Οι νεότερες θεραπευτικές επιλογές βελτιώνουν την πορεία της HIV λοίμωξης ; Μαρία Χίνη Παθολόγος Λοιμωξιολόγος Μονάδα Λοιμώξεων ΝΕΕΣ

Transcript

1 Οι νεότερες θεραπευτικές επιλογές βελτιώνουν την πορεία της HIV λοίμωξης ; Μαρία Χίνη Παθολόγος Λοιμωξιολόγος Μονάδα Λοιμώξεων ΝΕΕΣ

2 Αντιρετροϊκά σχήματα πρώτης γραμμής: η αποτελεσματικότητα αρκεί ; Θεραπευτικές προκλήσεις στην αντιμετώπιση της HIV λοίμωξης Ø Ανάπτυξη αντοχής ü χαμηλότερος γενετικός φραγμός ανάπτυξης αντοχής για EFV, RPV, RAL, EVG σε σχέση με φαρμακοενισχυόμενους PIs Ø Ανεπιθύμητες ενέργειες ü EFV: ΚΝΣ, εξάνθημα, υπερλιπιδαιμία ü PIs: μεταβολικές διαταραχές- λιποδυστροφία Ø Δοσολογικό σχήμα- φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις DHHS Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents, 2014

3 Kύκλος ζωής HIV «στόχοι» αντιρετροϊκής θεραπείας Ιntegrase inhibitors Ø Raltegravir (FDA 10/07, EMA 1/08) Ø Elvitegravir* (FDA 8/12, EMA 5/13) Ø Dolutegravir (FDA 8/13, EMA 1/14) Matura[on Afachment, fusion Reverse transcrip[on Uncoa[ng Integrase inhibitors Transcrip[on, transla[on Assembly Budding

4 Dolutegravir (DTG)

5 Δομή και λειτουργία N N F O O OH N RAL EVG FDTG O N N N N N OH O Cl F O OH F O O O O OH N O H N O Viral DNA Viral DNA A1 DTG RAL Integrase INI Dissocianon t 1/2 (h) DTG 71 RAL 8.8 EVG 2.7 Η δομή και οι φυσικοχημικές ιδιότητες του DTG συμβάλλουν στη βραδύτερη αποσύνδεσή του από την ιντεγκράση σε σύγκριση με τα RAL και EVG Απαιτείται συνδυασμός πολλαπλών, χαρακτηριστικών για το RAL, μεταλλάξεων ή συσσώρευση πολλών δευτερευουσών μεταλλάξεων για να επηρεαστεί η αποσύνδεση του DTG A1 Integrase DeAnda F, et al. PLoS ONE 2013;8(10):e77448 Hightower KE, et al. Annmicrob Agents Chemother 2011;55: Βελτίωση αποτελεσματικότητας και υψηλός γενετικός φραγμός στην ανάπτυξη αντοχής

6 Αναστολείς ιντεγκράσης: in vitro αναστολή του HIV Concentranon of compound (nm) 1, Το DTG αναστέλλει τον HIV σε μικρότερες συγκεντρώσεις συγκριτικά με RAL, EVG DTG RAL EVG 1 BL Days of culture *MT- 2 cells infected with strain HIV- 1 IIIB The highest concentranons of INIs at which the virus could replicate in cultured cells are shown BL, baseline Kobayashi M, et al., Annmicrob Agents Chemother 2011;55:813 21

7 Μεταλλάξεις και αντοχή στους INIs Σε αντίθεση με το RAL και το EVG, μονήρεις μεταλλάξεις δεν δημιουργούν υψηλού βαθμού αντοχή στο DTG *Not tested for EVG EC 50, 50% effective concentration; FC, fold change. Integrase mutants 1. Adapted from Seki T, et al. CROI Poster J Adapted from Kobayashi M, et al. Annmicrob Agents Chemother 2011;55:813 21

8 Φαρμακολογικές ιδιότητες Ø Χορήγηση άπαξ ημερησίως(t 1/2 ~14h),σε χαμηλή δόση, χωρίς ανάγκη φαρμακοενίσχυσης 1,2 Ø Σταθερή φαρμακοκινητική χωρίς σημαντικές διακυμάνσεις 2 Ø Μεταβολισμός κυρίως με γλυκουρονίωση (UGT1A1), μικρός αριθμός φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων, δεν επηρεάζει το μεταβολισμό άλλων φαρμάκων, απεκκρίνεται ελάχιστα από τους νεφρούς (<1%) 3,4 Ø Απουσία διατροφικών περιορισμών 5 1. Min S, et al. Annmicrob Agents Chemother 2010;54: Min S, et al. AIDS 2011;25: Reese MJ, et al. Drug Metab Dispos 2012;41: Song I, et al. IAS Abstract WEPEB Song I, et al. Annmicrob Agents Chemother 2012;56:1627 9

9 Clinical dose Φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες των αναστολέων της ιντεγκράσης DTG 1 3 RAL 4 EVG 5,6 50 mg QD (INI- naïve), 50 mg BID (INI- resistant) 400 mg BID 150 mg QD boosted (quad pill) t 1/2 ~14 hours ~9 hours ~12.9 hours (boosted) PK variability Low- to- moderate High Low (with boosnng) Food effect No food restricnon No food restricnon, but fat content affects absorpnon and increases PK variability Taken with food Protein binding High: 98.9% Moderate: 83% High: 98 99% Metabolism and excre[on UGT1A1 (major), CYP3A (minor), renal eliminanon <1% UGT1A1, renal eliminanon ~9% CYP3A (major), UGT1A1/3 (minor), renal eliminanon 6.7% PK/PD rela[onship Yes, C τ - driven efficacy No Yes, C τ - driven efficacy 1. Tivicay US Prescribing Informanon. ViiV Healthcare, May Min S, et al. J Annmicrob Chemother 2010;54: Min S, et al. AIDS 2011;25: ; 4. Isentress Prescribing Informanon (June 2013) 5. Stribild Prescribing Informanon (October 2013) 6. Ramanathan S, et al. Clin Pharmacokinet 2011;50:229 44

10 Φαρμακοκινητική 24 ώρες µετά τη χορήγηση DTG, οι συγκεντρώσεις του στο πλάσµα ήταν φορές ανώτερες της IC 90 Van Lunzen J et al. Lancet Infect Dis (2):111-8 Min S et al. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54:

11 Αντιική δράση DTG σε μελέτη μονοθεραπείας Διατήρηση αντιικής δράσης 3-4 ημ. μετά την τελευταία δόση DTG 10 day monotherapy with DTG 50mg QD (N=35, INΙs naive) Mean Change from Baseline In HIV-1 RNA (log 10 copies/ml) Dosing period Follow- up period 50 mg PBO (BL) (FU) Day Ø Ταχεία πτώση ιικού φορτίου κατά 2.5 log Ø 90% των ασθενών με VL <400 copies/ml Ø 70% των ασθενών με VL <50 copies/ml Min S. et al. AIDS 2011; 25:

12 Ελάττωση του HIV- 1 RNA σε μονοθεραπεία με DTG και άλλα αντιρετροϊκά φάρμακα Change from BL in HIV-1 RNA (log 10 ) mg QD mg BID 1.7 INIs 50 mg QD + RTV mg BID 100 mg BID 400 mg BID + RTV 100 mg BID OTHER ARVs 300 mg BID mg BID 0.52 It should be noted that there are inherent limitations of comparing data across trials. Head-to-head studies with DTG have not been conducted. Doses may differ from approved dose AZT, zidovudine; BD, twice daily; ETR, etravirine; QD, once daily RTV, ritonavir; /r, boosted ritonavir; 3TC, lamivudine Lalezari J, et al. IAS Abstract TUAB105

13 Κλινικές μελέτες του DTG σε μη προθεραπευμένους ασθενείς Δραστικότητα και ασφάλεια

14 Μελέτες DTG σε μη προθεραπευμένους ασθενείς με HIV λοίμωξη NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitor QD, once daily; BID, twice daily; FDC, fixed- dose combinanon 1. Stellbrink H- J, et al. AIDS 2013;27: Raffi F, et al. Lancet 2013;381: Walmsley S, et al. N Engl J Med 2013;369: Clotet B, et al. Lancet 2014;383:

15 SPRING- 1:μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο (<50 cp/ml) στις 96 εβδομάδες 95% confidence intervals are derived using the normal approximanon Stellbrink H- J, et al. AIDS 2013;27:1771 8

16 DTG + NRTIs συγκριτικά με σχήματα πρώτης γραμμής σε μη προθεραπευμένους ασθενείς Τυχαιοποιημένες μελέτες, μη κατωτερότητας, φάσης III Πρωταρχικό καταληκτικό σημείο: HIV- 1 RNA < 50 cp/ml στις 48 εβδομάδες SPRING-2 [1] (placebo controlled) ART-naive pts VL 1000 c/ml HLA-B*5701 neg CrCL > 50 ml/min (N = 822) DTG 50 mg QD + 2 NRTIs* (n = 411) RAL 400 mg BID + 2 NRTIs* (n = 411) DTG vs RAL SINGLE [2] (placebo controlled) 144 εβδ. ART-naive pts VL 1000 c/ml HLA-B*5701 neg CrCL > 50 ml/min (N = 833) DTG 50 mg QD + ABC/3TC QD (n = 414) EFV/TDF/FTC QD (n = 419) DTG vs EFV FLAMINGO [3] (open label) ART-naive pts VL 1000 c/ml (N = 484) DTG 50 mg QD + 2 NRTIs* (n = 242) DRV/RTV 800/100 mg QD + 2 NRTIs* (n = 242) DTG vs DRV/r NRTI backbone: TDF/FTC ή ABC/3TC 1. Raffi F, et al. Lancet. 2013;381: Walmsley S, et al. N Engl J Med. 2013;369: Feinberg J, et al. ICAAC Abstract H1464a. Αποτελέσµατα 96 εβδοµάδων Clotet B, HIV Glasgow Αποτελέσµατα 96 εβδοµάδων

17 SPRING- 2: DTG vs RAL + 2 NRTIs DTG 50 mg QD (n = 411) RAL 400 mg BID (n = 411) Ø Το DTG µη κατώτερο του RAL στις 48 [1] και 96 εβδ. [2] HIV-1 RNA < 50 copies/ml (%) Δ: 2.5% (-2.2% to 7.1%) / / 411 Δ: 4.4% (-1.1% to 10.0%) / 411 Wk 48 Wk / 411 Ø Διακοπή θεραπείας: 2% και στα δύο σκέλη στις 96 εβδ. Ø Ιολογική αποτυχία στις 96 εβδ. [2] : 5% (22/411) στο σκέλος του DTG και 7% (29/411) στο σκέλος του RAL Ø Παρόµοια αύξηση CD4+ στις 96 εβδ. Ø +276 cells/mm 3 (DTG) Ø +264 cells/mm 3 (RAL) 1. Raffi F, et al. Lancet. 2013;381: Raffi F, et al. IAS Abstract TULBPE 17

18 SPRING- 2: DTG vs RAL + 2 NRTIs Παρόμοια αποτελεσματικότητα του DTG HIV-1 RNA < 50 c/ml at Wk 48 by FDA Snapshot Analysis (%) n/ N = / 257 ανεξαρτήτως NRTI και αρχικού ιικού φορτίου / / / 88 < 100k 100K - < 250K 250K - 500K > 500K Baseline HIV-1 RNA (c/ml) 81 13/ / / 18 ABC/3TC TDF/FTC 64 18/ 28 *Pooled data from both INSTIs. Eron J, et al. Glasgow Abstract P204

19 SPRING- 2: DTG vs RAL + 2 NRTIs Ιολογική αποτυχία Σκέλος DTG: Δεν ανιχνεύθηκαν μεταλλάξεις αντοχής στo DTG ή στα NRTIs Σκέλος RAL: 1 ασθενής με μετάλλαξη στο RAL, 4 ασθενείς με μεταλλάξεις στα NRTIs Raffi F, et al. Lancet Infect Dis. 2013;13:

20 SPRING- 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες AE, n (%) ΕΒΔ 48 1,2 DTG 50 mg QD (N=411) RAL 400 mg BID (N=411) Οποιαδήποτε ΑΕ 339 (82) 340 (83) Ναυτία 59 (14) 53 (13) Κεφαλαλγία 51 (12) 48 (12) Ρινοφαρυγγίτις 46 (11) 48 (12) Διάρροια 47 (11) 47 (11) ΕΒΔ 96 3 Οποιαδήποτε ΑΕ 349 (85) 349 (85) Ναυτία 60 (15) 56 (14) Ρινοφαρυγγίτις 55 (13) 58 (14) Διάρροια 57 (14) 55 (13) Κεφαλαλγία 56 (14) 55 (13) 1. Raffi F, et al. IAS Abstract THLBB04 2. Raffi F, et al. Lancet 2013;381: Raffi F, et al. Lancet Infect Dis 2013;13:927 35; Supplementary appendix

21 SPRING- 2: DTG vs RAL + 2 NRTIs Μεταβολή κρεατινίνης Το πηλίκο λευκωματίνης / κρεατινίνη ούρων παραμένει αμετάβλητο Raffi F, et al. Lancet Infect Dis. 2013;13:

22 SINGLE: DTG + ABC/3TC vs EFV/TDF/FTC στις 48 εβδοµάδες HIV- 1 RNA < 50 c/ml at Wk 48 (%) Δ +7.4% (95% CI +2.5% to +12.3%; P =.003) / 414 DTG 50 mg + ABC/3TC QD 340/ 419 EFV/TDF/FTC QD Ø Ø Ø Ø Το DTG ανώτερο του EFV Διακοπή θεραπείας: 2% στο σκέλος του DTG vs 10% στο σκέλος του EFV Ιολογική αποτυχία : 4% (18/414) στο σκέλος του DTG και 4% (17/419) στο σκέλος του EFV Αύξηση CD4+ µεγαλύτερη στο σκέλος του DTG: ü +267 cells/mm 3 (DTG) ü +208 cells/mm 3 (EFV) (P <.001) Walmsley S, et al. N Engl J Med. 2013;369:

23 SINGLE: DTG + ABC/3TC vs EFV/TDF/FTC Δ= 8.3% (95% CI: ,P=.01 Pappa K, et al. ICAAC Abstract H647a

24 SINGLE: DTG + ABC/3TC vs EFV/TDF/FTC (144 εβδομάδες) Ιολογική επιτυχία την εβδ. 144 (%) 204/ / / / / 230/ / 57 35/ 62 Διατήρηση ανωτερότητας DTG + ABC/3TC έως την 144 η εβδομάδα ανεξαρτήτως διαστρωμάτωσης 46/ 67 30/ / 235/ / 202/ / / 133 HIV- 1 RNA (copies/ml) CD4 (κυττ/µl) ΦΥΛΟ ΦΥΛΗ Pappa et al ICAAC 2014; Washington, DC. H-647a

25 FLAMINGO: DTG vs DRV/RTV + 2 NRTIs στις 48 εβδομάδες HIV- 1 RNA < 50 c/ml at Wk 48 (%) Δ +7.1% (95% CI: +0.9% to +13.2%; P =.025) / 242 DTG 50 mg QD + NRTIs / 242 DRV/RTV QD + NRTIs Ø Ø Ø Το DTG ανώτερο του DRV/RTV Διακοπή θεραπείας: 2% στο σκέλος του DTG vs 4% στο σκέλος του DRV/RTV Ιολογική αποτυχία : <1% σε κάθε σκέλος Ø παρόµοια αύξηση CD4+ : ü +210 cells/mm 3 σε κάθε σκέλος Feinberg J, et al. ICAAC Abstract H1464 a

26 FLAMINGO: DTG vs DRV/RTV + 2NRTIs Ασθενείς (%) 100% 80% 60% 40% 90% 83% 80% 68% DTG 50 mg QD (n=242) W48 W96 95% CI για ύπαρξη διαφοράς Υπέρ DRV/r Υπέρ DTG 0.9% DRV/r 800 mg/100 mg QD (n=242) 7.1% 13.2% 4.7% 12.4% 20.2% Το DTG ανώτερο του DRV/r στις 96 εβδομάδες 20% -12% 6% 7% 8% 0% 12% 10% 4% 25% 12% 21% 0% Ιολογική επιτυχία Απουσία ιολογικής απόκρισης Έλλειψη δεδοµένων Molina JM, et al. HIV Drug Therapy Glasgow, Nov 2014

27 FLAMINGO: DTG VS DRV/RTV + 2NRTIS HIV-1 RNA <50 c/ml (%) Αρχικό HIV-1 RNA 80% 82% 73% 52% n=362 n= ,000 c/ml >100,000 c/ml DTG 50 mg QD (n=242) 82% 79% 75% Το DTG ανώτερο του DRV/r σε ασθενείς με υψηλό ιικό φορτίο (>100,000 copies / ml) στις 48 και 96 εβδ NRTI DRV/r 800 mg/100 mg QD (n=242) 64% n=159 n=325 ABC/3TC TDF/FTC Αποτελεσματικότητα DTG ανεξαρτήτως αρχικού ιικού φορτίου και NRTI Molina JM, et al HIV Drug Therapy Glasgow, Nov 2014

28 FLAMINGO: DTG vs DRV/RTV + 2NRTIs Ουδεµία ανάπτυξη αντοχής σε INI, PI ή NRTI στις 96 εβδοµάδες Ιολογική αποτυχία (n%) Αριθµός µεταλλάξεων INI NRTI PI DTG 50 mg QD DRV/r 800/100 mg QD 2 (<1%) 4 (2%) 0 N/A 0 0 N/A 0 Ιολογική αποτυχία: 2 συνεχείς τιμές HIV- 1 RNA >200 c/ml πριν ή μετά την 24 η εβδομάδα Clotet B, et al. Lancet 2014;383: Molina JM, HIV Drug Therapy Glasgow, Nov 2014

29 FLAMINGO: DTG vs DRV/RTV + 2NRTIs Mean Change from baseline, mmol/l 0,9 0,7 0,5 0,3 0,1-0,1 Ολική χοληστερόλη LDL Τριγλυκερίδια DTG 50 mg QD Mean Change from baseline 0,4 0,3 0,2 0,1 0 TC/HDL DRV/r 800 mg/100 mg QD Ευνοϊκό λιπιδαιμικό προφίλ του DTG σε σχέση με το DRV/r στις 96 εβδομάδες (LDL: 7% vs 22%, P<0.001 ) Molina JM, et al. HIV Drug Therapy Glasgow; Nov 2014

30 Ιολογική καταστολή στις 48 εβδομάδες αναλόγως του αρχικού ιικού φορτίου 1. Brinson C, et al. CROI Abstract Feinberg J, et al. ICAAC Abstract H1464a.

31 Μετανάλυση μελετών αποτελεσματικότητας και ασφάλειας του DTG, συγκριτικά με άλλα αντιρετροϊκά πρώτης γραμμής, σε μη προθεραπευμένους ασθενείς με HIV λοίμωξη

32 Ιολογική καταστολή και ανοσολογική ανταπόκριση (96 εβδομάδες) *Stansncally significant comparisons at 95% Cl Upper lines (blue) represent backbone adjusted model esnmates, lower lines (grey) represent unadjusted model esnmates CrI, credible interval Patel D, et al. IAC Abstract WEPE061

33 Ανεπιθύμητες ενέργειες Curtis L, et al. HIV Clin Trials 2014;15(5):

34 Rathburn C, et al. 2014, Ann Pharmacoth: 48(3),

35 Μεταβολή λιπιδίων DTG compared to: (Mean difference [95% Crl]) TC HDL LDL TG ATV/r (- 5.82, 4.60) 1.12 (- 0.57, 2.81) (- 3.04, 0.80) ( , )* DRV/r (- 14.7, 1.28) 0.92 (- 1.79, 3.65) ( , )* ( , 5.49) EFV ( , )* (- 4.94, )* (- 9.31, )* ( , )* EVG/COBI ( , )* (- 2.58, 1.06) (- 4.48, )* ( , 6.93) LPV/r ( , )* (- 4.07, )* (- 7.53, )* ( , )* RAL 4.5 (0.74, 8.26)* 1.16 (- 0.12, 2.46) 1.84 (0.52, 3.17)* (3.81, 23.14)* RPV 9.81 (4.42, 15.2)* 3.31 (1.58, 5.07)* 5.34 (3.40, 7.25)* 6.62 (- 6.34, 19.64) Absolute mean (95% Crl) lipid change for DTG from baseline to 96 weeks (mg/dl) DTG (13.12, 21.39) 6.89 (5.65, 8.13) 9.43 (7.97, 10.91) 7.63 (- 1.7, 16.79) Values are mg/dl (TC, HDL, LDL: 1 mg/dl = mmol/l; TG: 1 mg/dl = mmol/l) Stansncally significant comparisons are indicated by * and colour text (green in favour of DTG, red in favour of comparator);95% Credible Intervals (CrIs) excluding zero effect were considered stansncally significant Patel D, et al. IAC Abstract WEPE061

36 Διακοπή θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών DTG ATV/r DRV/r EFV EVG/COBI LPV/r RAL RPV Discontinuations due to AEs, odds ratio (DTG compared to other 3rd agents) NA 0.34 (0.09, 0.85)* 0.57 (0.10, 1.91) 0.30 (0.16, 0.49)* 0.45 (0.17, 0.96)* 0.21 (0.04, 0.60)* 0.77 (0.37, 1.43) 0.68 (0.31, 1.31) Discontinuations due to AEs, absolute probability (95% Crl) 0.03 (0.02, 0.05) 0.10 (0.04, 0.21) 0.08 (0.02, 0.22) 0.10 (0.09, 0.11) 0.07 (0.04, 0.12) 0.17 (0.05, 0.38) 0.04 (0.02, 0.07) 0.05 (0.03, 0.07) *Stansncally significant comparisons Patel D, et al. IAC Abstract WEPE061

37 Dolutegravir και αύξηση κρεατινίνης Ø Αύξηση περίπου 10 % τις πρώτες 2 εβδομάδες της θεραπείας ανεξαρτήτως συγχορηγούμενου NRTI Ø FLAMINGO: μέση αύξηση κρεατινίνης στο σκέλος του DTG µmol/l έναντι 3.93 µmol/l στο σκέλος του DRV την 96 η εβδομάδα Ø Η μεταβολή της κρεατινίνης δεν θεωρείται κλινικά σημαντική Ø Η αύξηση παραμένει σταθερή και μη επιδεινούμενη Ø Η πραγματική σπειραματική διήθηση δεν επηρεάζεται παρά μόνο η egfr Ø Η μεταβολή οφείλεται στην επίδραση του DTG στη σωληναριακή απέκκριση της κρεατινίνης μέσω αναστολής μιας πρωτεΐνης μεταφοράς της (organic canon transporter 2 OCT2) στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο Ø Η ανωτέρω αποτελεί ελάσσονα οδό απέκκρισης της κρεατινίνης (10 %) Molina JM, et al. HIV Drug Therapy Glasgow; Nov 2014 Koteff S, Br J Pharmacol 2013; 75(4): 990-6

38 Συμπεράσματα μελετών DTG, φάσης II- ΙΙΙ, σε μη προθεραπευμένους ασθενείς με HIV λοίμωξη ( ~ ασθενείς, παρακολούθηση εβδομάδες) Ø Ισχυρή και σταθερή ιολογική καταστολή σε υψηλό ποσοστό ασθενών, ανεξαρτήτως τιμής ιικού φορτίου και συγχορηγούμενων NRTIs Ø Μη κατώτερο του raltegravir, ανώτερο των efavirenz, darunavir/r Ø Πολύ καλά ανεκτό, με λίγες ανεπιθύμητες ενέργειες κυρίως από ΓΕΣ και ΚΝΣ, χωρίς σημαντική μεταβολή των λιπιδίων Ø Καλύτερα ανεκτό από το efavirenz και το darunavir/r και παρόμοιο προφίλ με το raltegravir Ø Μικρό ποσοστό διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών (2-3%)

39 Συμπεράσματα μελετών DTG, φάσης II- ΙΙΙ, σε μη προθεραπευμένους ασθενείς με HIV λοίμωξη ( ~ ασθενείς, παρακολούθηση εβδομάδες) Ø Επί ιολογικής αποτυχίας, δεν έχουν αναπτυχθεί μέχρι σήμερα μεταλλάξεις αντοχής σε μη προθεραπευμένους ασθενείς Ø Πιθανώς, υψηλότερος γενετικός φραγμός στην ανάπτυξη αντοχής συγκριτικά με άλλους INIs Ø Μικρή, λειτουργικής φύσης, αύξηση της κρεατινίνης στην αρχή της θεραπείας Ø Χορήγηση άπαξ ημερησίως, χωρίς φαρμακοενίσχυση ή διατροφικούς περιορισμούς Ø Μικρός αριθμός φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων

40 Μελέτες Dolutegravir σε προθεραπευμένους ασθενείς που δεν έχουν λάβει στο παρελθόν INIs

41 SAILING: Dolutegravir vs Raltegravir Ø Randomized, double-blind, noninferiority, phase III study Stratified by number of fully active background agents, use of DRV, screening HIV-1 RNA ( vs > 50,000 copies/ml) Wk 48 Treatment-experienced, integrase inhibitor naive patients with HIV-1 RNA > 400 copies/ml and 2 class resistance (N = 715) Dolutegravir 50 mg QD + Raltegravir placebo + OBR* (n = 354) Raltegravir 400 mg BID + Dolutegravir placebo + OBR* (n = 361) *OBR comprising at least 1 and no more than 2 active agents. Cahn P, et al. Lancet. 2013,382:

42 SAILING: Dolutegravir vs Raltegravir Ασθενείς με VL < 50cp/ml στις 48 εβδομάδες Subjects (%) DTG > RAL Δ: 7.4% (95% CI: ;P =.03) Virologic Success 20 Cahn P, et al. Lancet. 2013;382: Virologic Nonresponse DTG + OBR (n = 354) RAL + OBR (n = 361) 9 9 No Wk 48 Data Ø Ø Ø Lower incidence of resistance at VF with DTG vs RAL ü Integrase resistance: 1% (4/354) vs 5% (17/361); P =.003 ü OBR resistance: 1% (4/354) vs 3% (12/361) Both regimens well tolerated with similar AE profiles ü Grades 2-4: 8% vs 9% ü Discontinuations: 3% vs 4% No difference in outcome between study arms when combined with fully active DRV/RTV

43 Προθεραπευμένοι ασθενείς με αντίσταση στους INIs VIKING 2 (Cohort I, II) INI- resistant N=27, N=24 Phase IIb open- label, single- arm mul[centre (Cohort I) : DTG 50 mg QD + OBR (not incl. RAL) (Cohort II) :DTG 50 mg BID + OBR (not incl. RAL) VIKING- 3 3 INI- resistant N=183 Phase III, open- label, single- arm, mul[centre DTG (50 mg BID) + OBR (not incl. RAL) VIKING- 4 4 INI- resistant N=30 Phase III, open- label, placebo- controlled, mul[centre study DTG 50 mg BID vs placebo (both plus current failing regimen) At Day 8, all subjects received DTG (50 mg BID) + OBR (containing 1 fully ac[ve ARV) BID, twice daily; BR, background regimen QD, once daily; OBR, opnmised background regimen 1. Cahn P, et al. Lancet 2013;382:700 8; 2. Eron JJ, et al. J Infect Dis 2013;207: Castagna A, et al. J Infect Dis 2014;210: Akil B, et al. EACS Abstract PE7/3

44 VIKING- 3: Dolutegravir μετά αποτυχία σχήματος με INI Phase III single- arm trial Pts with HIV- 1 RNA Dolutegravir c/ml, RAL and/or EVG mg BID + resistance, and resistance Continue Failing to 2 other an[retroviral Regimen classes* Func,onal (N = 183) Monotherapy Mean HIV- 1 RNA change from baseline to Day 8 Overall: log 10 copies/ml (P <.001) Day 8 Wk 24 Wk 48 No primary integrase resistance mutanons at BL: log 10 copies/ml Q secondary integrase resistance mutanon: log 10 copies/ml Q secondary integrase resistance mutanons: log 10 copies/ml *Detected at screening or based on historical evidence. Dolutegravir 50 mg BID + Optimized Background Regimen With Overall Susceptibility Score 1 (ie, 1 active drug) Optimized Therapy Nichols G, et al. Glasgow 2012, Abstract O232

45 VIKING-3: Αποτελεσματικότητα DTG Ø 24- wk data on full cohort (N = 183) and 48- wk data on first 114 pts Ø Response rates affected by baseline INSTI resistance but not overall suscep[bility score of background regimen HIV-1 RNA < 50 c/ml at Wk 24 by INSTI Mutation(s), n/n (%) Outcome, n (%) Wk 24 (n = 183) HIV-1 RNA < 50 c/ml at Wk 24 (snapshot, ITT-E) Overall Susceptibility Score Wk 48 (n = 114) 126 (69) 64 (56) Virologic nonresponse 50 (27) 44 (39) d/c due to AE or death 5 (3) 5 (4) Total No Q148 4/4 (100) 35/40 (83) 57/70 (76) 96/114 (79) Q /2 (100) 8/12 (67) 10/17 (59) 20/31 (65) Q /2 (50) 2/11 (18) 1/3 (33) 4/16 (25) Nichols G, et al. IAS 2013, Abstract TULBPE19

46 Συμπεράσματα μελετών DTG, φάσης II- ΙΙΙ, σε προθεραπευμένους ασθενείς με ή χωρίς αντοχή στους INIs Ø To DTG απεδείχθη αποτελεσματικό, ασφαλές και καλά ανεκτό σε προθεραπευμένους ασθενείς με ή χωρίς αντοχή στους INIs Ø Σημαντική ιολογική ανταπόκριση, ακόμα και σε περιπτώσεις λειτουργικής μονοθεραπείας, και ανώτερο του RAL σε ασθενείς με αντοχή σε INIs Ø Χορήγηση δις ημερησίως, επί ύπαρξης αντοχής, χωρίς αύξηση τοξικότητας Ø Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, δεν εμφανίστηκαν μη γνωστές μεταλλάξεις σχετιζόμενες με τους INIs σε ασθενείς με ιολογική αποτυχία

47 Δοσολογία Dolutegravir Πληθυσμός Ασθενείς χωρίς αντοχή στους INIs ( τεκμηριωμένη ή πιθανή ) Συνιστώμενη δόση 50 mg QD Συγχορήγηση με efavirenz, nevirapine, npranavir/r ή ριφαμπικίνη Ασθενείς με αντοχή στους INIs ( τεκμηριωμένη ή πιθανή ) 50 mg BID 50 mg BID

48 Ασφάλεια σε ειδικούς πληθυσμούς ασθενών Ø Το DTG χορηγείται σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή (CrCl<30 ml/ min) νεφρική δυσλειτουργία, χωρίς αναπροσαρμογή της δόσης Ø Το ίδιο ισχύει για ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α ή Β κατά Child- Pugh) Ø Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού έδειξε ότι δεν υπάρχει κλινικά σημαντική επίδραση της ηλικίας ή του φύλου στην έκθεση στο DTG Ø Η συλλοίμωξη με τον ιό της ηπατίτιδας C δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στο DTG 1. Weller S, et al. Eur J Clin Pharmacol 2014;70: Tivicay US Prescribing Informanon. ViiV Healthcare, May 2014

49 Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις

50 Επίδραση των αντιρετροϊκών φαρμάκων στο DTG Συγχορηγούμενο φάρμακο DTG C τ or C 24 Geometric mean Σύσταση EFV 600 mg QD 75% DTG 50 mg BID ETR 200 mg BID 88% DTG should not be given with ETR without co- administranon of ATV/r, DRV/r or LPV/r FPV/r 700/100 mg BID TPV/r 500/200 mg BID 49% 76% DTG 50 mg BID DTG 50 mg BID *C τ, trough concentranon

51 Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις Συγχορηγούμενο φάρμακο Δοφετιλίδη 1 Mετφορμίνη 2 DTG 50 mg q24h DTG 50 mg q12h Επίδραση στη συγκέντρωση του συγχορηγούμενου φαρμάκου Potennal increase 66%* 111%* Σύσταση Αντενδείκνυται η συγχορήγηση λόγω αύξησης της δοφετιλίδης Στενή παρακολούθηση της δράσης της μετφορμίνης κατά την έναρξη ή τη διακοπή του DGT *C max Geometric Mean rano (90% CI) meªormin + DTG vs meªormin alone 1. Tivicay US Prescribing Informanon. ViiV Healthcare, May Zong J, et al. HIV Drug Therapy Glasgow Abstract P052

52 Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις Συγχορηγούμενο φάρμακο DTG C τ or C 24 Geometric mean Σύσταση ΑΝΤΙΟΞΙΝΑ ΚΑΙ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΑ Αντιόξινα με μαγνήσιο/αργίλιο Συμπληρώματα ασβεστίου Συμπληρώματα σιδήρου Πολυβιταμίνες ΦΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ St John s Wart ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ Οξυκαρβαμαζεπίνη, φαινυντοϊνη ΑΝΤΙΦΥΜΑΤΙΚΑ 30% 39% 56% 32% Να λαμβάνονται 2 ώρες μετά ή 6 ώρες πριν το DGT Να μην συγχορηγείται Να αποφεύγεται η συγχορήγηση Ριφαμπικίνη 72% DTG: 50mg BID

53 Συγχορηγούμενο φάρμακο Αντισυλληπτικά Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις Συγχορηγούμενο φάρμακο C τ Geometric mean change Σύσταση Ethinyl estradiol mg* 2 2% Δεν απαιτείται τροποποίηση δόσης Norgestromin 0.25 mg* 2 7% Δεν απαιτείται τροποποίηση δόσης Οπιοειδή Methadone 3 1% Δεν απαιτείται τροποποίηση δόσης Στεροειδή Prednisone 60 mg QD 1 17% Δεν απαιτείται τροποποίηση δόσης C τ, trough concentration *DTG 50 mg BID studied 1.Tivicay US Prescribing Information. ViiV Healthcare, May Song I, et al. CROI Poster J Song I, et al. Drug Alcohol Depend 2013;133:

54 DTG και φάρμακα για την ηπατίτιδα C DTG και φάρμακα για την ηπατίτιδα C HCV Drugs ARV NS5B Co- formulated NS5A/NS5B inhibitor HCV driect- acnng annvrial agents HCV protease inhibitors HCV non- direct- acnng annvrial agents Sofosbuvir Ledipasivir/ sofosbuvir Simeprevir No longer recommended by HCV guidelines Boceprevir Telaprevir* Ribavirin Pegylated interferon alpha DTG *Discontinued from US market in October 2014 = ARV and HCV drug can be used concomitantly DHHS Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents, November 2014

55 Κόστος αρχικής ART με DTG Ø Dolutegravir(Tivicay): 521,70 Ø Abacavir + lamivudine(kivexa): 279,78 Ø Tenofovir DF + emtricitabine(truvada): 384,43

56 Συμπεράσματα Ø Το Dolutegravir είναι νεότερης γενιάς αναστολέας της ιντεγκράσης, ο οποίος εμφανίζει σημαντικά πλεονεκτήματα σε σχέση με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες Ø Ο υψηλός γενετικός φραγμός στην ανάπτυξη αντοχής, η ισοδυναμία ή η ανωτερότητά του έναντι αρκετών αντιρετροϊκών πρώτης επιλογής απ όλες τις θεραπευτικές κατηγορίες, οι ήπιες ανεπιθύμητες ενέργειες, το ευνοϊκό δοσολογικό σχήμα και οι λίγες φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις το καθιστούν πολύ ελκυστικό υποψήφιο για την έναρξη αντιρετροϊκής θεραπείας σε μη προθεραπευμένους ασθενείς Ø To DTG αποτελεί επίσης ένα ισχυρό και καλά ανεκτό φάρμακο για προθεραπευμένους ασθενείς και ειδικά για εκείνους με αντοχή στους INIs Ø Μένει να δειχθεί εάν θα επιβεβαιωθούν, από την κλινική εμπειρία, οι προσδοκίες μας σε σχέση με τη βελτίωση της αντιμετώπισης και της πορείας της HIV λοίμωξης

57 Καλό καλοκαίρι J J J