο εληφο δεθαπεληαεηίαο απφ ηελ έλαξμε ηνπ ζαθραξψδνπο δηαβήηε ελψ άλσ ηνπ 10% ησλ παζρφλησλ εθδειψλνπλ νπηηθέο δηαηαξαρέο εληφο απηνχ ηνπ ρξνληθνχ δηαζηήκαηνο. Ζ ππεξγιπθαηκία πξνθαιεί ζεκαληηθέο κεηαβνιηθέο θαη αγγεηαθέο δηαηαξαρέο πνπ αληηθαηνπηξίδνληαη ζηελ πάρπλζε ηεο βαζηθήο κεκβξάλεο, ζηελ απφπησζε πεξηθπηηάξσλ θαη ελδνζειηαθψλ θπηηάξσλ θαη ζηελ δπζιεηηνπξγία ησλ αζηξνθπηηάξσλ θαη ησλ θπηηάξσλ ηνπ M ller πνπ νδεγνχλ ζε δηάζπαζε ηνπ έζσ αηκαην-ακθηβιεζηξνεηδηθνχ θξαγκνχ κε απνηέιεζκα ηε δηάρπηε αχμεζε ηεο αγγεηαθήο δηαπεξαηφηεηαο ζην ακθηβιεζηξνεηδηθφ αγγεηαθφ δίθηπν. Απφξξνηα απηψλ ησλ κεηαβνιψλ είλαη ν ζρεκαηηζκφο κηθξναλεπξπζκάησλ, ζηηθηψλ θαη θινγνεηδψλ ελδνακθηβιεζηξνεηδηθψλ αηκνξξαγηψλ, βακβαθφκνξθσλ εμηδξσκάησλ, νηδεκαηψδνπο ακθηβιεζηξνεηδνχο, θπζηνεηδνχο νηδήκαηνο σρξάο θαη θνκβνινγνεηδψλ θιεβψλ πνπ απνηεινχλ παζνινγηθά ραξαθηεξηζηηθά ηεο πξν-παξαγσγηθήο DR. Δηθφλα 32. ρεκαηηθή αλαπαξάζηαζε ηεο αλάπηπμεο λεναγγείσλ ζηελ επηθάλεηα ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνχο απφ ην ακθηβιεζηξνεηδηθφ αγγεηαθφ δίθηπν (αξηζηεξά) πνπ κπνξνχλ λα πξνθαιέζνπλ πξνακθηβιεζηξνεηδηθή αηκνξξαγία θαη ιηπψδε εμηδξψκαηα (θίηξηλα ζηίγκαηα) (δεμηά). Καζψο ε λφζνο εμειίζζεηαη ζηελ παξαγσγηθή DR, ε αλεπάξθεηα ηεο κηθξναγγεηαθήο θπθινθνξίαο ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνχο πξνθαιεί κεησκέλε παξνρή νμπγφλνπ πνπ ζπκβάιιεη ζηελ πξφθιεζε ηζραηκίαο. Ζ δηεξγαζία ηεο ακθηβιεζηξνεηδηθήο αγγεηνγέλεζεο ππξνδνηείηαη ζε 34

36 απφθξηζε ζηνπο πξν-αγγεηνγελεηηθνχο παξάγνληεο (VEGF) πνπ απειεπζεξψλνληαη απφ ηνλ ηζραηκηθφ ακθηβιεζηξνεηδή. Σα λεναγγεία κπνξεί λα πεξηνξηζηνχλ ζηηο ζηηβάδεο ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνχο (ελδνακθηβιεζηξνεηδηθέο κηθξναγγεηαθέο αλσκαιίεο-irmas) ή λα πξνβάιινπλ πξνο ηα εκπξφο εληφο ηνπ παινεηδνχο. Δίλαη εχζξαπζηα θαη κπνξεί λα δηαξξαγνχλ, πξνθαιψληαο αηκνξξαγία πνπ κπνξεί λα είλαη πξν-ακθηβιεζηξνεηδηθή (ππν-παινεηδηθή) ή παινεηδηθή θαη ζπλνδεχεηαη απφ δηαθπγή ηλψδνπο ζηνηρείνπ. Ζ ζχζπαζε απηψλ ησλ δνκψλ κπνξεί λα επηθέξεη ειθηηθή απνθφιιεζε ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνχο κε πησρή πξφγλσζε γηα ηελ φξαζε. ε αληίζεζε κε ηελ ππνμηθήο αηηηνινγίαο παξαγσγηθή DR, ζηελ ROP ξφιν-θιεηδί παίδεη ε ππεξνμία. Τπφ θπζηνινγηθέο ζπλζήθεο, ε αλάπηπμε ηνπ ακθηβιεζηξνεηδηθνχ αγγεηαθνχ δηθηχνπ νινθιεξψλεηαη θαηά ην ηξίην ηξίκελν ηεο εγθπκνζχλεο. Ζ ακθηβιεζηξνεηδνπάζεηα ηεο πξνσξφηεηαο πξνζβάιιεη ηα πξφσξα λενγλά θαη είλαη κηα απφ ηηο ζπλήζεηο αηηίεο ηχθισζεο ζηελ παηδηθή ειηθία παγθνζκίσο. χκθσλα κε πξφζθαηεο κειέηεο, θάζε ρξφλν ζηηο Ζλσκέλεο Πνιηηείεο Ακεξηθήο ην 68% ησλ πξφσξσλ λενγλψλ κε ρακειφ βάξνο γέλλεζεο (βάξνο < 1250 g) ζα αλαπηχμνπλ ROP. Ζ αλάπηπμε ηεο ROP ζπληζηά παξελέξγεηα ηεο εγθεθξηκέλεο ππεξνμπγνλνζεξαπείαο γηα ηελ αληηκεηψπηζε ηεο αλσξηκφηεηαο ηνπ αλαπλεπζηηθνχ ζπζηήκαηνο ησλ πξφσξσλ λενγλψλ. Καζψο ην εξέζηζκα γηα ηελ θπζηνινγηθή αλάπηπμε ή ηελ επηβίσζε ησλ ακθηβιεζηξνεηδηθψλ αγγείσλ έρεη εμαθαληζηεί ζηα πξφσξα λενγλά, ε ππεξνμία επάγεη ηελ εμάιεηςε απηψλ ησλ αγγείσλ. Ωζηφζν, νη απμεκέλεο κεηαβνιηθέο αλάγθεο ηνπ αλαπηπζζφκελνπ λεπξνακθηβιεζηξνεηδνχο δεκηνπξγνχλ ζρεηηθή ππνμία. Απηέο νη ζπλζήθεο επνδψλνπλ ηελ αζξφα παξαγσγή πξν-αγγεηνγελεηηθψλ παξαγφλησλ (VEGF) πνπ νδεγεί ζηελ άλαξρε καδηθή αλάπηπμε λεναγγείσλ. Απηά ηα αλψκαια αγγεία πξνβάιινπλ εληφο ηεο παινεηδηθήο θνηιφηεηαο θαη κπνξεί λα νδεγήζνπλ ζε παινεηδηθή αηκνξξαγία ή ειθηηθή απνθφιιεζε ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνχο κε αηθλίδηα απψιεηα ηεο φξαζεο [Gardner et al, 2002, Frank, 2004, Gariano et al, 2005, Saint-Geniez et al, 2004, Friedlander, 2007, Antonetti et al, 2008, Penn et al, 2008, Sapieha et al, 2010]. Δηθφλα 33. Παξαηεξήζηε ηε γεσγξαθηθή δηάθξηζε ησλ εζηηψλ αλάπηπμεο παζνινγηθήο αγγεηνγέλεζεο κεηαμχ ηεο ειηθηαθήο εθθχιηζεο ηεο σρξάο θειίδαο θαη ησλ παξαγσγηθψλ ακθηβιεζηξνεηδνπαζεηψλ. (RV: ακθηβιεζηξνεηδηθφ αγγεηαθφ δίθηπν, PR: ζηηβάδα ησλ θσηνυπνδνρέσλ, CV: ρνξηνεηδηθφ αγγεηαθφ δίθηπν) 35

37 3. Οδνί ρνξήγεζεο θαξκάθσλ ζηνλ νθζαικφ ηελ νθζαικνινγηθή πξαθηηθή, ππάξρνπλ ηέζζεξηο θχξηεο νδνί ρνξήγεζεο θαξκάθσλ ζηνλ νθζαικφ: α) ε ηνπηθή, β) ε ζπζηεκαηηθή, γ) ε ελδνυαινεηδηθή θαη δ) ε πεξηθνγρηθή νδφο ρνξήγεζεο (Δηθφλα 34). Ζ επηινγή ηεο νδνχ ρνξήγεζεο εμαξηάηαη πξσηίζησο απφ ηνλ ηζηφ-ζηφρν θαη ηελ εληφπηζή ηνπ ζηνλ πξφζζην ή νπίζζην εκηκφξην ηνπ νθζαικνχ [Gaudana et al, 2010]. Δηθφλα 34. ρεκαηηθή αλαπαξάζηαζε ησλ νδψλ ρνξήγεζεο θαξκάθσλ ζηνλ νθζαικφ. Γελ απεηθνλίδεηαη ε ζπζηεκαηηθή νδφο ρνξήγεζεο Σνπηθή ρνξήγεζε Ζ ηνπηθή εθαξκνγή κε ελζηάιαμε ζηελ επηθάλεηα ηνπ νθζαικνχ είλαη ε ζπρλφηεξε νδφο ρνξήγεζεο. Σν 90% ησλ νθζαικηθψλ ζθεπαζκάησλ ζηελ βηνκεραλία θαξκάθσλ απαληψληαη ελ είδεη νθζαικηθψλ ζηαγφλσλ. ηα θχξηα πιενλεθηήκαηά ηεο ηνπηθήο νδνχ ρνξήγεζεο πεξηιακβάλνληαη ε απνθπγή ηνπ κεηαβνιηζκνχ πξψηεο δηφδνπ, ε αζθάιεηα, ε κε επεκβαηηθφηεηα ηεο κεζφδνπ θαη ε απηνλνκία πνπ πξνζθέξεη ζηνλ αζζελή θαηά ηελ εθαξκνγή ηεο. Οη νθζαικηθέο ζηαγφλεο επηηπγράλνπλ ζεξαπεπηηθά επίπεδα ησλ θαξκαθεπηηθψλ παξαγφλησλ ζην πξφζζην ηκήκα ηνπ νθζαικνχ σζηφζν θξίλνληαη αλεπαξθείο γηα ηελ αληηκεηψπηζε αζζελεηψλ ζην βπζφ ηνπ νθζαικνχ. Παξά ηε ηνπηθή δξάζε ηνπο κπνξεί λα ζπζρεηηζηνχλ κε ζπζηεκαηηθή έθζεζε θαη ζπλεπψο κπνξεί λα νδεγήζνπλ ζηελ εθδήισζε αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ [Gaudana et al, 2009] πζηεκαηηθή ρνξήγεζε Ζ ζπζηεκαηηθή ρνξήγεζε νθζαικηθψλ θαξκάθσλ είλαη ζπάληα ζηελ θιηληθή πξάμε. Σα θάξκαθα κπνξνχλ λα ρνξεγεζνχλ ελδνθιεβίσο ή απφ ηνπ ζηφκαηνο. Ζ ζπζηεκαηηθή νδφο ρνξήγεζεο απνηπγράλεη λα κεηαθέξεη ηθαλνπνηεηηθά επίπεδα θαξκάθνπ ζηνλ νθζαικφ ιφγσ ηεο παξνπζίαο θπζηνινγηθψλ νθζαικηθψλ θξαγκψλ. Δπίζεο, ε ζπζηεκαηηθή ρνξήγεζε βηνινγηθά 36

38 δξαζηηθψλ παξαγφλησλ ζε δφζεηο, ηθαλέο λα απνθέξνπλ ζεξαπεπηηθά επίπεδα ζηνλ νθζαικφ, απμάλεη ηνλ θίλδπλν ηνμηθψλ αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ ιφγσ κε εηδηθήο πξφζδεζεο θαη ζπζζψξεπζεο ηνπ θαξκάθνπ ζε άιινπο ηζηνχο ηνπ ζψκαηνο. Σέινο, θαηά ηε ζπζηεκαηηθή ρνξήγεζε, ε αιιειεπίδξαζε θαξκάθσλ ζε αζζελή κε ζπλνζεξφηεηα είλαη πηζαλή, ηδίσο ζε αζζελείο πξνρσξεκέλεο ειηθίαο [Gaudana et al, 2009] Δλδνυαινεηδηθή ρνξήγεζε Αθνξά ηελ έλεζε θαξκάθσλ θαηεπζείαλ κέζα ζηελ θνηιφηεηα ηνπ παινεηδνχο ζψκαηνο δηα ηεο νπίζζηαο επίπεδεο κνίξαο ηνπ αθηηλσηνχ ζψκαηνο (pars plana), ρξεζηκνπνηψληαο βειφλα κεγέζνπο 30 gauge. Δπνκέλσο, είλαη ε κνλαδηθή νδφο ρνξήγεζεο πνπ επηηπγράλεη ηελ πςειφηεξε ελδνθζάικηα βηνδηαζεζηκφηεηα θαη ειαρηζηνπνηεί ηαπηφρξνλα ηηο ζπζηεκαηηθέο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο. Παξά ηελ απνηειεζκαηηθφηεηά ηεο, δελ πξέπεη λα παξαβιέπεηαη ην γεγνλφο φηη είλαη ε πην επεκβαηηθή κέζνδνο. Δπίζεο, ε ρξνληφηεηα ησλ παζήζεσλ ηνπ νπίζζηνπ πφινπ ηνπ νθζαικνχ ζε ζπλδπαζκφ κε ην βξαρχ ρξφλν εκηδσήο πνπ ραξαθηεξίδεη απηή ηε κέζνδν, απαηηνχλ ηελ επαλαιακβαλφκελε δηελέξγεηα ηεο ζπγθεθξηκέλεο ρεηξνπξγηθήο επέκβαζεο, πνπ ζπλνδεχεηαη απφ ηνλ πςειφ θίλδπλν εκθάληζεο επηπινθψλ. Απηέο πεξηιακβάλνπλ ηελ αχμεζε ηεο ελδνθζάικηαο πίεζεο, ηελ ελδνυαινεηδηθή αηκνξξαγία, ηελ παξνδηθή ζφισζε ηεο φξαζεο, ηελ απνθφιιεζε ακθηβιεζηξνεηδνχο, ηελ αλάπηπμε ελδνθζαικίηηδαο θαη θαηαξξάθηε. Δηδηθφηεξα, έρεη εθηηκεζεί φηη ν θίλδπλνο εκθάληζεο ελδνθζαικίηηδαο θαη απνθφιιεζεο ακθηβιεζηξνεηδνχο αλά ελδνυαινεηδηθή έγρπζε απμάλεη αζξνηζηηθά θαηά 0,2% θαη 0,05%, αληίζηνηρα [Heimann, 2007, Gaudana et al, 2009, Edelhauser et al, 2010] Πεξηνθζαικηθή ρνξήγεζε Ζ πεξηνθζαικηθή ρνξήγεζε επηηξέπεη ηελ έλεζε νξηζκέλσλ θαξκάθσλ κέζα ζηνπο ηζηνχο πνπ πεξηβάιινπλ ηνλ νθζαικφ. Σα θαξκαθεπηηθά δηαιχκαηα δηαηίζεληαη εγγχο ηεο εμσηεξηθήο επηθάλεηαο ηνπ ζθιεξνχ ρσξίο λα απαηηείηαη ε παξαβίαζε ηνπ βνιβηθνχ ηνηρψκαηνο. Έηζη, ειαρηζηνπνηεί ηελ πηζαλφηεηα εκθάληζεο ησλ ζνβαξψλ επηπινθψλ πνπ παξαηεξνχληαη θαηά ηελ ελδνυαινεηδηθή ρνξήγεζε. ηηο κεζφδνπο πεξηνθζαικηθήο ρνξήγεζεο ζπγθαηαιέγνληαη ε νπηζζνβνιβηθή, ε παξαβφιβηα, ε ππνηελφληηα θαη ε έλεζε ππφ ηνλ επηπεθπθφηα. Καηά ηελ ρνξήγεζε ππφ ηνλ επηπεθπθφηα, ε θαξκαθεπηηθή νπζία ελίεηαη ππφ ηελ επηθάλεηα ηνπ βνιβηθνχ επηπεθπθφηα θαη αθνινπζεί ηελ δηαζθιεξηθή νδφ δηείζδπζεο. Πξνζθέξεη έλαλ ελαιιαθηηθφ, εληνπηζκέλν θαη ειάρηζηα επεκβαηηθφ ηξφπν θαξκαθεπηηθήο ρνξήγεζεο, γεγνλφο πνπ ηελ θαηαηάζζεη ζηηο πην θαιά αλεθηέο θαη αζθαιείο κεζφδνπο κε επξεία ρξήζε ζηελ θιηληθή πξάμε. ηα πιαίζηα αμηνπνίεζεο ησλ πιενλεθηεκάησλ ηεο, ζεσξείηαη ε πην ειπηδνθφξα κέζνδνο 37

39 γηα ηελ αζθαιή κεηαθνξά θαξκαθεπηηθψλ παξαγφλησλ ζε ζεξαπεπηηθέο ζπγθεληξψζεηο ζην νπίζζην εκηκφξην ηνπ νθζαικνχ. Ωζηφζν, ηα ελδνθζάικηα επίπεδα πνηθίινπλ αλάινγα κε ηελ ππφ κειέηε θαξκαθεπηηθή νπζία [Edelhauser et al, 2010, Shah et al, 2010]. 4. Φαξκαθνθηλεηηθή Ζ άκεζε έθζεζε ηνπ νθζαικνχ ζην εμσηεξηθφ πεξηβάιινλ νδήγεζε ζηελ εμειηθηηθή αλάπηπμε αλαηνκηθψλ θαη ιεηηνπξγηθψλ θξαγκψλ γηα ηελ πξνζηαζία ηνπ νξγάλνπ ηεο φξαζεο απφ ηελ εηζβνιή μελνβηνηηθψλ. Απηή ε κνλαδηθή αλαηνκηθή θαη θπζηνινγηθή ηδηαηηεξφηεηα ηνπ νθζαικνχ είλαη θαζνξηζηηθή γηα ηελ εχξπζκε νπηηθή ιεηηνπξγία σζηφζν κπνξεί λα δξάζεη αλαζηαιηηθά ηεο εηζφδνπ θαξκαθεπηηθψλ κνξίσλ ζε ηζηνχο-ζηφρνπο ηνπ νθζαικνχ θαη λα επεξεάζεη ζεκαληηθά ηελ θαξκαθνθηλεηηθή ηνπο. Οη θχξηνη θξαγκνί ηνπ απζηεξά δηαηεξεκέλνπ ελδνθζάικηνπ πεξηβάιινληνο αθνξνχλ επηζειηαθνχο (π.ρ. θεξαηνεηδήο) θαη ελδνζειηαθνχο (π.ρ. έζσ αηκαην-ακθηβιεζηξνεηδηθφο θξαγκφο) θξαγκνχο (Δηθφλα 35). Αλάινγα κε ηελ επηιεγκέλε νδφ ρνξήγεζεο, δηαθνξεηηθνί θξαγκνί κπνξεί λα πξνβάιινπλ αληίζηαζε θαηά ηε δίνδν ηνπ θαξκαθεπηηθνχ παξάγνληα [Gunda et al, 2008, Edelhauser et al, 2010, Kompella et al, 2010]. Δηθφλα 35. ρεκαηηθή απεηθφληζε ησλ ζεκαληηθφηεξσλ επηζειηαθψλ θαη ελδνζειηαθψλ θξαγκψλ ηνπ νθζαικνχ. 38

40 Δηθφλα 36. Γηαθεξαηνεηδηθή δηείζδπζε ηεο θαξκαθεπηηθήο νπζίαο ζηνλ πξφζζην ζάιακν (1). Κάπνηα καθξνκνξηαθά θαη πδξφθηια θάξκαθα αθνινπζνχλ ηε κε-θεξαηνεηδηθή νδφ εηζφδνπ ζην αθηηλσηφ ζψκα (2). ηε ζπζηεκαηηθή ρνξήγεζε, κηθξνκνξηαθέο ελψζεηο κπνξνχλ λα θαηαλεκεζνχλ απφ ηελ αηκαηηθή θπθινθνξία κέζσ ηνπ αηκαην-πδαηνεηδηθνχ θξαγκνχ εληφο ηνπ πξνζζίνπ ζαιάκνπ (3). Απνκάθξπλζε νπζηψλ απφ ηνλ πξφζζην ζάιακν κέζσ ησλ νδψλ απνξξνήο ηνπ πδαηνεηδνχο πγξνχ (4) ή κέζσ ηεο θιεβηθήο αηκαηηθήο ξνήο, θαηφπηλ δηάρπζεο δηακέζνπ ηνπ αηκαην-πδαηνεηδηθνχ θξαγκνχ (5). Καηαλνκή θαξκάθνπ απφ ηελ αηκαηηθή θπθινθνξία ζηνλ νπίζζην πφιν δηακέζνπ ηνπ αηκαην-ακθηβιεζηξνεηδηθνχ θξαγκνχ (6). Δλδνυαινεηδηθή ρνξήγεζε θαξκάθσλ (7). Απνκάθξπλζε νπζηψλ απφ ην παινεηδέο ζψκα κέζσ ηνπ αηκαηνακθηβιεζηξνεηδηθνχ θξαγκνχ (8) ή κέζσ δηάρπζεο εληφο ηνπ νπηζζίνπ ζαιάκνπ (9) Φαξκαθνθηλεηηθή θαη Σνπηθή ρνξήγεζε εκαληηθνί πξνθεξαηνεηδηθνί παξάγνληεο φπσο ε δαθξχξξνηα, νη βιεθαξηζκνί, ε αξαίσζε ησλ νθζαικηθψλ ζηαγφλσλ εληφο ηνπ δαθξπτθνχ ζηξψκαηνο, ν ηαρχο ξπζκφο αλαθχθισζεο ησλ δαθξχσλ θαη ε ξηλνδαθξπτθή παξνρέηεπζε κεηψλνπλ ην ρξφλν επαθήο (3-5 ιεπηά) ηνπ θαξκάθνπ κε ηελ νθζαικηθή επηθάλεηα θαη πξνθαινχλ ηελ ξαγδαία απνβνιή ηεο νπζίαο. Δπίζεο, ην ζεκείν εθαξκνγήο ησλ νθζαικηθψλ ζηαγφλσλ, ην επηπεθπθνηηθφ θφιπσκα εκθαλίδεη έλα πεπεξαζκέλν φξην ζηνλ φγθν δηαιχκαηνο πνπ κπνξεί λα αλερζεί, κφιηο 30 κl. Αληίζεηα, νη θιαζηθέο νθζαικηθέο ζηαγφλεο ηνπ εκπνξίνπ έρνπλ 25,1-56,4 κl φγθν κε απνηέιεζκα λα εληζρχνληαη νη πξνθεξαηνεηδηθέο απψιεηεο. Έρεη εθηηκεζεί φηη θαηά ηελ ηνπηθή εθαξκνγή ην 90% ηεο ρνξεγνχκελεο δφζεο, φγθνπ 50 κl απνκαθξχλεηαη εληφο 2 ιεπηψλ απφ ηελ πξνθεξαηνεηδηθή επηθάλεηα θαη κφιηο ην 1-5% θαη 0,5% ηεο ρνξεγνχκελεο δφζεο ιηπφθηισλ θαη πδξφθηισλ κνξίσλ αληίζηνηρα δηεηζδχνπλ ζηνλ νθζαικφ κέζσ ηεο θεξαηνεηδηθήο ή κε-θεξαηνεηδηθήο νδνχ απνξξφθεζεο, αλάινγα κε ηηο θπζηθνρεκηθέο ηδηφηεηεο (ιηπνδηαιπηφηεηα, κνξηαθφ βάξνο, θνξηίν, βαζκφο ηνληζκνχ) ηεο θαξκαθεπηηθήο νπζίαο [Eljarrat-Binstock et al, 2010]. Ζ θεξαηνεηδηθή νδφο απνηειεί ηελ θχξηα νδφ κεηαθνξάο θαξκάθσλ ζηνλ πξφζζην ζάιακν κε ηνλ θεξαηνεηδή λα ζπληζηά ζεκαληηθφ εθιεθηηθφ θξαγκφ. Ζ δηείζδπζε ησλ πδξφθηισλ νπζηψλ 39

41 θαη καθξνκνξίσλ πεξηνξίδεηαη απφ ηελ παξνπζία ησλ απνθξαθηηθψλ ζπλδέζεσλ (απνθξαθηηθέο δψλεο-zonula occludens) ζην θεξαηνεηδηθφ επηζήιην ελψ ην πδάηηλν ππνθείκελν ζηξψκα παξεκπνδίδεη ηε δίνδν ησλ ιηπνδηαιπηψλ κνξίσλ. Σν ελδνζήιην ηνπ θεξαηνεηδνχο ζεσξείηαη ακειεηένο θξαγκφο. Δπνκέλσο, κηα κηθξνχ κνξηαθνχ βάξνπο ακθίθηιε θαξκαθεπηηθή νπζία, είλαη θαιχηεξα απνξξνθήζηκε δηακέζνπ ηνπ θεξαηνεηδνχο. Ζ δηέιεπζε κέζσ ηνπ επηπεθπθφηα θαη ηνπ ζθιεξνχ ζπληζηά ηε ιηγφηεξν απνηειεζκαηηθή κε-θεξαηνεηδηθή νδφ απνξξφθεζεο. Σν επηζήιην ηνπ επηπεθπθφηα είλαη 55 θνξέο πην δηαπεξαηφ απφ ην θεξαηνεηδηθφ επηζήιην, γεγνλφο πνπ ελδερνκέλσο επηηξέπεη ηελ δηάρπζε πδξφθηισλ καθξνκνξίσλ πνπ αδπλαηνχλ λα δηαπεξάζνπλ ηνλ θεξαηνεηδηθφ θξαγκφ. Ωζηφζν, ηα επηπεθπθνηηθά αηκνθφξα θαη ιεκθνθφξα αγγεία επηθέξνπλ ζεκαληηθή απψιεηα ηεο νπζίαο ζηε ζπζηεκαηηθή θπθινθνξία θαη ζε ζπλδπαζκφ κε ηελ απνξξφθεζε ηεο νπζίαο απφ ην βιελλνγφλν ηνπ ξηλνθάξπγγα (ξηλνδαθξπτθή παξνρέηεπζε) απμάλνπλ ηνλ θίλδπλν εκθάληζεο ζπζηεκαηηθψλ αλεπηζχκεησλ παξελεξγεηψλ. Δπίζεο, ν ελδπκηθφο κεηαβνιηζκφο ηφζν θαηά ηελ θεξαηνεηδηθή φζν θαη θαηά ηελ κε-θεξαηνεηδηθή νδφ κπνξεί λα επζχλεηαη γηα πεξαηηέξσ απψιεηεο. Ζ ππνιεηπφκελε πνζφηεηα ηεο νπζίαο θαιείηαη λα δηαπεξάζεη ηνλ ζθιεξφ (πην δηαπεξαηφο απφ ηνλ θεξαηνεηδή αιιά ιηγφηεξν δηαπεξαηφο απφ ηνλ επηπεθπθφηα) γηα λα ζπλαληήζεη ζηε ζπλέρεηα ηνλ θξαγκφ ηνπ ρνξηνεηδνχο θαη ηνπ έμσ ακθηβιεζηξνεηδηθνχ θξαγκνχ (κειάγρξνπλ επηζήιην). Ζ είζνδνο ηεο νπζίαο εληφο ηνπ πξφζζηνπ ζαιάκνπ κέζσ ηεο θεξαηνεηδηθήο ή κε-θεξαηνεηδηθήο νδνχ, αθνινπζείηαη απφ ηε δηάρπζε απηήο εληφο ηνπ πδαηνεηδνχο πγξνχ θαη πξνο ηνλ πξφζζην ξαγνεηδή. Ζ απνκάθξπλζε ηεο νπζίαο ζπληειείηαη κέζσ ηεο θιεβηθήο αηκαηηθήο ξνήο ηνπ πξφζζηνπ ξαγνεηδνχο θαη κέζσ ησλ νδψλ απνξξνήο ηνπ πδαηνεηδνχο πγξνχ. Απηή ε αλαθχθισζε ηνπ πδαηνεηδνχο πγξνχ παξεκπνδίδεη ηελ δίνδν ησλ θαξκαθεπηηθψλ παξαγφλησλ απφ ην πξφζζην πξνο ην νπίζζην εκηκφξην ηνπ νθζαικνχ θαη είλαη ππεχζπλε γηα ηα ππνζεξαπεπηηθά επίπεδα (<0,001%) ησλ θαξκαθεπηηθψλ παξαγφλησλ ζηνπο ηζηνχο-ζηφρνπο (ακθηβιεζηξνεηδήο, παινεηδέο ζψκα, ρνξηνεηδήο) ζηνλ βπζφ ηνπ νθζαικνχ (Δηθφλα 36) [Sasaki et al, 1997, Mannermaa et al, 2006, Attar, et al, 2008, Willoughby et al, 2010, Ranta et al, 2010] Φαξκαθνθηλεηηθή θαη πζηεκαηηθή ρνξήγεζε Οη ζπζηεκαηηθψο ρνξεγνχκελνη θαξκαθεπηηθνί παξάγνληεο εκθαλίδνπλ πησρή πξφζβαζε ζηνλ νθζαικφ ιφγσ ηεο παξνπζίαο ησλ αηκαην-νθζαικηθψλ θξαγκψλ πνπ ζπκβάιινπλ ζηελ απνκφλσζε ηνπ νθζαικνχ απφ ηε ζπζηεκαηηθή θπθινθνξία. Ο αηκαην-πδαηνεηδηθφο θξαγκφο παξεκπνδίδεη ηελ είζνδν ησλ θαξκάθσλ ζηνλ πξφζζην ζάιακν ελψ ν έζσ (ακθηβιεζηξνεηδηθά αγγεία) θαη ν έμσ (κειάγρξνπλ επηζήιην) αηκαην-ακθηβιεζηξνεηδηθφο θξαγκφο παξεκπνδίδνπλ ηελ είζνδν θαξκάθσλ ζηνλ πεξηαγγεηαθφ ρψξν ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνχο θαη ζηελ θνηιφηεηα ηνπ 40

42 παινεηδνχο ζψκαηνο. Οη ηδηφηεηεο πνπ επλννχλ ηελ δηαπεξαηφηεηα ησλ ακθηβιεζηξνεηδηθψλ αγγείσλ θαη ηνπ κειαγρξφνπ επηζειίνπ απφ έλα ζπζηεκαηηθά ρνξεγνχκελν θάξκαθν πεξηιακβάλνπλ ηελ πςειή ιηπνδηαιπηφηεηα θαη ην ρακειφ κνξηαθφ βάξνο. Απηέο νη θαξκαθεπηηθέο νπζίεο κπνξνχλ λα δηαζρίζνπλ ηνλ αηκαην-ακθηβιεζηξνεηδηθφ θξαγκφ κέζσ παζεηηθήο δηάρπζεο θαη λα θηάζνπλ ζηνλ ακθηβιεζηξνεηδή θαη ζηελ παινεηδηθή θνηιφηεηα. Δπίζεο, έρνπλ δεηρζεί κεραληζκνί ελεξγεηηθήο κεηαθνξάο ζηα ακθηβιεζηξνεηδηθά αγγεία πνπ αμηνπνηνχληαη απφ νξηζκέλα θάξκαθα θαη δηεπθνιχλνπλ ηελ δίνδν ησλ ηειεπηαίσλ ζηηο ζηηβάδεο ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνχο. Ζ εθηελήο αηκαηηθή ξνή θαη ηα ζπξηδσηά αγγεία ηνπ ρνξηνεηδνχο επηηξέπνπλ ηελ ειεχζεξε πξφζβαζε ησλ νπζηψλ ζην ρνξηνεηδή ρηηψλα. Ωζηφζν, ν έμσ αηκαηνακθηβιεζηξνεηδηθφο θξαγκφο (κειάγρξνπλ επηζήιην) πεξηζηέιιεη ηελ πεξαηηέξσ κεηαθνξά ησλ θαξκάθσλ απφ ηνλ ρνξηνεηδή ρηηψλα ζηνλ ακθηβιεζηξνεηδή. Απφξξνηα ησλ παξαπάλσ βηνινγηθψλ πεξηνξηζκψλ είλαη ε ρακειή ελδνυαινεηδηθή βηνδηαζεζηκφηεηα, κφιηο 1-2% ηνπ ρνξεγνχκελνπ θαξκάθνπ (Δηθφλα 36) [Gaudana et al, 2009, Eljarrat-Binstock et al, 2010] Φαξκαθνθηλεηηθή θαη Δλδνυαινεηδηθή ρνξήγεζε Ζ ελδνυαινεηδηθή ρνξήγεζε εμαζθαιίδεη ηθαλνπνηεηηθέο ζπγθεληξψζεηο θαξκάθσλ ζην νπίζζην εκηκφξην ηνπ νθζαικνχ. Καηφπηλ ηεο άκεζεο έγρπζεο ηεο θαξκαθεπηηθήο νπζίαο, ε θαηαλνκή απηήο εληφο ηεο παινεηδηθήο θνηιφηεηαο δελ είλαη νκνηνγελήο αιιά εμαξηάηαη απφ ην κνξηαθφ βάξνο. Σα κηθξά κφξηα εκθαλίδνπλ ηαρεία θαηαλνκή δηακέζνπ ηεο θνηιφηεηαο ελψ ε δηάρπζε κεγαιχηεξσλ κνξίσλ, ηδηαίηεξα ησλ ζεηηθά θνξηηζκέλσλ, είλαη πεξηνξηζκέλε. Δπίζεο, νη νθζαικηθέο θηλήζεηο (convection) δηεπθνιχλνπλ ηελ δηαθίλεζε ησλ κνξίσλ κέζα ζηελ παινεηδηθή θνηιφηεηα. Καηά ηελ νπίζζηα κεηαθνξά ηεο θαξκαθεπηηθήο νπζίαο παξεκβάιινληαη δχν θχξηνη βηνινγηθνί θξαγκνί. Ο έζσ αθνξηζηηθφο πκέλαο θαη ν έμσ αηκαην-ακθηβιεζηξνεηδηθφο θξαγκφο (κειάγρξνπλ επηζήιην) δπζρεξαίλνπλ ηελ κεηαθνξά ηνπ θαξκαθεπηηθνχ παξάγνληα απφ ην παινεηδέο ζψκα πξνο ηνλ ακθηβιεζηξνεηδή θαη απφ ηηο εμσηεξηθέο ακθηβιεζηξνεηδηθέο ζηηβάδεο πξνο ηνλ ρνξηνεηδή, αληίζηνηρα. Σα θάξκαθα απνκαθξχλνληαη απφ ην παινεηδέο ζψκα κέζσ δχν νδψλ, ηεο πξφζζηαο θαη ηεο νπίζζηαο νδνχ. Όιεο νη νπζίεο αθνινπζνχλ ηελ πξφζζηα νδφ. Απηή πεξηιακβάλεη ηελ δηάρπζε ηνπ θαξκάθνπ, κέζσ ησλ δηαζηεκάησλ ηεο δελείνπ δψλεο, ζηνλ νπίζζην ζάιακν θαη ελ ζπλερεία ηελ απνβνιή απηνχ δηα ηεο αλαλέσζεο ηνπ πδαηνεηδνχο πγξνχ θαη δηα ηεο αηκαηηθήο ξνήο ηνπ ξαγνεηδνχο ρηηψλα. Καηά ηελ νπίζζηα νδφ, ηα θάξκαθα εηζέξρνληαη ζηνλ αηκαην-ακθηβιεζηξνεηδηθφ θξαγκφ κέζσ παζεηηθήο δηάρπζεο (πςειή ιηπνδηαιπηφηεηα, κηθξφ κνξηαθφ βάξνο θιπ) ή ελεξγεηηθψλ κεραληζκψλ κεηαθνξάο θαη ηειηθά θαηαιήγνπλ ζηελ ζπζηεκαηηθή θπθινθνξία κέζσ ηνπ ρνξηνεηδηθνχ αγγεηαθνχ δηθηχνπ. Δπνκέλσο, ε πςειή πδξνθηιηθφηεηα θαη ην κεγάιν κνξηαθφ βάξνο (>70 kd) θαίλεηαη λα απμάλνπλ 41

43 ην ρξφλν εκηδσήο θαη άξα λα παξαηείλνπλ ηε δξαζηηθφηεηα ηεο θαξκαθεπηηθήο νπζίαο κε απνηέιεζκα λα πεξηνξίδεηαη ε ζπρλφηεηα ησλ ελδνυαινεηδηθψλ ρνξεγήζεσλ (Δηθφλα 36) [Eljarrat-Binstock et al, 2010, Laude et al, 2010, Edelhauser et al, 2010] Φαξκαθνθηλεηηθή θαη Υνξήγεζε ππφ ηνλ επηπεθπθφηα Μνινλφηη, ε νδφο ρνξήγεζεο ππφ ηνλ επηπεθπθφηα δελ ειινρεχεη ηηο επηπινθέο ηεο ελδνυαινεηδηθήο έγρπζεο θαη παξαθάκπηεη ηνλ επηζειηαθφ θξαγκφ ηνπ επηπεθπθφηα, εκθαλίδεη ηνπο δηθνχο ηεο πεξηνξηζκνχο. Σξεηο ηχπνη θξαγκψλ πξνβάιινπλ αληίζηαζε θαηά ηελ δίνδν ησλ θαξκάθσλ θαη θαηεγνξηνπνηνχληαη σο ζηαηηθνί, δπλακηθνί θαη κεηαβνιηθνί θξαγκνί. Οη ρνξεγνχκελνη ππφ ηνλ επηπεθπθφηα, θαξκαθεπηηθνί παξάγνληεο κπνξνχλ λα εηζέιζνπλ ζηνπο νπίζζηνπο νθζαικηθνχο ηζηνχο κέζσ: 1) ηνπ πξφζζηνπ ζαιάκνπ (άκεζε νδφο: ζθιεξφο αθηηλσηφ ζψκα πδαηνεηδέο πγξφ ή έκκεζε νδφο: θεξαηνεηδηθή νδφο), 2) ηεο ζπζηεκαηηθήο θπθινθνξίαο, θαηφπηλ απνξξφθεζεο ηνπ θαξκάθνπ απφ ηα επηπεθπθνηηθά, επηζθιεξηθά ή ρνξηνεηδηθά αγγεία θαη νθζαικηθήο επαλεηζφδνπ ηεο νπζίαο κε ηελ αηκαηηθή ξνή θαη 3) ηεο δηαζθιεξηθήο νδνχ δηείζδπζεο (Δηθφλα 36). χκθσλα κε πεηξακαηηθά δεδνκέλα, νη δχν πξψηεο νδνί απνξξφθεζεο είλαη δεπηεξεχνπζεο ζε ζρέζε κε ηελ επηθξαηνχζα δηαζθιεξηθή νδφ. Καηά ηελ έγρπζε ππφ ηνλ επηπεθπθφηα, κπνξεί λα παξαηεξεζνχλ απψιεηεο ηεο θαξκαθεπηηθήο νπζίαο ζηνπο πεξηθνγρηθνχο ηζηνχο κέζσ δηαθπγψλ απφ ην ζεκείν έλεζεο. Ζ εχθνια πξνζβάζηκε θαη κεγάιε επηθάλεηα (16-17 cm 2 ) ηνπ ζθιεξνχ ζε ζπλδπαζκφ κε ηελ πςεινχ βαζκνχ ελπδάησζε (68% πεξηεθηηθφηεηα ζε λεξφ), ηελ ππνθπηηαξηθή ζχζηαζε ηνπ ηζηνχ θαη ηελ ζρεηηθή απνπζία πξσηενιπηηθψλ ελδχκσλ θαη ζέζεσλ πξσηετληθήο αιιειεπίδξαζεο πξνζθέξνληαη γηα ηελ δηάρπζε ησλ θαξκαθεπηηθψλ παξαγφλησλ, ηδίσο ησλ πδξφθηισλ, δηακέζνπ ηνπ ζθιεξνχ. Δπηπιένλ, ε δηείζδπζε δηακέζνπ ηνπ ζθιεξνχ είλαη αλεμάξηεηε ηεο ιηπνθηιηθφηεηαο ηνπ κνξίνπ αιιά εμαξηάηαη πξσηίζησο απφ ηελ κνξηαθή αθηίλα. Άιινη εμίζνπ ζεκαληηθνί ζηαηηθνί θξαγκνί είλαη ε κεκβξάλε ηνπ Bruch θαη ην κειάγρξνπλ επηζήιην ελψ δελ πξέπεη λα παξαβιέπεηαη θαη ε πεξηεθηηθφηεηα ζε κειαλίλε ηνπ ρνξηνεηδνχο θαη ηνπ κειαγρξφνπ επηζειίνπ ε νπνία κπνξεί λα δξάζεη σο ζέζε πξφζδεζεο ησλ βαζηθψλ θαη ιηπφθηισλ κνξίσλ, κεηψλνληαο ηα επίπεδα ειεχζεξνπ θαξκάθνπ θαη επεξεάδνληαο ηελ θαξκαθνθηλεηηθή ηνπ. Δπηπξνζζέησο, δπλακηθνί πεξηνξηζηηθνί παξάγνληεο γηα ηελ πξφζβαζε ησλ θαξκάθσλ ζην νπίζζην εκηκφξην ηνπ νθζαικνχ είλαη ε επηπεθπθνηηθή θαη επηζθιεξηθή θάζαξζε, ε ρνξηνεηδηθή θάζαξζε, ε έθθξαζε πξσηετλψλ-κεηαθνξέσλ [αληιηψλ εθξνήο (Ργιπθνπξσηεΐλε, πξσηεΐλεο πνιπθαξκαθεπηηθήο αληίζηαζεο-mrps) θαη κεηαθνξέσλ νξγαληθψλ ηφλησλ] ζην κειάγρξνπλ επηζήιην θαη νη νδνί απνξξνήο ησλ ελδνθζάικησλ πγξψλ (π.ρ. πδαηνεηδέο πγξφ). Δηδηθφηεξα, ε επηπεθπθνηηθή θαη επηζθιεξηθή απνκάθξπλζε ζπληειείηαη κέζσ ηνπ πινχζηνπ αγγεηαθνχ θαη ιεκθηθνχ δηθηχνπ ηνπ επηπεθπθφηα θαη ησλ επηζθιεξηθψλ αγγείσλ θαη 42

44 θαίλεηαη λα επζχλεηαη γηα απψιεηεο ζηελ ζπζηεκαηηθή θπθινθνξία, χςνπο 83-95%, αλάινγα κε ηελ θαξκαθεπηηθή νπζία (Δηθφλα 37). Δπίζεο, ν νθζαικφο δηαζέηεη έλδπκα κεηαβνιηζκνχ φπσο ην θπηφρξσκα Ρ450 θαη ηα ιπζνζσκαηηθά έλδπκα, ηδίσο ζην αθηηλσηφ ζψκα θαη ζην κειάγρξνπλ επηζήιην. Απηνί νη κεηαβνιηθνί θξαγκνί κπνξνχλ λα επάγνπλ δηεξγαζίεο απνδφκεζεο θαη απνηνμίλσζεο ησλ θαξκαθεπηηθψλ νπζηψλ κε απνηέιεζκα λα κεηψλνπλ ηε κεηαθνξά ησλ ηειεπηαίσλ ζηνλ ακθηβιεζηξνεηδή θαη ζην παινεηδέο ζψκα [Lawrence et al, 2004, Mannermaa et al, 2006, Kim et al, 2007, Attar, et al, 2008, Lee at al, 2009, Ranta et al, 2010]. Δηθφλα 37. Οη κεραληζκνί θάζαξζεο ζηνλ επηπεθπθφηα, ζην επηζθιήξην θαη ζην ρνξηνεηδή πνπ αλζίζηαληαη ζηελ δηαζθιεξηθή απνξξφθεζε (αξηζηεξά). Οη κεραληζκνί θάζαξζεο πνπ ππαθνχνπλ ζηηο νδνχο απνξξνήο ησλ ελδνθζάικησλ πγξψλ (ξαγνεηδνζθιεξηθή ξνή) ζηελ δηαζθιεξηθή απνξξφθεζε. ηνλ νπίζζην πφιν, νπζίεο κπνξνχλ λα απνκαθξπλζνχλ κέζσ ηεο ρνξηνεηδηθήο θπθινθνξίαο ιφγσ δηαθνξάο νζκσηηθήο πίεζεο θαη δηαθνξάο πδξνζηαηηθήο πίεζεο κεηαμχ παινεηδνχο θαη ρνξηνεηδνχο (δεμηά). Οη παξαπάλω νδνί απνξξόθεζεο θαη απνκάθξπλζεο πνπ ελδερνκέλωο ηπγράλνπλ θαηά ηηο δηάθνξεο κεζόδνπο ρνξήγεζεο έρνπλ αλαδεηρζεί από ex vivo θαη in vivo κειέηεο θαζώο θαη από κνληέια πξνζνκνίωζεο. Τόζν ε αιιειεπίδξαζή ηνπο όζν θαη ε ζύγρξνλε επηηέιεζή ηνπο θαηαδεηθλύεη ηελ πνιππινθόηεηα ηεο θαξκαθνθηλεηηθήο ζηνλ νθζαικό θαη ηελ αλάγθε γηα πεξαηηέξω έξεπλα. Επνκέλωο, ην θαξκαθνθηλεηηθό πξνθίι ηνπ θάζε θαξκάθνπ ζηνλ νθζαικό πξέπεη λα αμηνινγείηαη κεκνλωκέλα. 5. Παξζηαηίλε 5.1. Πξνέιεπζε Ο PAR-1 (Proteinase-Activated Receptor-1) αλήθεη ζηελ ππεξνηθνγέλεηα ησλ ζπδεπγκέλσλ κε G-πξσηεΐλεο ππνδνρέσλ (GPCRs) θαη ελεξγνπνηείηαη ππφ ηελ δξάζε κηαο πξσηεάζεο ζεξίλεο, 43

45 θπξίσο ηεο ζξνκβίλεο. Τπφζηξσκα ηεο πξσηενιπηηθήο δξαζηηθφηεηαο ηεο ζξνκβίλεο απνηειεί έλαο εηδηθφο επίηνπνο ηνπ ακηλνηειηθνχ άθξνπ ηνπ ππνδνρέα φπνπ ε πξφζδεζε ηεο ζξνκβίλεο πξνθαιεί ηελ δηάζπαζε ηνπ πεπηηδηθνχ δεζκνχ κεηαμχ ησλ ακηλνμέσλ αξγηλίλεο 41 θαη ζεξίλεο 42 (Arg41-Ser42). Απνηέιεζκα ηεο παξαπάλσ δηεξγαζίαο είλαη ε απνθάιπςε ελφο λένπ ακηλνηειηθνχ άθξνπ ζηνλ PAR-1 θαη ε δεκηνπξγία ελφο απνθνπηνκέλνπ πεπηηδίνπ 41 ακηλνμέσλ. Σν ειεχζεξν πεπηηδηθφ κφξην ησλ 41 ακηλνμέσλ θαιείηαη «παξζηαηίλε» [Zania et al, 2009]. Σν εθηηζέκελν ακηλνηειηθφ άθξν πξνζδέλεηαη ζηελ εηδηθά ζπληεξεκέλε πεξηνρή ηεο δεχηεξεο εμσθπηηάξηαο αγθχιεο ηνπ PAR-1 ππνδνρέα, ιεηηνπξγψληαο σο πξνζδεδεκέλνο αγσληζηήο (tethered ligand) θαη ππξνδνηεί έλαλ θαηαξξάθηε ελδνθπηηάξησλ βηνρεκηθψλ αληηδξάζεσλ (Δηθφλα 38). Δηθφλα 38. Γεκηνπξγία ηεο Παξζηαηίλεο απφ ηελ πξσηενιπηηθή δξάζε ηεο ζξνκβίλεο επί ηνπ ππνδνρέα PAR Αιιεινπρία ακηλνμέσλ Γεληθά, ε παξζηαηίλε είλαη έλα ακθηπαζέο κφξην θαζψο ε αιιεινπρία ακηλνμέσλ ηεο πξνζδίδεη ζην πεπηίδην ηφζν ιηπφθηιεο φζν θαη πδξφθηιεο ηδηφηεηεο. Πξνθεηκέλνπ λα αλαδεηρζεί ε πεξηνρή (functional domain) πνπ είλαη ππεχζπλε γηα ηε ιεηηνπξγηθή δξάζε απηνχ ηνπ πεπηηδηθνχ κνξίνπ ησλ 41 ακηλνμέσλ θαη κνξηαθνχ βάξνπο 4468 Da, ε παξζηαηίλε έρεη δηαρσξηζηεί, σο πξνο ηηο θπζηθνρεκηθέο ηεο ηδηφηεηεο, ζε δχν «ζπγαηξηθά» κφξηα. Έλα πδξόθνβν ηκήκα απνηεινχκελν απφ ηα ακηλνμέα 1-23 ην νπνίν ζπληζηά ην θχξην κέξνο ηεο αιιεινπρίαο ησλ 1-26 ακηλνμέσλ ηνπ πεπηηδηθνχ ππνκνξίνπ ηεο Παξζηαηίλεο, ηνπ Π 1-26 θαη έλα πδξόθηιν πεπηηδηθφ αλάινγν, ην Π πνπ θέξεη ηα ακηλνμέα (Δηθφλα 39). 44

46 Δηθφλα 39. Η αιιεινπρία ακηλνμέσλ ζηελ Παξζηαηίλε θαη ηα πεπηηδηθά ππνκφξηα. Πεηξάκαηα εμσγελνχο ρνξήγεζεο ηεο παξζηαηίλεο απνδεηθλχνπλ ην ζαθή εληνπηζκφ ηεο ζηελ θπηηαξηθή κεκβξάλε αιιά θαη ηε ζηαδηαθή είζνδφ ηεο εληφο ηνπ θπηηαξνπιάζκαηνο (Δηθφλα 40). χκθσλα κε κειέηεο, θαίλεηαη φηη ην πδξφθνβν ηκήκα ηνπ κνξίνπ επνδψλεη ηελ θπηηαξνδηεηζδπηηθή ηθαλφηεηα θαη ηηο θπηηαξηθέο δξάζεηο ηεο παξζηαηίλεο. Αληίζεηα, ε εμάιεηςε ηνπ ιηπφθηινπ ηκήκαηνο ηεο παξζηαηίλεο θαζηζηά ην κφξην πιήξσο ιεηηνπξγηθά αλαπνηειεζκαηηθφ. Ωζηφζν εξσηήκαηα ζρεηηθά κε ην κεραληζκφ αιιειεπίδξαζεο παξζηαηίλεοθπηηαξηθήο κεκβξάλεο, ηελ πηζαλή ηαπηνπνίεζε εκπιεθφκελσλ εμσθπηηάξησλ ππνδνρέσλ θαη ην κεραληζκφ ελδνθπηηαξηθήο εηζφδνπ ηνπ πεπηηδίνπ παξακέλνπλ αδηεπθξίληζηα [Zania et al, 2009, Dunkan et al, 2009]. Δηθφλα 40. Δμσγελήο ρνξήγεζε θζνξηνζεκαζκέλεο Παξζηαηίλεο ζε θπηηαξηθφ πιεζπζκφ HUVEC. Παξαηεξήζηε ηνλ άκεζν εληνπηζκφ ηνπ κνξίνπ ζηελ θπηηαξηθή κεκβξάλε θαη ηε ζηαδηαθή ελδνθπηηάξηα είζνδφ ηνπ. [Απφ: Zania et al. J Pharmacol Exp Ther 2009; 328: ] 5.3. Πεηξακαηηθά δεδνκέλα ε in vivo κνληέια αγγεηνγέλεζεο έρεη δεηρζεί φηη ε παξζηαηίλε είλαη έλαο ηζρπξφο αλαζηνιέαο ηφζν ηεο βαζηθήο αγγεηνγέλεζεο φζν θαη ησλ αγγεηνγελεηηθψλ δηεξγαζηψλ πνπ επάγνληαη απφ ηνλ ελδνζειηαθφ απμεηηθφ παξάγνληα ησλ αγγείσλ (VEGF) θαη απφ ηνλ βαζηθφ απμεηηθφ παξάγνληα ησλ ηλνβιαζηψλ (bfgf). Αθφκα, in vitro κνληέια αγγεηνγέλεζεο έρνπλ δείμεη φηη ε παξζηαηίλε αλαζηέιιεη ηε κεηαλάζηεπζε θαη ηελ νξγάλσζε ησλ ελδνζειηαθψλ θπηηάξσλ ζε ηξηρνεηδηθνχο απινχο. Δπίζεο, ε ρνξήγεζε παξζηαηίλεο θαηαζηέιιεη ηνλ πνιιαπιαζηαζκφ ησλ ελδνζειηαθψλ θπηηάξσλ, αλαζηέιινληαο ηε θσζθνξπιίσζε ησλ 45

47 ξπζκηδφκελσλ απφ εμσθπηηάξηα ζήκαηα θηλαζψλ (ΜΑΡΚ) θαη πξνάγνληαο ηε δηαθνπή ηνπ θπηηαξηθνχ θχθινπ θαη ηελ απφπησζε κέζσ ελεξγνπνίεζεο θαζπαζψλ [Zania et al, 2009]. Δπίζεο, πξφζθαηα έρεη αλαδεηρζεί ε αλαζηαιηηθή δξάζε ηεο παξζηαηίλεο ζηελ παζνινγηθή αγγεηνγέλεζε ηνπ νθζαικνχ ζε in vivo δστθά κνληέια. πγθεθξηκέλα, ζε κχεο ζηνπο νπνίνπο πξνθιήζεθε ρνξηνεηδηθή αγγεηνγέλεζε κέζσ ξήμεο ηεο κεκβξάλεο ηνπ Bruch κε laser, ε ελδνυαινεηδηθή ρνξήγεζε 10κg παξζηαηίλεο πξνθαιεί κέγηζηε αλαζηνιή ηεο ρνξηνεηδηθήο αγγεηνγέλεζεο θαηά 59% ελψ ε IC 50 ηεο παξζηαηίλεο είλαη 3κg. Δπηπιένλ, ε έλεζε 3κg παξζηαηίλεο ελδνυαινεηδηθψο πεξηνξίδεη θαηά 60% ηελ αλάπηπμε ακθηβιεζηξνεηδηθήο αγγεηνγέλεζεο ζε λενγλά κπψλ, ιφγσ έθζεζεο ζε 75% Ο 2. Δπίζεο, έγρπζε ππφ ηνλ επηπεθπθφηα 200κg παξζηαηίλεο ζε επίκπεο αλαζηέιιεη θαηά 59% ηελ επαγφκελε απφ ρεκηθφ έγθαπκα αγγεηνγέλεζε ηνπ θεξαηνεηδνχο ελψ ηαπηφρξνλα παξαηεξήζεθε ζεκαληηθή αλαζηνιή ηεο ζπλνδνχ θιεγκνλήο ζηνλ θεξαηνεηδή (Δηθφλα 41). Δπηπξνζζέησο, ε ρνξήγεζε παξζηαηίλεο ζρεηίδεηαη κε ζεκαληηθνχ βαζκνχ πεξηνξηζκφ ηεο, επαγφκελεο απφ ηνλ VEGF, ιεπθφζηαζεο ζηνλ ακθηβιεζηξνεηδή ρηηψλα [Huang et al, 2010]. Δηθφλα 41. Η βέιηηζηε ζεξαπεπηηθή δφζε ησλ ρνξεγνχκελσλ ππφ ηνλ επηπεθπθφηα 200κg Παξζηαηίλεο ζε ζρέζε κε ηηο άιιεο δφζεηο ηνπ κνξίνπ θαη ηεο αλαγξακκαηηζκέλεο Παξζηαηίλεο, θαη ζε ζρέζε κε ηνπο κάξηπξεο (άλσ). Παξαηεξήζηε ην βηνινγηθφ απνηέιεζκα πνπ απεηθνλίδεηαη ζηηο θσηνγξαθίεο νθζαικψλ ησλ αληίζηνηρσλ εμεηαδφκελσλ πεηξακαηφδσσλ (θάησ). [Απφ: Huang et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010; 51(11): ] Μηα ελδηαθέξνπζα ηδηφηεηα ηεο παξζηαηίλεο πνπ αλαδείρζεθε ζε in vitro θαη in vivo πεηξακαηηθά κνληέια θαξδηαθήο ηζραηκίαο-επαλαηκάησζεο ήηαλ φηη απηφ ην πεπηηδηθφ κφξην ησλ 46

48 41 ακηλνμέσλ εκθαλίδεη θαξδηνπξνζηαηεπηηθή δξάζε κεηά απφ ελδνθιέβηα ρνξήγεζή ηνπ πξηλ, θαη κεηά απφ ηελ θαξδηαθή ηζραηκία θαζψο θαη ζηα πξψηα 10 δεπηεξφιεπηα ηεο επαλαηκάησζεο. Ζ θαξδηνπξνζηαζία ηεο παξζηαηίλεο αθνξά ηφζν ηα θαξδηνκπνθχηηαξα φζν θαη ηελ ζηεθαληαία θπθινθνξία θαη θαίλεηαη λα δηεθπεξαηψλεηαη κέζσ ηνπ, ελεξγνπνηνχκελνπ απφ Gi πξσηεΐλεο, κνλνπαηηνχ ζην νπνίν εκπιέθνληαη ε p38 MAPK θηλάζε, νη θηλάζεο ERK1/2, ε ζπλζάζε ηνπ κνλνμεηδίνπ ηνπ αδψηνπ (NOS) θαη νη δίαπινη θαιίνπ (K ATP channels). Δπηπιένλ, απφ ηα παξαπάλσ πξνθχπηεη φηη ε παξζηαηίλε αζθεί κηα, ειεγρφκελε απφ ην κνλνμείδην ηνπ αδψηνπ, αγγεηνδηαζηαιηηθή δξάζε, επηδξψληαο ζηα θαξδηαθά κπνθχηηαξα [Strande et al, 2009]. Σέινο, θαηά ηε δηεξεχλεζε πηζαλήο θπηηαξηθήο δξάζεο ησλ πεπηηδηθψλ αλαιφγσλ ηεο παξζηαηίλεο, δηαπηζηψζεθε ζε in vivo πεηξακαηηθφ κνληέιν θαξδηαθήο ηζραηκίαο-επαλαηκάησζεο επίκπσλ φηη ην πδξφθνβν ηκήκα 26 ακηλνμέσλ ηεο παξζηαηίλεο (Π 1-26 ) αζθεί θαξδηνπξνζηαηεπηηθή δξάζε θαηφπηλ ελδνθιέβηαο ρνξήγεζήο ηνπ πξηλ, θαη κεηά απφ ηελ θαξδηαθή ηζραηκία θαζψο θαη ζηα πξψηα 10 δεπηεξφιεπηα ηεο επαλαηκάησζεο. Μάιηζηα, εδήρζε φηη ην Π 1-26 είλαη ηζρπξφηεξνο θαξδηνπξνζηαηεπηηθφο παξάγνληαο ζε ζχγθξηζε κε ην κεηξηθφ κφξην θαη θαίλεηαη πσο ζην κεραληζκφ δξάζεο ηνπ ελέρνληαη Gi πξσηεΐλεο, ε ζπλζάζε ηνπ κνλνμεηδίνπ ηνπ αδψηνπ (NOS), νη δίαπινη θαιίνπ (K ATP channels) ησλ κηηνρνλδξίσλ θαη ηνπ ζαξθνπιαζκαηηθνχ δηθηχνπ, ε θηλάζε ηεο 3-θσζθνξηθήο ηλνζηηίδεο/θηλάζε Akt (phosphoinositide 3-kinase/Akt) θαη ν mptp, έλαο πφξνο κεηάβαζεο ηεο κηηνρνλδξηαθήο δηαπεξαηφηεηαο [Routhu et al, 2010]. 47

49 ΔΙΓΙΚΟ ΜΔΡΟ 1. θνπφο πεηξακαηηθήο κειέηεο Παξά ην γεγνλφο φηη ην 55% ησλ ζνβαξφηεξσλ νθζαικηθψλ λνζεκάησλ αθνξά ην νπίζζην εκηκφξην ηνπ νθζαικνχ, ην ρακειφ πνζνζηφ ζπληαγνγξαθήζεσλ θαξκαθεπηηθψλ ζθεπαζκάησλ (κφιηο ην 5% ηνπ ζπλφινπ ζπληαγνγξαθήζεσλ θαηά ην έηνο ηνπ 2007) γηα ηελ αληηκεηψπηζή ηνπο, θαηαδεηθλχνπλ ην κείδνλ θελφ ζηελ θαξκαθνινγηθή ζεξαπεπηηθή πξνζέγγηζε ησλ ζπγθεθξηκέλσλ παζήζεσλ. Δπνκέλσο, ε επίηεπμε απνηειεζκαηηθήο βηνδηαζεζηκφηεηαο θαη παξαηεηακέλεο δηάξθεηαο δξάζεο αληη-αγγεηνγελεηηθψλ παξαγφλησλ ζηηο νπίζζηεο νθζαικηθέο δνκέο κε ηαπηφρξνλε ειαρηζηνπνίεζε ησλ αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ απνηειεί δηαθαή πφζν ηεο θαξκαθνινγηθήο έξεπλαο. Λακβάλνληαο ππ φςηλ ηα ελζαξξπληηθά απνηειέζκαηα ηεο αληηαγγεηνγελεηηθήο δξάζεο ηεο παξζηαηίλεο ζηα δστθά κνληέια ησλ ηξηψλ ζπρλφηεξα, πξνζβεβιεκέλσλ απφ παζνινγηθή αγγεηνγέλεζε, ρηηψλσλ ηνπ νθζαικνχ (θεξαηνεηδήο, ρνξηνεηδήο θαη ακθηβιεζηξνεηδήο) θξίζεθε ζθφπηκν λα δηεξεπλεζεί ην αλ ε παξζηαηίλε θαη ηα πεπηηδηθά παξάγσγα απηήο κπνξνχλ λα «πξνζεγγίζνπλ» ηνπο ηζηνχο-ζηφρνπο ηνπ νπίζζηνπ εκηκνξίνπ ηνπ νθζαικνχ κέζσ κηαο αζθαιέζηεξεο νδνχ ρνξήγεζεο απφ ηελ ελδνυαινεηδηθή έγρπζε. Θεηηθέο ελδείμεηο απηνχ ηνπ εγρεηξήκαηνο ζα απνηεινχζε ην έλαπζκα γηα πεξαηηέξσ εθηίκεζε ηεο πηζαλήο αμηνπνίεζεο απηψλ ησλ πεπηηδίσλ σο λέα κνξθή ζεξαπείαο γηα ηηο αγγεηνγελεηηθέο παζήζεηο ζηνλ βπζφ ηνπ νθζαικνχ ιακβαλνκέλεο κέζσ κηαο θαιά αλεθηήο νδνχ ρνξήγεζεο. Έηζη, ζθνπφο ηεο παξνχζαο εξγαζίαο είλαη ε κειέηε ηεο ηζηηθήο θαηαλνκήο in vivo ηεο Παξζηαηίλεο θαη ησλ αλαιφγσλ ηεο (Π 1-23 θαη Π ) ζε νθζαικνχο επίκπνο κεηά απφ ρνξήγεζε ππφ ην βνιβηθφ επηπεθπθφηα, κε ηελ ηερληθή θζνξίδνπζαο κηθξνζθνπίαο,. 2. Τιηθά θαη κέζνδνο 2.1. Μηθξνζθνπία Φζνξηζκνχ Ζ αιιειεπίδξαζε ηεο αθηηλνβνιίαο κε ηελ χιε πξνθαιεί θαηλφκελα δηέγεξζεοαπνδηέγεξζεο ζηα κφξηα. Δηδηθφηεξα, ε απνξξφθεζε ησλ θσηνλίσλ ηεο αθηηλνβνιίαο απφ έλα κφξην έρεη σο απνηέιεζκα ηε κεηαπήδεζε ελφο ή πεξηζζνηέξσλ ειεθηξνλίσλ ζε ηξνρηέο πςειφηεξεο ελεξγεηαθήο ζηάζκεο θαη ηε κεηάβαζε ηνπ ζπγθεθξηκέλνπ κνξίνπ ζε θαηάζηαζε δηέγεξζεο. Δπεηδή απηή ε δηεγεξκέλε θαηάζηαζε είλαη εμαηξεηηθά αζηαζήο, ε παξακνλή ηνπ ειεθηξνλίνπ ζην ηξνρηαθφ πςειφηεξεο ελέξγεηαο δηαξθεί ειάρηζηα ( sec). Σν ειεθηξφλην επηζηξέθεη ζηαδηαθά ζηε ρακειφηεξε ελεξγεηαθή ζηάζκε θαη αθνινχζσο ην κφξην κεηαπίπηεη ζηε ζεκειηψδε θαηάζηαζε. Καηά ηε κεηάβαζε απηή, ε ελεξγεηαθή δηαθνξά κεηαμχ ηεο 48

50 αξρηθήο, δηεγεξκέλεο θαηάζηαζεο θαη ηεο ηειηθήο, ζεκειηψδνπο θαηάζηαζεο ηνπ ειεθηξνλίνπ κπνξεί λα απνδνζεί κε ηε κνξθή εθπεκπφκελεο ειεθηξνκαγλεηηθήο αθηηλνβνιίαο, κηθξφηεξεο ελέξγεηαο απφ απηή πνπ αξρηθά απνξξνθήζεθε (λφκνο ηνπ Stokes). Σν θαηλφκελν απηφ θαιείηαη θζνξηζκόο (Δηθφλα 42). Οη αξρέο ηνπ θζνξηζκνχ δηέπνπλ κηα πιεηάδα ηερληθψλ, πνπ ρξεζηκνπνηνχληαη ζηνπο δηάθνξνπο θιάδνπο ηεο επηζηήκεο, ζπκπεξηιακβαλνκέλεο θαη ηεο κηθξνζθνπίαο θζνξηζκνχ. Δηθφλα 42. Σν θαηλνκέλνπ ηνπ θζνξηζκνχ. Ζ κηθξνζθνπία θζνξηζκνύ απνηειεί κηα εμαηξεηηθή ηερληθή ζηελ απεηθνληζηηθή κηθξνζθνπία ηζηψλ, θπηηάξσλ θαη βηνκνξίσλ πνπ βξίζθεη επξεία εθαξκνγή ηφζν ζην πεδίν ηεο επηζηεκνληθήο έξεπλαο φζν θαη ζην πεδίν ηεο ηαηξηθήο δηαγλσζηηθήο πξάμεο. Ζ ιεηηνπξγία ηεο ζπλίζηαηαη ζηε ζήκαλζε, κε κεραληθφ ή γελεηηθφ ηξφπν, ηνπ ππφ κειέηε βηνινγηθνχ δείγκαηνο, κε εηδηθά θζνξίδνληα κφξηα, ηα θζνξηνρξώκαηα (fluorochromes), ηα νπνία δηεγείξνληαη θαη εθπέκπνπλ ζε απζηεξά πεξηνξηζκέλν θάζκα ηεο ειεθηξνκαγλεηηθήο αθηηλνβνιίαο. Οξηζκέλα απφ απηά ηα θζνξηνρξψκαηα [π.ρ. πξάζηλε θζνξίδνπζα πξσηεΐλε (Green Fluorescence Protein)-GFP], κε ηε βνήζεηα ηεο γελεηηθήο κεραληθήο, ζπληήθνληαη ελδνγελψο κε ην ππφ κειέηε βηνκφξην κε απνηέιεζκα ηελ έθθξαζε πιένλ ηνπ πβξηδηθνχ κνξίνπ ζηα ππφ κειέηε θχηηαξα. Απηή ε πξνζέγγηζε επηηξέπεη ηελ απεηθφληζε θαη κειέηε ηνπ θζνξην-ζεκαζκέλνπ βηνκνξίνπ ζε δσληαλά θχηηαξα. Αληίζεηα, άιια θζνξηνρξψκαηα εκθαλίδνπλ πςεινχ βαζκνχ ζχδεπμε θαη είηε είλαη θπηηαξνδηαπεξαηά θαη πξνζδέλνληαη εηδηθά ζε ζπγθεθξηκέλα κφξηα ησλ θπηηάξσλ (π.ρ. DNA), είηε ζπλδένληαη νκνηνπνιηθψο κε κνξηαθνχο αληρλεπηέο (π.ρ. εμεηδηθεπκέλα κφξηα αληηζσκάησλ) θαη ην πξνθχπηνλ αληηδξαζηήξην ρξεζηκνπνηείηαη γηα ηελ εθιεθηηθή αλάδεημε ζπγθεθξηκέλσλ κνξίσλ κέζα ζην θχηηαξν. ε απηή ηελ θαηεγνξία θζνξηδφλησλ ηρλεζεηψλ αλήθνπλ νη θζνξίδνπζεο ρξσζηηθέο (fluorescent dyes) (Δηθφλα 43). Δίλαη θαηάιιειεο νξγαληθέο αξσκαηηθέο νπζίεο πνπ απνξξνθνχλ αθηηλνβνιία θαζνξηζκέλνπ κήθνπο θχκαηνο, πθίζηαληαη δηέγεξζε θαη αληαπνθξίλνληαη εθπέκπνληαο αθηηλνβνιία ζε κεγαιχηεξν κήθνο θχκαηνο. Υαξαθηεξηζηηθά 49

51 παξαδείγκαηα θζνξηδνπζψλ ρξσζηηθψλ είλαη: α) ε ηζνζεηνθπαληθή θινπνξεζθεΐλε (FITC) κε πξάζηλν θζνξηζκφ, β) ε ηζνζεηνθπαληθή ηεηξακεζπινξνδακίλε (ΣRICH) κε θφθθηλν θζνξηζκφ θαη γ) ε 4,5-δηακηδηλν-2-θαηλπι-ηλδφιε (DAPI) κε κπιε θζνξηζκφ [Alberts et al, 2002, Spring, 2003, Semwogerere et al, 2005, Dobbie et al, 2008]. Δηθφλα 43. Παξαηίζεηαη ε ρεκηθή δνκή (αξηζηεξά) θαη ην θάζκα απνξξφθεζεο/εθπνκπήο ηνπ FITC (θέληξν) θαη ηα κέγηζηα κήθε θχκαηνο δηέγεξζεο θαη απνξξφθεζεο δηαθφξσλ θζνξηνρξσκάησλ (δεμηά). Η κεηαηφπηζε Stokes είλαη ε δηαθνξά κεηαμχ ησλ κέγηζησλ κεθψλ θχκαηνο ζηα θάζκαηα δηέγεξζεο/εθπνκπήο θαη αληηζηνηρεί ζηελ ελέξγεηα πνπ δηαρέεηαη ζηα γεηηνληθά κφξηα θαηά ηελ παξακνλή ηνπ κνξίνπ ζηε δηεγεξκέλε θαηάζηαζε. ηε κηθξνζθνπία θζνξηζκνχ, ε πξνζπίπηνπζα αθηηλνβνιία δηέγεξζεο αλήθεη ζην ππεξηψδεο θψο ελψ ε παξαγφκελε, απφ ην θζνξίδνλ κφξην, αθηηλνβνιία εθπέκπεη ζην θάζκα ηνπ νξαηνχ θσηφο, γεγνλφο πνπ θαζηζηά ην ζήκα θζνξηζκνχ νξαηφ ζην αλζξψπηλν κάηη. Ζ εθπνκπή ηνπ θσηφο θζνξηζκνχ δηαθφπηεηαη ακέζσο κεηά ηελ παχζε ηεο πξνζπίπηνπζαο αθηηλνβνιίαο δηέγεξζεο. Ζ κηθξνζθνπηθή αλίρλεπζε θαη παξαηήξεζε ησλ θζνξηδφλησλ κνξίσλ παξέρεη ηε δπλαηφηεηα κειέηεο ηεο δνκήο ησλ θπηηάξσλ θαη ησλ δπλακηθψλ δηεξγαζηψλ ζε θπηηαξηθφ επίπεδν. Ζ δηάηαμε ελφο ηππηθνχ κηθξνζθνπίνπ θζνξηζκνχ πεξηιακβάλεη (Δηθφλα 44): Μηα θσηεηλή πεγή πνπ παξέρεη ελέξγεηα ππφ ηε κνξθή θσηνλίσλ. Υξεζηκνπνηνχληαη ιπρλίεο πδξαξγχξνπ, αινγφλνπ ή μέλνπ. Έλα θίιηξν δηέγεξζεο. Απνηειεί ην πξψην θίιηξν πνπ ζπλαληά ε ππεξηψδεο αθηηλνβνιία ε νπνία εμέξρεηαη απφ ηελ θσηεηλή πεγή. Σν θίιηξν δηέγεξζεο ιεηηνπξγεί σο θξαγκφο επηηξέπνληαο ηε δηέιεπζε αθηηλνβνιίαο κφλν ησλ κεθψλ θχκαηνο πνπ δηεγείξεη ην πξνο αλίρλεπζε θζνξίδνλ κφξην. 50